KR20100049683A

KR20100049683A - 모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효 성분으로 하는 피부 성상 개선 치료약

Info

Publication number: KR20100049683A
Application number: KR1020107007134A
Authority: KR
Inventors: 신지 오나; 코이치로 타케시타; 나오키 안도; 마사히로 야마시타
Original assignee: 도레이 카부시키가이샤
Priority date: 2007-10-05
Filing date: 2008-10-03
Publication date: 2010-05-12
Also published as: EP2196206A1; KR101173509B1; JPWO2009044883A1; EP2196206A4; PL2196206T3; ES2748274T3; BRPI0817804A8; CA2702032C; AU2008308005A1; CN101848714A; US20100222309A1; EP2196206B8; BRPI0817804A2; CN101848714B; CA2702032A1; RU2440117C1; JP5613417B2; AU2008308005B2; WO2009044883A1; TWI453020B

Abstract

본 발명은 여러가지 원인에 의해 일어나는 피부 기능의 저하에 대하여 피부의 보습 효과를 통해 피부 건조, 피부의 거칠어짐, 각질 비후에 따른 칙칙함 등의 피부 성상을 개선하는 치료에 유용한 신규 약제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은 하기의 구조식(II)으로 나타내어지는 화합물 1로 대표되는 특정의 모르피난 골격을 갖는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효 성분으로 하는 피부 성상 개선 치료약을 제공하는 것이다.

Description

모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효 성분으로 하는 피부 성상 개선 치료약{REMEDY FOR RELIEVING SKIN TROUBLES COMPRISING MORPHINAN DERIVATIVE OR PHARMACOLOGICALLY ACCEPTABLE ACID ADDITION SALT THEREOF AS THE ACTIVE INGREDIENT}

본 발명은 피부의 보습 효과를 통해 피부 성상을 개선하는 치료에 유용한 모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염의 신규 약제의 제공에 관한 것이다.

피부의 거칠어짐, 피부의 건조, 칙칙함 등은 피부 배리어의 기능 저하로부터 유래되는 것이 알려지고, 종래부터 피부 성상의 개선을 목적으로 한 화장수, 파운데이션, 유액, 마유(馬油), 연고 등이 사용되고 있다. 피부의 성상을 개선하는 의약품으로서는 외용제로서 히루도이드, 에어리트, 쿠라도이드, 세레로이즈, 비소푸텐 등의 헤파린 유사 물질이나 요소, 히알루론산 및 콜라겐 등이 있고, 피지 결핍증, 진행성 지장각피증 등을 적응증으로 하여 이들이 처방되어 있다. 또한 참대, 담죽, 맹종죽의 뿌리, 땅속 줄기 또는 잎을 친수성의 유기 용제를 이용하여 추출해서 얻은 추출물을 함유시킨 화장료(특허문헌 1), 죽류의 줄기 또는 가지의 추출물을 주성분으로 하는 화장료(특허문헌 2)가 피지 결핍성 변화에 따른 건조 피부의 개선에 유효하다고도 보고되어 있다. 일부의 식물 추출 엑스트랙트에서는 케라티노사이트로부터의 β-엔돌핀 유리를 촉진하고, 피부의 보습을 촉진시킨다고도 보고되어 있다(비특허문헌 1).

일반적으로 건강한 피부 각층에서는 각질 세포간 지질이 지질 2중층을 형성하여 수분을 유지하고, 각질 세포 내의 저분자 수용성 물질이 유연성을 유지함으로써 피지가 경피로부터의 수분 증산을 억제하여 피부 표면의 윤활성을 유지하고 있다. 세라미드는 피부의 수분 유지나 각층 배리어 기능의 유지에 중요한 역할을 하고 있지만 알칼리 영역에서는 세라미다아제 활성이 상승하고, 세라미드로부터 지방산 및 스핑고신으로의 가수분해 반응이 촉진되어 건조성 피부에 이른다고 여겨지고 있다(비특허문헌 2). 유지 혈액 투석 환자에게서는 약 6할로 가려움이 확인되는 한편(비특허문헌 3, 비특허문헌 4), 약 9할로 건조성 피부를 수반하고, 이들 환자에게서는 각층 수분량과 경피 수분 상실량의 유의한 감소 및 피부 pH값의 유의한 상승이 확인되고 있다(비특허문헌 5). 또한, 이들에 추가하여 신장 투석 환자에게서 가장 많이 보여지는 건피증에서도 피부 표면 지질량의 감소가 확인됨과 아울러(비특허문헌 6), 피부의 pH 평균값이 건강인에 비해 높고, 유산 완충액을 수상으로 한 산성 크림의 도포에 의해 소양이 경감된다라는 보고도 있다(비특허문헌 7). 피부의 건조에 의거하는 경우, 노화나 아토피성 피부염이나 겨울에 호발되는 건피증에 따른 경우가 많아 수분 유지 기능과 배리어 기능을 아울러 갖는 보습제의 개발이 기대되고 있다.

