SK151395A3 - Heterocyclic amide compounds, preparation method thereof, pharmaceutical compositions and their use - Google Patents
Heterocyclic amide compounds, preparation method thereof, pharmaceutical compositions and their use Download PDFInfo
- Publication number
- SK151395A3 SK151395A3 SK1513-95A SK151395A SK151395A3 SK 151395 A3 SK151395 A3 SK 151395A3 SK 151395 A SK151395 A SK 151395A SK 151395 A3 SK151395 A3 SK 151395A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- heterocyclic amides
- mmol
- alkyl
- radical
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D285/135—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/36—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Nové heterocyklické amidy a spôsob ich prípravy
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových heterocyklických amidov, použiteľných ako účinné látky proti proruchám a chorobám, ktoré sa môžu vyliečiť alebo zmierniť ovplyvnením draslíkových kanálikov (canaliculi).
Doterajší stav techniky
Je známe, že nekontrolované alebo nestále svalové spasmy svalstva močového mechúra môžu spôsobovať inkontinenciu moču. Hoci na kontrolu fyziologickej funkcie močového mechúra človeka má veľký vplyv parasymphatikus, nekontrolované uvoľňovania moču sú častejšie odvodzované z precitlivenosti hladkého svalstva močového mechúra. (K.-E.Anderson, Pharmacology of lower urinary tract smooth muscles and penile erectile tissue, Pharmacol. Rev., 45, 253 až 308, 1993). Známe liečivá, napríklad spasmolytiká, vápnikové protilátky a aktivátory draslíkových kanálikov tlmia uvedenú precitlivelosť. Niektoré z nich sa už použili v praxi ako profylaktiká proti močovej inkontinencii (K.-E. Anderson, Current concepts in the treatment of disorders of mictUrion, Drugs, 35, 477 až 494, 1988). Nevýhodou všetkých tam uvedených zlúčenín sú ich výrazné vedľajšie účinky, pripomínajúce iné kardiovaskulárne a gastrointestinálne poruchy.
Z EP-A 0 524 781 sú známe substituované amidy, ktoré spôsobujú otvárenie draslíkových kanálikov. Uvedené substituované amidy obsahujú v tomto prípade ako substituenty substituovaný fenylový alebo pyridylový zvyšok. Z EP - A 0 617 010 sú známe podobne účinné amidy, ktoré obsahujú ako substituenty substituovaný fenyl-, pyridyl-, pyrimidyl-, pyridazinyl- alebo pyrazinylový zvyšok.
Podstata vynálezu
Úlohou predloženého vynálezu je poskytnúť nové zlúčeniny, ktoré majú vysokú účinnosť pri ovplyvňovaní draslíkových kanálikov a vysokú selektívnosť pri znížených vedľajších účinkoch a tak prekonať účinky doteraz známych zlúčenín.
Táto úloha sa splnila neočakávaným riešením prípravy nových heterocyklických amidov, ktoré ako heteroaromatické substituenty majú kruh, obsahujúci síru alebo dusík.
Predmetom vynálezu sú preto heterocyklické amidy so vzorcom I
v ktorom
A je aromatický, alebo S- alebo N- heteroaromatický kruh s 5 až 10 uhlíkovými atómami, ktorý prípadne môže byť substituovaný s jedným alebo viacerými nerozvetvenými alebo rozvetvenými C^až C 4 alkylmi, až C 4 alkoxy, hydroxy, halogénom alebo CFj, CF3CF2 skupinami,
Z je zvyšok C=0, SO alebo SO2,
A3- je heteroaromatický systém so vzorcom Ila až líc
(Ilb)
alebo heteroaromatický systém so vzorcom
Illa až IIIc
(IHa) (IHb) (IIIc)
- 3 r! a nezávisle od seba sú vodík, nerozvetvený alebo rozvetvený (C^ až C4)-alkyl, alebo fluorovaný alkyl, a R3 je nerozvetvený alebo rozvetvený (C^ až C4)-alkyl, alebo R3 je H, tvorené skupinou, ktorá je odštiepiteľná vo fyziologických podmienkach.
Zlúčeniny so vzorcom I môžu byť zmesi ich optických antipódov, ale tiež aj čisté enantiomérne formy. Predmetom tohto vynálezu sú potom aj zmesi optických antipódov zlúčenín so vzorcom I ale aj ich čisté enantiomérne formy.
Zvyšok A vo vzorci I znamená aromatický, alebo S- alebo N-obsahujúci heteroaromatický kruh s 5 až 10 uhlíkovými atómami, napríklad fenylový zvyšok, tienylový zvyšok, pyridylový zvyšok, pyrimidylový zvyšok, pyridazylový zvyšok, imidazolylový zvyšok. Tieto zvyšky môžu byť raz alebo viacej krát substituované, napríklad s C-^ až C4 alkyiom s nerozvetveným alebo rozvetveným reťazcom ako je metyl, etyl, propyl, izoprópyl, butyl, izobutyl alebo terc-butyl, alebo s až C4 alkoxy s nerozvetveným alebo rozvetveným reťazcom, ako je zvyšok napríklad metoxy, etoxy, propoxy alebo butoxy. Uvedený heteroaromatický kruh môže byť ďalej raz alebo viackrát substituovaný s hydroxy, halogénom ako je chlór, fluór alebo bróm, alebo so zvyškom CF^, CF3CF2.
Výhodné sú zlúčeniny, v ktorých zvyšok A znamená fenyl, fenyl substituovaný halogénom, prednostne chlórom alebo fluórom, alebo substituovaný s CF^, CF3CF2, alebo 2- alebo 3tienylom.
Výhodné sú najmä zlúčeniny, v ktorých zvyšok A znamená fenyl, prípadne fenyl substituovaný halogénom.
Zvyšok Z znamená karbonylovú skupinu C =0, sulfínovú skupinu SO, alebo sulfonylovú skupinu SO2.
Výhodné sú zlúčeniny, v ktorých zvyšok Z znamená karbonylovú skupinu alebo sulfonylovú skupinu.
Zvyšok A1 znamená heteroaromatický systém so vzorcami Ha až líc
Ila
alebo heteroaromatický systém so vzorcom IIla až IIIc
N —N '/
IIIc
Výhodné sú zlúčeniny, v ktorých zvyšok A1 znamená heteroaromatický systém so vzorcom Ilb, Illb alebo IIIc.
Výhodné sú najmä zlúčeniny, v ktorým zvyšok znamená heteroaromatický systém so vzorcom Ilb.
Zvyšky a R , nezávisle od seba znamenajú vodík, až C4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový zvyšok, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl alebo terc-butylový zvyšok, alebo fluorovaný alkylový z.Nyšok, napríklad zvyšok CF^ alebo CF3CF2.
2
Výhodné sú zlúčeniny, v ktorých zvyšky R a R nazávisle od seba znamenajú nerozvetvený alebo rozvetvený C-^ až C 4 alkylový zvyšok, alebo zvyšok CF^.
Osobitne výhodné sú zlúčeniny, v ktorých zvyšky R1 a R nezávisle od seba šok CF3.
znamenajú metylový zvyšok alebo zvyZvyšok R'’ znamená vodík, nerozvetvený alebo rozvetvený alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, teda metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl alebo terc-butyl, alebo skupinu, ktorá je odštiepitelná vo fyziologických podmienkách. Skupiny odštiepitelné vo fyziologických podmienkách sú napríklad zvyšok CON, acetylový zvyšok alebo acetylalkylový zvyšok.
Ďalším predmetom vynálezu je spôsob prípravy zlúčenín so vzorcom I
Ο
A——L-A-N
H
OR'
R R (I) tak, že zlúčenina so vzorcom IV
A - Z - A1 - NH2 (IV) sa použitím známych kopulačných reaktantov viaže so zlúčeninou so vzorcom V
HO (V)
R* R za vzniku zmesi optických antipódov, ktorá sa prípadne rozdelí na enantionéry.
