JPWO2009044883A1 - モルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする皮膚性状改善治療薬 - Google Patents

Abstract

本発明は、様々な原因で起こる皮膚機能の低下に対して、皮膚の保湿効果を介して皮膚乾燥、肌荒れ、角質肥厚に伴うくすみ等の皮膚性状を改善する治療に有用な新規薬剤を提供することを目的とする。本発明は、下記の構造式（ＩＩ）で表される化合物１に代表される特定のモルヒナン骨格を有する化合物、またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする皮膚性状改善治療薬を提供するものである。【化１】

Description

本発明は、肌の保湿効果を介して皮膚性状を改善する治療に有用なモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の新規薬剤の提供に関する。

肌荒れ、皮膚の乾燥、くすみなどは皮膚バリアの機能低下に由来することが知られ、従来より皮膚性状の改善を目的とした化粧水、ファンデーション、乳液、馬油、軟膏などが使用されている。皮膚の性状を改善する医薬品としては、外用剤としてヒルドイド、エアリート、クラドイド、セレロイズ、ビーソフテンなどのヘパリン類似物質や尿素、ヒアルロン酸およびコラーゲンなどがあり、皮脂欠乏症、進行性指掌角皮症などを適応症としてこれらが処方されている。また、マダケ、ハチク、モウソウダケの根、地下茎又は葉を親水性の有機溶剤を用いて抽出して得た抽出物を含有させた化粧料(特許文献１)、竹類の幹又は枝の抽出物を主成分とする化粧料（特許文献２）が皮脂欠乏性変化に伴う乾燥肌の改善に有効であるとも報告されている。一部の植物抽出エキスではケラチノサイトからのβ−エンドルフィン遊離を促進し、皮膚の保湿を促すとも報告されている（非特許文献１）。

一般に健常な皮膚角層では角質細胞間脂質が脂質２重層を形成して水分を保持し、角質細胞内の低分子水溶性物質が柔軟性を保つことにより皮脂が経皮からの水分蒸散を抑制して皮膚表面の潤滑性を保っている。セラミドは皮膚の水分保持や角層バリア機能の維持に重要な役割を果たしているが、アルカリ領域ではセラミダーゼ活性が上昇し、セラミドから脂肪酸およびスフィンゴシンへの加水分解反応が促進され、乾燥性皮膚にいたると考えられている（非特許文献２）。維持血液透析患者では約６割に痒みが認められる一方で（非特許文献３，非特許文献４）、約９割で乾燥性皮膚を伴い、これらの患者では角層水分量と経皮水分喪失量の有意な減少および皮膚ｐＨ値の有意な上昇が認められている（非特許文献５）。また、これらに加え、腎透析患者で最も多くみられる乾皮症でも皮膚表面脂質量の減少が認められるとともに（非特許文献６）、皮膚のｐＨ平均値が健常人に比べて高く、乳酸緩衝液を水相にした酸性クリームの塗布により掻痒が軽減されるとの報告もある（非特許文献７）。皮膚の乾燥に基づく場合、老化やアトピー性皮膚炎や冬に好発する乾皮症に伴うことが多く、水分保持機能とバリア機能を合わせ持つ保湿剤の開発が期待されている。

本発明で有効成分とするモルヒナン化合物は、オピオイドκ作動性とともに、その鎮痛活性、利尿活性、鎮咳活性について、既にその用途が開示されている（特許文献３）。また、脳細胞保護薬（特許文献４）、止痒薬（特許文献５）、低ナトリウム血症治療薬（特許文献６）、ＯＲＬ−１受容体拮抗薬（特許文献７）、神経因性疼痛治療薬（特許文献８）、精神神経疾患治療薬（特許文献９）、薬物依存治療薬（特許文献１０）、敗血症治療薬（特許文献１１）、および多発性硬化症に由来する痒みの治療薬（特許文献１２）等としての用途もすでに開示され、特許文献５ではκアゴニストによる中枢機能を介した止痒効果について開示されている。

