CN101848714B - 以吗啡喃衍生物或其药理学上允许的酸加成盐为有效成分的皮肤性状改善治疗药 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供新型药剂，其对于各种原因引起的皮肤机能的下降，通过皮肤的保湿效果可有效地用于改善皮肤干燥、皮肤粗糙、伴随角质肥厚的发暗等的皮肤性状的治疗中。本发明提供皮肤性状改善治疗药，其将以下述结构式(II)表示的化合物1为代表的具有特定吗啡喃骨架的化合物或其药理学上允许的酸加成盐作为有效成分。[化1]

Description

以吗啡喃衍生物或其药理学上允许的酸加成盐为有效成分的皮肤性状改善治疗药
技术领域
本发明涉及提供在通过肌肤的保湿效果改善皮肤性状的治疗中有用的吗啡喃(モルヒナン)衍生物或其药理学上允许的酸加成盐的新型药物。
背景技术
已知皮肤粗糙、皮肤的干燥、发暗等是由皮肤屏障机能的下降所导致的，一直以来，为了改善皮肤性状，使用化妆水、粉底、乳液、马油、软膏等。作为改善皮肤性状的医药品，外用剂有喜疗妥(Hirudoid)、airleet(エアリ一ト)、Kuradoid(クラドィド)、Seleloiz、Besoften(ビ一ソフテン)等的肝素类似物或尿素、透明质酸和胶原等，它们以皮脂缺乏症、进行性指掌角皮症等作为适应症而存在于处方中。另外，还报道了含有使用亲水性有机溶剂萃取苦竹、淡竹、孟宗竹的根、地下茎或者叶所得的萃取物的化妆品(专利文献1)、以竹类的干或枝的萃取物为主成分的化妆品(专利文献2)可有效地改善伴随皮脂缺乏性变化的干燥肌肤。还报道了一部分的植物萃取物可以促使β-内啡肽从角质细胞中游离，促进皮肤的保湿(非专利文献7)。
一般地，对于健康的皮肤角质层，角质细胞间脂质形成脂质双层而保持水分，角质细胞内的低分子水溶性物质保持柔软性，由此皮脂抑制经皮的水分蒸散并保持皮肤表面的润滑性。神经酰胺对于皮肤的水分保持或角质层屏障机能的维持起到重要的作用，但认为在碱性区域神经酰胺酶活性上升，促进了由神经酰胺向脂肪酸和鞘氨醇的水解反应，从而形成干燥性皮肤(非专利文献1)。维持血液透析患者中约6成有发痒症状(非专利文献2，非专利文献3)，另一方面约9成伴随有干燥性皮肤，对于这些患者，角质层水分量和经皮水分丧失量产生明显的减少，皮肤pH值产生明显的升高(非专利文献4)。另外，对于肾透析患者中最多见的干皮症，也可确认皮肤表面脂质量的减少(非专利文献5)，同时还报道了皮肤的pH平均值比健康人高，通过涂布以乳酸缓冲液为水相的酸性膏状物，可以减轻瘙痒(非专利文献6)。对于基于皮肤干燥的情况，多数伴有老化、特应性皮炎或冬天好发的干皮症，从而人们期待开发一种同时具有水分保持机能和屏障机能的保湿剂。
对于本发明中作为有效成分的吗啡喃化合物，已经公开了其阿片κ激动性(オピオイドκ作動性)、以及其镇痛活性、利尿活性、镇咳活性这些用途(专利文献3)。另外，作为脑细胞保护药(专利文献4)、止痒药(专利文献5)、低钠血症治疗药(专利文献6)、ORL-1受体拮抗药(专利文献7)、神经因性疼痛治疗药(专利文献8)、精神神经疾病治疗药(专利文献9)、药物依赖治疗药(专利文献10)、败血症治疗药(专利文献11)、和源于多发性硬化症的发痒的治疗药(专利文献12)等的用途也已经被公开，专利文献5中公开了通过κ激动剂发挥的中枢功能得到的止痒效果。
对于上述以外的皮肤改善效果，报道了公开的吗啡等阿片类其它药物作为外用剂对于痤疮等的皮脂腺障碍、烧伤是有效的(专利文献13)，报道了β-内啡肽具有增加皮肤水分量、改善屏障功能、促进代谢、预防初期老化的效果(非专利文献7)。在1999年明确了β-内啡肽存在于皮肤中，报道了体外(in vitro)表现为1)天然保湿因子(氨基酸、丝聚蛋白(filaggrin))的增加、2)代谢调节因子(细胞角蛋白1)的增加、3)细胞粘着因子(桥粒)的增加、4)角质层包膜(外皮蛋白(involucrin)，兜甲蛋白)的增加、5)锚定复合体(层粘连蛋白5)的增加。作为阿片给皮肤细胞带来的影响，报道了作为激动剂的β-内啡肽使作为表皮角化细胞分化标记的细胞角蛋白16的产生亢进的报告(非专利文献8)或β-内啡肽刺激角化细胞游走这样的报告(非专利文献9)。
目前，已知阿片具有镇痛作用，另一方面，也是发痒的化学介质，报道了β-内啡肽或脑啡肽这样的内因性阿片肽引起发痒(非专利文献10)。详细内容没有明确，但一般来说，μ受体和δ受体与疼痛抑制、发痒诱发有关，κ受体与疼痛、发痒的抑制有关(非专利文献11)。在报道具有止痒效果的阿片系药物中，报道了由纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)(非专利文献12、非专利文献13)和作为本发明有效成分的特定吗啡喃化合物的止痒效果(非专利文献14、非专利文献15、非专利文献16)。另外，还报道了具有μ受体拮抗活性的药物，也可进行慢性瘙痒症的预防等治疗(专利文献14)或涉及通过由谷氨酸受体的选择性抑制产生的皮肤末梢感觉神经的抑制作用而治疗发痒的现有技术(专利文献15)。
