CZ2014416A3

CZ2014416A3 - Využití substituovaných analogů alaptidu jako modifikátorů transdermální penetrace ve farmaceutických kompozicích pro humánní a veterinární aplikace

Info

Publication number: CZ2014416A3
Application number: CZ2014-416A
Authority: CZ
Inventors: Josef Jampílek; Aneta Černíková; Radka Opatřilová; Pavel Bobál
Original assignee: Veterinární a farmaceutická univerzita Brno, Farmaceutická fakulta
Priority date: 2014-06-17
Filing date: 2014-06-17
Publication date: 2015-12-30

Abstract

Řešení se týká způsobu využívání substituovaných analogů alaptidu, které jako farmaceutické pomocné látky ovlivňují prostupnost jiných farmaceutických aktivních látek přes kůži. Farmaceutické kompozice složené ze substituovaných analogů alaptidu jako farmaceutických pomocných látek, farmaceutických aktivních látek a ostatních farmaceutických pomocných látek lze využít k přípravě lékových forem, kterými lze ovlivnit hladinu léčiva v lidském a/nebo zvířecím těle v čase a užít ho jak pro lokální tak systémové podání.

Description

farmaceutických kompozicích pro : VýuM sutótoovanýeh analogů alaptMo jako modifikátorů tarnsdermální penetrace » humánní a veterinární aplikace.

omast techniky:

Vynález se týká použití substituovaných analogů 8-methyl-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10dionu, známého pod INN názvem „alaptid“, jako modifikátorů transdermální penetrace humánních a veterinárních léčiv ve farmaceutických formulacích vhodných pro transdermální aplikaci.

Dosavadní stav techniky:

Vývoj v oblasti lékových forem směřuje ke stále dokonalejším způsobům aplikace léčiv, které umožňují udržovat konstantní hladinu účinné látky v organismu. To například splňují i transdermální terapeutické systémy (TTS), které ovšem narážejí na problém nedostatečného nebo žádného průniku aktivních farmaceutických substancí (APIs) přes kůži [1-3 ].

V roce 1975 Idson uvedl, že vnější vrstva kůže (epidermis) je limitujícím faktorem pro perkutánní absorpci a jakmile látka pronikne přes stratům corneum (rohová vrstva, zevní vrstva epidermis), tak je její absorpce zaručená [4]. Hledání chemických látek, které by zvyšovaly kožní permeabilitu, byla a je oblast rozsáhlých výzkumů v posledních několika desetiletích. Je známo více než 350 různých sloučenin, které byly označeny jako urychlovače, které narušují stratům corneum. Největší nárůst v počtu modifikátorů byl zaznamenán v 80. letech 20. století a v posledních letech lze říci, zeje aktivní fond těchto látek stabilní [5-9].

1. Struktura kožní bariéry

Kůže je nejrozlehlejší lidský orgán a skládá se ze tří základních funkčních vrstev: pokožky (epidermis), škáry (dermis) a podkožního vaziva (hypodermis). Kůže plní řadu rozmanitých funkcí, z nichž nej významnější je ochrana před ztrátou vody a mechanickými, chemickými, mikrobiálními a fyzikálními vlivy [10,11].

1. Epidermis zajišťuje především ochranné funkce kůže, z níž nej důležitější je vnější rohová vrstva (stratům corneum), která se nejvíce podílí na bariérových vlastnostech kůže. Vrstvy podstrariwi corneum jsou označovány jako živá epidermis (tloušťka asi 50-100 pm), liší se od sebe tvarem, morfologií a stupněm diferenciace keratinocytů.

Stratům corneum je konečným produktem epidermální diferenciace buněk, skládá se z 15 až 25 vrstev buněk. Největšími buňkami jsou komeocyty (0,5 pm tloušťka, 30-40 pm šířka), neobsahují žádné organely, ale jsou vyplněny proteiny, z nichž 80 % tvoří vysokomolekulámí keratin. Intercelulámí prostor je vyplněn lipidy, které jsou uspořádány do několika dvojvrstev a mají netypické složení (obsahují především ceramidy, cholesterol a volné mastné kyseliny). Přibližně 14 % hmotnosti stratům corneum tvoří lipidy a navíc má tato vrstva velmi nízký obsah vody. Struktura stratům corneum bývá označována jako „cihly a malta“, kde komeocyty bohaté na keratin představují hydrofilní „cihly“ a lipidická matrix hydrofobní „maltu“ [10,11].

2. Dermis

Dermis (škára, corium) je silnější než epidermis (3-5 mm), skládá se především z vláknitých proteinů (kolagenu a elastinu), které vytvářejí fibroblasty, a interfibrilámího gelu tvořeného glykosaminoglykany. Vyskytují se zde endoteliální buňky a mastocyty a v případě zánětu se mohou objevit i lymfocyty a leukocyty. Obsahuje četná nervová zakončení, lymfatické zásobení a cévní zakončení, pilosebaceální jednotky (vlasové folikuly, mazové žlázy) a potní * Pro zjednodušení jsou dokumenty dosavadního stavu techniky uváděny čísly a jejich seznam je uveden na konci této kapitoly na straně 5 a 6.

• · · ·

2/17 žlázy, které jsou zde zakotveny. Vlasové folikuly a potní žlázy vyúsťují na povrch. Dermis je pevně připojena k pokožce (epidermis) bazální membránou [10,11].

3. Podkožní vazivo

Podkožní vazivo (hypodermis, těla subcutanea) je vrstva kůže pod škárou. V různých místech obsahuje více Či méně tukových buněk, které slouží jako zásobárna energie a jsou v nich rozpuštěny vitamíny A, D, E a K. V podkožním vazivu se nachází Vater-Paciniho tělíska, která jsou receptory tlaku a tahu. Funkcí podkožního vaziva je izolovat a chránit svaly a nervy. Podkožní tuková vrstva určuje tvar a hmotnost celého těla [10,11].