上述以外に皮膚改善効果について開示されているモルヒネ等のオピオイド系他薬物では外用剤として、ニキビなどの皮脂腺障害、火傷に有効であったとの報告（特許文献１３）やβ−エンドルフィンで皮膚における水分量増加、バリア機能改善、ターンオーバー促進、初期老化予防効果が報告されている（非特許文献８）。β−エンドルフィンは１９９９年に皮膚に存在することが明らかになり、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて１）天然保湿因子（アミノ酸，フィラグリン）の増加、２）ターンオーバー調節因子（サイトケラチン１）の増加、３）細胞接着因子（デスモソーム)の増加、４）角層エンベロープ（インボルクリン，ロリクリン)の増加、５）アンカリング複合体（ラミニン５）の増加を示すことが報告されている。オピオイドが皮膚細胞に与える影響としては、アゴニストであるβ−エンドルフィンが表皮角化細胞の分化マーカーであるサイトケラチン１６の産性を亢進するという報告（非特許文献９）やβ-エンドルフィンによってケラチノサイトの遊走が刺激されるという報告がある（非特許文献１０）。

従来、オピオイドは鎮痛作用を有する一方で痒みのケミカルメディエーターとしても機能することが知られ、β−エンドルフィンやエンケファリンのような内因性オピオイドペプチドが痒みを起こすことが報告されている（非特許文献１１）。詳細については明らかではないが、一般的にμ受容体とδ受容体は痛み抑制・かゆみ誘発に、κ受容体は痛み・かゆみの抑制に関与していると言われている（非特許文献１２）。オピオイド系薬物として止痒効果を報告したものにナロキソン、ナルトレキソン（非特許文献１３，非特許文献１４）及び本発明の有効成分である特定のモルヒナン化合物による止痒効果が報告されている（非特許文献１５，非特許文献１６，非特許文献１７)。また、μ受容体拮抗活性を有する薬物の中にも慢性掻痒症の予防などの治療（特許文献１４）やグルタミン酸受容体の選択的な阻害による皮膚末梢感覚神経の抑制作用を介した痒み治療に関する先行技術（特許文献１５）も報告されている。

皮膚の痒みは「皮膚を掻破したいという気持ちを起こさせる感覚」と定義される。皮膚の乾燥状態とそう痒の程度とは一般に正の相関を示し、皮膚乾燥状態の改善がそう痒の低減につながることはよく知られている。一方、皮膚性状の異常を伴わない皮膚の痒みも存在し（非特許文献１８）、特に中枢性痒みと皮膚性状との関係は明らかではなく、脳内オピオイドペプチドのバランスの崩れにより痒み信号に過敏に反応する中枢性の痒みは、皮膚の性状異常を伴わない。