皮肤的发痒定义为“产生想挠破皮肤这样心情的感觉”。已知皮肤的干燥状态和搔痒程度一般表现为正的相关性，皮肤干燥状态的改善与搔痒的减轻相关联。另一方面，也存在不伴随皮肤性状的异常的皮肤发痒(非专利文献17)，特别是中枢性发痒与皮肤性状的关系不明确，由脑内阿片肽的失衡导致发痒信号过敏性反应的中枢性发痒不会伴随皮肤的性状异常。
因此，对于本发明中具有特定的吗啡喃骨架的有效成分的皮肤性状改善效果没有任何公开。
专利文献1：日本特开平5-124930号公报
专利文献2：日本特开平7-187990号公报
专利文献3：国际公开第93/015081号小册子
专利文献4：国际公开第95/003307号小册子
专利文献5：国际公开第98/023290号小册子
专利文献6：国际公开第99/005146号小册子
专利文献7：日本特开2000-53572号公报
专利文献8：国际公开第01/014383号小册子
专利文献9：国际公开第02/078744号小册子
专利文献10：国际公开第99/011289号小册子
专利文献11：国际公开第02/089845号小册子
专利文献12：国际公开第06/095836号小册子
专利文献13：美国专利第5834480号说明书
专利文献14：日本特开2004-352714号公报
专利文献15：日本特开2004-107209号公报
非专利文献1：Yukihiro Yada等3人，“Purification andbiochemical characterization of membrane-bound epidermal ceramidasesfrom guinea pig skin”，The Journal of Biological Chemistry、(美国)，American Society for Biochemistry and Molecular Biology，1995年5月26日，第270卷、第21号，p.12677-12684
非专利文献2：熊谷裕生等4人、“痒みup date透析患者の痒みに対するκ-オピオイド·アゴニストの有效性”，MB Derma、全日本病院出版会，2005年8月25日，第104卷，p.59-64
非专利文献3：Idit F.Schwartz等2人，「Uraemic pruritus」、Nephrology，Dialysis，Transplantation：official publication of theEuropean Dialysis and Transplant Association-European RenalAssociation、(英国)、Oxford University Press、1999年、第14卷、第4号、p.834-839
非专利文献4：服部瑛，“透析患者の皮肤病变I)总论”，临床透析，日本メデイカルセンタ一，1995年10月，第11卷，第13号，p.1877-1881
非专利文献5：服部瑛，“尿毒症·慢性透析にみられる合并症と关连する诸物质X)皮肤障害”，临床透析，日本メデイカルセンタ一，2005年8月10日，第21卷，第9号，p.1237-1242
非专利文献6：服部瑛等6人，“透析患者と皮肤病变について”，临床皮肤科，医学书院，1990年1月，第44卷，第1号，p.21-24
非专利文献7：安达美香等2人，“β-エンドルフインの皮肤における新しい役割”，Fragrance Journal，フレグランスジヤ一ナル社，2005年6月15日，第33卷，第6号，p.35-38
非专利文献8：Mei Bigliardi-Qi等5人，“β-endorphin stimulatescytokeratin 16 expression and downregulates μ-opiate receptor expressionin human epidermis”，The Journal of Investigative Dermatology，(美国)，Nature Publishing Group，2000年3月，第114卷，第3号，p.527-532
非专利文献9：Mei Bigliardi-Qi等5人，“μ-opiate receptor andBeta-endorphin expression in nerve endings and keratinocytes in humanskin”，Dermatology、(瑞士)，Karger，2004年，第209卷，第3号，p.183-189