Zlúčeniny so vzorcom V sa môžu použiť tiež v ich opticky aktívnych formách, čím sa získa aj produkt ako enantiomérna forma zlúčeniny so vzorcom I.
Zlúčeniny so vzorcom IV a V sú v literatúre známe, alebo odborník ich môže vhodným spôsobom pripraviť.
Ako kopulačné reaktanty sa použijú činidlá, ktoré sú známe napríklad z oblasti syntézy peptidov, napríklad SOCI2, DCC, N,N-karbonyldiimidazol a im podobné.
Na uskutočnenie spôsobu sa zlúčenina so vzorcom IV vo vhodnom rozpúšťadle privedie do styku s kopulačným činidlom, napríklad s tionylchloridom, DCC alebo s N,N-karbonyldiimdazolom. Ako rozpúšťadlo v uvedených reakčných podmienkách prichádza do úvahy inertné rozpúšťadlo alebo riedidlo, napríklad N,N-dimetylacetamid, dimetylformamid alebo tetrahydrofurán a im podobné. Reakčná teplota závisí od voľby kopulačných reaktantov a môže sa meniť medzi -25 °C až 100 ’C.
Následne sa pridá zlúčenina so vzorcom V pri teplote -25 °C až 100 °C, prednostne pri teplote miestnosti, a zmes sa nechá zreagovať.
Získaný reakčný produkt sa potom izoluje extrakciou a oddelením rozpúšťadiel a môže sa známymi spôsobmi ďalej čistiť, napríklad chromatograficky alebo prekryštalizáciou.
Rozdelenie zmesi v uvedenom prípade získaných optických antipódov ako reakčného produktu sa vykoná vhodnými, odborníkom známymi spôsobmi, napríklad reakciou s (lS)-(-) chloridom kyseliny kamfánovej, alebo s (R)-(+)-metylbenzylizo kyanátom, potom sa získané diastereoméry oddelia bežnými postupmi, napríklad kryštalizáciou alebo chromatograficky, a odštepením sa odstránia ochranné skupiny.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu vykazujú významnú účinnosť pri ovplyvňovaní draslíkových kanálikov za súčasného zníženia vedľajších účinkov. Vykazujú vysokú selektívnosť pri poruchách a ochoreniach mechúra a močových ciest; ovplyvnením draslíkových kanálikov tieto choroby liečia alebo zmierňuj ú.
Na základe uvedených farmakologických vlastností môžu tieto nové zlúčeniny nájsť upotrebenie vo forme bežných galenických prípravkov buď ako samotné, alebo v zmesi s ďalšími účinnými látkami, a to ako liečivá porúch alebo ochorení, ktoré sa liečia alebo zmierňujú ovplyvnením draslíkových kanálikov.
Vynález sa vzťahuje ďalej na liečivo, ktoré sa môže použiť napríklad vo forme farmaceutického prípravku s obsahom zlúčeniny so vzorcom I podľa tohto vynálezu a jej soli v zmesi s farmaceutickými, anorganickými alebo organickými nosičmi, napríklad s vodou, želatínou, arabskou gumou, mliečnym cukrom, škrobom, stearanom horečnatým, mastencom, rastlinými olejmi, polyalkylénglykolom, vazelínou a podobne, ktoré sú vhodné na orálne, enterálne, parentálne alebo topické podávanie.
Farmaceutické prípravky sa môžu podávať v tuhej forme, napríklad ako tablety, tenké tablety, dražé, čapíky, kapsule, mikrokapsule alebo v tekutej forme, napríklad ako roztoky, injekčné roztoky, suspenzie alebo emulzie, alebo kompo7 zície s oneskoreným uvoľňovaním účinných látok.
Môžu sa sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú konzervačné látky, stabilizátory alebo emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku alebo pufer.
Farmaceutické prípravky so zlúčeninami podľa tohto vynmálezu možno osobitne kombinovať s ďalšími terapeuticky účinnými látkami. S týmito látkami sa môžu kombinované preparáty zlúčenín podľa tohto vynálezu formulovať aj s hore uvedenými pomocnými prísadami a/alebo nosičmi.
Vo formuláciách podľa tohto vynálezu môžu nové zlúčeniny tvoriť podiel 0,1 až 200 mg v tablete, pričom zvyšok tvorí farmaceutický prípustné plnidlo.
Vhodné dávky uvedených zlúčenín sú asi 0,01 až 100 mg. kg-3· na deň, pričom podľa stavu pacienta sú možné aj iné dávky. Nové zlúčeniny sa môžu podávať aj vo viacerých dávkach .
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
N-[5-(fenylkarbonyl)-tién-2-yl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy2-metylpropánamid
K 3,3,3-trifluór-2-hydroxy- 2-metylpropán kyseline (240 mg, 1,52 mmol) v 5 ml N,N-dimetylacetamidu sa pri -15 C až -10 °C pridal tionylchlorid (110 mikrolitrov, 1,51 mmol) a pri tejto teplote sa reakčná zmes miešala 1 hodinu. Do reakčnej zmesi sa potom pridal 2-amino5-(fenylakrbonyl)-tiofén (200 mg, 0,983 mmol) a reakčná zmes sa ponechala zohriať na teplotu miestnosti. Po ukončení reakcie sa reakčná zmes naliala do 200 ml vody a extrahovala sa 3 razy po 100 ml octanu etylnatého. Čisté organické podiely sa vysušili pomocou MgSO^, filtrovali a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Získal sa oranžovo sfarbený olejovitý zvyšok, ktorý sa prečistil rýchlou chromatografiou s použitím eluač8 ného činidla 50 %-ný (podľa objemu) octan etylnatý v petroléteri (40 až 60 °C).
Výťažok bol 290 mg N-[5-(fenylkarbonyl)-tién- 2-yl]3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (86 % teoretického výťažku) vo forme svetložltých kryštálov s teplotou topenia 169 až 170 °C .
XH NMR (400 MHz, CDC13) 1,74 (s, 3 H) , 6,89 (d, J=4,0 Hz, 1 H), 7,41 až 7,46 (m, 2 H), 7,48 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,51 až 7,56 (m, 1 H), 7,73 až 7,78 (m, 2 H), 10,02 (s, 1
H). 13C NMR (100 MHz, CDCI3) 20,0, 75,6(q, 2JC F = 30,2 Hz),
114.5, 123,9 (q, 1JC p = 285,8 Hz), 128,5, 129,0, 232,2,
134.6, 134,7, 138,0, 147,3, 166,3, 189,5.
Syntézu kyseliny 3,3,3-trifluór-2-hydroxy- 2-metylpropánovej opísal R.A. Darrall, F. Smith, M. Stacey a J.C. Tatlow, J. Chem.Soc. 1951, 2329.
Východiskový produkt sa pripravil nasledovne:
Kyselina 5-(fenylkarbonyl)-tiofén-2-karboxylová.
K diizopropylamínu (11,6 ml, 82,8 mmol) v 150 ml absolútneho THF sa pri -70 °C prikvapkával 1,6 M roztok n-butyllítia v n-hexáne (51,0 ml, 81,3 mmol). Po 15 minútach miešania pri - 70 °C sa pridala kyselina tiofén - 2 - karboxylová (5,00 g, 39,0 mmol) a zmes sa udržiavala pri -70 °C. Po 45 minútach sa po kvapkách pridal benzonitril (5,0 ml, 49 mmol) a zmes sa 90 mimút miešala pri teplote -70 ’C. Potom sa teplota nechala vyrovnať s teplotou miestnosti, reakčná zmes sa naliala do 200 ml vody a extrahovala sa s 200 ml éteru. Organická fáza sa vyliala. Reakcia vodnej fázy sa nastavila na pH 2 pomocou roztoku HCI o koncentrácii 6
M a vodná fáza sa extrahovala s 2 x 200 ml éteru. Spojené organické vrstvy sa sušili pomocou MgSO^ a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Zvyšok sa suspendoval v 50 ml roztoku HCI o koncentrácii 6 M a zahrieval sa pri 80 °C počas 1 hodiny.