본 발명에서 유효 성분으로 하는 모르피난 화합물은 오피오이드 κ작동성과 함께 그 진통 활성, 이뇨 활성, 진해 활성에 대해서 이미 그 용도가 개시되어 있다(특허문헌 3). 또한, 뇌세포 보호약(특허문헌 4), 지양약(특허문헌 5), 저나트륨 혈증 치료약(특허문헌 6), ORL-1 수용체 길항약(특허문헌 7), 신경인성 동통 치료약(특허문헌 8), 정신 신경 질환 치료약(특허문헌 9), 약물 의존 치료약(특허문헌 10), 패혈증 치료약(특허문헌 11) 및 다발성 경화증으로부터 유래되는 가려움의 치료약(특허문헌 12) 등으로서의 용도도 이미 개시되고, 특허문헌 5에서는 κ아고니스트에 의한 중추 기능을 통한 지양 효과에 대해서 개시되어 있다.

상술 이외에 피부 개선 효과에 대해서 개시되어 있는 모르핀 등의 오피오이드계 타약물에서는 외용제로서 여드름 등의 피지선 장해, 화상에 유효했다라는 보고(특허문헌 13)나 β-엔돌핀에 의해 피부에 있어서의 수분량 증가, 배리어 기능 개선, 턴오버 촉진, 초기 노화 예방 효과가 보고되어 있다(비특허문헌 8). β-엔돌핀은 1999년에 피부에 존재하는 것이 명백하게 되고, in vitro에 있어서 1) 천연 보습 인자(아미노산, 필라그린)의 증가, 2) 턴오버 조절 인자(사이토케라틴 1)의 증가, 3) 세포 접착 인자(데스모솜)의 증가, 4) 각층 엔벨로프(envelope)(인볼루크린(involucrin), 로리크린(loricrin))의 증가, 5) 앵커링(anchoring) 복합체(라미닌 5)의 증가를 나타내는 것이 보고되어 있다. 오피오이드가 피부 세포에 주는 영향으로서는 아고니스트인 β-엔돌핀이 표피 각화 세포의 분화 마커인 사이토케라틴 16의 산성(産性)을 항진한다는 보고(비특허문헌 9)나 β-엔돌핀에 의해 케라티노사이트의 유주(遊走)가 자극된다는 보고가 있다(비특허문헌 10).

종래, 오피오이드는 진통 작용을 갖는 한편 가려움의 케미컬 메디에이터로서도 기능하는 것이 알려지고, β-엔돌핀이나 엔케팔린과 같은 내인성 오피오이드 펩티드가 가려움을 일으키는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 11). 상세에 대해서는 명백하지는 않지만 일반적으로 μ 수용체와 δ 수용체는 통증 억제·가려움 유발에, κ 수용체는 통증·가려움 억제에 관여되어 있다고 하고 있다(비특허문헌 12). 오피오이드계 약물로서 지양 효과를 보고한 것에 낼럭손, 날트렉손(비특허문헌 13, 비특허문헌 14) 및 본 발명의 유효 성분인 특정의 모르피난 화합물에 의한 지양 효과가 보고되어 있다(비특허문헌 15, 비특허문헌 16, 비특허문헌 17). 또한, μ 수용체 길항 활성을 갖는 약물 중에도 만성 소양증의 예방 등의 치료(특허 문헌 14)나 글루타민산 수용체의 선택적인 저해에 의한 피부 말초 감각 신경의 억제 작용을 통한 가려움 치료에 관한 선행 기술(특허문헌 15)도 보고되어 있다.

피부의 가려움은 「피부를 긁고 싶다는 기분을 일으키는 감각」이라고 정의된다. 피부의 건조 상태와 소양의 정도는 일반적으로 양의 상관을 나타내고, 피부건조 상태의 개선이 소양의 저감에 연결되는 것은 잘 알려져 있다. 한편, 피부 성상의 이상을 수반하지 않는 피부의 가려움도 존재하고(비특허문헌 18), 특히 중추성 가려움과 피부 성상의 관계는 명백하지 않고, 뇌내 오피오이드 펩티드의 밸런스의 붕괴에 의해 가려움 신호에 과민하게 반응하는 중추성의 가려움은 피부의 성상 이상을 수반하지 않는다.