非专利文献10：Fjellner B.，“Experimental and clinicalpruritus.Studies on some putative peripheral mediators.The influence ofultraviolet light and transcutaneous nerve stimulation”，ActaDermato-venereologica.Supplementum、(挪威)、ScandinayianUniversity Press，1981年，第97卷，p.1-34
非专利文献11：高森健二，“オピオイドペプチドを标的とした痒みの治疗”，临床皮肤科、医学书院，2002年4月10日，第56卷，第5号，p.145-147
非专利文献12：Tatsuya Maekawa等4人，“Effects of naltrexoneon spontaneous itch-associated responses in NC mice with chronicdermatitis”，Japanese Journal ofPharmacology，日本药理学会，2002年10月1日，第90卷，第2号，p.193-196
非专利文献13：Takayuki Miyamoto等5人，“Itch-associatedresponse induced by experimental dry skin in mice”，Japanese Journal ofPharmacology日本药理学会，2002年3月1日，第88卷，第3号，p.285-292
非专利文献14：熊谷裕生等6人，“かゆみ-愁诉の单位として-かゆみの诊断·治疗全身疾患肾疾患-かゆみの机序と，κ-アゴニストTRK-820の有效性-”，综合临床，永井书店，2004年5月1日，第53卷，第5号，p.1678-1684
非专利文献15：Hideo Umeuchi等7人，“Involvement of centralμ-opioid system in the scratching behavior in mice，and the suppressionof it by the activation of κ-opioid system”，European Journal ofPharmacology，(荷兰)，ElsevierScience，2003年，第447卷，第1号，p.29-35
非专利文献16：Hideo Umeuchi等7人，“オピエ一トカツパ受容体作动药TRK-820の抗そうよう效果”，Journal of pharmacologicalsciences，日本药理学会，2003年3月1日，第91卷，Supplement第1号，p.198
非专利文献17：河内繁雄，“外科医に必要な皮肤科commondiseaseの知识6皮肤そうよう症とかゆみのメカニズム”，临床外科，医学书院，2001年11月20日，第56卷，第12号，p.1522-1524
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型药剂，其对于各种原因引起的皮肤机能的下降，在防止皮肤干燥、改善皮肤粗糙、且改善伴随角质肥厚的发暗等的皮肤性状的改善中有效。
本发明人为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现具有特定吗啡喃骨架的化合物或其药理学上允许的酸加成盐可以用作皮肤性状改善治疗药，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以下的[1]～[3]。另外，本发明涉及改善皮肤性状的方法，其含有向具有皮肤性状的患者施与有效量的以下[1]～[3]所示的化合物。
[1]皮肤性状改善治疗药，其以下述通式(I)表示的化合物或其药理学上允许的酸加成盐作为有效成分，
[化1]
[式中，虚线与实线的双重线表示双键或单键，R1表示碳原子数为4～7的环烷基烷基，R2表示碳原子数为1～5的直链或支链烷基，B表示-CH＝CH-]。
[2]根据[1]所述的皮肤性状改善治疗药，其中，在通式(I)中，R1为环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基，R2为甲基、乙基或丙基。
[3]根据[1]所述的皮肤性状改善治疗药，其中，通式(I)表示的化合物为(-)-17-(环丙基甲基)-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰氨基]吗啡喃。
根据本发明，可以提供以吗啡喃衍生物或其药理学上允许的酸加成盐作为有效成分的皮肤性状改善治疗药。通过施与所述皮肤性状改善治疗药，可以防止皮肤的干燥、改善皮肤粗糙、且改善伴随角质肥厚的发暗等的皮肤性状。
具体实施方式
