CZ2014416A3 - Využití substituovaných analogů alaptidu jako modifikátorů transdermální penetrace ve farmaceutických kompozicích pro humánní a veterinární aplikace - Google Patents
Využití substituovaných analogů alaptidu jako modifikátorů transdermální penetrace ve farmaceutických kompozicích pro humánní a veterinární aplikace Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2014416A3 CZ2014416A3 CZ2014-416A CZ2014416A CZ2014416A3 CZ 2014416 A3 CZ2014416 A3 CZ 2014416A3 CZ 2014416 A CZ2014416 A CZ 2014416A CZ 2014416 A3 CZ2014416 A3 CZ 2014416A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cpe
- addition
- branched
- substituted
- skin
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 230000035515 penetration Effects 0.000 title claims description 63
- LTRSPDHUDXWHRY-LURJTMIESA-N (8s)-8-methyl-6,9-diazaspiro[4.5]decane-7,10-dione Chemical class N1C(=O)[C@H](C)NC(=O)C11CCCC1 LTRSPDHUDXWHRY-LURJTMIESA-N 0.000 title claims description 56
- 239000003607 modifier Substances 0.000 title claims description 19
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 title abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 89
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 85
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 21
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 19
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005741 alkyl alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims description 3
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 abstract description 50
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 15
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 abstract description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 abstract 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 368
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 241
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 184
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 85
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- -1 polydimethylsiloxanes Polymers 0.000 description 49
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 18
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 15
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108010040486 cyclo(alanine-(1-amino-1-cyclopentane)carbonyl) Proteins 0.000 description 11
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 10
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 9
- 229920006235 chlorinated polyethylene elastomer Polymers 0.000 description 8
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 8
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 7
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 7
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 7
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 7
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 7
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 7
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 7
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 7
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 7
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 7
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 7
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 7
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 5
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 5
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 5
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 4
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 4
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 4
- JNMRHUJNCSQMMB-UHFFFAOYSA-N sulfathiazole Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CS1 JNMRHUJNCSQMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001544 sulfathiazole Drugs 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 3
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 3
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 3
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 3
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 3
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 2
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical group CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011449 brick Substances 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000000136 cloud-point extraction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 2
- 210000000883 ear external Anatomy 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- BYEVBITUADOIGY-UHFFFAOYSA-N ethyl nonanoate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OCC BYEVBITUADOIGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- RGOVYLWUIBMPGK-UHFFFAOYSA-N nonivamide Chemical compound CCCCCCCCC(=O)NCC1=CC=C(O)C(OC)=C1 RGOVYLWUIBMPGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000011492 sheep wool Substances 0.000 description 2
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 2
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 2
- 210000000106 sweat gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 2
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 2
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPILHXCDZYWYLQ-UHFFFAOYSA-N 2-nonyl-1,3-dioxolane Chemical compound CCCCCCCCCC1OCCO1 QPILHXCDZYWYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTRCQHLISNNBNQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,4-diazaspiro[5.5]undecane-2,5-dione Chemical compound N1C(=O)C(C)NC(=O)C11CCCCC1 QTRCQHLISNNBNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZHNMUWQROWDLI-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,4-diazaspiro[5.6]dodecane-2,5-dione Chemical compound CC1C(=O)NC2(CCCCCC2)C(=O)N1 SZHNMUWQROWDLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIECEEBDBCGPFA-UHFFFAOYSA-N 6,9-diazaspiro[4.5]decane-7,10-dione Chemical compound N1C(=O)CNC(=O)C11CCCC1 BIECEEBDBCGPFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFBXXNWUZNCKIR-UHFFFAOYSA-N 8-benzyl-6,9-diazaspiro[4.5]decane-7,10-dione Chemical compound O=C1NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC21CCCC2 ZFBXXNWUZNCKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTRSPDHUDXWHRY-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-6,9-diazaspiro[4.5]decane-7,10-dione Chemical compound N1C(=O)C(C)NC(=O)C11CCCC1 LTRSPDHUDXWHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOOFCMRWEUNOOR-UHFFFAOYSA-N 8-phenyl-6,9-diazaspiro[4.5]decane-7,10-dione Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC=CC=2)C(=O)NC21CCCC2 XOOFCMRWEUNOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQWQEEBFWSSYAU-UHFFFAOYSA-N 8-propan-2-yl-6,9-diazaspiro[4.5]decane-7,10-dione Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C11CCCC1 LQWQEEBFWSSYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- NOOJLZTTWSNHOX-UWVGGRQHSA-N Melanostatin Chemical compound NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 NOOJLZTTWSNHOX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010043275 Teratogenicity Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N [(2r)-2-[(3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)C1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002925 chemical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- TXCGAZHTZHNUAI-UHFFFAOYSA-N clofibric acid Chemical class OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 TXCGAZHTZHNUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 210000001840 diploid cell Anatomy 0.000 description 1
- UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound [Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 230000001779 embryotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000238 embryotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 102000034240 fibrous proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005899 fibrous proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000008776 intercellular pathway Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002346 layers by function Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 210000002780 melanosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004036 nonivamide Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N octamethyltrisiloxane Chemical class C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N rotigotine Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=CC=CC(O)=C2CC1)CCC1=CC=CS1 KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960003179 rotigotine Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- 244000005714 skin microbiome Species 0.000 description 1
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007666 subchronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000195 subchronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000211 teratogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940127223 transdermally administered drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- GTAWIGQAZOWHAW-UHFFFAOYSA-N tridecane-2,5-dione Chemical compound CCCCCCCCC(=O)CCC(C)=O GTAWIGQAZOWHAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká způsobu využívání substituovaných analogů alaptidu, které jako farmaceutické pomocné látky ovlivňují prostupnost jiných farmaceutických aktivních látek přes kůži. Farmaceutické kompozice složené ze substituovaných analogů alaptidu jako farmaceutických pomocných látek, farmaceutických aktivních látek a ostatních farmaceutických pomocných látek lze využít k přípravě lékových forem, kterými lze ovlivnit hladinu léčiva v lidském a/nebo zvířecím těle v čase a užít ho jak pro lokální tak systémové podání.
Description
farmaceutických kompozicích pro : VýuM sutótoovanýeh analogů alaptMo jako modifikátorů tarnsdermální penetrace » humánní a veterinární aplikace.
omast techniky:
Vynález se týká použití substituovaných analogů 8-methyl-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10dionu, známého pod INN názvem „alaptid“, jako modifikátorů transdermální penetrace humánních a veterinárních léčiv ve farmaceutických formulacích vhodných pro transdermální aplikaci.
Dosavadní stav techniky:
Vývoj v oblasti lékových forem směřuje ke stále dokonalejším způsobům aplikace léčiv, které umožňují udržovat konstantní hladinu účinné látky v organismu. To například splňují i transdermální terapeutické systémy (TTS), které ovšem narážejí na problém nedostatečného nebo žádného průniku aktivních farmaceutických substancí (APIs) přes kůži [1-3 ].
V roce 1975 Idson uvedl, že vnější vrstva kůže (epidermis) je limitujícím faktorem pro perkutánní absorpci a jakmile látka pronikne přes stratům corneum (rohová vrstva, zevní vrstva epidermis), tak je její absorpce zaručená [4]. Hledání chemických látek, které by zvyšovaly kožní permeabilitu, byla a je oblast rozsáhlých výzkumů v posledních několika desetiletích. Je známo více než 350 různých sloučenin, které byly označeny jako urychlovače, které narušují stratům corneum. Největší nárůst v počtu modifikátorů byl zaznamenán v 80. letech 20. století a v posledních letech lze říci, zeje aktivní fond těchto látek stabilní [5-9].
1. Struktura kožní bariéry
Kůže je nejrozlehlejší lidský orgán a skládá se ze tří základních funkčních vrstev: pokožky (epidermis), škáry (dermis) a podkožního vaziva (hypodermis). Kůže plní řadu rozmanitých funkcí, z nichž nej významnější je ochrana před ztrátou vody a mechanickými, chemickými, mikrobiálními a fyzikálními vlivy [10,11].
1. Epidermis zajišťuje především ochranné funkce kůže, z níž nej důležitější je vnější rohová vrstva (stratům corneum), která se nejvíce podílí na bariérových vlastnostech kůže. Vrstvy podstrariwi corneum jsou označovány jako živá epidermis (tloušťka asi 50-100 pm), liší se od sebe tvarem, morfologií a stupněm diferenciace keratinocytů.
Stratům corneum je konečným produktem epidermální diferenciace buněk, skládá se z 15 až 25 vrstev buněk. Největšími buňkami jsou komeocyty (0,5 pm tloušťka, 30-40 pm šířka), neobsahují žádné organely, ale jsou vyplněny proteiny, z nichž 80 % tvoří vysokomolekulámí keratin. Intercelulámí prostor je vyplněn lipidy, které jsou uspořádány do několika dvojvrstev a mají netypické složení (obsahují především ceramidy, cholesterol a volné mastné kyseliny). Přibližně 14 % hmotnosti stratům corneum tvoří lipidy a navíc má tato vrstva velmi nízký obsah vody. Struktura stratům corneum bývá označována jako „cihly a malta“, kde komeocyty bohaté na keratin představují hydrofilní „cihly“ a lipidická matrix hydrofobní „maltu“ [10,11].
2. Dermis
Dermis (škára, corium) je silnější než epidermis (3-5 mm), skládá se především z vláknitých proteinů (kolagenu a elastinu), které vytvářejí fibroblasty, a interfibrilámího gelu tvořeného glykosaminoglykany. Vyskytují se zde endoteliální buňky a mastocyty a v případě zánětu se mohou objevit i lymfocyty a leukocyty. Obsahuje četná nervová zakončení, lymfatické zásobení a cévní zakončení, pilosebaceální jednotky (vlasové folikuly, mazové žlázy) a potní * Pro zjednodušení jsou dokumenty dosavadního stavu techniky uváděny čísly a jejich seznam je uveden na konci této kapitoly na straně 5 a 6.
• · · ·
2/17 žlázy, které jsou zde zakotveny. Vlasové folikuly a potní žlázy vyúsťují na povrch. Dermis je pevně připojena k pokožce (epidermis) bazální membránou [10,11].