따라서, 본 발명이 되는 특정의 모르피난 골격을 갖는 유효 성분의 피부 성상 개선 효과에 대해서는 조금도 개시가 되어 있지 않다.

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본 발명은 여러가지 원인에 의해 일어나는 피부 기능의 저하에 대하여 피부 건조 방지, 피부의 거칠어짐 개선, 각질 비후에 따른 칙칙함의 개선 등의 피부 성상의 개선에 유효한 신규 약제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자 등은 상술한 과제를 해결하기 위해 검토를 거듭한 결과, 특정의 모르피난 골격을 갖는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염이 피부 성상 개선 치료약으로서 유용한 것을 발견하여 본 발명을 완성하는 것에 이르렀다.

즉, 본 발명은 이하의 [1] 내지 [3]에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이하의 [1] 내지 [3]에 나타내어지는 화합물의 유효량을 피부 성상을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 피부 성상을 개선하는 방법에 관한 것이다.

[1] 하기 일반식(I)

[식 중 점선과 실선의 2중선은 2중 결합 또는 단결합을 나타내고, R¹은 탄소수 4~7의 시클로알킬알킬을 나타내며, R²는 탄소수 1~5의 직쇄 또는 분기 알킬을 나타내고, B는 -CH=CH-를 나타낸다]으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효 성분으로 하는 피부 성상 개선 치료약.

[2] [1]에 있어서, 일반식(I)에 있어서 R¹이 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸이며, R²가 메틸, 에틸 또는 프로필인 피부 성상 개선 치료약.

[3] [1]에 있어서, 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물이 (-)-17-(시클로프로필메틸)-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난인 피부 성상 개선 치료약.

(발명의 효과)

본 발명에 의하면 모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효 성분으로 하는 피부 성상 개선 치료약이 제공된다. 이러한 피부 성상 개선 치료약을 투여함으로써 피부의 건조 방지, 피부의 거칠어짐 개선, 각질 비후에 따른 칙칙함 등의 피부 성상의 개선이 가능하게 된다.

본 발명의 피부 성상 개선 치료약은 일반식(1)로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효 성분으로서 함유한다.

R¹은 탄소수 1~5의 알킬, 탄소수 4~7의 시클로알킬알킬, 탄소수 5~7의 시클로알케닐알킬, 탄소수 6~12의 아릴, 탄소수 7~13의 아랄킬, 탄소수 4~7의 알케닐, 알릴, 푸란-2-일알킬(알킬부의 탄소수는 1~5) 또는 티오펜-2-일알킬(알킬부의 탄소수는 1~5)을 나타낸다.

R¹⁴는 수소, 히드록시, 니트로, 탄소수 1~5의 알카노일옥시, 탄소수 1~5의 알콕시, 탄소수 1~5의 알킬 또는 NR⁹R¹⁰을 나타낸다. 여기에서, R⁹는 수소 또는 탄소수 1~5의 알킬을 나타내고, R¹⁰은 수소, 탄소수 1~5의 알킬 또는 -C=O)R¹¹을 나타내고, R¹¹은 수소, 페닐 또는 탄소수 1~5의 알킬을 나타낸다.

R³은 수소, 히드록시, 탄소수 1~5의 알카노일옥시 또는 탄소수 1~5의 알콕시를 나타낸다.

A는 -XC(=Y)-, -XC(=Y)Z-, -X- 또는 -XSO₂-(여기에서, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 NR⁴, S 또는 O를 나타낸다. 여기에서, R⁴는 수소, 탄소수 1~5의 직쇄 또는 분기 알킬 또는 탄소수 6~12의 아릴을 나타내고, 식 중 R⁴가 2 이상인 경우에는 서로 동일하거나 또는 달라도 좋다)를 나타낸다.

B는 원자가 결합, 탄소수 1~14의 직쇄 또는 분기 알킬렌(단, 탄소수 1~5의 알콕시, 탄소수 1~5의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸 및 페녹시로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋고, 1~3개의 메틸렌기가 카르보닐기에 의해 치환되어 있어도 좋다), 2중 결합 및/또는 3중 결합을 1~3개 함유하는 탄소수 2~14의 직쇄 또는 분기의 비환상 불포화 탄화수소(단, 탄소수 1~5의 알콕시, 탄소수 1~5의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸 및 페녹시로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋고, 1~3개의 메틸렌기가 카르보닐기에 의해 치환되어 있어도 좋다) 또는 티오에테르 결합, 에테르 결합 및/또는 아미노 결합을 1~5개 함유하는 탄소수 1~14의 직쇄 또는 분기의 포화 또는 불포화 탄화수소(단, 헤테로 원자는 직접 A에 결합되는 경우는 없고, 1~3개의 메틸렌기가 카르보닐기에 의해 치환되어 있어도 좋다)를 나타낸다.