2. Cesty průniku léčiva kůží

Transdermální absorpce léčiv do systémového oběhu zahrnuje průnik přes stratům corneum, živou epidermis a hlubší vrstvy kůže. Průnik přes nejméně propustnou vrstvu - stratům corneum-je limitující proces. Živá epidermis působí jako bariéra pouze pro průnik extrémně lipofilních sloučenin.

V existují tři hlavní možné cesty pro penetraci molekul léčiva přes neporušenou kůži, resp.

stratům corneum:

1. cesta přes přídatné kožní orgány (mazové a potní žlázy a transfolikulámí cesta - přes vlasové folikuly) - zanedbatelný význam (malá plocha, 0,1 % celkového povrchu kůže),

2. transcelulámí cesta (přes komeocyty),

3. intercelulámí cesta (přes mezibuněčný prostor).

Jako nejpravděpodobnější se jeví 2. a 3. cesta průniku léčiv do organismu, obě tyto cesty se někdy označují souhrnně jako transepidermální. Většina látek překonává stratům corneum oběma cestami, nicméně se obecně se uvádí, že klíčovou roli v transdermálním transportu léčiv hraje intercelulámí cesta. V důsledku tohoto faktu většina přístupů jak zlepšit průnik léčiv přes kůži je směřována k ovlivnění rozpustnosti v lipidové oblasti stratům corneum anebo změně v uspořádání struktur v této oblasti [3,7-9].

3. Transdermální terapeutické systémy

Transdermální terapeutické systémy (TTS) jsou topické lékové formy, které zajišťují kontinuální přívod léčivé látky do systémového oběhu přes neporušenou kůži. Podstatnou vlastností TTS je na rozdíl od jiných topických lékových forem (mastí, krémů, gelů), že předávají zdravou kůží definované a přesné dávky léčiv, a to za definovanou časovou jednotku. Je určen vztah: plocha/dávka/čas. Předstupněm TTS byly polotuhé topické lékové formy, od nichž se očekával systémový účinek. TTS jsou již v některých indikacích běžně užívány, u řady léků jsou připravovány nebo jsou ve stadiu klinických zkoušek. Mezi transdermálně podávaná léčiva můžeme v současnosti zařadit glyceroltrinitrát, skopolamin, estrogeny (v kombinaci s gestageny), fentanyl, buprenorfin, testosteron, klonidin, propranolol, nikotin a oxybutinin. Mezi novější léčiva aplikovaná ve formě TTS patří např. rotigotin. Ve vývoji nebo dokonce ve fázi klinického hodnocení je již celá řada dalších léčiv - jako například fysostigmin, selegilin, inzulín nebo 5-fluorouracil [3,12-19].

Pro TTS platí jistá omezení ze strany nároků na charakter léčiva. V prvé řadě je to rozpustnost léčiva v nosiči, dále schopnost penetrace (vstupu léčiva do kůže), permeace (průniku léčiva kůží) a následné resorpce do krevních nebo lymfatických cév. Aplikovaná dávka léčiva nesmí být vyšší než 25 mg/den (tento způsob aplikace je tedy vhodný pouze pro léčiva, která jsou vysoce účinná v malých dávkách, některé zdroje dokonce uvádí denní dávku 10 mg a méně);

molekulová hmotnost léčiva by měla být menší než 500 (malé molekuly snadněji pronikají přes stratům corneum, léčiva v současné době aplikovaná transdermálně mají molekulovou • · · ·

3/17 hmotnost do 350); ideální log P_O/w (lipofilita) je v rozmezí 1-3 (optimální rozpustnost ve vodě a lipidech je nutná pro průnik léčiva nejprve přes stratům corneum a poté přes vrstvy živé epidermis) a teplota tání léčiva by měla být nižší než 200 °C (souvisí s dobrou rozpustností). V neposlední řadě by léčivo nemělo způsobovat podráždění kůže a vyvolávat imunitní reakce [3,9,20].

Mezi výhody transdermálního podání patří velmi dobré farmakokinetické vlastnosti aplikačních systémů - především schopnost udržet dlouhodobě vyrovnané hladiny účinných látek v plazmě, a to i léčiv s krátkým poločasem eliminace, tím se redukují vedlejší nežádoucí efekty vznikající v důsledku velkého kolísání koncentrace léčiva. Efektivně se také zamezí presystémové eliminaci aplikované dávky (především efektu prvního průchodu játry) a vlivům jako změna pH v GIT a interakce se současně podanými léčivy nebo potravou. TTS dále nabízí možnost aplikovat léčiva s užší terapeutickou šíří a při výskytu nežádoucích účinků okamžitě přerušit přívod léčiva do systému (na rozdíl od jiných lékových forem, kde toto není možné). Významnou výhodou je velmi snadná aplikace a bezbolestnost. TTS jsou neinvazivní alternativou parenterálních, subkutánních a intramuskulámích injekcí [3].

Mezi hlavní nevýhody patří možnost podráždění kůže nebo alergizace složkami TTS (účinné látky nebo pomocné látky). Další nevýhodou je závislost absorpce léčiva na stavu kůže a částečně i na místě aplikace. Rozdíly ve stavbě a tloušťce kůže na různých částech těla způsobují velkou variabilitu v absorpci. Při dlouhodobé aplikaci TTS na stejné místo mohou kůži poškodit ovlivněním kožní mikroflóry a kožních enzymů. Z nevýhod lze také uvést delší dobu nástupu efektu, než se překoná kožní bariéra [3],

4. Akceleranty transdermální penetrace

Protože pouze některé molekuly, které mají vhodné fyzikálně-chemické vlastnosti (jak již bylo zmíněno výše), jsou schopné přecházet přes kůži samy o sobě, ale většina vyžaduje přítomnost určitých sloučenin, které zvýší penetraci molekul přes kůži. Jednou z možností, jak překonat kožní bariéru a zejména stratům corneum, je aplikovat léčivo společně s látkou, která dočasně sníží bariérovou funkci kůže. Pro tyto látky se vžilo označení chemické akceleranty transdermální penetrace.