3. Podkožní vazivo
Podkožní vazivo (hypodermis, těla subcutanea) je vrstva kůže pod škárou. V různých místech obsahuje více Či méně tukových buněk, které slouží jako zásobárna energie a jsou v nich rozpuštěny vitamíny A, D, E a K. V podkožním vazivu se nachází Vater-Paciniho tělíska, která jsou receptory tlaku a tahu. Funkcí podkožního vaziva je izolovat a chránit svaly a nervy. Podkožní tuková vrstva určuje tvar a hmotnost celého těla [10,11].
2. Cesty průniku léčiva kůží
Transdermální absorpce léčiv do systémového oběhu zahrnuje průnik přes stratům corneum, živou epidermis a hlubší vrstvy kůže. Průnik přes nejméně propustnou vrstvu - stratům corneum-je limitující proces. Živá epidermis působí jako bariéra pouze pro průnik extrémně lipofilních sloučenin.
V existují tři hlavní možné cesty pro penetraci molekul léčiva přes neporušenou kůži, resp.
stratům corneum:
1. cesta přes přídatné kožní orgány (mazové a potní žlázy a transfolikulámí cesta - přes vlasové folikuly) - zanedbatelný význam (malá plocha, 0,1 % celkového povrchu kůže),
2. transcelulámí cesta (přes komeocyty),
3. intercelulámí cesta (přes mezibuněčný prostor).
Jako nejpravděpodobnější se jeví 2. a 3. cesta průniku léčiv do organismu, obě tyto cesty se někdy označují souhrnně jako transepidermální. Většina látek překonává stratům corneum oběma cestami, nicméně se obecně se uvádí, že klíčovou roli v transdermálním transportu léčiv hraje intercelulámí cesta. V důsledku tohoto faktu většina přístupů jak zlepšit průnik léčiv přes kůži je směřována k ovlivnění rozpustnosti v lipidové oblasti stratům corneum anebo změně v uspořádání struktur v této oblasti [3,7-9].
3. Transdermální terapeutické systémy
Transdermální terapeutické systémy (TTS) jsou topické lékové formy, které zajišťují kontinuální přívod léčivé látky do systémového oběhu přes neporušenou kůži. Podstatnou vlastností TTS je na rozdíl od jiných topických lékových forem (mastí, krémů, gelů), že předávají zdravou kůží definované a přesné dávky léčiv, a to za definovanou časovou jednotku. Je určen vztah: plocha/dávka/čas. Předstupněm TTS byly polotuhé topické lékové formy, od nichž se očekával systémový účinek. TTS jsou již v některých indikacích běžně užívány, u řady léků jsou připravovány nebo jsou ve stadiu klinických zkoušek. Mezi transdermálně podávaná léčiva můžeme v současnosti zařadit glyceroltrinitrát, skopolamin, estrogeny (v kombinaci s gestageny), fentanyl, buprenorfin, testosteron, klonidin, propranolol, nikotin a oxybutinin. Mezi novější léčiva aplikovaná ve formě TTS patří např. rotigotin. Ve vývoji nebo dokonce ve fázi klinického hodnocení je již celá řada dalších léčiv - jako například fysostigmin, selegilin, inzulín nebo 5-fluorouracil [3,12-19].
Pro TTS platí jistá omezení ze strany nároků na charakter léčiva. V prvé řadě je to rozpustnost léčiva v nosiči, dále schopnost penetrace (vstupu léčiva do kůže), permeace (průniku léčiva kůží) a následné resorpce do krevních nebo lymfatických cév. Aplikovaná dávka léčiva nesmí být vyšší než 25 mg/den (tento způsob aplikace je tedy vhodný pouze pro léčiva, která jsou vysoce účinná v malých dávkách, některé zdroje dokonce uvádí denní dávku 10 mg a méně);
molekulová hmotnost léčiva by měla být menší než 500 (malé molekuly snadněji pronikají přes stratům corneum, léčiva v současné době aplikovaná transdermálně mají molekulovou • · · ·
3/17 hmotnost do 350); ideální log PO/w (lipofilita) je v rozmezí 1-3 (optimální rozpustnost ve vodě a lipidech je nutná pro průnik léčiva nejprve přes stratům corneum a poté přes vrstvy živé epidermis) a teplota tání léčiva by měla být nižší než 200 °C (souvisí s dobrou rozpustností). V neposlední řadě by léčivo nemělo způsobovat podráždění kůže a vyvolávat imunitní reakce [3,9,20].
Mezi výhody transdermálního podání patří velmi dobré farmakokinetické vlastnosti aplikačních systémů - především schopnost udržet dlouhodobě vyrovnané hladiny účinných látek v plazmě, a to i léčiv s krátkým poločasem eliminace, tím se redukují vedlejší nežádoucí efekty vznikající v důsledku velkého kolísání koncentrace léčiva. Efektivně se také zamezí presystémové eliminaci aplikované dávky (především efektu prvního průchodu játry) a vlivům jako změna pH v GIT a interakce se současně podanými léčivy nebo potravou. TTS dále nabízí možnost aplikovat léčiva s užší terapeutickou šíří a při výskytu nežádoucích účinků okamžitě přerušit přívod léčiva do systému (na rozdíl od jiných lékových forem, kde toto není možné). Významnou výhodou je velmi snadná aplikace a bezbolestnost. TTS jsou neinvazivní alternativou parenterálních, subkutánních a intramuskulámích injekcí [3].
Mezi hlavní nevýhody patří možnost podráždění kůže nebo alergizace složkami TTS (účinné látky nebo pomocné látky). Další nevýhodou je závislost absorpce léčiva na stavu kůže a částečně i na místě aplikace. Rozdíly ve stavbě a tloušťce kůže na různých částech těla způsobují velkou variabilitu v absorpci. Při dlouhodobé aplikaci TTS na stejné místo mohou kůži poškodit ovlivněním kožní mikroflóry a kožních enzymů. Z nevýhod lze také uvést delší dobu nástupu efektu, než se překoná kožní bariéra [3],
4. Akceleranty transdermální penetrace
Protože pouze některé molekuly, které mají vhodné fyzikálně-chemické vlastnosti (jak již bylo zmíněno výše), jsou schopné přecházet přes kůži samy o sobě, ale většina vyžaduje přítomnost určitých sloučenin, které zvýší penetraci molekul přes kůži. Jednou z možností, jak překonat kožní bariéru a zejména stratům corneum, je aplikovat léčivo společně s látkou, která dočasně sníží bariérovou funkci kůže. Pro tyto látky se vžilo označení chemické akceleranty transdermální penetrace.
Za akceleranty transdermální penetrace se v současné době považují sloučeniny, u kterých se předpokládá především jejich interakce s lipidovými součástmi stratům corneum, nebo komeocyty. Jsou to tedy látky, které jsou schopny specificky ovlivnit intercelulámí prostor mezi komeocyty, popřípadě pozměnit komeocyty hydratací nebo denaturací keratinu v nich obsaženého.
Mechanismus účinku urychlovačů není doposud přesně objasněn, jedná se však o nespecifické interakce se strukturami kůže založené na jejich fyzikálních vlastnostech. Urychlovače mohou působit jedním nebo kombinací více z následujících mechanismů:
• rozrušují vysoce organizované struktury lipidů ve stratům corneum a tím zvyšují difuzní koeficient (takto působí např. kyselina olejová, Azon nebo terpeny);
• ovlivňují hodnotu rozdělovacího koeficientu účinné látky mezi vehikulem (léčivým přípravkem) a kůží a zvyšují rozpustnost účinné látky v kůži (typické pro propylenglykol, ethanol, Transcutol, JV-methylpyrrolidin-2-on);
• zvyšují fluiditu lipidů a snižují difuzní odpor stratům corneum;
• interagují s intracelulámími proteiny kůže;
• zvyšují termodynamickou aktivitu a stupeň nasycení účinné látky ve vehikulu;
• hydrátují stratům corneum.
4/17
Stejně jako na ostatní farmaceutické pomocné látky jsou na vlastnosti urychlovačů transdermální penetrace kladeny vysoké nároky. Ideální akcelerant by měl splňovat následující:
• nesmí být toxický, dráždivý a způsobovat alergické reakce;
• kožní bariéru by měl ovlivňovat reverzibilně, po odstranění z kůže by mělo dojít k úplnému a rychlému obnovení bariérových funkcí;
• měl by působit rychle a účinek by měl být předvídatelný a opakovatelný;
• nesmí mít žádný farmakologický účinek;
• působí pouze jednosměrně, tzn. umožnit vstup účinné látky do těla, ale zabránit ztrátě endogenního materiálu z těla;
• musí být fyzikálně a chemicky kompatibilní jak s léčivou látkou, tak i s ostatními excipienty v přípravku;
• přijatelný z kosmetického hlediska, včetně vhodných organoleptických vlastností;
• nenáročný na syntézu a ekonomicky přijatelný;
• v posledních letech je také kladen požadavek na jeho biodegradabilitu.
Z výše uvedeného vyplývá, že je takřka nemožné nalézt takový akcelerant, který by zcela vyhovoval všem požadavkům. Bohužel mnoho akcelerantů je toxických, na kůži působí dráždivě nebo způsobují alergické projevy. Tyto nežádoucí vlastnosti jsou také do jisté míry závislé na jejich koncentraci a četnosti použití. Mezi urychlovače transdermální penetrace se proto zařazují i sloučeniny, které vyhovují jen některým z výše uvedených požadavků. Také není jistě překvapením, že navzdory velkému množství připravených sloučenin, doposud nebyl vyvinut takový urychlovač, který by splňoval všechny požadavky [9].
In vitro/ex vivo se účinnost akcelarantů nejčastěji testuje pomocí temperované vertikální Franzovy cely a jako membrána se používá kůže získaná z ucha vepře domácího, zřídka lze nalézt i použití kůže hadí, myší, potkaní, králičí, opičí i lidské. Mnohými studiemi však bylo dokázáno, že prasečí kůže je lidské nejpodobnější. Jako modelové léčivo se nejčastěji využívá theofýlin, někdy lze v literatuře nalézt např. použití hyrokortisonu, vasopresinu, indomethacinu, 5-fluoruracilu, různých antiosychotik nebo léčiv s vlivem na kardiovaskulární systém. Theofýlin se jako modelový penetrant používá z důvodu střední polarity, resp. nízké lipofility (log P = -0,06). Jako donorové prostředí se nejčastěji využívá směs propylenglykolu a vody v poměru 1:1 (v/v), někdy i pufru o pH = 7,4. [9].