本发明的皮肤性状改善治疗药含有通式(1)所示的化合物或其药理学上允许的酸加成盐作为有效成分。
[化2]
其中，虚线与实线的双重线表示双键或单键。
R1表示碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为4～7的环烷基烷基、碳原子数为5～7的环烯基烷基、碳原子数为6～12的芳基、碳原子数为7～13的芳烷基、碳原子数为4～7的烯基、烯丙基、呋喃-2-基烷基(烷基部分的碳原子数为1～5)、或噻吩-2-基烷基(烷基部分的碳原子数为1～5)。
R14表示氢、羟基、硝基、碳原子数为1～5的烷酰氧基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷基、或NR9R10。其中，R9表示氢或碳原子数为1～5的烷基，R10表示氢、碳原子数为1～5的烷基、或-C＝O)R11，R11表示氢、苯基、或碳原子数为1～5的烷基。
R3表示氢、羟基、碳原子数为1～5的烷酰氧基、或碳原子数为1～5的烷氧基。
A表示-XC(＝Y)-、-XC(＝Y)Z-、-X-、或-XSO2-(其中，X、Y和Z分别独立地表示NR4、S或O。这里，R4表示氢、碳原子数为1～5的直链或支链烷基、或碳原子数为6～12的芳基，式中R4为2个以上时可以相互相同，也可以不同)。
B表示价键、碳原子数为1～14的直链或支链亚烷基(可以被选自碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷酰氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、三氟甲基和苯氧基中的至少一种以上取代基所取代，1～3个亚甲基可以被羰基替换)、含有1～3个双键和/或三键的碳原子数为2～14的直链或分支的非环状不饱和烃(可以被选自碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷酰氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、三氟甲基和苯氧基中的至少一种以上的取代基所取代，1～3个亚甲基可以被羰基替换)、或含有1～5个硫醚键、醚键和/或氨基键的碳原子数为1～14的直链或分支的饱和或不饱和烃(杂原子不直接键合在A上，1～3个亚甲基可以被羰基替换)。
R5表示氢或具有下述基本骨架：
[化3]
R5所表示的有机基团
的任一者的有机基团(这些式子中，Q表示N、O或S，T表示CH2、NH、S或O，1表示0～5的整数，m和n分别独立地表示0～5的整数，m和n的合计为5以下，各有机基团可以被选自碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷酰氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、异硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亚甲二氧基中的至少一种以上取代基取代)。
R6表示氢，R7表示氢、羟基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷酰氧基，或R6和R7合在一起表示-O-、-CH2-或-S-。
R8表示氢、碳原子数为1～5的烷基、或碳原子数为1～5的烷酰基。
R12和R13同时表示氢，或任一者为氢，而另一者为羟基，或合在一起表示氧代基(oxo)。
另外，通式(1)包含(+)体、(-)体、(±)体]
通式(1)中的虚线与实线的双重线表示双键或单键，优选为单键。
本发明的皮肤性状改善治疗药，优选含有通式(1)表示的化合物中的、已经示出的通式(I)所示的化合物或其药理学上允许的酸加成盐作为有效成分。通式(I)中的虚线与实线的双重线表示双键或单键，优选为单键。
在通式(I)中，R1表示碳原子数为4～7的环烷基烷基。其中R1优选为环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基，特别优选环丙基甲基。
R2表示碳原子数为1～5的直链或支链烷基。R2优选为甲基、乙基或丙基。其中尤其优选甲基。
B表示-CH＝CH-。B优选为反式的-CH＝CH-。
作为通式(I)所示的化合物，特别优选R1为环丙基甲基、R2为甲基、B为反式的-CH＝CH-的化合物，即(-)-17-(环丙基甲基)-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰氨基]吗啡喃，但本发明不限于此。