Vylúčené kryštály sa oddelili filtráciou a vysušili sa vo vákuu cez noc.
- 9 Výťažok; 8,3 g kyseliny 5-(fenylkarbonyl)- tiofén2-karboxylovej (92 % teoretického výťažku) vo forme svetložltých kryštálov s teplotou topenia 176 až 177 °C .
2H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 7,55 až 7,63 (m, 2 H), 7,68 až 7,75 (m, 1 H), 7,70 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 7,77 (d, J =3,9 Hz, 1 H), 7,83 až 7,90 (m, 2 H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-dg) 128,9, 129,1, 133,2, 135,2, 136,8, 141,4, 146,8,
162,5, 187,7.
Terciárny butylester kyseliny [5-(fenylkarbonyl)- tién-2-yl] karbamidovej.
K 5-(fenylkarbonyl)-tiofén-2-karboxylovej kyseline (0,99 g, 4,3 mmol) v 40 ml absolútneho terciárneho butylalkoholu sa pridal trietylamín (0,72 ml, 5,2 mmol) a difenylfosforylazid (1,1 ml, 5,1 mmol). Reakčná zmes sa nechala variť pod spätným chladičom počas 5 hodín. Potom sa oddestilovalo rozpúšťadlo. Tuhý ostatok sa čistil pomocou rýchlej chromatografie za použitia eluačného činidla 25 %-ného (podľa objemu) octanu etylnatého v petroléteri (40 °C až 60 °C). Výťažok: 400 mg terciárneho butylesteru kyseliny [5-(fenylkarbonyl)-tién-2-yl] karbamidovej (31 % teoretického výťažku) vo forme oranžovo sfarbených kryštálov s teplotou topenia 185 až 186 C.
1H NMR (400 MHz, CDC13) 1,54 (s, 9 H), 6,58 (d. J = 4,2 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 7,43 až 7,48 (m, 2 H), 7,52 (bs, 1 H), 7,50 až 7,55 (m, 1 H), 7,78 až 7,82 (m, 2 H). 13C NMR (100 MHz, CDC13) 28,2, 82,7, 111,1, 128,3, 128,9, 131,6, 133,6, 134,5, 138,6, 150,1, 151,6, 188,1.
2-amino-5-(fenylkarbonyl)-tiofén;
Terciárny butylester kyseliny [5-(fenylkarbonyl)tién-2-yl] karbamidovej (0,30 g, 0,99 mmol) sa rozpustil v 5 ml kyseliny trifluóroctovej a miešal sa pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Kyselina trifluóroctová sa oddes10 tilovala a zvyšok sa vytrepával zmesou polonasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného s dichlórmetánom. Fázy sa nechali oddeliť a vodná vrstva sa extrahovala s dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa sušili pomocou uhličitanu draselného, filtrovali a oddestilovalo sa rozpúšťadlo. Výťažok: 0,2 g 2-amino-5-(fenylkarbonyl)-tiofénu (99 % teoretického výťažku) vo forme červených kryštálov.
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 5,99 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 7,18 (bs, 2 H), 7,23 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 7,45 až 7,60 (m, 3 H), 7,62 až 7,67 (m, 2 H).
Príklad 2
N- [ 5-(fenylkarbonyl)-tiazol-2-yl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy2-metylpropánamid
K 3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropán kyseline (150 mg, 0,949 mmol) v 5 ml N,N-dimetylacetamidu sa pri -15 °C až -10 °C pridal tionylchlorid (80 mikrolitrov, 1,1 mmol) a pri tejto teplote sa reakčná zmes miešala ešte 1 hodinu. Do reakčnej zmesi sa potom pridal 2-amino- 5-(fenylakarbonyl)tiazol (130 mg, 0,636 mmol), reakčná zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a miešala sa počas 2,5 hodiny. Potom sa naliala do 100 ml vody a extrahovala sa 3 x 100 ml octanu etylnatého. Spojené organické vrstvy sa premyli 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušili sa pomocou MgSO^ a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Olej ovitý ostatok sa čistil pomocú rýchlej chromatografie za použitia 33 %-ného (objemovo) octanu etylnatého v petroléteri (40 až 60 °C ), čím sa získal N-[5-(fenylkarbonyl)-tiazol-2-y1]-3,3,3-trifluór-2hydroxy-2-metylpropánamid (0,10 g, 46 % teoretického výťažku) vo forme svetlo žltých kryštálov. Tieto kryštály sa digerovali v dichlórmetáne.
Výťažok: 50 mg v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 193 až 194 “C.
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 1,62 (s, 3 H), 7,56 až 7,61 (m, 3 H), 7,67 až 7,72 (m, 1 H), 7,84 až 7,88 (m, 2 H), 8,17 (s, 1 H) .
ii
Východiskový produkt sa pripravil nasledovne:
Terciárny butylester tiazol-2-ylkarbamidovej kyseliny:
2-aminotiazol (5,00 g, 49,9 mmol) a di-terc- butylpyrokarbonát (23 ml, 100 mmol) v 250 ml absolútneho metanolu sa varili 2 hodiny pod spätným chladičom. Po kvapkách sa pridal ďalší di-terc-butylpyrokarbonát (11,5 ml, 50,1 mmol) a zmes sa varila ďalšie 2 hodiny pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa vybrala pomocou 250 ml metanolu a zmiešala sa s aktívnym uhlím, odfiltrovala a aktívne uhlie sa premylo dichlórmetánom. Po odparení rozpúšťadiel sa zvyšok organických fáz digeroval s hexánom.
Výťažok: 9,41 g terciárneho butylesteru tiazol2-ylkarbamátovej kyseliny ( 94 % teoretického výťažku) vo forme svetložltých kryštálov s teplotou topenia 178 až 179 C (hexán).
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1,48 (s, 9 H), 7,13 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 3,8 Hz, 1 H).13C NMR (100 MHz,DMSO-ď6) 28,0, 81,1, 112,9, 137,9, 152,9, 159,9.
Terc. butylester [5-(fenylkarbonyl)-tiazol-2-yl]karbamidovej kyseliny:
K diizopropylamínu (1,55 ml, 11,0 mmol) v 100 ml absolútneho THF sa pri -70 °C prikvapkával 1,6 M roztok n-butyllítia v n-hexáne (6,90 ml, 11,0 mmol) . Po 30 minútach miešania pri - 70 °C sa pridal terciárny butylester tiazol-2-ylkarbamidovej kyseliny (1,00 g, 4,99 mmol) a zmes sa udržiavala pri -70 °C. Po 60 minútach sa po kvapkách pridal benzonitril (5,0 ml, 49 mmol) a zmes sa 60 mimút miešala pri teplote -70 °C. Potom sa teplota zmesi nechala vyrovnať s teplotou miestnosti a zmes sa miešala 2 hodiny. Reakčná zmes sa potom vyliala do 300 ml polonasýteného roztoku chloridu amónneho a extrahovala sa 4 x 100 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa sušili pomocou MgSC^, filtrovali a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Surový produkt (1,40 g) sa suspendoval v 150 ml éteru a pridalo sa 100 ml roztoku HCI o koncentrácii 0,1 M. Zmes sa varila 1,5 hodiny pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa vybrala pomocou 100 ml HCI o koncentrácii 0,1 M a extrahovala sa 4 x 100 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa sušili použitím MgSO^, filtrovali sa a rozpúšťadlo sa oddestilovalo.
Výťažok: 1,15 g terc. butylesteru [5-(fenylkarbonyl)tiazol-2-yl]- karbamidovej kyseliny (76 % teoretického výťažku) vo forme žltých kryštálov s teplotou topenia 232 až 233 ’C.