5. Klasifikace akcelerantů transdermální penetrace
Z chemického hlediska se jedná o skupinu látek velmi nejednotnou, přesto lze v jejich strukturách vysledovat určité společné prvky. Velmi často obsahují fragment základních přirozených hydratačních faktorů (NMF), fyziologicky přítomných v kůži. Nejjednodušší částí vysledovatelnou v akceleračně účinných látkách je fragment X-CO-N=, kde X je -CH2-, -NH2, -NH-, přičemž by v molekule měl být vždy přítomen dlouhý alkylový či alkenylový (nejčastěji C8 až C20), přímý nebo rozvětvený řetězec, ve kterém mohou existovat další izostemí obměny.
Rozdílnost fyzikálně-chemických vlastností a odlišnosti v mechanismu účinku sloučenin zkoumaných jako akceleranty způsobuje problémy ve vytvoření jednoduchého schématu, které by zařazovalo jednotlivé sloučeniny do skupin. Obecně lze říci, že mezi chemické akcelerátory trandermální penetrace lze zařadit sloučeniny patřící mezi deriváty sulfoxidů, alkoholy a polyoly, amidy (acyklické, cyklické), mastné kyseliny a jejich estery, aminy, aminokyseliny a jejich deriváty, terpeny, cyklodextriny, tenzory a ostatní (např. kyselina salicylová a její estery, estery a amidy kyseliny klofíbrové, akceleranty na bázi silikonu, kapsaicin a jeho syntetický analog nonivamid, inhibitory syntézy lipidů, enzymy, dendrimery, • ·
5/17
2-nonyl-l,3-dioxolan). Podrobnější a ucelený přehled sloučenin, rozdělených do skupin na základě jejich struktur uvádí řada dalších prací [9].
6. Alaptid a jeho analoga
Alaptid (viz Obr. 1) původní česká molekula [21] navržená jako potenciální látka inhibující uvolňování hormonu, který stimuluje melanocyty (MIF), tj. L-prolyl-L-leucylglycinamidu [20]. Alaptid působí negativně na inhibicí uvolňování hormonu stimulujícího melanocyty, a tím zvyšuje koncentraci melanocytů v epidermu. Melanocyty významně ovlivňují tvorbu a funkci keratinocytů prostřednictvím organel známých jako melanosomy [11,22,23]. Alaptid byl testován na diploidní linii buněk lidských embryonálních plic LEP-19, kde vykázal stimulační účinek na růst a množení buněk bez transformačních změn jejich morfologie. Alaptid prokázal velmi nízkou akutní toxicitu a nebyla prokázána subchronická a chronická toxicita, teratogenita ani embryotoxicita. Kromě jiných efektů, byl u alaptidu prokázán významný hojivý účinek na experimentálních zvířecích modelech. Metabolická studie prokázala, že se alaptid vylučuje nezměněn, a to převážně (z 90 %) močí [24,25]. Tyto biologické účinky a strukturní podobnost s jinými akceleranty transdermální penetrace vedlo k hodnocení alaptidu jako potenciálního modifikátoru transdermální penetrace, kde vykázal významný vliv na různé skupiny léčiv [26-29]. Tyto výše uvedené skutečnosti vedly k přípravě dalších substituovaných analogů alaptidu, které byly testovány jako potenciální akceleranty transdermální penetrace.
(S)-alaptid: (S)-8-methyl-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion
Obrázek 1. Strukturní vzorec alaptidu.
Literatura
1. Prausnitz, M.R.; Mitragotri, S.; Langer, R. Nátuře Rev. Drug Discov. 2004, 3, 115-124.
2. Rabišková M. et al. Technologie léků, 3. přepracované a doplněné vydání. Galén, 2006.
3. Jampílek, J. J. Bioequiv. Availab. 2013, 5, 233-235.
4. Idson, B. J. Pharm. Sci. 1975, 64, 901-924.
5. Pfister, W.R.; Hsieh, D.S.T. Pharm. Těch. 1990,14, 132-140.
6. Finnin, B.C.; Morgan, T.M. J. Pharm. Sci. 1999, 88, 955-958.
7. Karande, P. et al. Proč. Nati. Acad. Sci. USA 2005,102, 4688-4693.
8. Williams, A.C.; Barry, B.W. Chemical permeation enhancement. In: Enhancement in Drug Delivery: E.,Touitou; B.W., Barry; Eds.; CRC Press, Boča Raton, FL, USA, 2007, s. 233-254.
9. Jampílek, J.; Brychtová, K. Med. Res. Rev. 2012, 32,907-947.
10. Forslind, B.; Lindberg, M. In: Skin, Hair, Nails: Structure and Function. Marcel Dekker, 2004.
11. McGrath J.A., Eady R.A., Pope F.M. Rook's Textbook of Dermatology, 7th ed. Blackwell Publishing, 2004.
12. Benson, H.A.E. Curr. DrugDeliv. 2005, 2,23-33.
13. Delgado-Charro, M.B.; Guy, R.H. Transdermal Drug Delivery. In: Drug Delivery and Targeting: A.M., Hillery; A.W., Lloyd; J., Swarbrick; Eds.; Taylor & Francis Ltd., London, UK, s. 207-236.
14. Swart, P.J.; Toulouse, F.A.M.; De Zeeuw, R.A. Int. J. Pharm. 1992, 88, 165-170.
15. Muller, W.; Peck, J.V. U.S. Patent 7,413,747,2008.
16. Moller, H.J. et al. Pharmacopsychiatry 1999, 32, 99-106.
17. Lee, K.C.; Chen, J.J. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2007, 3, 527-537.
18. Wong, T.W. RecentPat. DrugDeliv. Formul. 2009, 3, 8—25.
19. Chandrashekar, N.S.; Prasanth, V.V. Asian Pac. J. Cancer Prev. 2008, 9,437M40.
20. Kasafírek E. et al. Čs. pat. 231 227, 1986; USpat. 5,318,973, 1994; Čs. pat. 260 899, 1989.
21. Bos, J.D.; Meinardi, M.M.H.M. Exp. Dermatol. 2000, 9, 165-169.
22. James W., Berger T. Elston D. Andrews' diseases of the skin: Clinical dermatology, 1 Oth ed. Saunders, 2005, pp. 5-6.
23. Watt F.M. BioEssays 1988, 8,163-167.
24. Kasafírek E. et al. Cs. pat. 276 270, 1992.
25. Rádi, S.; Kasafírek, E.; Krejčí, I. Drugs Fut. 1990, 15, 445—447.
• · · ·
6/17
26. Jampílek, J. et al. WO/2013/020527 47,2013.
27. Opatřilová, R. et al. Sci. W. J. 2013,2013, Article ID 787283.
28. Opatřilová, R.; Jampílek, J. 4Z)A/E72014,2,56-62.
29. Černíková, A.; Opatřilová, R.; Jampílek, J. Mil. Med. Sci. Letí. 2014, 83, 34-39.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je využití substituovaných analogů alaptidu níže uvedených všeobecných strukturních vzorců I, II a III (viz Obr. 2) jako modifikátorů transdermální penetrace léčiv ve farmaceutické kompozici vhodné pro transdermální aplikaci. Využití substituovaných analogů alaptidu způsobuje zvýšení, resp. snížení v závislosti na použitém nosném médiu (farmaceutické formulaci) absorpci/penetraci/permeaci spolu aplikovaných léčivých látek do kůže a/nebo přes kůži tak, že se zvyšuje jejich koncentrace v místě podání a/nebo se zvyšuje jejich systémová koncentrace, nebo je zaručeno, že léčiva působí pouze na povrchu/v povrchové vrstvě kůže a nepronikají do hlubších vrstev, resp. léčiva nemají systémové účinky. Využití substituovaných analogů alaptidu jako chemických modifikátorů transdermální penetrace léčiv, tedy jako farmaceutických pomocných látek, je zcela unikátní a teprve v této přihlášce, je poprvé takovéto využití substituovaných analogů alaptidu uvedeno.
Dále jsou předmětem vynálezu originální farmaceutické kompozice pro transdermální aplikaci obsahující léčiva pro humánní i veterinární použití a vyznačující se tím, že zároveň obsahují jako modifikátor transdermální penetrace substituované analogy alaptidu, přičemž tyto analogy alaptidu modifikují permeabilitu léčiv kůží a působí jako akcelerátory transdermální penetrace nebo naopak v závislosti na použité farmaceutické kompozici působí jako inhibitory průniku a zabraňují systémovým účinkům.
Podrobný popis vynálezu
Substituované analogy alaptidu uvedených obecných strukturních vzorců I, II a III (viz Obr. 2) v transdermální aplikaci způsobují zvýšení, resp. snížení v závislosti na použitém nosném médiu (farmaceutické formulaci) absorpci/penetraci/permeaci humánních/veterinámích léčiv do kůže a/nebo přes kůži tak, že se zvyšuje jejich koncentrace v místě podání a/nebo se zvyšuje jejich systémová koncentrace, nebo je zaručeno, že léčiva působí pouze na povrchu/v povrchové vrstvě kůže a nepronikají do hlubších vrstev, resp. léčiva nemají systémové účinky. Využití substituovaných analogů alaptidu jako chemických modifikátorů transdermální penetrace léčiv, tedy jako farmaceutických pomocných látek, je zcela unikátní a teprve v této přihlášce je poprvé takovéto využití substituovaných analogů alaptidu uvedeno.
Dále jsou předmětem vynálezu originální farmaceutické kompozice pro transdermální aplikaci obsahující léčiva pro humánní i veterinární použití a vyznačující se tím, že zároveň obsahují jako modifikátor transdermální penetrace substituované analogy alaptidu, přičemž tyto analogy alaptidu modifikují permeabilitu léčiv kůží a působí jako akcelerátory transdermální penetrace nebo naopak v závislosti na použité farmaceutické kompozici působí jako inhibitory průniku a zabraňují systémovým účinkům.