这些通式(I)表示的化合物可以根据日本特许第2525552号公报所示的方法来进行制造。在通式(1)表示的化合物中，R12和R13同时为氢的化合物可以根据日本特许第2525552号公报记载的方法来制造。在通式(1)表示的化合物中，R12和R13合在一起表示氧代基的化合物，例如可以根据文献(Hererocycle，63，865(2004)，Bioorg.Med.Chem.Lett.，5，1505(1995))得到具有10-氧代基的化合物，以该化合物为原料，按照Chem.Pharm.Bull.，52，664(2004)和日本特许第2525552中记载的方法来制造。进而，在通式(1)表示的化合物中，R12为羟基、R13为氢的化合物可以根据Chem.Pharm.Bull.，52，664(2004)中记载的方法来制造。
另外，本发明的皮肤性状改善治疗药优选作为保湿剂、皮肤屏障机能恢复促进剂、皮肤干燥防止剂、皮肤粗糙防止剂使用。本发明优选作为口服制剂使用，但不拘于此，只要不损害效果，也可以作为皮肤外用剂等来使用。
作为本发明的药理学上允许的酸加成盐，可以列举盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐和磷酸盐等的无机酸盐，醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、戊二酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐或邻苯二甲酸盐等的有机羧酸盐，或者甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或者樟脑磺酸盐等的有机磺酸盐等。其中优选使用盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、酒石酸盐或甲磺酸盐等，但当然不限定于此。
另外，通式(I)表示的化合物或其药理学上允许的酸加成盐在纯化至能够用于医药品的用途、并经必要的安全性试验检验合格后，可以直接、或以与公知的药理学上允许的酸、载体、赋形剂等混合而成的医药组合物的形式经口施与。经口给药的剂型可以选择片剂、胶囊剂、散剂或颗粒剂等，但当然不限于这些。这些制剂可以通过医药领域通常使用的公知的方法进行调制。本发明的皮肤性状改善治疗药的给药量可以根据患者的症状、年龄、体重、给药方法等来适当设定，通常，成人每1天在口服时有效成分的量为0.1μg～100mg左右，在非口服时为0.01μg～10mg左右。
本发明的皮肤性状改善治疗药可以单独给药，也可以与其它的药物、例如保湿剂、止痒外用药、类固醇软膏等并用。保湿剂可以列举凡士林、尿素、肝素类似物软膏、配合了艾蒿的软膏、含有神经酰胺的膏状物、山茶油洗剂。止痒外用药可以列举抗组胺软膏或克罗他米通软膏，对于强烈发痒的情况，也可以进一步合用类固醇软膏。本发明的皮肤性状改善治疗药可以用作保湿剂、皮肤屏障机能恢复促进剂、皮肤干燥防止剂、皮肤粗糙防止剂。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行更为详细地说明。
实施例1
将含有下述结构式(II)表示的(-)-17-(环丙基甲基)-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰氨基]吗啡喃盐酸盐(化合物1)2.5μg的溶液封入明胶皮膜的软胶囊中，制成口服制剂。血液透析患者中已经存在治疗抵抗性的2名搔痒患者服用了该口服制剂的2粒胶囊(5.0μg)，结果1名(女性、79岁)从开始服药开始起，发痒减轻，同时全身肌肤(特别是脚)变的光滑，肌肤变好。1名(男性、69岁)的面色、肌肤质量本来相当差，但在开始服用该口服制剂后，脸的干燥减轻，面色也变好。1名在开始服用该口服制剂4、5天后，从手腕到肩和胸的周围的发痒治愈，从而肌肤滋润，服用结束后，再次感到发痒时，肌肤变得干燥。
[化4]
产业实用性
本发明可以用作防止皮肤粗糙、皮肤干燥、发暗等，具有保湿效果的皮肤性状改善治疗药。

Claims (2)

1.下述通式(I)表示的化合物或其药理学上允许的酸加成盐在制备防止血液透析患者的皮肤干燥、改善血液透析患者的皮肤粗糙、或改善血液透析患者的伴随角质肥厚的发暗的治疗药中的用途，
[化1]
式中，虚线与实线的双重线表示双键或单键，R1表示环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基，R2表示甲基、乙基或丙基，B表示-CH=CH-。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，通式(I)表示的化合物为(-)-17-(环丙基甲基)-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰氨基]吗啡喃。
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