XH NMR (400 MHz, CDC13+ 10 % DMSO-dg) 1,36 (s, 9 H), 7,26 až 7,32 (m, 2 H), 7,36 až 7,41 (m, 1 H), 7,58 až 7,63 (m, 2 H), 7,68 (s, 1 H), 11,26 (bs, 1 H).13C NMR (100 MHz, CDC13+ 10 % DMSO-dg) 28,1, 82,7, 128,4, 128,5, 131,8, 132,1, 138,1,
146,7, 152,5, 166,6, 187,4.
2-amino-5-(fenylkarbonyl)-tiazol:
Terciárny butylester [5-(fenylkarbonyl)-tiazol-2-yl]karbamidovej kyseliny (0,82 g, 2,70 mmol) sa rozpustil v 25 ml kyseliny trifluóroctovej a miešalo sa 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Trifluóroctová kyselina sa oddestilovala a zvyšok sa extrahoval zmesou polonasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného s dichlórmetánom. Fázy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala s dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyli polonasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a sušili pomocou uhličitanu draselného, filtrovali a rozpúšťadlo sa oddestilovalo.
Výťažok: 0,37 g 2-amino-5-(fenylkarbonyl)tiazolu (67 % teoretického výťažku) vo forme žltých kryštálov s teplotou topenia 147 až 149 C.
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 7,48 až 7,53 ( m, 2 H), 7,57 až 7,62 (m, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,68 až 7,73 (m, 2 H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-dg) 127,1, 128,3, 128,7, 131,7, 138,4, 151,0, 174,9, 185,5.
Príklad 3
N-[5-(fenylkarbonyl)-1,3,4-tiadiazol-2-yl]-3,3,3-trifluór2-hydroxy-2-metylpropánamid
Ku kyseline 3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánovej (157 mg, 0,993 mmol) v 5 ml N,N-dimetylacetamidu sa pri -15 eC až -20 °C pridal tionylchlorid (80 mikrolitrov, 1,1 mmol) a pri teplote -15 °C až - 10 °C sa reakčná zmes miešala ešte hodinu. Do reakčnej zmesi sa potom pridal 2-amino- 5 - (fenylkarbonyl)-1,3,4-tiadiazol (127,7 mg, 0,622 mmol), po vyrovnaní teploty s teplotou miestnosti a po ukončení reakcie sa reakčná zmes naliala do 80 ml vody a extrahovala sa 3 x 25 ml octanu etylnatého. Spojené organické vrstvy sa sušili pomocou MgSO^, filtrovali a oddestilovalo sa rozpúšťadlo. Olejovitý zvyšok sa čistil pomocou rýchlej chromatografie s použitím 50 %-ného (podlá objemu) octanu etylnatého v petroléteri (40 až 60 °C) ako elučného činidla.
Výťažok: 160 mg N-[5-(fenylkarbonyl)-l,3,4-tiadiazol2-yl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (75 % teoretického výťažku) vo forme žltých kryštálov s teplotou topenia 232 až 233 °C (za rozkladu).
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 1,65 (s, 3 H), 7,60 až 7,65 (m,
H), 7,62 (bs, 1 H), 7,73 až 7,78 (m, 1 H), 8,33 až 8,37 (m, 2 H), 10,8 (bs, 1 H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-rfg) 19,8, 75,3 (q, 2JC)F= 29,2 Hz), 125,9 (q, 1JC,F= 285,8 Hz) ,
128,8, 130,7, 134,3, 134,9, 161,9, 163,6, 169,4, 184,2.
Syntézu 2-amino-5-(fenylakarbonyl)-1,3,4-tiadiazolu opísal G. Verber, F. Buccheri a M.L. Marino, J.Heterocyclic Chem. 1975, 12, 581).
Príklad 4
N- [ 5-(fenylsulfonyl)-tién-2-yl]-3,3,3-trifluór-2-hydroxy2-metylpropánamid
Ku kyseline 3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánovej (170 mg, 1,08 mmol) v 5 ml N,N-dimetylacetamidu sa pri -15 °C až -10 °C pridal tionylchlorid (80 mikrolitrov, 1,1 mmol) naliala do etylnatého a pri tejto teplote sa reakčná zmes miešala ešte 1 hodinu. Do reakčnej zmesi sa potom pridal 2-amino-5- (fenylsulfonyl)- tiofén (170 mg, 0,710 mmol) a po vyrovnaní teploty s teplotou miestnosti sa reakčná zmes po ukončení reakcie 200 ml vody a extrahovala sa 3 x 100 ml octanu Spojené organické podiely sa sušili pomocou
MgS04, filtrovali a oddestilovalo sa rozpúšťadlo. Olej ovitý, oranžovo sfarbený zvyšok sa čistil pomocou rýchlej chromatograf ie s použitím elučného činidla 50 % (objemových) octanu etylnatého v petroléteri (40 až 60 °C).
Výťažok; 202 mg N-[5-(fenylsulfonyl)-tién-2-yl]-3,3,3- trifluór - 2- hydroxy- 2-metylpropánamidu (75 % teoretického výťažku) vo forme sivých kryštálov s teplotou topenia 161 až
163 ’C.
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) Hz, 1 H), 7,58 až 7,70 (m, 13C NMR (100 MHz, DMSO-dg) 114,3, 125,9 (q, 1JC>F = 133,5, 142,6, 147,1, 167,3
1,57 (s, 3 H), 7,11 (d, J = 4,2
H), 7,90 až 7,93 (m, 2 H).
19,9, 75,3 (q, 2JC>F = 29,2 Hz),
285,8Hz), 126,6, 131,4, 132,5,
Východiskové produkty sa pripravili nasledovne;
Kyselina 5-(fenylsulfonyl)-tiofén-2-karboxylová:
K diizopropylamínu (11,6 ml, 82,8 mmol) v 150 ml absolútneho THF sa pri -78 °C prikvapkával 1,6 M roztok n-butyllítia v n-hexáne (51,0 ml, 81,3 mmol). Po 30 minútach miešania pri - 70 °C sa pridala kyselina tiofén-2 -karboxylová (5,00 g, 39,0 mmol) a zmes sa udržiavala pri -78 °C. Po 60 minútach sa pridal difenyldisulfid (9,39 g, 43 mmol) a zmes sa 60 mimút miešala pri teplote -78 C. Potom sa teplota nechala vyrovnať s teplotou miestnosti, reakčná zmes sa naliala do 400 ml 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a extrahovala sa 3 x 200 ml dichlórmetánu. Spojené organické podiely sa sušili pomocou MgSO4 a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Oranžovo sfarbený olej ovitý zvyšok (14,59 g) sa rozpustil v 150 ml metanolu a pri 0 °C sa po kvapkách pridal roz15 tok OxónuR (113,87 g, 185,22 mmol) v 450 ml vody. Po vyrovnaní teploty reakčnej zmesi s teplotou miestnosti sa zmes 3 hodiny miešala. Reakčná zmes sa extrahovala 3 x 200 ml éteru. Spojené organické vrstvy sa premyli 100 ml 0,1 M kyselinou chlorovodíkovou, vysušili sa pomocou MgSO^, sfiltrovali a oddestilovalo sa rozpúšťadlo. Získali sa žlté kryštály (9,76 g), ktoré sa suspendovali do dichlórmetánu. Kryštály sa odfiltrovali a trocha sa premyli s chladným dichlórmetánom .
Výťažok: 4,80 g kyseliny 5-(fenylsulfonyl)-tiofén- 2- karboxylovej (46 % teoretického výťažku) vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 184 až 185 “C.
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 7,64 až 7,69 (m, 2 H), 7,71 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,72 až 7,77 (m, 1 H), 7,85 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 8,00 - 8,05 (m, 2 H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-dg) 127,4, 130,1, 133,4, 134,2,
134,5, 140,7, 142,2, 147,1, 161,8.