Za akceleranty transdermální penetrace se v současné době považují sloučeniny, u kterých se předpokládá především jejich interakce s lipidovými součástmi stratům corneum, nebo komeocyty. Jsou to tedy látky, které jsou schopny specificky ovlivnit intercelulámí prostor mezi komeocyty, popřípadě pozměnit komeocyty hydratací nebo denaturací keratinu v nich obsaženého.

Mechanismus účinku urychlovačů není doposud přesně objasněn, jedná se však o nespecifické interakce se strukturami kůže založené na jejich fyzikálních vlastnostech. Urychlovače mohou působit jedním nebo kombinací více z následujících mechanismů:

• rozrušují vysoce organizované struktury lipidů ve stratům corneum a tím zvyšují difuzní koeficient (takto působí např. kyselina olejová, Azon nebo terpeny);

• ovlivňují hodnotu rozdělovacího koeficientu účinné látky mezi vehikulem (léčivým přípravkem) a kůží a zvyšují rozpustnost účinné látky v kůži (typické pro propylenglykol, ethanol, Transcutol, JV-methylpyrrolidin-2-on);

• zvyšují fluiditu lipidů a snižují difuzní odpor stratům corneum;

• interagují s intracelulámími proteiny kůže;

• zvyšují termodynamickou aktivitu a stupeň nasycení účinné látky ve vehikulu;

• hydrátují stratům corneum.

4/17

Stejně jako na ostatní farmaceutické pomocné látky jsou na vlastnosti urychlovačů transdermální penetrace kladeny vysoké nároky. Ideální akcelerant by měl splňovat následující:

• nesmí být toxický, dráždivý a způsobovat alergické reakce;

• kožní bariéru by měl ovlivňovat reverzibilně, po odstranění z kůže by mělo dojít k úplnému a rychlému obnovení bariérových funkcí;

• měl by působit rychle a účinek by měl být předvídatelný a opakovatelný;

• nesmí mít žádný farmakologický účinek;

• působí pouze jednosměrně, tzn. umožnit vstup účinné látky do těla, ale zabránit ztrátě endogenního materiálu z těla;

• musí být fyzikálně a chemicky kompatibilní jak s léčivou látkou, tak i s ostatními excipienty v přípravku;

• přijatelný z kosmetického hlediska, včetně vhodných organoleptických vlastností;

• nenáročný na syntézu a ekonomicky přijatelný;

• v posledních letech je také kladen požadavek na jeho biodegradabilitu.

Z výše uvedeného vyplývá, že je takřka nemožné nalézt takový akcelerant, který by zcela vyhovoval všem požadavkům. Bohužel mnoho akcelerantů je toxických, na kůži působí dráždivě nebo způsobují alergické projevy. Tyto nežádoucí vlastnosti jsou také do jisté míry závislé na jejich koncentraci a četnosti použití. Mezi urychlovače transdermální penetrace se proto zařazují i sloučeniny, které vyhovují jen některým z výše uvedených požadavků. Také není jistě překvapením, že navzdory velkému množství připravených sloučenin, doposud nebyl vyvinut takový urychlovač, který by splňoval všechny požadavky [9].

In vitro/ex vivo se účinnost akcelarantů nejčastěji testuje pomocí temperované vertikální Franzovy cely a jako membrána se používá kůže získaná z ucha vepře domácího, zřídka lze nalézt i použití kůže hadí, myší, potkaní, králičí, opičí i lidské. Mnohými studiemi však bylo dokázáno, že prasečí kůže je lidské nejpodobnější. Jako modelové léčivo se nejčastěji využívá theofýlin, někdy lze v literatuře nalézt např. použití hyrokortisonu, vasopresinu, indomethacinu, 5-fluoruracilu, různých antiosychotik nebo léčiv s vlivem na kardiovaskulární systém. Theofýlin se jako modelový penetrant používá z důvodu střední polarity, resp. nízké lipofility (log P = -0,06). Jako donorové prostředí se nejčastěji využívá směs propylenglykolu a vody v poměru 1:1 (v/v), někdy i pufru o pH = 7,4. [9].

5. Klasifikace akcelerantů transdermální penetrace

Z chemického hlediska se jedná o skupinu látek velmi nejednotnou, přesto lze v jejich strukturách vysledovat určité společné prvky. Velmi často obsahují fragment základních přirozených hydratačních faktorů (NMF), fyziologicky přítomných v kůži. Nejjednodušší částí vysledovatelnou v akceleračně účinných látkách je fragment X-CO-N=, kde X je -CH2-, -NH₂, -NH-, přičemž by v molekule měl být vždy přítomen dlouhý alkylový či alkenylový (nejčastěji C₈ až C20), přímý nebo rozvětvený řetězec, ve kterém mohou existovat další izostemí obměny.

Rozdílnost fyzikálně-chemických vlastností a odlišnosti v mechanismu účinku sloučenin zkoumaných jako akceleranty způsobuje problémy ve vytvoření jednoduchého schématu, které by zařazovalo jednotlivé sloučeniny do skupin. Obecně lze říci, že mezi chemické akcelerátory trandermální penetrace lze zařadit sloučeniny patřící mezi deriváty sulfoxidů, alkoholy a polyoly, amidy (acyklické, cyklické), mastné kyseliny a jejich estery, aminy, aminokyseliny a jejich deriváty, terpeny, cyklodextriny, tenzory a ostatní (např. kyselina salicylová a její estery, estery a amidy kyseliny klofíbrové, akceleranty na bázi silikonu, kapsaicin a jeho syntetický analog nonivamid, inhibitory syntézy lipidů, enzymy, dendrimery, • ·

5/17

2-nonyl-l,3-dioxolan). Podrobnější a ucelený přehled sloučenin, rozdělených do skupin na základě jejich struktur uvádí řada dalších prací [9].