7/17
·· ·· • ·· • · · ·· • · · ··
kde: n= 1-5 R1 a R2 = -H
-lineární a/nebo rozvětvený alkyl/alkenyl Cj-Cm a/nebo cykloalkyl C4-C8 a/nebo heterocykloalkyl C4-C8, kde jeden až tři heteroatomy v různých polohách heterocykloalkylu jsou N, O, S a cykloalkyl a/nebo heterocykloalkyl může být substituovaný CH3, OCH3, OCH2CH3, F, Cl, N(CH3)2, NHAc, NHBz, Ac, OAc, OH, COOH, NHR5, OR5, COOR5, kde R5 je lineární a/nebo rozvětvený řetězec Cj-Cé
-arylalkyl/alkenyl a/nebo substituovaný arylalkyl/alkenyl strukturního vzorce IV s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem Cj-Có, kde m = 1-4 a X = CH3, OCH3, OCH2CH3, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, N(CH3)2, NHAc, NHBz, Ac, OAc, OH, COOH, NHR5, OR5, COOR5, kde R5 je lineární a/nebo rozvětvený řetězec Cj-Cď
-heteroarylalkyl a/nebo substituovaný heteroarylalkyl strukturního vzorce V, VI nebo VII s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem Cj-Có, kde m = l-4ap = 0-l, Y = N a/nebo NH a/nebo O a/nebo S a X = CH3, OCH3, OCH2CH3, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, N(CH3)2, NHAc, NHBz, Ac, OAc, OH, COOH, NHR5, OR5, COOR5, kde R5 je lineární a/nebo rozvětvený řetězec CpCé
-hydroxyalkyl/alkenyl s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem C1-C14
-sulfanylalkyl/alkenyl s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem C1-C14 -methylsulfanylalkyl/alkenyl s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem C1-C14 -aminoalkyl s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem C1-C14 -guanidinylalkyl/alkenyl s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem C1-C14 -karboxyalkyl/alkenyl s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem C1-C14 -karbamoylalkyl/alkenyl s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem C1-C14 -alkyloxykarbonylalkyl/alkenyl s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem C1-C14 a kde R3 a R4 = -lineární a/nebo rozvětvený alkyl/alkenyl C]-Ci2 a/nebo cykloalkyl C4-C8 a/nebo heterocykloalkyl C4-C8, kde jeden až tři heteroatomy v různých polohách heterocykloalkylu jsou N, O, S a cykloalkyl a/nebo heterocykloalkyl může být substituovaný CH3, OCH3, OCH2CH3, F, Cl, N(CH3)2, NHAc, NHBz, Ac, OAc, OH, COOH, NHR5, OR5, COOR5, kde R5 je lineární a/nebo rozvětvený řetězec Ci-C6
-arylalkyl/arylalkenyl s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem Ci-Có
Obrázek 2. Struktury substituovaných analogů alaptidu jako potenciální modifíkátory transdermální penetrace léčiv.
Předmětem vynálezu je použití substituovaných analogů alaptidu obecných strukturních vzorců I, II a III (viz Obr. 2) jako modifikátorů transdermální penetrace léčiv pro humánní/veterinámí použití ve farmaceutické kompozici vhodné pro transdermální • · · ·
8/17 aplikaci, které způsobují zvýšení, resp. snížení v závislosti na použitém nosném médiu (farmaceutické formulaci) absorpci/penetraci/permeaci léčiv do kůže a/nebo přes kůži tak, že se zvyšuje jejich koncentrace v místě podání a/nebo se zvyšuje jejich systémová koncentrace, nebo je zaručeno že léčiva působí pouze na povrchu (v povrchové vrstvě kůže a nepronikají do hlubších vrstev, resp. léčiva nemají systémové účinky). Využití substituovaných analogů alaptidu obecných strukturních vzorců I, II a III (viz Obr. 2) jako chemických modifikátorů transdermální penetrace léčiv pro humánní/veterinámí použití, tedy jako farmaceutických pomocných látek, je zcela unikátní a teprve v této přihlášce je poprvé takovéto využití substituovaných analogů alaptidu uvedeno.
Byly zvoleny tři koncentrační hladiny substituovaných analogů alaptidu 0,01 %; 0,1 % a 1 % ve vztahu k množství dávkovaného modelového léčiva theofylinu (10 mg/ml, 100 %). Jako donorové prostředí byl zvolen propylenglykol/voda 1:1, resp. fosfátový pufr o pH = 7,4 a následně byla hodnocena závislost penetrace modelového léčiva theofylinu přes kůži na množství substituovaných analogů alaptidu v čase. Z původního množství dávkovaného theofylinu (10 mg/ml, 100 %) procházelo z prostředí propylenglykol/voda bez přidané CPE-1 do 1 hodiny max. 0,01 % theofylinu a 2 % do 24 hodin. Přidání 0,01 % CPE-1 (vztaženo na množství theofylinu) nemělo výrazný vliv na prostupnost theofylinu, přidání 0,1 % CPE-1 (vztaženo na množství theofylinu) již tuto permeaci zvýšilo cca 4,5 násobně do 1 hodiny; cca 3,6 násobně do 2 hodin a ve 24 hodinách byl prostup cca 2 násobný. Přidání 1 % CPE-1 (vztaženo na množství theofylinu) mělo výraznější vliv na prostupnost theofylinu než aplikace 0,01 %, ale nižší efekt než množství 0,1 %. Z prostředí fosfátového pufru procházelo bez přidané CPE-1 do 1 hodiny max. 0,03 % theofylinu a 4,5 % do 24 hodin. Přidání 0,01 % CPE-1 (vztaženo na množství theofylinu) nemělo výraznější vliv na prostupnost theofylinu, přidání 0,1 % CPE-1 (vztaženo na množství theofylinu) již tuto permeaci zvýšilo cca 12 násobně do 30 minut, cca 10 násobně do 1 hodiny a ve 24 hodinách byl prostup cca 1,7 násobný. Přidání 1 % CPE-1 (vztaženo na množství theofylinu) mělo výraznější vliv na prostupnost theofylinu než aplikace 0,01 %, ale nižší efekt než množství 0,1 %. Z prostředí propylenglykol/voda procházelo bez přidané CPE-2 do 1 hodiny max. 0,01 % theofylinu a 2 % do 24 hodin. Přidání 0,01 % CPE-2 (vztaženo na množství theofylinu) nemělo výrazný vliv na prostupnost theofylinu, přidání 0,1 % CPE-2 (vztaženo na množství theofylinu) již tuto permeaci zvýšilo cca 3,5 násobně do 1 hodiny; cca 3 násobně do 2 hodin a ve 24 hodinách byl prostup cca 2 násobný. Přidání 1 % CPE-2 (vztaženo na množství theofylinu) mělo vliv na rychlost prostupnosti theofylinu do 1 hodiny, pak byl efekt srovnatelný s 0,1 % množstvím. Z prostředí fosfátového pufru procházelo bez přidané CPE-2 do 1 hodiny max. 0,03 % theofylinu a 4,5 % do 24 hodin. Přidání 0,01 % CPE-2 (vztaženo na množství theofylinu) mělo retardační vliv na prostupnost theofylinu zatímco, přidání 0,1 % CPE-2 (vztaženo na množství theofylinu) již permeaci zvýšilo téměř 9 násobně do 1 hodiny; 5 násobně do 1,5 hodiny a ve 24 hodinách byl prostup cca 1,5 násobný. Přidání 1 % CPE-2 (vztaženo na množství theofylinu) způsobilo celkově cca 1,1 násobný vzrůst prostupnosti theofylinu.
Přídavek 0,1% množství (vztaženo na theofylin) CPE-3 zvýšil prostup theofylinu přes kůži z prostředí propylenglykol/voda o 230 % do 1 hodiny a z pufru o 400 % do 1 hodiny. Látka CPE-4 (0,1 % vztaženo na theofylin) zvýšila prostup theofylinu přes kůži ze soustavy propylenglykol/voda o 360 % do 1 hodiny a téměř o 200 % do 4 h. Propustnost dávkovaného množství theofylinu z pufru se po přidání CPE-4 zvýšila o 340 % do 1 hodiny. Látka CPE-5 (0,1 % vztaženo na theofylin) zvýšila prostup theofylinu přes kůži ze soustavy propylenglykol/voda o téměř o 300 % do 1 hodiny; z pufru se po přidání CPE-5 zvýšila permeace o 300 % do 1 hodiny. Propustnost dávkovaného množství theofylinu (10 mg/ml, 100%) se po přidání 0,1% množství (vztaženo na theofylin) CPE-6 z prostředí
9/17 propylenglykol/voda zvýšila o 10 % do 1 hodiny; z pufru se zvýšila o 660 % do 30 minut a o 400 % do 1 hodiny. Látka CPE-7 (0,1 % vztaženo na theofylin) zvýšila prostup theofylinu přes kůži ze soustavy propylenglykol/voda o více než 500 % do 1 hodiny a o 400 % do 2 hodin a z pufru se po přidání CPE-7 zvýšila permeace theofylinu o více jak 100 % do 1 hodiny. Látka CPE-8 (0,1 % vztaženo na theofylin) zvýšila prostup theofylinu přes kůži ze soustavy propylenglykol/voda o 130 % do 1 hodiny, z pufru se po přidání CPE-8 zvýšila permeace theofylinu do 1 hodiny rovněž o více jak 100 %. Propustnost dávkovaného množství theofylinu (10 mg/ml, 100%) se po přidání CPE-9 (0,1 % vztaženo na theofylin) ze soustavy propylenglykol/voda zvýšila o 240 % do 1 hodiny a o 200 % do 2 hodin; z pufru se po přidání CPE-9 zvýšila permeace theofylinu do 1 hodiny o více jak 100 %. Látka CPE-10 zvýšila permeaci theofylinu o 170 % do 1 hodiny ze soustavy propylenglykol/voda. Z pufru se prostupnost theofylinu po přidání CPE-10 zvýšila o 66 % do 30 minut.