Terciárny butylester kyseliny [5-(fenylsulfonyl)-tién2-yl]karbamidovej :
Ku kyseline 5-(fenylsulfonyl)-tiofén-2-karboxylovej (1,00 g, 3,7 mmol) v 40 ml absolútneho terciárneho butanolu sa pridal trietylamín (0,62 ml, 4,4 mmol) a difenylfosforylazid (0,97 ml, 4,5 mmol). Reakčná zmes sa varila pod spätným chladičom počas 5 hodín. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Zvyšok sa vybral octanom etylnatým a vodou. Organická vrstva sa sušila pomocou MgSO^, filtrovala a rozpúšťadlo sa oddestilovalo, Zelenočierny olej ovitý zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou za použitia elučného činidla 33 %-ného (podlá objemu) octanu etylnatého v petroléteri (40 až 60 °C). Výťažok: 520 mg terciárneho butylesteru kyseliny [5-(fenylsulfonyl)-tién-2-yl]- karbamidovej (41 % teoretického výťažku) vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 170 až 171 ’C.
2Η NMR (400 MHz, DMSO-dg) 1,47 (s, 9 H), 6,53 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 7,56 (d, J =4,3 Hz, 1 H), 7,57 až 7,68 (m, 3 H), 7,87 až 7,92 (m, 2 H), 11,13 (bs, 1 H).
13C NMR (100 MHz,DMSO-dg) 28,0, 81,6, 110,2, 126,5, 129,0,
129,7, 133,3 (2x C), 142,9, 150,5, 152,5.
2-amino-5-(fenylsulfonyl)-tiofén
Terciárny butylester kyseliny [5-(fenylsulfonyl)-tién2-yl]-karbamidovej (0,37 g, 1,1 mmol) sa rozpustil v 5 ml kyseliny trifluóroctovej a zmes sa miešala 2 hodiny pri teplote miestnosti. Kyselina trifluóroctová sa oddestilovala a zvyšok sa zmiešal s polonasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a s dichlórmetánom. Po oddelení fáz sa vodná fáza extrahovala dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa sušili pomocou uhličitanu draselného, filtrovali a oddestilovalo sa rozpúšťadlo.
Výťažok: 0,20 g 2-amino-5-(fenylsulfonyl)-tiofénu (76 % teoretického výťažku) vo forme žltkastých kryštálov s teplotou topenia 144 až 145 °C.
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 5,90 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 6,81 (bs, 2 H), 7,32 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,55 až 7,65 (m, 3 H), 7,79 až 7,84 (m, 2 H). 13C NMR (100 MHz,DMSO-dg) 104,4,
117,9, 126,1, 129,5, 132,7, 136,5, 143,8, 165,1.
Príklad 5
N-[5-(fenylsulfonyl)-1,3,4-tiadiazol-2-yl]-2-hydroxy2-metylpropánamid
Ku kyseline hydroxyizomaslovej (82,9 mg, 0,796 mmol) v 5 ml Ν,Ν-dimetylacetamidu sa pri teplote -20 až -15 °C pridal tionylchlorid (60 mikrolitrov, 0,82 mmol) a pri -15 až - 10 ’C sa zmes miešala 1 hodinu. Po prídavku 2-amino-5-(fenylkarbonyl)-1,3,4-tiadiazolu (97,5 mg, 0,475 mmol) a po vyrovnaní teploty s teplotou miestnosti sa zmes nechala cez noc miešať. Reakčná zmes sa vliala do 75 ml vody a extrahovala sa 3 x 25 ml octanu etylnatého. Spojené organické vrstvy sa sušili pomocou MgSO4, filtrovali a oddestilovalo sa rozpúšťadlo. Olej ovitý zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou za použitia 33 %-ného (podľa objemu) roztoku octanu etylnatého v petroléteri (20 až 40 ’C) ako eluačného činidla.
Výťažok: 30,1 mg N-[5-(fenylsulfonyl)- 1,3,4- tiadiazol2-yl]-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (22 % teoretického výťažku) svetložltých kryštálov s teplotou topenia 189 až 190 °C. 2Η NMR (400 MHz, CDC13) 1,65 (s, 6 H), 7,55 až 7,60 (m, 2 H), 7,68 až 7,73 (m, 1 H), 8,41 až 8,45 (m, 2 H).13C NMR (100 MHz, CDC13) 27,6, 74,1, 128,6, 130,9, 134,2, 134,9. 163,4, 164,2, 175,7, 184,0.
Príklad 6
N-[5-(fenylkarbonyl)-1,3,4-tiadiazol-2-yl]-2-hydroxy2-metylbutánamid
Ku kyseline 2-hydroxy-2-metylmaslovej (96,0 mg, 0,813 mmol) v 5 ml N,N-dimetylacetamidu sa pri teplote -20 až -15 °C pridal tionylchlorid (60 mikrolitrov, 0,82 mmol) a pri -15 až - 10 ’C sa zmes miešala 1 hodinu. Po prídavku 2-amino-5-(fenylkarbonyl)-1,3,4-tiadiazolu (102,3 mg, 0,499 mmol) a po vyrovnaní teploty s teplotou miestnosti sa zmes nechala cez noc miešať. Reakčná zmes sa vliala do 100 ml vody a extrahovala sa 3 x 25 ml octanu etylnatého. Spojené organické vrstvy sa sušili pomocou MgS04, filtrovali a oddestilovalo sa rozpúšťadlo. Olej ovitý zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou za použitia 33 %-ného (podľa objemu) roztoku octanu etylnatého v petroléteri (20 až 40 °C) ako elučného činidla.
Výťažok: 20,0 mg N-[5-(fenylkarbonyl)- 1,3,4- tiadiazol2-yl]-2-hydroxy-2-metylbutánamidu (13 % teoretického výťažku) vo forme svetložltých kryštálov.
1H NMR (400 MHz, CDC13) 0,98 (t, N = 7,4 Hz, 3 H), 1,61 (s, 3 H), 1,80 až 1,90 (m, 1 H), 2,00 až 2,10 (m, 1 H), 7,55 až
7,60 (m, 2 H), 7,68 až 7,73 (m, 1 H), 8,41 až 8,45 (m, 2 H).
13C NMR (100 MHz, CDC13) 7,8, 25,8, 33,3, 76,9, 128,6,
130,9, 134,2, 134,9, 163,3, 164,1, 175,4, 184,0.
Príklad 7
N-[5-(4-metylfenylsulfonyl)-tién-2-yl]-3,3,3-trifluór2-hydroxy- 2-metylpropánamid
Ku kyseline 3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánovej (140 mg, 0,89 mmol) v 10 ml N,N-dimetylacetamidu sa pri -15 °C až -10 °C pridal tionylchlorid (70 mikrolitrov, 1,51 mmol) a pri tejto teplote sa reakčná zmes miešala ešte 1 hodinu. Do reakčnej zmesi sa potom pridal 2-amino-5-(4-metylfenylsulfonyl)-tiofén (145 mg, 0,57 mmol) a po vyrovnaní teploty s teplotou miestnosti a po ukončení reakcie sa reakčná zmes naliala do 200 ml vody a extrahovala sa 3 x 100 ml octanu etylnatého. Spojené organické podiely sa sušili pomocou MgSO^, filtrovali a oddestilovalo sa rozpúšťadlo. Olejovitý, do hneda sfarbený zvyšok sa čistil pomocou rýchlej chromatografie s použitím elučného činidla 50 % (objemových) octanu etylnatého v petroléteri (40 až 60 °C) .
Výťažok: 111 mg N-[5-(4-metylfenylsulfonyl)- tién-2-yl]3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (50 % teoretického výťažku) vo forme svetlohnedých kryštálov s teplotou topenia 191 až 193 °C.
ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg) 1,57 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H),
7,10 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,59 (bs, 1 H), 7,61 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 7,9 Hz,
H) .
Podobne sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
Príklad 8
N-[5-(4-chlórfenylsulfonyl)-tién-2-yl]-3,3,3-trifluór2-hydroxy- 2-metylpropánamid •^H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 1,58 (s, 3 H), 7,13 (d, J = 4,0
Hz, 1 H), 7,66 až 7,70 (m, 3 H), 7,90 až 7,93 (m, 2 H).