6. Alaptid a jeho analoga

Alaptid (viz Obr. 1) původní česká molekula [21] navržená jako potenciální látka inhibující uvolňování hormonu, který stimuluje melanocyty (MIF), tj. L-prolyl-L-leucylglycinamidu [20]. Alaptid působí negativně na inhibicí uvolňování hormonu stimulujícího melanocyty, a tím zvyšuje koncentraci melanocytů v epidermu. Melanocyty významně ovlivňují tvorbu a funkci keratinocytů prostřednictvím organel známých jako melanosomy [11,22,23]. Alaptid byl testován na diploidní linii buněk lidských embryonálních plic LEP-19, kde vykázal stimulační účinek na růst a množení buněk bez transformačních změn jejich morfologie. Alaptid prokázal velmi nízkou akutní toxicitu a nebyla prokázána subchronická a chronická toxicita, teratogenita ani embryotoxicita. Kromě jiných efektů, byl u alaptidu prokázán významný hojivý účinek na experimentálních zvířecích modelech. Metabolická studie prokázala, že se alaptid vylučuje nezměněn, a to převážně (z 90 %) močí [24,25]. Tyto biologické účinky a strukturní podobnost s jinými akceleranty transdermální penetrace vedlo k hodnocení alaptidu jako potenciálního modifikátoru transdermální penetrace, kde vykázal významný vliv na různé skupiny léčiv [26-29]. Tyto výše uvedené skutečnosti vedly k přípravě dalších substituovaných analogů alaptidu, které byly testovány jako potenciální akceleranty transdermální penetrace.

(S)-alaptid: (S)-8-methyl-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion

Obrázek 1. Strukturní vzorec alaptidu.

Literatura

1. Prausnitz, M.R.; Mitragotri, S.; Langer, R. Nátuře Rev. Drug Discov. 2004, 3, 115-124.

2. Rabišková M. et al. Technologie léků, 3. přepracované a doplněné vydání. Galén, 2006.

3. Jampílek, J. J. Bioequiv. Availab. 2013, 5, 233-235.

4. Idson, B. J. Pharm. Sci. 1975, 64, 901-924.

5. Pfister, W.R.; Hsieh, D.S.T. Pharm. Těch. 1990,14, 132-140.

6. Finnin, B.C.; Morgan, T.M. J. Pharm. Sci. 1999, 88, 955-958.

7. Karande, P. et al. Proč. Nati. Acad. Sci. USA 2005,102, 4688-4693.

8. Williams, A.C.; Barry, B.W. Chemical permeation enhancement. In: Enhancement in Drug Delivery: E.,Touitou; B.W., Barry; Eds.; CRC Press, Boča Raton, FL, USA, 2007, s. 233-254.

9. Jampílek, J.; Brychtová, K. Med. Res. Rev. 2012, 32,907-947.

10. Forslind, B.; Lindberg, M. In: Skin, Hair, Nails: Structure and Function. Marcel Dekker, 2004.

11. McGrath J.A., Eady R.A., Pope F.M. Rook's Textbook of Dermatology, 7th ed. Blackwell Publishing, 2004.

12. Benson, H.A.E. Curr. DrugDeliv. 2005, 2,23-33.

13. Delgado-Charro, M.B.; Guy, R.H. Transdermal Drug Delivery. In: Drug Delivery and Targeting: A.M., Hillery; A.W., Lloyd; J., Swarbrick; Eds.; Taylor & Francis Ltd., London, UK, s. 207-236.

14. Swart, P.J.; Toulouse, F.A.M.; De Zeeuw, R.A. Int. J. Pharm. 1992, 88, 165-170.

15. Muller, W.; Peck, J.V. U.S. Patent 7,413,747,2008.

16. Moller, H.J. et al. Pharmacopsychiatry 1999, 32, 99-106.

17. Lee, K.C.; Chen, J.J. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2007, 3, 527-537.

18. Wong, T.W. RecentPat. DrugDeliv. Formul. 2009, 3, 8—25.

19. Chandrashekar, N.S.; Prasanth, V.V. Asian Pac. J. Cancer Prev. 2008, 9,437M40.

20. Kasafírek E. et al. Čs. pat. 231 227, 1986; USpat. 5,318,973, 1994; Čs. pat. 260 899, 1989.

21. Bos, J.D.; Meinardi, M.M.H.M. Exp. Dermatol. 2000, 9, 165-169.

22. James W., Berger T. Elston D. Andrews' diseases of the skin: Clinical dermatology, 1 Oth ed. Saunders, 2005, pp. 5-6.

23. Watt F.M. BioEssays 1988, 8,163-167.

24. Kasafírek E. et al. Cs. pat. 276 270, 1992.

25. Rádi, S.; Kasafírek, E.; Krejčí, I. Drugs Fut. 1990, 15, 445—447.

• · · ·

6/17

26. Jampílek, J. et al. WO/2013/020527 47,2013.

27. Opatřilová, R. et al. Sci. W. J. 2013,2013, Article ID 787283.

28. Opatřilová, R.; Jampílek, J. 4Z)A/E72014,2,56-62.

29. Černíková, A.; Opatřilová, R.; Jampílek, J. Mil. Med. Sci. Letí. 2014, 83, 34-39.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je využití substituovaných analogů alaptidu níže uvedených všeobecných strukturních vzorců I, II a III (viz Obr. 2) jako modifikátorů transdermální penetrace léčiv ve farmaceutické kompozici vhodné pro transdermální aplikaci. Využití substituovaných analogů alaptidu způsobuje zvýšení, resp. snížení v závislosti na použitém nosném médiu (farmaceutické formulaci) absorpci/penetraci/permeaci spolu aplikovaných léčivých látek do kůže a/nebo přes kůži tak, že se zvyšuje jejich koncentrace v místě podání a/nebo se zvyšuje jejich systémová koncentrace, nebo je zaručeno, že léčiva působí pouze na povrchu/v povrchové vrstvě kůže a nepronikají do hlubších vrstev, resp. léčiva nemají systémové účinky. Využití substituovaných analogů alaptidu jako chemických modifikátorů transdermální penetrace léčiv, tedy jako farmaceutických pomocných látek, je zcela unikátní a teprve v této přihlášce, je poprvé takovéto využití substituovaných analogů alaptidu uvedeno.