R⁵는 수소 또는 하기의 기본 골격:

중 어느 하나를 갖는 유기기(단, 이들 식 중 Q는 N, O 또는 S를 나타내고, T 는 CH₂, NH, S 또는 O를 나타내고, l은 0 내지 5의 정수를 나타내고, m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수를 나타내고, m과 n의 합계는 5 이하이며, 각 유기기는 탄소수 1~5의 알킬, 탄소수 1~5의 알콕시, 탄소수 1~5의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 이소티오시아나토, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 메틸렌디옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 치환기로부터 치환되어 있어도 좋다)를 나타낸다.

R⁶은 수소를, R⁷은 수소, 히드록시, 탄소수 1~5의 알콕시, 탄소수 1~5의 알카노일옥시를 각각 나타내거나 또는 R⁶과 R⁷은 함께 이루어져 -O-, -CH₂- 또는 -S-를 나타낸다.

R⁸은 수소, 탄소수 1~5의 알킬 또는 탄소수 1~5의 알카노일을 나타낸다.

R¹² 및 R¹³은 모두 수소를 나타내거나 또는 어느 한쪽이 수소이며, 다른 쪽이 히드록시를 나타내거나 또는 함께 이루어져 옥소를 나타낸다.

또한, 일반식(1)은 (+)체, (-)체, (±)체를 포함함]

일반식(1) 중의 점선과 실선의 2중선은 2중 결합 또는 단결합을 나타내고, 단결합인 것이 바람직하다.

본 발명의 피부 성상 개선 치료약은 일반식(1)로 나타내어지는 화합물 중에서도 이미 나타낸 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효 성분으로서 함유하는 것이 바람직하다. 일반식(I) 중의 점선과 실선의 2중선은 2중 결합 또는 단결합을 나타내고, 단결합인 것이 바람직하다.

일반식(I)에 있어서 R¹은 탄소수 4~7의 시클로알킬알킬을 나타낸다. 그 중에서도 R¹로서는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸이 바람직하며, 특히 시클로프로필메틸이 바람직하다.

R²는 탄소수 1~5의 직쇄 또는 분기 알킬을 나타낸다. R²로서는 메틸, 에틸 또는 프로필이 바람직하다. 그 중에서도 메틸이 바람직하다.

B는 -CH=CH-를 나타낸다. B로서는 트랜스형의 -CH=CH-가 바람직하다.

일반식(I)으로 나타내어지는 화합물로서는 R¹이 시클로프로필메틸이고, R²가 메틸이며, B가 트랜스형의 -CH=CH-인 화합물, 즉 (-)-17-(시클로프로필메틸)-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난이 특히 바람직하지만 본 발명은 이것에 한정되지 않는다.

이들 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물은 일본 특허 제 2525552호 공보에 나타내어지는 방법에 따라 제조할 수 있다. 일반식(1)에 나타내는 화합물 중 R¹² 및 R¹³이 모두 수소인 것은 일본 특허 제 2525552호 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 일반식(1)에 나타내는 화합물 중 R¹² 및 R¹³이 함께 이루어져 옥소를 나타내는 화합물은 예를 들면, 문헌{Hererocycle, 63, 865(2004), Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1505(1995)}에 따라 얻어지는 10-옥소를 갖는 화합물을 원료로 해서 이것으로부터 Chem. Pharm. Bull., 52, 664(2004) 및 일본 특허 제 2525552에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 일반식(1)에 나타내는 화합물 중 R¹²가 수산기이며, R¹³이 수소인 화합물은 Chem. Pharm. Bull., 52, 664(2004)에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.

또한, 본 발명에 의한 피부 성상 개선 치료약은 보습제, 피부 배리어 기능 회복 촉진제, 피부 건조 방지제, 피부의 거칠어짐 방지제로서 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명은 경구제로서의 사용이 바람직하지만 이것에 구애되지 않고 효과를 손상시키지 않는 한, 피부 외용제 등의 사용이라도 좋다.