Príklad 9
N_[5_(4-fluórfenylsulfonyl)-tién-2-yl]-3,3, 3-trifluór2-hydroxy- 2-metylpropánaniid XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1,58 (s, 3 H), 7,12 (d, J = 4,2
Hz,l H), 7,41 až 7,46 (m, 2 H), 7,60 (s, 1 H), 7,67 (d,
J = 4,2 Hz, 1 H), 7,96 (m, 2 H), 8,01 (m, 2 H).
Príklad 10
N- [ 5-(2-tienylsulfonyl)-2-tienyl]-3,3,3-trifluór2-hydroxy- 2-metylpropánamid 1H NMR (400 MHz, CDC13) 1,71 (s, 3 H), 6,70 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 4,9 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 5,0, 1,3 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 3,9, 1,3 Hz,
H), 9,68 (bs, 1 H).
13C NMR (100 MHz, CDC13) 20,2, 75,6 (q, 2JC F = 30,2 Hz),
112,9, 123,6 (q, F = 285,8 Hz), 127,9, 131,4, 133,0,
133,7, 133,9, 143,7, 145,9, 165,6.
Príklad 11
N-[5-(2-pyridylsulfonyl)-2-tienyl]-3,3,3-trifluór2-hydroxy- 2-metylpropánamid
NMR (400 MHz, CDC13) 1,69 (s, 3 H), 6,79 (d, J = 4,0 Hz), 7,43 až 7,47 (m, 1 H), 7,57 (d, J = 4,0 Hz), 7,90 (td, J = 8,0 Hz 1 H), 8,07 (d, J =8,0 Hz, 1 H), 8,59 až 8,62 (τη, 1 H) , 10,11 (bs, 1 H) .
Príklad 12 (-)-N-[5-(fenylsulfonyl)-tién-2-yl]-3,3,3-trifluór2-hydroxy- 2-metylpropánamid
K N-[5- (fenylsulfonyl)-tién-2-yl]- 3,3,3-trifluór- 2hydroxy- 2-metylpropánamidu (2,00 mg, 5,27 mmol) v 100 ml dichlórmetánu sa pri 0 °C pridal trietylamín (0,81 ml, 5,81 mmol) a niekoľko kryštálikov N,N-dimetyl-4-aminopyridínu. Následne sa po kvapkách pridal roztok chloridu (lS)-(-)kamfánovej kyseliny (1,26 g, 5,81 mmol) v 20 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa nechala zohriať na teplotu miestnosti.
Po ukončení reakcie sa reakčná zmes naliala do 200 ml vody a extrahovala sa 2 x 50 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa sušili pomocou síranu horečnatého, filtrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo oddestilovaním. Zmes diastereoizomérov (sivá pena, 3,06 g) sa delila pomocou rýchlej chromatograf ie s použitím 9 %-ného (podľa objemu) dietyléteru v dichlórmetáne ako elučného činidla. Ester kyseliny kamfánovej sa izoloval vo forme bielej peny (0,74 g, výťažok 25 % teoretického výťažku).
1H NMR (400 MHz, CDC13) 1,01 (s, 3 H), 1,07 (s, 3 H), ,9,3,4,2 Hz, 1 H),
H), 2,03 (s, 3 H), 2,12
H) , 2,43 (ddd, J = 13,6, = 4,2 Hz, 1 H), 7,45 až 7,57
9,27 (bs, 1 H).
16,50, 16,55, 28,71, 30,79, = 30,8 Hz), 90,63, 113,38,
127,13, 129,32, 131,35,
160,93, 164,67, 177,61.
(s, 3 H), 1,71 (ddd, J = 13,3 (ddd, J = 13,3, 10,8, 4,6 Hz, (ddd, J =13,6, 9,3, 4,5 Hz,
10,8, 4,2 Hz, 1 H), 6,75 (d, J (m, 4 H), 7,91 až 7,95 (m, 2 H) 13C NMR (100 MHz, CDC13) 9,55, 54,95, 81,62 ^q, jc p
Hz) , 145,54, (q,2J/ (q, ljc,F = 285’8
134,36, 142,34, čistota: > 99
54,58,
122,36
133,18,
Optická de (Chiral HPLC, Chiracel OD-H kolóna, 10 %-ný (podľa objemu) etanol v hexáne, prietok 1,0 ml.min“l).
K esteru kyseliny kamfánovej (0,65 g, 1,16 mmol) v 30 ml metanolu sa pri teplote miestnosti pridal 2 M roztok hydroxidu sodného (0,60 ml, 1,2 mmol). Po ukončení reakcie sa rozpúšťadlo oddestilovalo. Olejovitý zvyšok sa vybral pomocou 250 ml dichlórmetánu a nalial so do 250 ml vody. Zmes sa extrahovala 3 x 100 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa sušili síranom horečnatým, filtrovali a rozpúšťadlo sa odparilo. Získané biele kryštály sa prekryštalizovali z prostredia hexán/octan etylnatý.
Výťažok: 340 mg (-)-N-[5-(fenylsulfonyl)- tién-2-yl]3,3,3-trifluór- 2-hydroxy- 2-metylpropánamidu (77 % teoretického výťažku) vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 189 až 190 ’C.
[α]2θβ= - 46,5° (c 0,94, MeOH). Optická čistota : > 99 % ee (Chirale HPLC. Chiracel OD-H kolóna, 10 %-ný (podľa objemu)
- 2Í etanol v hexáne, prietok 1,0 ml.min·*·). Údaje NMR a NMR sú rovnaké ako u racemického materiálu.
Príklad A
Účinky na svalstvo močového mechúra in vitro
Účinok zlúčenín podľa tohto vynálezu na svalstvo močového mechúra sa objasňuje prostredníctvom osobitných pokusov in vitro. V ďalšom hodnota IC^q znamená takú koncentráciu látky, ktorá znižuje kontrakciu o 50 %.
Samčeky albínov morčiat o hmotnosti asi 400 g sa úderom do tyla bezbolestne utratili a rýchlo sa zbavili krvi. Otvorila sa brušná dutina a vykonala sa resekcia močového mechúra. Mechúr sá vložil do Petriho misky, naplnenej Krebsovým roztokom. Okolité väzné a tukové tkanivá sa odstránili. Vypreparovali sa dva prúžky tkaniva. Prúžky sa na koncoch upevnili pomocou dvoch vlákien a zavesili sa do nádoby na orgány, pričom sa na spodnom konci upevnili na háčiku a na hornom konci na elektrickom snímači sily, ktorý je schopný presne merať silu 0 až 10 g. Snímané kontrakcie sa zosilňovali pomocou môstika a zaznamenávali pomocou termozapisovača. Získané signály možno tiež elektronicky integrovať na ďalšom kanáli a tak kvantifikovať zmeny kontrakcií.
Nádoba na uloženie orgánov sa naplnila pri 37 °C Krebsovým roztokom, roztok sa nechal prebublávať zmesou O2/CO2. Roztok mal zloženie ( v mmol.l-^·): NaCl 118,4; KC1 4,7; CaCl2 2,5; KH2P04 1,2; MgS04 1,2; NaHC03 25; glukóza 11.
Prúžky sa napli na základný tonus približne 0,5 g. Po uplynutí asi 30 minút na dosiahnutie rovnováhy sa obidva prúžky každú minútu elektricky dráždili pomocou vložených elektród (doba dráždenia 2 sekundy, 30 Hz, 0,5 mS šírka pulzov, 10 voltov), čím sa vyvolali krátko trvajúce kontrakcie. Iné prúžky sa podrobili kontrakcii pomocou depolarizácie (prísada 15 mM KC1 do nádoby). Kontrakcie prúžkov svalstva močového mechúra vyvolané elektrickým dráždením ako aj depolarizáciou sa skoro ustálili na určitých hodnotách. Len čo nastalo ustálenie hodnôt (hodnota 100 %), do nádoby sa pridala skúšaná látka, najprv v nízkej koncentrácii, naprík- 22 lad 10“® Ma potom sa koncentrácia v pravidelných intervaloch zvyšovala, pokiaľ sa znižovala kontrakcia, alebo pokiaľ sa nedosiahla konečná 10-^ M koncentrácia skúšanej látky. Každá skúšaná látka sa skúšala 2 až 4 krát.