したがって、本発明になる特定のモルヒナン骨格を有する有効成分の皮膚性状改善効果についてはなんら開示がされていない。

特開平５−１２４９３０号公報 特開平７−１８７９９０号公報 国際公開 第９３／０１５０８１号パンフレット 国際公開 第９５／００３３０７号パンフレット 国際公開 第９８／０２３２９０号パンフレット 国際公開 第９９／００５１４６号パンフレット 特開２０００−５３５７２号公報 国際公開 第０１／０１４３８３号パンフレット 国際公開 第０２／０７８７４４号パンフレット 国際公開 第９９／０１１２８９号パンフレット 国際公開 第０２／０８９８４５号パンフレット 国際公開 第０６／０９５８３６号パンフレット 米国特許第５８３４４８０号明細書 特開２００４−３５２７１４号公報 特開２００４−１０７２０９号公報 芋川玄爾、「湿疹・皮膚炎群に対する外用剤の基礎と臨床 皮膚科領域で使用される保湿剤」、日本臨床皮膚科医学会雑誌、日本臨床皮膚科医学会、１９９８年４月、第５６巻、p．８７−９６ Yukihiro Yada、外２名、「Purification and biochemical characterization of membrane-bound epidermal ceramidases from guinea pig skin」、The Journal of Biological Chemistry、（米国）、American Society for Biochemistry and Molecular Biology、１９９５年５月２６日、第２７０巻、第２１号、p．12677-12684 熊谷裕生、外３名、「痒み ｕｐ ｄａｔｅ 透析患者の痒みに対するκ−オピオイド・アゴニストの有効性」、ＭＢ Ｄｅｒｍａ、全日本病院出版会、２００５年８月２５日、第１０４巻、ｐ．５９−６４ Idit F．Schwartz、外１名、「Uraemic pruritus」、Nephrology， Dialysis， Transplantation ： official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association、（英国）、Oxford University Press、１９９９年、第１４巻、第４号、ｐ．８３４−８３９ 服部瑛、「透析患者の皮膚病変 Ｉ）総論」、臨床透析、日本メディカルセンター、１９９５年１０月、第１１巻、第１３号、ｐ．１８７７−１８８１ 服部瑛、「尿毒症・慢性透析にみられる合併症と関連する諸物質 Ｘ）皮膚障害」、臨床透析、日本メディカルセンター、２００５年８月１０日、第２１巻、第９号、ｐ．１２３７−１２４２ 服部瑛、外５名、「透析患者と皮膚病変について」、臨床皮膚科、医学書院、１９９０年１月、第４４巻、第１号、ｐ．２１−２４ 安達美香、外１名、「β−エンドルフィンの皮膚における新しい役割」、Fragrance Journal、フレグランスジャーナル社、２００５年６月１５日、第３３巻、第６号、ｐ．３５−３８ Mei Bigliardi−Qi、外４名、「β−endorphin stimulates cytokeratin 16 expression and downregulates μ-opiate receptor expression in human epidermis」、The Journal of Investigative Dermatology、（米国）、Nature Publishing Group、２０００年３月、第１１４巻、第３号、ｐ．５２７−５３２ Mei Bigliardi-Qi、外４名、「μ−opiate receptor and Beta-endorphin expression in nerve endings and keratinocytes in human skin」、Dermatology、（スイス）、Karger、２００４年、第２０９巻、第３号、ｐ．１８３−１８９ Fjellner B．、「Experimental and clinical pruritus．Studies on some putative peripheral mediators． The influence of ultraviolet light and transcutaneous nerve stimulation」、Acta Dermato-venereologica． Supplementum、（ノルウェー）、Scandinavian University Press、１９８１年、第９７巻、ｐ．１−３４ 高森健二、「オピオイドペプチドを標的とした痒みの治療」、臨床皮膚科、医学書院、２００２年４月１０日、第５６巻、第５号、ｐ．１４５−１４７ Tatsuya Maekawa、外３名、「Effects of naltrexone on spontaneous itch-associated responses in NC mice with chronic dermatitis」、JapaneseJournal of Pharmacology、日本薬理学会、2002年10月1日、第90巻、第2号、p.193-196 Takayuki Miyamoto、外４名、「Itch-associated response induced by experimental dry skin in mice」、Japanese Journal of Pharmacology、日本薬理学会、２００２年３月１日、第８８巻、第３号、ｐ．２８５−２９２ 熊谷裕生、外５名、「かゆみ−愁訴の単位として−かゆみの診断・治療 全身疾患 腎疾患−かゆみの機序と，κ−アゴニストＴＲＫ−８２０の有効性−」、綜合臨床、永井書店、２００４年５月１日、第５３巻、第５号、ｐ．１６７８−１６８４ Hideo Umeuchi、外６名、「Involvement of central μ-opioid system in the scratching behavior in mice， and the suppression of it by the activation of κ-opioid system」、European Journal of Pharmacology、（オランダ）、ElsevierScience、２００３年、第４４７巻、第１号、ｐ．２９−３５ Hideo Umeuchi、外６名、「オピエートカッパ受容体作動薬ＴＲＫ−８２０の抗そうよう効果」、Journal of pharmacological sciences、日本薬理学会、200３年３月１日、第９１巻、Supplement第１号、ｐ．１９８ 河内繁雄、「外科医に必要な皮膚科common diseaseの知識 ６ 皮膚そうよう症とかゆみのメカニズム」、臨床外科、医学書院、２００１年１１月２０日、第５６巻、第１２号、ｐ．１５２２−１５２４

本発明は様々な原因で起こる皮膚機能の低下に対して、皮膚乾燥防止、肌荒れ改善、角質肥厚に伴うくすみの改善などの皮膚性状の改善に有効な新規薬剤を提供することを目的とする。

本発明者等は、上述課題を解決すべく検討を重ねた結果、特定のモルヒナン骨格を有する化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩が皮膚性状改善治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、以下の［１］ないし［３］に関する。また、本発明は、以下の［１］ないし［３］に示される化合物の有効量を皮膚性状を有する患者に投与することを含む、皮膚性状の改善する方法に関する。
［１］下記一般式（Ｉ）

［式中、点線と実線の二重線は二重結合又は単結合を表し、Ｒ¹は炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表し、Ｒ²は炭素数１から５の直鎖または分岐アルキルを表し、Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−を表す]で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする皮膚性状改善治療薬。
［２］一般式（Ｉ）において、Ｒ¹がシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチルであり、Ｒ²がメチル、エチルまたはプロピルである［１］に記載の皮膚性状改善治療薬。
［３］一般式（Ｉ）で表される化合物が（−）−１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナンである［１］に記載の皮膚性状改善治療薬。