Dále jsou předmětem vynálezu originální farmaceutické kompozice pro transdermální aplikaci obsahující léčiva pro humánní i veterinární použití a vyznačující se tím, že zároveň obsahují jako modifikátor transdermální penetrace substituované analogy alaptidu, přičemž tyto analogy alaptidu modifikují permeabilitu léčiv kůží a působí jako akcelerátory transdermální penetrace nebo naopak v závislosti na použité farmaceutické kompozici působí jako inhibitory průniku a zabraňují systémovým účinkům.

Podrobný popis vynálezu

Substituované analogy alaptidu uvedených obecných strukturních vzorců I, II a III (viz Obr. 2) v transdermální aplikaci způsobují zvýšení, resp. snížení v závislosti na použitém nosném médiu (farmaceutické formulaci) absorpci/penetraci/permeaci humánních/veterinámích léčiv do kůže a/nebo přes kůži tak, že se zvyšuje jejich koncentrace v místě podání a/nebo se zvyšuje jejich systémová koncentrace, nebo je zaručeno, že léčiva působí pouze na povrchu/v povrchové vrstvě kůže a nepronikají do hlubších vrstev, resp. léčiva nemají systémové účinky. Využití substituovaných analogů alaptidu jako chemických modifikátorů transdermální penetrace léčiv, tedy jako farmaceutických pomocných látek, je zcela unikátní a teprve v této přihlášce je poprvé takovéto využití substituovaných analogů alaptidu uvedeno.

7/17

·· ·· • ·· • · · ·· • · · ··

kde: n= 1-5 R¹ a R² = -H

-lineární a/nebo rozvětvený alkyl/alkenyl Cj-Cm a/nebo cykloalkyl C4-C8 a/nebo heterocykloalkyl C4-C8, kde jeden až tři heteroatomy v různých polohách heterocykloalkylu jsou N, O, S a cykloalkyl a/nebo heterocykloalkyl může být substituovaný CH₃, OCH₃, OCH₂CH₃, F, Cl, N(CH₃)₂, NHAc, NHBz, Ac, OAc, OH, COOH, NHR⁵, OR⁵, COOR⁵, kde R⁵ je lineární a/nebo rozvětvený řetězec Cj-Cé

-arylalkyl/alkenyl a/nebo substituovaný arylalkyl/alkenyl strukturního vzorce IV s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem Cj-Có, kde m = 1-4 a X = CH₃, OCH₃, OCH₂CH₃, F, Cl, Br, I, NO₂, NH₂, N(CH₃)₂, NHAc, NHBz, Ac, OAc, OH, COOH, NHR⁵, OR⁵, COOR⁵, kde R⁵ je lineární a/nebo rozvětvený řetězec Cj-Cď

-heteroarylalkyl a/nebo substituovaný heteroarylalkyl strukturního vzorce V, VI nebo VII s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem Cj-Có, kde m = l-4ap = 0-l, Y = N a/nebo NH a/nebo O a/nebo S a X = CH₃, OCH₃, OCH₂CH₃, F, Cl, Br, I, NO₂, NH₂, N(CH₃)₂, NHAc, NHBz, Ac, OAc, OH, COOH, NHR⁵, OR⁵, COOR⁵, kde R⁵ je lineární a/nebo rozvětvený řetězec CpCé

-hydroxyalkyl/alkenyl s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem C1-C14

-sulfanylalkyl/alkenyl s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem C1-C14 -methylsulfanylalkyl/alkenyl s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem C1-C14 -aminoalkyl s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem C1-C14 -guanidinylalkyl/alkenyl s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem C1-C14 -karboxyalkyl/alkenyl s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem C1-C14 -karbamoylalkyl/alkenyl s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem C1-C14 -alkyloxykarbonylalkyl/alkenyl s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem C1-C14 a kde R³ a R⁴ = -lineární a/nebo rozvětvený alkyl/alkenyl C]-Ci2 a/nebo cykloalkyl C4-C8 a/nebo heterocykloalkyl C4-C8, kde jeden až tři heteroatomy v různých polohách heterocykloalkylu jsou N, O, S a cykloalkyl a/nebo heterocykloalkyl může být substituovaný CH3, OCH3, OCH2CH3, F, Cl, N(CH3)2, NHAc, NHBz, Ac, OAc, OH, COOH, NHR⁵, OR⁵, COOR⁵, kde R⁵ je lineární a/nebo rozvětvený řetězec Ci-C6

-arylalkyl/arylalkenyl s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem Ci-Có

Obrázek 2. Struktury substituovaných analogů alaptidu jako potenciální modifíkátory transdermální penetrace léčiv.

Předmětem vynálezu je použití substituovaných analogů alaptidu obecných strukturních vzorců I, II a III (viz Obr. 2) jako modifikátorů transdermální penetrace léčiv pro humánní/veterinámí použití ve farmaceutické kompozici vhodné pro transdermální • · · ·

8/17 aplikaci, které způsobují zvýšení, resp. snížení v závislosti na použitém nosném médiu (farmaceutické formulaci) absorpci/penetraci/permeaci léčiv do kůže a/nebo přes kůži tak, že se zvyšuje jejich koncentrace v místě podání a/nebo se zvyšuje jejich systémová koncentrace, nebo je zaručeno že léčiva působí pouze na povrchu (v povrchové vrstvě kůže a nepronikají do hlubších vrstev, resp. léčiva nemají systémové účinky). Využití substituovaných analogů alaptidu obecných strukturních vzorců I, II a III (viz Obr. 2) jako chemických modifikátorů transdermální penetrace léčiv pro humánní/veterinámí použití, tedy jako farmaceutických pomocných látek, je zcela unikátní a teprve v této přihlášce je poprvé takovéto využití substituovaných analogů alaptidu uvedeno.