Propustnost dávkovaného množství theofylinu se ze soustavy propylenglykol/voda zvýšila do 1 hodiny po přidání CPE-11 o 230%, po přidání CPE-12 téměř o 600%, po přidání CPE-13 téměř o 400 % a po přídavku CPE-14 o 500 %. Propustnost dávkovaného množství theofylinu se ze soustavy propylenglykol/voda zvýšila do 1 hodiny po přidání CPE-15 o téměř 400 %, po přidání CPE-16 o 960 % a po přídavku CPE-17 o 620 %. Propustnost dávkovaného množství theofylinu se ze soustavy propylenglykol/voda zvýšila do 1 hodiny po přidání CPE-18 o téměř o 320%, po přidání CPE-19 o 710%, po přidání CPE-20 o 1490% a po přídavku CPE-21 téměř o 700%. Propustnost dávkovaného množství theofylinu se ze soustavy propylenglykol/voda zvýšila do 2 hodin po přidání CPE-22 téměř o 50 %, po přidání CPE-23 o 50 % a po přídavku CPE-24 téměř o 80 %. Propustnost dávkovaného množství theofylinu se ze soustavy propylenglykol/voda zvýšila do 1 hodiny po přidání CPE-25 o 70 %, po přidání CPE-26 o 340 %, po přidání CPE-27 o 170 %, po přidání CPE-28 o 520 % a po přídavku CPE-29 o 200 %. Propustnost dávkovaného množství theofylinu se ze soustavy propylenglykol/voda zvýšila do 1 hodiny po přidání CPE-30 o 260 %, po přidání CPE-31 o 550%, po přidání CPE-32 o 700%, po přidání CPE-33 o 1050% a po přídavku CPE-34 o více než 400 %. Propustnost dávkovaného množství theofylinu se ze soustavy propylenglykol/voda zvýšila do 1 hodiny po přidání CPE-35 o 70 %, po přidání CPE-36 o 250 % a po přídavku CPE-37 o 240 %. Propustnost dávkovaného množství theofylinu se ze soustavy propylenglykol/voda zvýšila do 1 hodiny po přidání CPE-38 o 100 %, po přidání CPE-39 o 160 %, po přidání CPE-40 téměř o 300 %, po přidání CPE-41 téměř o 800 % a po přídavku CPE-42 téměř o 700 %. Propustnost dávkovaného množství theofylinu se ze soustavy propylenglykol/voda zvýšila do 1 hodiny po přidání CPE-43 o více než 400 %, po přidání CPE-44 o 720 %, po přidání CPE-45 téměř o 1130 % a po přídavku CPE-46 téměř o 2200 %. Propustnost dávkovaného množství theofylinu se ze soustavy propylenglykol/voda zvýšila do 1 hodiny po přidání CPE-47 o více než 700 %, po přidání CPE-48 téměř o 600 % a po přídavku CPE-49 o 600 %. Propustnost dávkovaného množství theofylinu se ze soustavy propylenglykol/voda zvýšila do 1 hodiny po přidání CPE-50 o 600%, po přidání CPE-51 o 380%, po přidání CPE-52 o 330%, po přidání CPE-53 téměř o 1100 %, po přidání CPE-54 o 520 % a po přídavku CPE-55 o 860 %.
Prostupnost ibuprofenu z gelu se zvýšila do 30 minut po přidání 0,1% množství (vztaženo naibuprofen) CPE-5 o 220 % a po přidání CPE-14 téměř o 200%. Prostupnost ibuprofenu z krému se zvýšila do 30 minut po přidání CPE-2 o 150% a po přidání CPE-32 téměř o 200 %. Prostupnost sodné soli diklofenaku z gelu se zvýšila do 30 minut po přidání 0,1% množství (vztaženo na diklofenak) CPE-7 o 258 %, po přidání CPE-8 téměř o 50 %, po přidání CPE-9 o 118 %, po přidání CPE-10 téměř o 90 % a po přídavku CPE-16 o 4 %. Prostupnost sulfathizolu z krému se zvýšila do 30 minut po přidání 0,1% množství (vztaženo na sulfathizol) CPE-12 o 330%, po přidání CPE-16 téměř o 175%, po přidání CPE-17 • · · ·
10/17
o 117 %, po přidání CPE-41 téměř o 200 % a po přídavku CPE-54 téměř o 50 %. Prostupnost sulfathizolu z masti se zvýšila do 1 hodiny po přidání 0,1% množství (vztaženo na sulfathizol) CPE-2 o 62 %, po přidání CPE-12 téměř o 60%, po přidání CPE-14 o 17%, po přidání CPE-17 téměř o 7 % a po přídavku CPE-34 téměř o 10 %. Permeaci triamcinolonu z masti přes kůži umožnil až přídavek analogů alaptidu.
Substituované analogy alaptidu uvedených všeobecných strukturních vzorců I, II a III (viz Obr. 2), jako farmaceutické pomocné látky ovlivňující prostup léčiv do/přes kůži, mohou být, na základě výše uvedených výsledků penetračních experimentů s modelovými léčivy, ve farmaceutických kompozicích kombinovány se strukturálně různými léčivy z různých terapeutických skupin.
Dále jsou předmětem vynálezu originální farmaceutické kompozice pro humánní a veterinární aplikace vyznačující se kombinací substituovaných analogů alaptidu obecných strukturních vzorců I, II a III (viz Obr. 2) jako farmaceutických pomocných látek s léčivy v základu masťovém, krémovém, gelovém nebo transdermálním terapeutickém systému (v koncentraci 0,001 až 5 %), přičemž substituované analogy alaptidu obecných strukturních vzorců I, II a III (viz Obr. 2) upravují permeabilitu léčiv kůží a působí jako modifíkátor transdermální penetrace. Na základě výše uvedených výsledků penetračních experimentů s modelovými léčivy ve farmaceutických kompozicích mohou být použita strukturálně různá léčiva z různých terapeutických skupin.
Podle základů polotuhých přípravků se obecně rozlišují oleomasti/hydromasti, oleokrémy/hydrokrémy a hydrogely. Substituované analogy alaptidu obecných strukturních vzorců I, II a III (viz Obr. 2) byly aplikovány do základu masťového, krémového i gelového v množství od 0,01 do 30 % celkového složení přípravku a působí tak jako chemické modifikátory transdermální penetrace, které podporují zvýšení absorpce/penetrace/permeace léčiv do kůže a/nebo přes kůži tak, že se zvyšuje jejich koncentrace v místě podání a/nebo se zvyšuje jejich systémová koncentrace.
Jako pomocné látky v hydrofobních oleomastech mohou být použity:
• směs bílé nebo žluté vazelíny a hydratovaný vosk z ovčí vlny, • směs bílé nebo žluté vazelíny, tekutého parafínu a vosku, resp. hydratovaný vosk z ovčí vlny, • směs slunečnicového oleje a stabilizovaného vepřového sádla a hydratovaný vosk z ovčí vlny, • směs cetylalkoholu, bílého vosku, vepřového sádla a hydratovaný vosk z ovčí vlny, • směs dimetikonů (polydimethylsiloxany), hydratovaného vosku z ovčí vlny nebo cetylalkoholu nebo glycerolmonostearátu a isopropylmyristátu ve vazelíně (bílé nebo žluté), tekutém parafinu nebo rostlinných olejích.
Jako pomocné látky v hydromastech mohou být použity směsi nízko a vysokomolekulámích makrogolů, např. 300al500(l:l).
Jako pomocné látky v oleokrémech mohou být použity:
• směs bílé nebo žluté vazelíny, tekutého parafínu, pevného parafínu, vosku z ovčí vlny, včelího vosku, stabilizovaného vepřového sádla (např. komerčně dostupný základ Synderman®), • · • · · ·
11/17 : . : ::··. · : .:. : ·.. · .· ··· · • směs bílé nebo žluté vazelíny, tekutého parafínu, pevného parafínu, vosku z ovčí vlny, stearátu hlinitého (např. komerčně dostupný základ Pontin®), • směs včelího vosku, tekutého parafínu, pevného parafínu, vosku z ovčí vlny, stearátu zinečnatého, stearátu hlinitého, vody čištěné, methylparabenu, propylparabenu, tetraboritanu sodného a Arlacelu 481 (sorbitan oleát, hydrogenovaný castor oil, včelí vosk, kyselina stearová), (např. komerčně dostupný základ Cutilan®).
Jako pomocné látky v hydrokrémech mohou být použity:
• směs bílé nebo žluté vazelíny, tekutého parafínu, cetylstearyl alkoholu (Aniontová mast emulguj ící, dle ČL 2009) a vody čištěné, methylparabenu, propylparabenu (Aniontový krém, dle ČL 2009), • směs bílé nebo žluté vazelíny, tekutého parafínu a cetylstearyl alkoholu a Polysorbátu 60 (Neiontová mast emulgující, dle ČL 2009) a propylenglykolu a vody čištěné, methylparabenu, propylparabenu (Neiontový krém, dle ČL 2009), • směs monoglyceridů nebo diglyceridů mastných kyselin a etoxylovaných mastných alkoholů nebo etoxylovaných esterů mastných kyselin nebo etoxylovaných esterů mastných kyselin a sorbitanu a směs antimikrobiálních látek (např. komerčně dostupný základ Neo-Aquasorb®).
Jako pomocné látky v hydrogelech mohou být použity:
• směs methylcelulosy, glycerolu 85%, vody čištěné (Sliz z methylcelulosy, dle ČL 2009) a methylparabenu a propylparabenu, • směs sodné soli karboxymethylcelulosy, glycerolu nebo sorbitolu nebo propylenglykolu, vody čištěné a methylparabenu a propylparabenu, • směs tekutého parafínu, pevného parafínu, stearyl alkoholu, propylenglykolu, Slovasolu 2430, polyakrylátů (Carbomery), trolaminu, vody čištěné, methylparabenu a propylparabenu (např. komerčně dostupný základ Ambiderman®).
Příklad složení masti se substituovaným analogem alaptidu (viz Obr. 2) 0,01 až 100 % w/w vztaženo na léčivo a 1 až 10% léčiva může být následující: substituovaný analog alaptidu 0,001 až 10 g, léčivo 1 až 10 g, cera lanae hydrosa 65 až 75 g, vaselinum flavum 10 až 20 g, paraffinum liq. do 100 g.
Příklad složení krému se substituovaným analogem alaptidu (viz Obr. 2) 0,01 až 100 %> w/w vztaženo na léčivo a 1 až 10 %> léčiva může být následující: substituovaný analog alaptidu 0,001 až 10 g, léčivo 1 až 10 g, Cremor Neo-Aquasorbi 80 až 95 g, propylenglykol do 100 g.
Příklad složení gelu se substituovaným analogem alaptidu (viz Obr. 2) 0,01 až 100 %> w/w vztaženo na léčivo a 1 až 10 % léčiva může být následující: substituovaný analog alaptidu 0,001 až 10 g, léčivo 1 až 10 g, Ung. carboxymethylcellulosi (carboxymethylcel. natrium 5 g, makrogol 300 10 g, propylenglykol 2,5 g, methyl paraben 0,2 g, propyl paraben 0,2 g, aqua 87,3g)do 100 g.
Tento přístup je podrobně popsán v následujících příkladech.