본 발명에 있어서의 약리학적으로 허용되는 산부가염으로서는 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염 및 인산염 등의 무기산염, 초산염, 유산염, 구연산염, 옥살산염, 글루타르산염, 말산염, 주석산염, 푸마르산염, 만델산염, 말레인산염, 안식향산염 또는 프탈산염 등의 유기 카르복실산염 또는 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 또는 캠퍼-술폰산염 등의 유기 술폰산염 등을 예시할 수 있다. 그 중에서도 염산염, 브롬화 수소산염, 인산염, 주석산염 또는 메탄술폰산염 등이 바람직하게 사용되지만 물론 이들에 한정되는 것은 아니다.

또한, 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염은 의약품 용도로까지 순화되어 필요한 안전성 시험에 합격한 후, 그대로또는 공지의 약리학적으로 허용되는 산, 담체, 부형제 등과 혼합된 의약 조성물로서 경구적으로 투여할 수 있다. 경구 투여에 있어서의 제형은 정제, 캡슐제, 산제 또는 과립제 등을 선택할 수 있지만, 물론 이것에 한정되는 것은 아니다. 이들 제제는 의약품의 분야에서 통상 행해지고 있는 주지의 방법에 의해 조제할 수 있다. 본 발명의 피부 성상 개선 치료약의 투여량은 환자의 증상, 연령, 체중, 투여 방법 등에 의거하여 적당히 설정하는 것이 가능하지만 통상, 성인 1일당 유효 성분의 양으로서 경구 투여인 경우에는 0.1㎍~100㎎ 정도, 비경구 투여인 경우에는 0.01㎍~10㎎ 정도이다.

본 발명의 피부 성상 개선 치료약은 단독으로 투여하는 것이 가능하며, 또한 다른 약제, 예를 들면, 보습제, 지양 외용약, 스테로이드 연고 등과 병용하여 투여할 수도 있다. 보습제로서는 바셀린, 요소, 헤파린 유사 물질 연고, 쑥 배합 연고, 세라미드 함유 크림, 동백 오일 로션을 들 수 있다. 지양 외용약으로서는 항히스타민 연고 또는 크로타미톤 연고를 예시할 수 있고, 강한 가려움의 경우에는 스테로이드 연고와 더 병용해도 좋다. 본 발명의 피부 성상 개선 치료약은 보습제, 피부 배리어 기능 회복 촉진제, 피부 건조 방지제, 피부의 거칠어짐 방지제로서의 이용이 가능하다.

(실시예)

이하에 실시예에 의해 본 발명에 대해서 보다 상세하게 설명한다.

실시예 1

하기의 구조식(II)으로 나타내어지는 (-)-17-(시클로프로필메틸)-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드」 모르피난 염산염(화합물 1)의 2.5㎍을 함유하는 용액을 젤라틴 피막의 연(軟)캡슐에 봉입하여 경구제로 했다. 이 경구제 2 캡슐(5.0㎍)을 혈액 투석 환자에게 있어서의 기존 치료 저항성의 소양 환자 2명이 복용한 결과, 1명(여성, 79세)은 복약 개시로부터 가려움 경감과 함께 전체적으로 피부(특히 다리)가 매끈매끈해지고, 피부가 고와졌다. 1명(남성, 69세)은 안색·피부질이 상당히 나빴지만 동 경구제의 복약 개시 후, 얼굴의 까칠함이 줄고. 안색도 좋아졌다. 1명은 동 경구제의 복용 개시 4, 5일 후에 손목으로부터 어깨 및 가슴 부근의 가려움이 가라앉을 쯤부터 피부가 촉촉해지고, 복용 종료 후, 가려움을 다시 느꼈을 쯤에 피부가 까칠해졌다.

(산업상의 이용 가능성)

본 발명은 피부의 거칠어짐, 피부 건조, 칙칙함 등을 방지하고, 보습 효과를 초래하는 피부 성상 개선 치료약으로서 유용하다.

Claims

하기 일반식(I)

[식 중 점선과 실선의 2중선은 2중 결합 또는 단결합을 나타내고, R¹은 탄소수 4~7의 시클로알킬알킬을 나타내며, R²는 탄소수 1~5의 직쇄 또는 분기 알킬을 나타내고, B는 -CH=CH-를 나타낸다]으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 피부 성상 개선 치료약.
제 1 항에 있어서,
상기 일반식(I)에 있어서 상기 R¹은 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸이며, 상기 R²는 메틸, 에틸 또는 프로필인 것을 특징으로 하는 피부 성상 개선 치료약.
제 1 항에 있어서,
상기 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물은 (-)-17-(시클로프로필메틸)-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난인 것을 특징으로 하는 피부 성상 개선 치료약.
제 1 항에 기재된 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염의 유효량을 피부 성상을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 피부 성상을 개선하는 방법.