Byly zvoleny tři koncentrační hladiny substituovaných analogů alaptidu 0,01 %; 0,1 % a 1 % ve vztahu k množství dávkovaného modelového léčiva theofylinu (10 mg/ml, 100 %). Jako donorové prostředí byl zvolen propylenglykol/voda 1:1, resp. fosfátový pufr o pH = 7,4 a následně byla hodnocena závislost penetrace modelového léčiva theofylinu přes kůži na množství substituovaných analogů alaptidu v čase. Z původního množství dávkovaného theofylinu (10 mg/ml, 100 %) procházelo z prostředí propylenglykol/voda bez přidané CPE-1 do 1 hodiny max. 0,01 % theofylinu a 2 % do 24 hodin. Přidání 0,01 % CPE-1 (vztaženo na množství theofylinu) nemělo výrazný vliv na prostupnost theofylinu, přidání 0,1 % CPE-1 (vztaženo na množství theofylinu) již tuto permeaci zvýšilo cca 4,5 násobně do 1 hodiny; cca 3,6 násobně do 2 hodin a ve 24 hodinách byl prostup cca 2 násobný. Přidání 1 % CPE-1 (vztaženo na množství theofylinu) mělo výraznější vliv na prostupnost theofylinu než aplikace 0,01 %, ale nižší efekt než množství 0,1 %. Z prostředí fosfátového pufru procházelo bez přidané CPE-1 do 1 hodiny max. 0,03 % theofylinu a 4,5 % do 24 hodin. Přidání 0,01 % CPE-1 (vztaženo na množství theofylinu) nemělo výraznější vliv na prostupnost theofylinu, přidání 0,1 % CPE-1 (vztaženo na množství theofylinu) již tuto permeaci zvýšilo cca 12 násobně do 30 minut, cca 10 násobně do 1 hodiny a ve 24 hodinách byl prostup cca 1,7 násobný. Přidání 1 % CPE-1 (vztaženo na množství theofylinu) mělo výraznější vliv na prostupnost theofylinu než aplikace 0,01 %, ale nižší efekt než množství 0,1 %. Z prostředí propylenglykol/voda procházelo bez přidané CPE-2 do 1 hodiny max. 0,01 % theofylinu a 2 % do 24 hodin. Přidání 0,01 % CPE-2 (vztaženo na množství theofylinu) nemělo výrazný vliv na prostupnost theofylinu, přidání 0,1 % CPE-2 (vztaženo na množství theofylinu) již tuto permeaci zvýšilo cca 3,5 násobně do 1 hodiny; cca 3 násobně do 2 hodin a ve 24 hodinách byl prostup cca 2 násobný. Přidání 1 % CPE-2 (vztaženo na množství theofylinu) mělo vliv na rychlost prostupnosti theofylinu do 1 hodiny, pak byl efekt srovnatelný s 0,1 % množstvím. Z prostředí fosfátového pufru procházelo bez přidané CPE-2 do 1 hodiny max. 0,03 % theofylinu a 4,5 % do 24 hodin. Přidání 0,01 % CPE-2 (vztaženo na množství theofylinu) mělo retardační vliv na prostupnost theofylinu zatímco, přidání 0,1 % CPE-2 (vztaženo na množství theofylinu) již permeaci zvýšilo téměř 9 násobně do 1 hodiny; 5 násobně do 1,5 hodiny a ve 24 hodinách byl prostup cca 1,5 násobný. Přidání 1 % CPE-2 (vztaženo na množství theofylinu) způsobilo celkově cca 1,1 násobný vzrůst prostupnosti theofylinu.

Přídavek 0,1% množství (vztaženo na theofylin) CPE-3 zvýšil prostup theofylinu přes kůži z prostředí propylenglykol/voda o 230 % do 1 hodiny a z pufru o 400 % do 1 hodiny. Látka CPE-4 (0,1 % vztaženo na theofylin) zvýšila prostup theofylinu přes kůži ze soustavy propylenglykol/voda o 360 % do 1 hodiny a téměř o 200 % do 4 h. Propustnost dávkovaného množství theofylinu z pufru se po přidání CPE-4 zvýšila o 340 % do 1 hodiny. Látka CPE-5 (0,1 % vztaženo na theofylin) zvýšila prostup theofylinu přes kůži ze soustavy propylenglykol/voda o téměř o 300 % do 1 hodiny; z pufru se po přidání CPE-5 zvýšila permeace o 300 % do 1 hodiny. Propustnost dávkovaného množství theofylinu (10 mg/ml, 100%) se po přidání 0,1% množství (vztaženo na theofylin) CPE-6 z prostředí

9/17 propylenglykol/voda zvýšila o 10 % do 1 hodiny; z pufru se zvýšila o 660 % do 30 minut a o 400 % do 1 hodiny. Látka CPE-7 (0,1 % vztaženo na theofylin) zvýšila prostup theofylinu přes kůži ze soustavy propylenglykol/voda o více než 500 % do 1 hodiny a o 400 % do 2 hodin a z pufru se po přidání CPE-7 zvýšila permeace theofylinu o více jak 100 % do 1 hodiny. Látka CPE-8 (0,1 % vztaženo na theofylin) zvýšila prostup theofylinu přes kůži ze soustavy propylenglykol/voda o 130 % do 1 hodiny, z pufru se po přidání CPE-8 zvýšila permeace theofylinu do 1 hodiny rovněž o více jak 100 %. Propustnost dávkovaného množství theofylinu (10 mg/ml, 100%) se po přidání CPE-9 (0,1 % vztaženo na theofylin) ze soustavy propylenglykol/voda zvýšila o 240 % do 1 hodiny a o 200 % do 2 hodin; z pufru se po přidání CPE-9 zvýšila permeace theofylinu do 1 hodiny o více jak 100 %. Látka CPE-10 zvýšila permeaci theofylinu o 170 % do 1 hodiny ze soustavy propylenglykol/voda. Z pufru se prostupnost theofylinu po přidání CPE-10 zvýšila o 66 % do 30 minut.