In vitro experimenty penetrace léčiv, resp. celých formulací za přítomnosti analogů alaptidu jako chemických transdermálních enhancerů byly prováděny za použití Franzovy diíuzní cely (donorová část o objemu 1 ml, povrch 63,585 mm2; receptorová část 5,2 ml),
SES-Analysesysteme, Německo. Jako modelová membrána byla použita prasečí kůže získaná z vnější části ucha (Sus scrofa f. domesticd). Primární screening s vybranými analogy alaptidu jako chemickými modifikátory transdermální penetrace byl prováděn s theofylinem. Toto léčivo se při penetračních experimentech běžně používá jako modelová látka, protože se • ·
vyznačuje střední polaritou a samo proniká kůží velmi omezeně. Pro doplnění studie byla vybrána léčiva, která byla formulována do gelu, krému a masti a byla hodnocena penetrace těchto léčiv bez přítomnosti a s přítomností substituovaných analogů alaptidu. V příkladech jsou použity níže uvedené substituované analogy alaptidu, viz Tabulka 1, které jsou dále v textu značeny jako CPE-1, CPE-2 až CPE-55.
Tabulka 1. V příkladech použité substituované analogy alaptidu jako potenciální modifikátory transdermální penetrace léčiv.
| Kód | Název sloučeniny |
| CPE-1 | 6,9-diazaspiro [4.5] dekan-7,10-dion |
| CPE-2 | 8-benzyl-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion |
| CPE-3 | 8-fenyl-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion |
| CPE-4 | 8-(propan-2-yl)-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion |
| CPE-5 | 8-(2-methylpropyl)-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion |
| CPE-6 | 8-(butan-2-yl)-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion |
| CPE-7 | 7-methyl-5,8-diazaspiro [3.5]nonan-6,9-dion |
| CPE-8 | 3-methyl-l,4-diazaspiro[5.5]undekan-2,5-dion |
| CPE-9 | 3-methyl-l,4-diazaspiro[5.6]dodekan-2,5-dion |
| CPE-10 | 3 -methyl-1,4-diazaspiro [5.7] tridekan-2,5 -dion |
| CPE-11 | 8-(l -methoxypropan-2-yl)-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion |
| CPE-12 | 8-dodecyl-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion |
| CPE-13 | 8-tetradecyl-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion |
| CPE-14 | 8-[(3E,5E)-9-methyldeka-3,5-dien-1 -yl]-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion |
| CPE-15 | 7-methyl-8-tetradecyl-5,8-diazaspiro[3.5]nonan-6,9-dion |
| CPE-16 | 8-(butan-2-yl)-5,7-dimethyl-5,8-diazaspiro[3.5]nonan-6,9-dion |
| CPE-17 | 8a'-methyl-2'-pentyltetrahydrospiro[cyklohexan-1,3 '-pyrrolo [ 1,2-a]pyrazin] T,4'(2'//)-dion |
| CPE-18 | 3-(hydroxymethyl)-l,4-diazaspiro[5.7]tridekan-2,5-dion |
| CPE-19 | 3 -(1 -hydroxy ethyl)-1,4-diazaspiro [5.6] dodekan-2,5 -dion |
| CPE-20 | 7-[(decyloxy)methyl]-5,8-diazaspiro[3.5]nonan-6,9-dion |
| CPE-21 | 1 -(7,10-dioxo-6,9-diazaspiro[4.5]dean-8-yl)ethyl-nonanoát |
| CPE-22 | 3-(sulfanylmethyl)-l,4-diazaspiro[5.6]dodekan-2,5-dion |
| CPE-23 | 3-[(methylsulfanyl)methyl]-l,4-diazaspiro[5.6]dodekan-2,5-dion |
| CPE-24 | 8-[(butylsulfanyl)methyl]-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion |
| CPE-25 | 3 -(4-aminobutyl)-1,4-diazaspiro [5.5]undekan-2,5 -dion |
| CPE-26 | 3-[4-(propylamino)butyl]-l,4-diazaspiro[5.5]undekan-2,5-dion |
| CPE-27 | N- [4-(2,5 -dioxo-1,4-diazaspiro [5.5 ]undekan-3 -yl)butyl] -acetamid |
| CPE-28 | 8- [(2E)-4-(morpholin-4-yl)but-2-en-1 -yl] -6,9-diazaspiro [4.5]dekan-7,10-dion |
| CPE-29 | l-[3-(6,9-dioxo-5,8-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)propyl]guanidin |
| CPE-30 | (2,5-dioxo-l ,4-diazaspiro[5.6]dodekan-3-yl)octová kyselina |
| CPE-31 | 3-(2,5-dioxo-l ,4-diazaspiro [5.6] dodekan-3-yl)propanová kyselina |
| CPE-32 | 4-butoxybutan-2-yl-(2,5-dioxo-l,4-diazaspiro[5.6]dodekan-3-yl)acetát |
| CPE-33 | 2-methylpropyl-3-(2,5-dioxo-l,4-diazaspiro[5.5]undekan-3-yl)propanoát |
| CPE-34 | 2,5 -dioxo-1,4-diazaspiro [5.5] undekan-3 -yl-methy l(pentyl)karbamát |
| CPE-35 | TV-ethyl-7,10-dioxo-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-8-karboxamid |
| CPE-36 | 2-(2,5-dioxo-l,4-diazaspiro[5.6]dodek-3-yl)acetamid |
| ΓΡΓ 17 | 2-(6,9-dioxo-5,8-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)-Ar-[(6-fluor-l,3-benzothiazol-2- |
| v-x / | yl)methyl] acetamid |
• · • · · ·
13/17
Tabulka 1. pokračování
| CPE-38 | 3-(4-chlor-l,3-dioxolan-2-yl)-l,4-diazaspiro[5.6]dodekan-2,5-dion |
| CPE-39 | 4-methyl-3-(pyrrolidin-l-yl)-l,4-diazaspiro[5.7]tridekan-2,5-dion |
| CPE-40 | 8-(4-methylpiperazin-1 -yl)-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion |
| CPE-41 | 4-methyl-3-(morfolin-4-yl)-l,4-diazaspiro[5.6]dodekan-2,5-dion |
| CPE-42 | 8-(5,7-dioxo-l,4-oxazepan-4-yl)-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,l 0-dion |
| CPE-43 | 8-(2-fluorbenzyl)-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion |
| CPE-44 | 8-(3-methoxybenzyl)-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion |
| CPE-45 | 8-(4-chlorbenzyl)-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion |
| CPE-46 | 3-(4-hydroxybenzyl)-l,4-diazaspiro[5.6]dodekan-2,5-dion |
| CPE-47 | ethyl-4- [(2,5 -dioxo-1,4-diazaspiro [5.5 ]undekan-3 -yl)oxy] benzoate |
| CPE-48 | 8-fenylethyl-8-methyl-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion |
| CPE-49 | (E)-4-[2-(7,10-dioxo-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-8-yl)ethenyl]fenyl-acetát |
| CPE-50 | 8-[(l//-imidazol-4-yl)methyl]-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion |
| CPE-51 | 8-(pyridin-2-ylmethyl)-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion |
| CPE-52 | 8-[2-(6-methylpyrazin-2-yl)ethyl]-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion |
| CPE-53 | 8-[(l//-indol-2-yl)methyl]-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion |
| CPE-54 | 8-[(6-chlor-4-oxo-4//-chromen-3-yl)methyl]-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10dion |
| CPE-55 | 8-[(5-methyl-5//-benzo[c]azepin-3-yl)methyl]-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10dion |
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1: Procenta prostupu theofylinu (TEO) přes kůži v závislosti na množství CPE-1 v čase z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1. Z původního množství dávkovaného TEO (10 mg/ml, 100 %) procházelo bez přidané CPE-1 do 1 h max. 0,01 % TEO do 24 h 2%. Přidání 0,01 % CPE-1 (vztaženo na množství TEO) nemělo výrazný vliv na prostupnost TEO, přidání 0,1 % CPE-1 (vztaženo na množství TEO) již tuto permeaci zvýšilo cca 4,5 násobně do 1 h; cca 3,6 násobně do 2 h a ve 24 h byl prostup cca 2 násobný. Přidání 1 % CPE-1 (vztaženo na množství TEO) mělo výraznější vliv na prostupnost TEO než aplikace 0,01 %, ale nižší efekt než množství 0,1 %.
Obr. 2: Procenta prostupu theofylinu (TEO) přes kůži v závislosti na množství CPE-1 v čase z prostředí fosfátového pufru pH = 7,4. Z původního množství dávkovaného TEO (10 mg/ml, 100 %) procházelo bez přidané CPE-1 do 1 h max. 0,03 % TEO do 24 h 4,5 %. Přidání 0,01 % CPE-1 (vztaženo na množství TEO) nemělo výraznější vliv na prostupnost TEO, přidání 0,1 % CPE-1 (vztaženo na množství TEO) již tuto permeaci zvýšilo cca 12 násobně do 0,5 h, cca 10 násobně do 1 h a ve 24 h byl prostup cca 1,7 násobný. Přidání 1 % CPE-1 (vztaženo na množství TEO) mělo výraznější vliv na prostupnost TEO než aplikace 0,01 %, ale nižší efekt než množství 0,1 %.
Obr. 3: Procenta prostupu theofylinu (TEO) přes kůži v závislosti na množství CPE-2 v čase z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1. Z původního množství dávkovaného TEO (10 mg/ml, 100 %) procházelo bez přidané CPE-2 do 1 h max. 0,01 % TEO do 24 h 2 %. Přidání 0,01 % CPE-2 (vztaženo na množství TEO) nemělo výrazný vliv na prostupnost TEO, přidání 0,1 % CPE-2 (vztaženo na množství TEO) již tuto permeaci zvýšilo cca 3,5 násobně do 1 h; cca 3 násobně do 2 h a ve 24 h byl prostup cca 2 násobný. Přidání 1 % CPE-2 (vztaženo na množství TEO) mělo vliv na rychlost prostupnosti TEO do lh, pak byl efekt srovnatelný s 0,1 % množstvím.
14/17
Obr. 4: Procenta prostupu theofylinu (TEO) přes kůži v závislosti na množství CPE-2 v čase z prostředí fosfátového pufru pH = 7,4. Z původního množství dávkovaného TEO (10 mg/ml, 100 %) procházelo bez přidané CPE-2 do 1 h max. 0,03 % TEO do 24 h 4,5 %. Přidání 0,01 % CPE-2 (vztaženo na množství TEO) mělo retardační vliv na prostupnost TEO zatímco, přidání 0,1 % CPE-2 (vztaženo na množství TEO) již permeaci zvýšilo téměř 9 násobně do 1 h; 5 násobně do 1,5 h a ve 24 h byl prostup cca 1,5 násobný. Přidání 1 % CPE-2 (vztaženo na množství TEO) zvýšilo celkové množství permeovaného TEO cca 1,1 násobně.