本発明によればモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする皮膚性状改善治療薬が提供される。かかる皮膚性状改善治療薬を投与することにより、皮膚の乾燥防止、肌荒れの改善、角質肥厚に伴うくすみなどの皮膚性状の改善が可能になる。

本発明の皮膚性状改善治療薬は、一般式（１）で示される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する。

Ｒ¹は炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリール、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、フラン−２−イルアルキル（アルキル部の炭素数は１から５）、またはチオフェン−２−イルアルキル（アルキル部の炭素数は１から５）を表す。

Ｒ¹⁴は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルキル、またはＮＲ⁹Ｒ¹⁰を表す。ここでＲ⁹は水素または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ¹⁰は水素、炭素数１から５のアルキル、または−Ｃ＝Ｏ）Ｒ¹¹を表し、Ｒ¹¹は、水素、フェニル、または炭素数１から５のアルキルを表す。

Ｒ³は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５のアルコキシを表す。
Ａは−ＸＣ（＝Ｙ）−、−ＸＣ（＝Ｙ）Ｚ−、−Ｘ−、または−ＸＳＯ₂−（ここでＸ、ＹおよびＺは各々独立してＮＲ⁴、ＳまたはＯを表す。ここでＲ⁴は水素、炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキル、または炭素数６から１２のアリールを表し、式中Ｒ⁴が２以上の場合は互いに同一または異なっていてもよい）を表す。

Ｂは原子価結合、炭素数１から１４の直鎖もしくは分岐アルキレン（ただし、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、およびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、２重結合および／または３重結合を１から３個含む炭素数２から１４の直鎖もしくは分岐の非環状不飽和炭化水素（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、またはチオエーテル結合、エーテル結合および／もしくはアミノ結合を１から５個含む炭素数１から１４の直鎖または分岐の飽和または不飽和炭化水素（ただし、ヘテロ原子は直接Ａに結合することはなく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）を表す。

Ｒ⁵は水素または下記の基本骨格：

の何れかを持つ有機基（ただし、これらの式中、ＱはＮ、ＯまたはＳを表し、ＴはＣＨ₂、ＮＨ、ＳまたはＯを表し、ｌは０ないし５の整数を表し、ｍおよびｎはそれぞれ独立に０ないし５の整数を表し、ｍとｎの合計は５以下であり、各有機基は、炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびメチレンジオキシからなる群から選ばれる少なくとも一種以上の置換基より置換されていてもよい）を表す。

Ｒ⁶は水素を、Ｒ⁷は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシをそれぞれ表すか、または、Ｒ⁶とＲ⁷は一緒になって−Ｏ−、−ＣＨ₂−、もしくは−Ｓ−を表す。
Ｒ⁸は水素、炭素数１から５のアルキル、または炭素数１から５のアルカノイルを表す。

Ｒ¹²およびＲ¹³は共に水素を表すか、もしくは何れか一方が水素で他方がヒドロキシを表すか、または一緒になってオキソを表す。

また、一般式（１）は（＋）体、（−）体、（±）体を包含する］

一般式（１）中の点線と実線の二重線は二重結合又は単結合を表し、単結合であることが好ましい。

本発明の皮膚性状改善治療薬は、一般式（１）で表される化合物の中でも、既に示した一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有することが好ましい。一般式（Ｉ）中の点線と実線の二重線は二重結合又は単結合を表し、単結合であることが好ましい。

一般式（Ｉ）において、Ｒ¹は炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表す。中でもＲ¹としてはシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチルが好ましく、特にシクロプロピルメチルが好ましい。

Ｒ²は炭素数１から５の直鎖または分岐アルキルを表す。Ｒ²としては、メチル，エチルまたはプロピルが好ましい。中でもメチルが好ましい。

Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。Ｂとしてはトランス型の−ＣＨ＝ＣＨ−が好ましい。

一般式（Ｉ）で示される化合物としては、Ｒ¹がシクロプロピルメチルであり、Ｒ²がメチルであり、Ｂがトランス型の−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物、すなわち、（−）−１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナンが特に好ましいが、本発明はこれに限定されない。