Propustnost dávkovaného množství theofylinu se ze soustavy propylenglykol/voda zvýšila do 1 hodiny po přidání CPE-11 o 230%, po přidání CPE-12 téměř o 600%, po přidání CPE-13 téměř o 400 % a po přídavku CPE-14 o 500 %. Propustnost dávkovaného množství theofylinu se ze soustavy propylenglykol/voda zvýšila do 1 hodiny po přidání CPE-15 o téměř 400 %, po přidání CPE-16 o 960 % a po přídavku CPE-17 o 620 %. Propustnost dávkovaného množství theofylinu se ze soustavy propylenglykol/voda zvýšila do 1 hodiny po přidání CPE-18 o téměř o 320%, po přidání CPE-19 o 710%, po přidání CPE-20 o 1490% a po přídavku CPE-21 téměř o 700%. Propustnost dávkovaného množství theofylinu se ze soustavy propylenglykol/voda zvýšila do 2 hodin po přidání CPE-22 téměř o 50 %, po přidání CPE-23 o 50 % a po přídavku CPE-24 téměř o 80 %. Propustnost dávkovaného množství theofylinu se ze soustavy propylenglykol/voda zvýšila do 1 hodiny po přidání CPE-25 o 70 %, po přidání CPE-26 o 340 %, po přidání CPE-27 o 170 %, po přidání CPE-28 o 520 % a po přídavku CPE-29 o 200 %. Propustnost dávkovaného množství theofylinu se ze soustavy propylenglykol/voda zvýšila do 1 hodiny po přidání CPE-30 o 260 %, po přidání CPE-31 o 550%, po přidání CPE-32 o 700%, po přidání CPE-33 o 1050% a po přídavku CPE-34 o více než 400 %. Propustnost dávkovaného množství theofylinu se ze soustavy propylenglykol/voda zvýšila do 1 hodiny po přidání CPE-35 o 70 %, po přidání CPE-36 o 250 % a po přídavku CPE-37 o 240 %. Propustnost dávkovaného množství theofylinu se ze soustavy propylenglykol/voda zvýšila do 1 hodiny po přidání CPE-38 o 100 %, po přidání CPE-39 o 160 %, po přidání CPE-40 téměř o 300 %, po přidání CPE-41 téměř o 800 % a po přídavku CPE-42 téměř o 700 %. Propustnost dávkovaného množství theofylinu se ze soustavy propylenglykol/voda zvýšila do 1 hodiny po přidání CPE-43 o více než 400 %, po přidání CPE-44 o 720 %, po přidání CPE-45 téměř o 1130 % a po přídavku CPE-46 téměř o 2200 %. Propustnost dávkovaného množství theofylinu se ze soustavy propylenglykol/voda zvýšila do 1 hodiny po přidání CPE-47 o více než 700 %, po přidání CPE-48 téměř o 600 % a po přídavku CPE-49 o 600 %. Propustnost dávkovaného množství theofylinu se ze soustavy propylenglykol/voda zvýšila do 1 hodiny po přidání CPE-50 o 600%, po přidání CPE-51 o 380%, po přidání CPE-52 o 330%, po přidání CPE-53 téměř o 1100 %, po přidání CPE-54 o 520 % a po přídavku CPE-55 o 860 %.

Prostupnost ibuprofenu z gelu se zvýšila do 30 minut po přidání 0,1% množství (vztaženo naibuprofen) CPE-5 o 220 % a po přidání CPE-14 téměř o 200%. Prostupnost ibuprofenu z krému se zvýšila do 30 minut po přidání CPE-2 o 150% a po přidání CPE-32 téměř o 200 %. Prostupnost sodné soli diklofenaku z gelu se zvýšila do 30 minut po přidání 0,1% množství (vztaženo na diklofenak) CPE-7 o 258 %, po přidání CPE-8 téměř o 50 %, po přidání CPE-9 o 118 %, po přidání CPE-10 téměř o 90 % a po přídavku CPE-16 o 4 %. Prostupnost sulfathizolu z krému se zvýšila do 30 minut po přidání 0,1% množství (vztaženo na sulfathizol) CPE-12 o 330%, po přidání CPE-16 téměř o 175%, po přidání CPE-17 • · · ·

10/17

o 117 %, po přidání CPE-41 téměř o 200 % a po přídavku CPE-54 téměř o 50 %. Prostupnost sulfathizolu z masti se zvýšila do 1 hodiny po přidání 0,1% množství (vztaženo na sulfathizol) CPE-2 o 62 %, po přidání CPE-12 téměř o 60%, po přidání CPE-14 o 17%, po přidání CPE-17 téměř o 7 % a po přídavku CPE-34 téměř o 10 %. Permeaci triamcinolonu z masti přes kůži umožnil až přídavek analogů alaptidu.

Substituované analogy alaptidu uvedených všeobecných strukturních vzorců I, II a III (viz Obr. 2), jako farmaceutické pomocné látky ovlivňující prostup léčiv do/přes kůži, mohou být, na základě výše uvedených výsledků penetračních experimentů s modelovými léčivy, ve farmaceutických kompozicích kombinovány se strukturálně různými léčivy z různých terapeutických skupin.

Dále jsou předmětem vynálezu originální farmaceutické kompozice pro humánní a veterinární aplikace vyznačující se kombinací substituovaných analogů alaptidu obecných strukturních vzorců I, II a III (viz Obr. 2) jako farmaceutických pomocných látek s léčivy v základu masťovém, krémovém, gelovém nebo transdermálním terapeutickém systému (v koncentraci 0,001 až 5 %), přičemž substituované analogy alaptidu obecných strukturních vzorců I, II a III (viz Obr. 2) upravují permeabilitu léčiv kůží a působí jako modifíkátor transdermální penetrace. Na základě výše uvedených výsledků penetračních experimentů s modelovými léčivy ve farmaceutických kompozicích mohou být použita strukturálně různá léčiva z různých terapeutických skupin.