Vyhodnotenie je založené na meraní výšky kontrakcie, zaznamenanej prístrojom v každom pokuse a pre každú koncentráciu pridávanej skúšanej látky. Vzhľadom na veľkosť kontrakcie pred pridaním skúšanej látky (100 %) bolo možné vypočítať hodnoty IC^q. Všetky tieto hodnoty IC^q sa uvádzajú v stĺpci A Tabuľky 1.
Príklad B
Účinky na cievne svalstvo in vitro
Prstence z aorty
Samci krýs o hmotnosti asi 300 g sa bezbolestne utratili úderom do tyla a rýchlo sa zbavili krvi. Otvorila sa hrudníková dutina a starostlivo sa vykonala resekcia aorty. Táto sa vložila do Petriho misky, naplnenej Krebsovým roztokom. Okolité väzné a tukové tkanivá sa odstránili. Vypreparovali sa dva prstence tkaniva. Prstence sa zavesili do nádobky na orgány, pričom sa na spodnom konci upevnili na háčiku a na hornom konci na elektrickom snímači sily, ktorý je schopný presne merať silu 0 až 10 g. Snímané kontrakcie sa zosilňovali pomocou môstika a zaznamenávali pomocou termozapisovača.
Nádobka na uloženie orgánov sa naplnila pri 37 °C Krebsovým roztokom, roztok sa nechal prebublávať zmesou O2/CO2· Roztok mal zloženie ( v mmol.l-^): NaCl 118,4; KC1 4,7; CaCl2 2,5; KH2P04 1,2; MgSO4 1,2; NaHC03 25; glukóza 11.
Prstence sa napli na základný tonus približne 0,5 g. Po uplynutí asi 30 minút na dosiahnutie rovnováhy sa obidva prstence podrobili kontrakcii pomocou depolarizácie (prísada 25 mM KC1 do nádobky). Kontrakcie prstencov vyvolané depolarizáciou sa skoro ustálili na určitých hodnotách. Len čo nastalo ustálenie hodnôt (hodnota 100 %), do nádobky sa pridala skúšaná látka, najprv v nízkej koncentrácii, naprík23 lad 10 ° Ma potom sa koncentrácia v pravidelných intervaloch zvyšovala pokiaľ sa znižovala kontrakcia, alebo pokial sa nedosiahla konečná 10 m koncentrácia skúšanej látky. Každá skúšaná látka sa skúšala 2 až 4 krát.
Vyhodnotenie je založené na meraní výšky kontrakcie, zaznamenanej prístrojom v každom pokuse a pre každú koncentráciu pridávanej skúšanej látky. Vzhľadom na veľkosť kontrakcie pred pridaním skúšanej látky (100 %) bolo možné vypočítať hodnoty IC^q. Všetky tieto hodnoty IC^q sa uvádzajú v stĺpci B Tabuľky 1.
Príklad C
Účinky na krvný tlak in vivo
Samcom krýs Sprague-Dawley (Charles River, Sulzfeld, Nemecko) o hmotnosti asi 400 g sa pred skúškami implantoval do Arterie carotis za sterilných podmienok katéter, ktorý umožňoval nepretržité meranie arteriálneho krvného tlaku pomocou bežných tlakomerov (napríklad Statham P23d). Pred dňom skúšok boli zvieratá bez potravy.
V deň skúšok sa zvieratá preniesli do skúšobného laboratória a registroval sa ich tep a krvný tlak počas 30 minút. Skúšaná látka sa suspendovala v 0,5 %-nom roztoku metylcelulózy a potom sa perorálne aplikovala pomocou žalúdočnej sondy (objem: 3 ml na 1 kg telesnej hmotnosti). Počas 6 hodín po podaní sa zaznamenával tep a krvný tlak. Vypočítali sa precentuálne zmeny uvedených hodnôt v porovnaní s východiskovými hodnotami pre skupiny 3 až 4 podobne ošetrených zvierat. Výsledky sú uvedené v časti C Tabuľky 1.
Tabulka 1
Zlúč č. | A IC50, mol. 1 | B mol. 1 | Sel. | Dávka mg.kg-1 | C Zníženie diastol, tlakov, % z východiskových hodnôt po 15 30 60 120 minútach | |||
1 | 1,0.10-4 | 2,5.10-6 | 0,025 | 6 | 3 | 2 | 4 | |
2 | 1,0.10-4 | 2,0.10-6 | 0,2 | 6 | 2 | 8 | 5 | - |
3 | 5,0.10-6 | 1,0.10-6 | 0,2 | 6 | - | 3 | 2 | 4 |
4 | 1,7.10-6 | 1,2.10-6 | 0,7 | 6 | 1 | 5 | 4 | 6 |
18 | 0 | 8 | 10 | 15 | ||||
V | 1,0.10-6 | 6,5.10-8 | 0,065 | 1 | 53 | 49 | 40 | 26 |
Komentár k Tabulke 1: zoslabený účinok hore uvedených látok na prúžkoch mechúra (stĺpec A) a na prstencoch aorty (stĺpec B) in vitro. Podiel IC^Qmechúr/IC^Qaorta dávajú hodnotu selektivity ( v tabulke označenú Sel.). V stĺpci C sú hodnoty, vyjadrujúce vplyv na krvný tlak in vivo v čase 15, 30, 60 a 120 minút po podaní látky. Na porovnanie sa uvádzajú zodpovedajúce hodnoty pre referenčnú látku (v tabulke zlúčenina V) Cromakalim.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Heterocyklické amidy so vzorcom I (I) v ktoromA je aromatický, alebo S- alebo N- heteroaromatický kruh s 5 až 10 uhlíkovými atómami7 ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými nerozvetvenými alebo rozvetvenými C^až C4 alkylmi, až C4 alkoxy, hydroxy, halogénom alebo CF3, CF3CF2 skupinami,Z je zvyšok C=0, SO alebo SO2, je heteroaromatický systém so vzorcom Ila až II cIla alebo heteroaromatický systém so vzorcomIHa až IIIcN—N ysIIIcΊ 9 zR3· a Rx nezávisle od seba sú vodík, nerozvetvený alebo rozvetvený (C-£ až C4)-alkyl, alebo fluorovaný alkyl aR3 je nerozvetvený alebo rozvetvený (C^ až C^)-alkyl, acetyl, alkylacetyl alebo R je tvorené skupinou, ktorá je odštiepiteľná vo fyziologických podmienkách.
- 2. Heterocyklické amidy so vzorcom I podľa nároku 1, v kdeA znamená prípadne halogénom, CF^ alebo CF3CF2 substituovaný fenylový zvyšok alebo 2- alebo 3- tienylový zvyšok, K Z znamená skupinu C = 0 alebo SO2,A·'· znamená heteroaromatický systém so vzorcom Ilb, Illb ale* bo IIIc,R1 a R2 nezávisle od seba znamenajú nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový zvyšok s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo zvyšok CF3, a qR znamená alebo nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový zvyšok s 1 až 4 atómami uhlíka.
- 3. Heterocyklické amidy so vzorcom I podľa nároku 1, v ktorýchA znamená prípadne halogénom, CF3 alebo CF3CF2 substituovaný fenylový zvyšok, alebo 2- alebo 3- tienylový zvyšok, e Z znamená skupinu C = 0 alebol SC^, > heteroaromatický systém so vzorcom Ilb, » R3- je metyl,R znamená CF^ a qR znamená H.
- 4 . N-[5-(fenylsulfonyl)-tien-2-yl]-3,3,3-trifluór2-hydroxy-2-metylpropánamid.