これら一般式（Ｉ）で表される化合物は、特許第２５２５５５２号公報に示される方法に従って製造することができる。一般式（１）に表す化合物のうち、Ｒ¹²およびＲ¹³が共に水素のものは特許第２５２５５５２号公報に記載の方法に従って製造することができる。一般式（１）に表す化合物のうち、Ｒ¹²およびＲ¹³が一緒になってオキソを表す化合物は、たとえば文献（Ｈｅｒｅｒｏｃｙｃｌｅ，６３，８６５（２００４），Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，５，１５０５（１９９５））に従って得られる１０−オキソを有する化合物を原料として、これよりＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，５２，６６４（２００４）および特許第２５２５５５２に記載の方法に従って製造することができる。さらに、一般式（１）に表す化合物のうちＲ¹²が水酸基でＲ¹³が水素である化合物は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，５２，６６４（２００４）に記載の方法に従って製造することができる。

また、本発明による皮膚性状改善治療薬は保湿剤、皮膚バリア機能回復促進剤、皮膚乾燥防止剤、肌荒れ防止剤として用いることが好ましい。本発明は経口剤としての使用が望ましいが、これにこだわらず効果を損なわない限り皮膚外用剤などの使用でもよい。

本発明における薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩およびリン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩もしくはフタル酸塩等の有機カルボン酸塩、またはメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩もしくはカンファ−スルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等があげられる。中でも塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、またはメタンスルホン酸塩等が好ましく用いられるが、もちろんこれらに限られるものではない。

また、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩は、医薬品用途にまで純化され、必要な安全性試験に合格した後、そのまま、または公知の薬理学的に許容される酸、担体、賦形剤などと混合した医薬組成物として、経口的に投与することができる。経口投与における剤型は、錠剤、カプセル剤、散剤または顆粒剤などを選択できるが、もちろんこれに限られるものではない。これらの製剤は、医薬品の分野で通常行われている周知の方法により調製することができる。本発明の皮膚性状改善治療薬の投与量は、患者の症状、年齢、体重、投与方法等に基づいて適宜設定することが可能であるが、通常、成人１日当たり、有効成分の量として、経口投与の場合には０．１μｇ〜１００ｍｇ程度、非経口投与の場合には０．０１μｇ〜１０ｍｇ程度である。

本発明の皮膚性状改善治療薬は単独で投与することが可能であり、また、他の薬剤、例えば、保湿剤、止痒外用薬、ステロイド軟膏などと併用して投与することもできる。保湿剤としては、ワセリン、尿素、ヘパリン類似物質軟膏、ヨモギ配合軟膏、セラミド含有クリーム、ツバキ油ローションが挙げられる。止痒外用薬としては抗ヒスタミン軟膏またはクロタミトン軟膏が挙げられ、強い痒みの場合には、さらにステロイド軟膏と併用してもよい。本発明の皮膚性状改善治療薬は、保湿剤、皮膚バリア機能回復促進剤、皮膚乾燥防止剤、肌荒れ防止剤としての利用が可能である。

以下に、実施例により、本発明についてより詳細に説明する。

実施例１
下記の構造式（ＩＩ）で表される（−）−１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド」モルヒナン塩酸塩（化合物１）の２．５μｇを含む溶液をゼラチン皮膜の軟カプセルに封入し、経口剤とした。この経口剤２カプセル（５．０μｇ）を血液透析患者における既存治療抵抗性のそう痒患者２名が服用したところ、１名（女性、７９歳）は服薬開始より、かゆみ軽減とともに全体的に肌（特に足）がすべすべになり、肌がきれいになった。１名（男性、６９歳）は顔色・肌質がかなり悪かったが、同経口剤を服薬開始後、顔のかさつきが減り顔色もよくなった。１名は同経口剤を服用開始４、５日後に手首から肩および胸のあたりの痒みが治まったころから肌がしっとりし、服用終了後、痒みを再び感じた頃に肌がかさかさしてきた。

本発明は、肌荒れ、皮膚乾燥、くすみなどを防止し、保湿効果をもたらす皮膚性状改善治療薬として有用である。

Claims (4)

1. 下記一般式 (Ｉ)
   

   

   ［式中、点線と実線の二重線は二重結合又は単結合を表し、Ｒ¹は炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表し、Ｒ²は炭素数１から５の直鎖または分岐アルキルを表し、Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−を表す］で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする皮膚性状改善治療薬。
2. 一般式（Ｉ）において、Ｒ¹がシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチルであり、Ｒ²がメチル、エチルまたはプロピルである請求項１に記載の皮膚性状改善治療薬。
3. 一般式（Ｉ）で表される化合物が（−）−１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナンである請求項１に記載の皮膚性状改善治療薬。
4. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩の有効量を皮膚性状を有する患者に投与することを含む、皮膚性状の改善する方法。