Obr. 5: Srovnání prostupu theofylinu (TEO) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 a z pufru pH 7,4 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na TEO) CPE-3 v čase. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100%) se ze soustavy PG/voda po přidání CPE-3 zvýšila o 230 % do 1 h. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100 %) z pufru se po přidání CPE-3 zvýšila o 400 % do 1 h.
Obr. 6: Srovnání prostupu theofylinu (TEO) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 a z pufru pH 7,4 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na TEO) CPE-4 v čase. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100%) se ze soustavy PG/voda po přidání CPE-4 zvýšila o 360 % do 1 h a téměř o 200 % do 4 h. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100%) z pufru se po přidání CPE-4 zvýšila o 340 % do 1 h.
Obr. 7: Srovnání prostupu theofylinu (TEO) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 a z pufru pH 7,4 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na TEO) CPE-5 v čase. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100%) se ze soustavy PG/voda po přidání CPE-5 zvýšila téměř o 300 % do 1 h. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100 %) z pufru se po přidání CPE-5 zvýšila o 300 % do 1 h.
Obr. 8: Srovnání prostupu theofylinu (TEO) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 a z pufru pH 7,4 bez přítomnosti as 0,1% množstvím (vztaženo na TEO) CPE-6 v čase. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100%) se ze soustavy PG/voda po přidání CPE-6 zvýšila o 10 % do 1 h. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100%) z pufru se po přidání CPE-6 zvýšila o 660 % do 0,5 h a o 400 % do 1 h.
Obr. 9: Srovnání prostupu theofylinu (TEO) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 a z pufru pH 7,4 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na TEO) CPE-7 v čase. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100%) se ze soustavy PG/voda po přidání CPE-7 zvýšila o více než 500 % do 1 h a o 400 % do 2 h. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100%) z pufru se po přidání CPE-7 zvýšila o více jak 100 % do 1 h.
Obr. 10: Srovnání prostupu theofylinu (TEO) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 a z pufru pH 7,4 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na TEO) CPE-8 v čase. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100%) se ze soustavy PG/voda po přidání CPE-8 zvýšila o 130% do 1 h. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100 %) z pufru se po přidání CPE-8 zvýšila rovněž o více jak 100 % do 1 h.
Obr. 11: Srovnání prostupu theofylinu (TEO) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda
1:1 a z pufru pH 7,4 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na TEO) CPE-9 v čase. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100%) se ze soustavy
PG/voda po přidání CPE-9 zvýšila o 240 % do 1 h a o 200 % do 2 h. Propustnost
15/17 : . : :· · ··:
dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100 %) z pufru se po přidání CPE-9 zvýšila o více jak 100 % do 1 h.
Obr. 12: Srovnání prostupu theofylinu (TEO) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 a z pufru pH 7,4 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na TEO) CPE-10 v čase. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100%) se ze soustavy PG/voda po přidání CPE-10 zvýšila o 170% do 1 h. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100%) z pufru se po přidání CPE-10 zvýšila do 0,5 h o 66 %.
Obr. 13: Srovnání prostupu theofylinu (TEO) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na TEO) CPE-11 až CPE-14 v čase. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100 %) se zvýšila do 1 h po přidání CPE-11 o 230%, po přidání CPE-12 téměř o 600%, po přidání CPE-13 téměř o 400 % a po přídavku CPE-14 o 500 %.
Obr. 14: Srovnání prostupu theofylinu (TEO) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na TEO) CPE-15 až CPE-17 v čase. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100 %) se zvýšila do 1 h po přidání CPE-15 o téměř o 400%, po přidání CPE-16 o 960% a po přídavku CPE-17 o 620 %.
Obr. 15: Srovnání prostupu theofylinu (TEO) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na TEO) CPE-18 až CPE-21 v čase. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100 %) se zvýšila do 1 h po přidání CPE-18 o téměř o 320 %, po přidání CPE-19 o 710 %, po přidání CPE-20 o 1490 % a po přídavku CPE-21 téměř o 700 %.
Obr. 16: Srovnání prostupu theofylinu (TEO) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na TEO) CPE-22 až CPE-24 v čase. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100 %) se zvýšila do 2 h po přidání CPE-22 téměř o 50 %, po přidání CPE-23 o 50 % a po přídavku CPE-24 téměř o 80 %.
Obr. 17: Srovnání prostupu theofylinu (TEO) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na TEO) CPE-25 až CPE-29 v čase. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100 %) se zvýšila do 1 h po přidání CPE-25 o 70 %, po přidání CPE-26 o 340 %, po přidání CPE-27 o 170 %, po přidání CPE-28 o 520 % a po přídavku CPE-29 o 200 %.
Obr. 18: Srovnání prostupu theofylinu (TEO) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na TEO) CPE-30 až CPE-34 v čase. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100 %) se zvýšila do 1 h po přidání CPE-30 o 260 %, po přidání CPE-31 o 550 %, po přidání CPE-32 o 700 %, po přidání CPE-33 o 1050 % a po přídavku CPE-34 o více než 400 %.
Obr. 19: Srovnání prostupu theofylinu (TEO) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na TEO) CPE-35 až CPE-37 v čase. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100 %) se zvýšila do 1 h po přidání CPE-35 o 70 %, po přidání CPE-36 o 250 % a po přídavku CPE-37 o 240 %.
Obr. 20: Srovnání prostupu theofylinu (TEO) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na TEO) CPE-38 až CPE-42 v čase. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100 %) se zvýšila do 1 h
16/17 po přidání CPE-38 o 100%, po přidání CPE-39 o 160%, po přidání CPE-40 téměř o 300 %, po přidání CPE-41 téměř o 800 % a po přídavku CPE-42 téměř o 700 %.
Obr. 21: Srovnání prostupu theofylinu (TEO) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na TEO) CPE-43 až CPE-46 v čase. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100 %) se zvýšila do 1 h po přidání CPE-43 o více než 400 %, po přidání CPE-44 o 720 %, po přidání CPE-45 téměř o 1130 % a po přídavku CPE-46 téměř o 2200 %.
Obr. 22: Srovnání prostupu theofylinu (TEO) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na TEO) CPE-47 až CPE-49 v čase. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100 %) se zvýšila do 1 h po přidání CPE-47 o více než 700 %, po přidání CPE-48 téměř o 600 % a po přídavku CPE-49 o 600 %.
Obr. 23: Srovnání prostupu theofylinu (TEO) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na TEO) CPE-50 až CPE-55 v čase. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100 %) se zvýšila do 1 h po přidání CPE-50 o 600 %, po přidání CPE-51 o 380 %, po přidání CPE-52 o 330 %, po přidání CPE-53 téměř o 1100%, po přidání CPE-54 o 520% a po přídavku CPE-55 o 860 %.
Obr. 24: Srovnání prostupu ibuprofenu (IBU) přes kůži z gelu a krému bez přítomnosti as0,1% množstvím (vztaženo na IBU) CPE-5, CPE-5, CPE-14 a CPE-32 v čase. Prostupnost IBU z gelu se zvýšila do 30 min po přidání CPE-5 o 220 % a po přidání CPE-14 téměř o 200 %. Prostupnost IBU z krému se zvýšila do 30 min po přidání CPE-2 o 150 % a po přidání CPE-32 téměř o 200 %.
Obr. 25: Srovnání prostupu sodné soli diklofenaku (DIK) přes kůži z gelu bez přítomnosti as0,1% množstvím (vztaženo na DIK) CPE-7 až CPE-10 a CPE-16 v čase. Prostupnost DIK z gelu se zvýšila do 30 min po přidání CPE-7 o 258 %, po přidání CPE-8 téměř o 50 %, po přidání CPE-9 o 118 %, po přidání CPE-10 téměř o 90 % a po přídavku CPE-16 o 4 %.
Obr. 26: Srovnání prostupu sulfathiazolu (SFT) přes kůži z krému bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na SFT) CPE-12, CPE-16, CPE-17, CPE-41 a CPE-54 v čase. Prostupnost SFT z krému se zvýšila do 30 min po přidání CPE-12 o 330 %, po přidání CPE-16 téměř o 175%, po přidání CPE-17 o 117%, po přidání CPE-41 téměř o 200 % a po přídavku CPE-54 téměř o 50 %.
Obr. 27: Srovnání prostupu sulfathiazolu (SFT) přes kůži z masti bez přítomnosti as 0,1% množstvím (vztaženo na SFT) CPE-2, CPE-12, CPE-14, CPE-17 a CPE-34 v čase. Prostupnost SFT z masti se zvýšila do 1 h po přidání CPE-2 o 62 %, po přidání CPE-12 téměř o 60%, po přidání CPE-14 o 17%, po přidání CPE-17 téměř o 7% a po přídavku CPE-34 téměř o 10 %.
Obr. 28: Srovnání prostupu triamcinolonu (TCL) přes kůži z masti bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na TCL) CPE-2, CPE-9, CPE-12, CPE-34 a CPE-46 v čase. Prostupnost TCL z masti bez přídavku látek CPE nebyla zaznamenána a TCL začal permeovat teprve až po přidání analogů alaptidu označených jako látky CPE.
·· ·« • · » · · · * · ·
17/17 • · • * · • ··· * · ··· ·
Příklady provedení vynálezu:
Příklad 1
In vitro permeační experimenty prováděné za použití Franzovy difúzní cely.
Do donorové části o objemu 1 ml (obsahující směs propylenglykol (PG):voda /1:1 (v/v) nebo fosfátový pufr pH 7,4 nebo gel, krém či mast) a povrchu 63,585 mm2 byl aplikován studovaný vzorek ve formě roztoku, suspenze, emulze, gelu, krému či masti vždy o koncentraci léčiva lOmg/ml. Jako vzorek byl použit samotný theofylin, resp. samotné léčivo nebo theofylin, resp. léčivo s různými koncentracemi substituovaného analogu alaptidu (viz Tabulka 1) s obsahem 0,001 až 10 g neboli 0,01 až 100% (w/w vztaženo na theofylin, resp. léčivo) substituovaného analogu alaptidu. Receptorová část o objemu 5,2 ml obsahující fosfátový pufr pH 7,4 byla temperována na teplotu 37±0,5 °C za použití cirkulační vodní lázně a byla neustále míchána za použití magnetické míchačky (800 otáček za minutu). Jako modelová membrána byla použita prasečí kůže získaná z vnější části ucha, která byla uchovávána při teplotě -18 °C a před každým experimentem byla pozvolna rozmražena. Kůže a receptorová fáze byly ponechány v kontaktu 0,5 h před použitím. Poté byly na kůži naneseny vzorky a donorová část byla překryta Parafilmem® tak, aby se předešlo nežádoucímu vypařování rozpouštědla. V časových intervalech byly odebírány vzorky z receptorové fáze. Stejné množství čistého pufru bylo přidáno, aby zůstal zachován stálý objem receptorové fáze.