- 5. Heterocyklické amidy podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v ich čistej enantiomérnej forme.
- 6. Heterocyklické amidy podľa niektorého z nárokov 1 až 4, ako zmes optických antipódov.
- 7. Spôsob prípravy zlúčenín so vzorcom IK—L-AO-NHOR '1 ' 7R1 R (I) vyznačujúci sa tým, že zlúčenina so vzorcom IVA - Z - A1 - NH, (IV) sa nechá reagovať s pomocou známych kopulačných reaktantov so zlúčeninou vzorca V (V) a reakciou získaná zmes optických antipódov sa prípadne rozdelí na enantioméry.
- 8. Spôsob podlá nároku 7, vyznačujúci sa i tým, že sa použije zlúčenina so vzorcom V v opticky aktív 7 nej forme.
- 9. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje heterocyklické amidy so vzorcom I podľa nároku 1 spolu so zvyčajnými galenickými pomocnými látkami a/alebo nosičmi a/alebo riedidlami.
- 10. Použitie heterocyklických amidov so vzorcom I podľa nároku 1, pri výrobe liečiva na ošetrenie porúch alebo chorôb, ktoré sa môžu liečiť alebo zmierniť ovplyvnením draslíkových kanálikov.
- 11. Použitie heterocyklických amidov so vzorcom I podľa nároku 1, pri výrobe liečiva na ošetrenie porúch a chorôb mechúra a močových ciest.
- 12. Použitie heterocyklických amidov so vzorcom I podľa nároku 1, pri výrobe liečiva na ošetrenie inkontinencie.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AT0225294A AT402926B (de) | 1994-12-05 | 1994-12-05 | Heterocyclische amide, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK151395A3 true SK151395A3 (en) | 1996-06-05 |
Family
ID=3530873
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1513-95A SK151395A3 (en) | 1994-12-05 | 1995-11-30 | Heterocyclic amide compounds, preparation method thereof, pharmaceutical compositions and their use |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5627198A (sk) |
EP (1) | EP0716087A1 (sk) |
JP (1) | JPH08225553A (sk) |
CN (1) | CN1132204A (sk) |
AT (1) | AT402926B (sk) |
AU (1) | AU4021595A (sk) |
CA (1) | CA2164375A1 (sk) |
CZ (1) | CZ321695A3 (sk) |
FI (1) | FI955818A (sk) |
HU (1) | HUT75064A (sk) |
IL (1) | IL116245A0 (sk) |
NO (1) | NO954913L (sk) |
NZ (1) | NZ280589A (sk) |
SK (1) | SK151395A3 (sk) |
ZA (1) | ZA9510305B (sk) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6407124B1 (en) * | 1998-06-18 | 2002-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
TWI271402B (en) * | 2002-10-15 | 2007-01-21 | Tanabe Seiyaku Co | Large conductance calcium-activated K channel opener |
EP2528621B1 (en) | 2010-01-27 | 2016-09-21 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Modified tuberculosis antigens |
CN110117263B (zh) * | 2019-06-11 | 2020-12-25 | 湖南中医药大学 | 2-氨基-5-酰基噻唑衍生物及其合成方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR3051M (fr) * | 1963-11-15 | 1965-01-04 | Bruneau & Cie Lab | Médicament a base de dérivé de thiadiazol. |
TW205041B (sk) * | 1989-08-07 | 1993-05-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
GB9214120D0 (en) * | 1991-07-25 | 1992-08-12 | Ici Plc | Therapeutic amides |
GB9305295D0 (en) * | 1993-03-15 | 1993-05-05 | Zeneca Ltd | Therapeutic compounds |
-
1994
- 1994-12-05 AT AT0225294A patent/AT402926B/de not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-11-24 EP EP95118497A patent/EP0716087A1/de not_active Withdrawn
- 1995-11-30 SK SK1513-95A patent/SK151395A3/sk unknown
- 1995-12-04 HU HU9503466A patent/HUT75064A/hu unknown
- 1995-12-04 IL IL11624595A patent/IL116245A0/xx unknown
- 1995-12-04 AU AU40215/95A patent/AU4021595A/en not_active Abandoned
- 1995-12-04 CA CA002164375A patent/CA2164375A1/en not_active Abandoned
- 1995-12-04 US US08/567,057 patent/US5627198A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-04 NZ NZ280589A patent/NZ280589A/en unknown
- 1995-12-04 FI FI955818A patent/FI955818A/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-12-04 JP JP7315358A patent/JPH08225553A/ja not_active Withdrawn
- 1995-12-04 CN CN95120215A patent/CN1132204A/zh active Pending
- 1995-12-04 NO NO954913A patent/NO954913L/no unknown
- 1995-12-05 ZA ZA9510305A patent/ZA9510305B/xx unknown
- 1995-12-05 CZ CZ953216A patent/CZ321695A3/cs unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL116245A0 (en) | 1996-03-31 |
FI955818A0 (fi) | 1995-12-04 |
NZ280589A (en) | 1996-08-27 |
ATA225294A (de) | 1997-02-15 |
JPH08225553A (ja) | 1996-09-03 |
AU4021595A (en) | 1996-06-13 |
CZ321695A3 (en) | 1996-06-12 |
NO954913D0 (no) | 1995-12-04 |
FI955818A (fi) | 1996-06-06 |
AT402926B (de) | 1997-09-25 |
NO954913L (no) | 1996-06-06 |
HUT75064A (en) | 1997-03-28 |
CA2164375A1 (en) | 1996-06-06 |
CN1132204A (zh) | 1996-10-02 |
HU9503466D0 (en) | 1996-01-29 |
US5627198A (en) | 1997-05-06 |
ZA9510305B (en) | 1996-06-11 |
EP0716087A1 (de) | 1996-06-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI112940B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen amidin valmistamiseksi | |
AU2009209885B2 (en) | Thiazole derivative and use thereof as VAP-1 inhibitor | |
JP5225076B2 (ja) | チアゾール環を含むカルボン酸誘導体の医薬用途 | |
AU2002334817B2 (en) | Thiopene- and Thiazolesulfonamides as Antineoplastic Agents | |
MX2007016319A (es) | Derivados de n-(piridin-2-il)-sulfonamida. | |
KR20080002832A (ko) | 보체 매개성 질병 및 이상을 치료하기 위한 신규한 티오펜설폭시민 | |
RU2299202C2 (ru) | N-фениларилсульфонамид, фармацевтическая композиция, содержащая указанное соединение в качестве активного ингредиента, соединение, являющееся промежуточным в синтезе указанного соединения, и способ его получения | |
AU2002334817A1 (en) | Thiopene- and Thiazolesulfonamides as Antineoplastic Agents | |
KR20080003380A (ko) | 우레아 유도체들, 그 제조방법 및 그 이용 | |
WO1999062892A1 (en) | Aminoazole compounds | |
CA2080949A1 (en) | Therapeutic agents | |
JP3723589B2 (ja) | イソオキサゾール誘導体 | |
US10221147B2 (en) | Heterocyclic compounds with working memory enhancing activity | |
SK151395A3 (en) | Heterocyclic amide compounds, preparation method thereof, pharmaceutical compositions and their use | |
CN108383828A (zh) | 作为趋化因子受体调节剂的新的1,2-双-磺酰胺衍生物 | |
WO1993001163A1 (en) | Amino acid derivative | |
CZ281710B6 (cs) | Nitroxyalkylamidové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
US5240918A (en) | 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof | |
EP2985279B1 (en) | Heterocyclic compounds with working memory enhancing activity | |
DE19506652A1 (de) | Heterocyclische Amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
JPH05503096A (ja) | 新規のチアゾール誘導体 | |
PL171991B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych amidów | |
WO2001094326A1 (fr) | Nouveaux derives de thiazolidinedione et utilisation de ceux-ci comme medicament | |
JPH0812659A (ja) | チアゾール誘導体及びこれを含有する医薬製剤 |