Byl sledován prostup samotného theofylinu, resp. léčiva přes kůži, dále byl sledován prostup theofylinu, resp. léčiva ve směsi se substituovaným analogem alaptidu. Také byl sledován prostup léčiva přes kůži z konkrétní farmaceutické kompozice (masti, krému, gelu) a porovnáván s enhancerovým efektem substituovaného analogu alaptidu, který byl do odpovídající farmaceutické kompozice s testovaným léčivem přimíšen. Koncentrace prošlého léčiva byla zjišťována pomocí metodik založených na vysokoúčinné kapalinové chromatografii s detektorem diodového pole (HPLC+DAD). Výsledky všech experimentů prostupů theofylinu, resp. léčiv jsou shrnuty v níže uvedených obrázcích s tabulkami.
Příklad 2
Bylo připraveno 100 g gelu s obsahem léčiva (ibuprofen, diklofenak sodná sůl) 1 až 10 g a s obsahem 0,001 až 10 g neboli 0,01 až 100 % hmotnostních (vztažených na léčivo) analogu alaptidu (viz Tabulka 1) a provedeny permeační pokusy dle příkladu 1.
Příklad 3
Bylo připraveno 100 g krému s obsahem léčiva (ibuprofen, sulfathiazol) lažlOg a s obsahem 0,001 až 10 g neboli 0,01 až 100 % hmotnostních (vztažených na léčivo) analogu alaptidu (viz Tabulka 1) a provedeny permeační pokusy dle příkladu 1.
Příklad 4
Bylo připraveno 100 g masti s obsahem léčiva (sulfathiazol, triamcinolon) 1 až 10 g a s obsahem 0,001 až 10 g neboli 0,01 až 100 % hmotnostních (vztažených na léčivo) analogu alaptidu (viz Tabulka 1) a provedeny permeační pokusy dle příkladu 1.
Claims (4)
- Patentové nároky:1. Použití substituovaných analogů alaptidu níže uvedených všeobecných strukturních vzorců /, II a III pro přípravu transdermální farmaceutické kompozice, kde substituované analogy alaptidu níže uvedených všeobecných strukturních vzorců I, II a III slouží jako modifíkátory transdermální penetrace léčiv, kde: n= 1-51 2R a R = -H, -lineární a/nebo rozvětvený alkyl/alkenyl C1-C14 a/nebo cykloalkyl C4-C8 a/nebo heterocykloalkyl C4-C8, kde jeden až tři heteroatomy v různých polohách heterocykloalkylu jsou N, O, S a cykloalkyl a/nebo heterocykloalkyl může být substituovaný CH3, OCH3, OCH2CH3, F, Cl, N(CH3)2, NHAc, NHBz, Ac, OAc, OH, COOH, NHR5, OR5, COOR5, kde R5 je lineární a/nebo rozvětvený řetězec Cj-Có; -arylalkyl/alkenyl a/nebo substituovaný arylalkyl/alkenyl strukturního vzorce IV s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem Cj-Cé, kde m = 1-4 a X = CH3, OCH3, OCH2CH3, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, N(CH3)2, NHAc, NHBz, Ac, OAc, OH, COOH, NHR5, OR5, COOR5, kde R5 je lineární a/nebo rozvětvený řetězec Cj-CéIV-heteroarylalkyl a/nebo substituovaný heteroarylalkyl strukturního vzorce V, VI nebo VII s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem Cj-Cé, kde m = 1-4 a p = 0-1, Y = N a/nebo NH a/nebo O a/nebo S a X = CH3, OCH3, OCH2CH3, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, N(CH3)2, NHAc, NHBz, Ac, OAc, OH, COOH, NHR5, OR5, COOR5, kde R5 je lineární a/nebo rozvětvený řetězec C1-C6Ϋχγ^ΤΡ Ϋχγ-^Ρ Υ<·V VI Λ VII-hydroxyalkyl/alkenyl s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem C1-C14 -sulfanylaiky 1/alkenyl s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem C1-C14 -methylsulfanylalkyl/alkenyl s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem C1-C14 -aminoalkyl s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem C1-C14-guanidinylalky 1/alkenyl s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem C1-C14 -karboxyalkyl/alkenyl s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem C1-C14-karbamoylalky 1/alkenyl s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem C1-C14-alkyloxykarbonylalkyl/alkenyl s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem C1-C14 a kde R3 a R4 = -lineární a/nebo rozvětvený alkyl/alkenyl C|-C]2 a/nebo cykloalkyl C4-C8 a/nebo heterocykloalkyl C4-C8, kde jeden až tři heteroatomy v různých polohách heterocykloalkylu jsou N, O, S a cykloalkyl a/nebo heterocykloalkyl může být substituovaný CH3, OCH3, OCH2CH3, F, Cl, N(CH3)2, NHAc, NHBz, Ac, OAc, OH, • · · ·COOH, NHR5, OR5, COOR5, kde R5 je lineární a/nebo rozvětvený řetězec Ci-Có; -arylalkyl/arylalkenyl s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem C,-C6
- 2. Farmaceutická kompozice pro transdermální aplikaci obsahující léčiva vyznačující se tím, že zároveň obsahuje jako modifikátor transdermální penetrace substituované analogy alaptidu definované v nároku 1.
- 3. Transdermální farmaceutická kompozice podle nároku 2 vyznačující se tím, že substituované analogy alaptidu jsou obsaženy v množství 0,01 až 100 % hmotnostních vztažených na množství použitého léčiva.
- 4. Transdermální farmaceutická kompozice podle nároků 2 a 3 vyznačující se tím, že farmaceutická formulace je ve formě oleomasti, hydromasti, oleokrému, hydrokrému nebo hydrogelu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-416A CZ2014416A3 (cs) | 2014-06-17 | 2014-06-17 | Využití substituovaných analogů alaptidu jako modifikátorů transdermální penetrace ve farmaceutických kompozicích pro humánní a veterinární aplikace |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-416A CZ2014416A3 (cs) | 2014-06-17 | 2014-06-17 | Využití substituovaných analogů alaptidu jako modifikátorů transdermální penetrace ve farmaceutických kompozicích pro humánní a veterinární aplikace |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2014416A3 true CZ2014416A3 (cs) | 2015-12-30 |
Family
ID=54883691
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2014-416A CZ2014416A3 (cs) | 2014-06-17 | 2014-06-17 | Využití substituovaných analogů alaptidu jako modifikátorů transdermální penetrace ve farmaceutických kompozicích pro humánní a veterinární aplikace |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2014416A3 (cs) |
-
2014
- 2014-06-17 CZ CZ2014-416A patent/CZ2014416A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2640370B1 (en) | Compositions for transdermal delivery of active agents | |
| ES2208753T3 (es) | Nuevos usos para las hormonas tiroideas o compuestos del tipo de hormona tiroidea. | |
| ES2949053T3 (es) | Composiciones de gel para administración transdérmica para maximizar las concentraciones de fármaco en el estrato córneo y suero, y métodos de uso de las mismas | |
| JP5613417B2 (ja) | モルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする皮膚性状改善治療薬 | |
| KR890000183B1 (ko) | 경피 침투가 증진된 생리학적 활성 제제 및 그의 제조방법 | |
| Monti et al. | Topical formulations containing finasteride. Part I: In vitro permeation/penetration study and in vivo pharmacokinetics in hairless rat | |
| ES2651639T3 (es) | Formulaciones tópicas de tipo suspensión que comprenden depsipéptido cíclico | |
| JP2013515020A (ja) | 溶媒混合物およびビタミンｄ誘導体から成る医薬品組成物または類似体 | |
| US20150352100A1 (en) | Use of selective delta-opioid receptor antagonists and specific sensory receptor ligands | |
| EP0535237A1 (en) | Composition for relieving skin irritation and external preparation for percutaneous adminstration containing the same | |
| CA3113175A1 (en) | Iron chelating compounds for treating aesthetic skin conditions | |
| KR101018819B1 (ko) | 티오우레아 유도체를 함유하는 소양성 또는 자극성피부질환의 예방 또는 치료용 외용제 조성물 | |
| CN102871989B (zh) | 和厚朴酚或其药学上可接受的盐的新用途 | |
| CZ2014416A3 (cs) | Využití substituovaných analogů alaptidu jako modifikátorů transdermální penetrace ve farmaceutických kompozicích pro humánní a veterinární aplikace | |
| CN101785753B (zh) | 一种治疗中枢神经系统疾病的天麻苷元透皮凝胶剂 | |
| KR20070059079A (ko) | 경피 페로스피론 투여용 의약적 조성물 | |
| CZ304915B6 (cs) | Využití alaptidu jako modifikátoru transdermální penetrace ve farmaceutických kompozicích pro humánní a veterinární aplikace obsahující nesteroidní antiflogistika a/nebo antipyretika-analgetika | |
| JP2008169155A (ja) | 爪に対する薬物の浸透促進剤及びそれを含有する外用爪治療剤 | |
| CN108472272A (zh) | 用于ar-12的增强的透甲递送的方法和组合物 | |
| CZ306686B6 (cs) | Využití alaptidu jako modifikátoru transdermální penetrace ve farmaceutických kompozicích pro humánní a veterinární aplikace obsahujících antimikrobiální sloučeniny | |
| JP2022065223A (ja) | 局所適用外用剤 | |
| KR20040089739A (ko) | 경피 흡수 촉진제 및 무좀 치료용 조성물 | |
| CN119564695A (zh) | 一种组合药物、药物组合物及其制备方法和用途 | |
| JP2025024020A (ja) | 皮膚症状を治療または予防する方法 | |
| CZ20131000A3 (cs) | Využití alaptidu jako modifikátoru transdermální penetrace ve farmaceutických kompozicích pro humánní a veterinární aplikace obsahující léčiva centrálního a/nebo vegetativního nervového systému a/nebo pohlavní hormony, resp. modulátory genitálního systému |