Podle základů polotuhých přípravků se obecně rozlišují oleomasti/hydromasti, oleokrémy/hydrokrémy a hydrogely. Substituované analogy alaptidu obecných strukturních vzorců I, II a III (viz Obr. 2) byly aplikovány do základu masťového, krémového i gelového v množství od 0,01 do 30 % celkového složení přípravku a působí tak jako chemické modifikátory transdermální penetrace, které podporují zvýšení absorpce/penetrace/permeace léčiv do kůže a/nebo přes kůži tak, že se zvyšuje jejich koncentrace v místě podání a/nebo se zvyšuje jejich systémová koncentrace.

Jako pomocné látky v hydrofobních oleomastech mohou být použity:

• směs bílé nebo žluté vazelíny a hydratovaný vosk z ovčí vlny, • směs bílé nebo žluté vazelíny, tekutého parafínu a vosku, resp. hydratovaný vosk z ovčí vlny, • směs slunečnicového oleje a stabilizovaného vepřového sádla a hydratovaný vosk z ovčí vlny, • směs cetylalkoholu, bílého vosku, vepřového sádla a hydratovaný vosk z ovčí vlny, • směs dimetikonů (polydimethylsiloxany), hydratovaného vosku z ovčí vlny nebo cetylalkoholu nebo glycerolmonostearátu a isopropylmyristátu ve vazelíně (bílé nebo žluté), tekutém parafinu nebo rostlinných olejích.

Jako pomocné látky v hydromastech mohou být použity směsi nízko a vysokomolekulámích makrogolů, např. 300al500(l:l).

Jako pomocné látky v oleokrémech mohou být použity:

• směs bílé nebo žluté vazelíny, tekutého parafínu, pevného parafínu, vosku z ovčí vlny, včelího vosku, stabilizovaného vepřového sádla (např. komerčně dostupný základ Synderman®), • · • · · ·

11/17 : . : ::··. · _: .:. : ·.. · .· ··· · • směs bílé nebo žluté vazelíny, tekutého parafínu, pevného parafínu, vosku z ovčí vlny, stearátu hlinitého (např. komerčně dostupný základ Pontin®), • směs včelího vosku, tekutého parafínu, pevného parafínu, vosku z ovčí vlny, stearátu zinečnatého, stearátu hlinitého, vody čištěné, methylparabenu, propylparabenu, tetraboritanu sodného a Arlacelu 481 (sorbitan oleát, hydrogenovaný castor oil, včelí vosk, kyselina stearová), (např. komerčně dostupný základ Cutilan®).

Jako pomocné látky v hydrokrémech mohou být použity:

• směs bílé nebo žluté vazelíny, tekutého parafínu, cetylstearyl alkoholu (Aniontová mast emulguj ící, dle ČL 2009) a vody čištěné, methylparabenu, propylparabenu (Aniontový krém, dle ČL 2009), • směs bílé nebo žluté vazelíny, tekutého parafínu a cetylstearyl alkoholu a Polysorbátu 60 (Neiontová mast emulgující, dle ČL 2009) a propylenglykolu a vody čištěné, methylparabenu, propylparabenu (Neiontový krém, dle ČL 2009), • směs monoglyceridů nebo diglyceridů mastných kyselin a etoxylovaných mastných alkoholů nebo etoxylovaných esterů mastných kyselin nebo etoxylovaných esterů mastných kyselin a sorbitanu a směs antimikrobiálních látek (např. komerčně dostupný základ Neo-Aquasorb®).

Jako pomocné látky v hydrogelech mohou být použity:

• směs methylcelulosy, glycerolu 85%, vody čištěné (Sliz z methylcelulosy, dle ČL 2009) a methylparabenu a propylparabenu, • směs sodné soli karboxymethylcelulosy, glycerolu nebo sorbitolu nebo propylenglykolu, vody čištěné a methylparabenu a propylparabenu, • směs tekutého parafínu, pevného parafínu, stearyl alkoholu, propylenglykolu, Slovasolu 2430, polyakrylátů (Carbomery), trolaminu, vody čištěné, methylparabenu a propylparabenu (např. komerčně dostupný základ Ambiderman®).

Příklad složení masti se substituovaným analogem alaptidu (viz Obr. 2) 0,01 až 100 % w/w vztaženo na léčivo a 1 až 10% léčiva může být následující: substituovaný analog alaptidu 0,001 až 10 g, léčivo 1 až 10 g, cera lanae hydrosa 65 až 75 g, vaselinum flavum 10 až 20 g, paraffinum liq. do 100 g.

Příklad složení krému se substituovaným analogem alaptidu (viz Obr. 2) 0,01 až 100 %> w/w vztaženo na léčivo a 1 až 10 %> léčiva může být následující: substituovaný analog alaptidu 0,001 až 10 g, léčivo 1 až 10 g, Cremor Neo-Aquasorbi 80 až 95 g, propylenglykol do 100 g.

Příklad složení gelu se substituovaným analogem alaptidu (viz Obr. 2) 0,01 až 100 %> w/w vztaženo na léčivo a 1 až 10 % léčiva může být následující: substituovaný analog alaptidu 0,001 až 10 g, léčivo 1 až 10 g, Ung. carboxymethylcellulosi (carboxymethylcel. natrium 5 g, makrogol 300 10 g, propylenglykol 2,5 g, methyl paraben 0,2 g, propyl paraben 0,2 g, aqua 87,3g)do 100 g.

Tento přístup je podrobně popsán v následujících příkladech.

In vitro experimenty penetrace léčiv, resp. celých formulací za přítomnosti analogů alaptidu jako chemických transdermálních enhancerů byly prováděny za použití Franzovy diíuzní cely (donorová část o objemu 1 ml, povrch 63,585 mm²; receptorová část 5,2 ml),

SES-Analysesysteme, Německo. Jako modelová membrána byla použita prasečí kůže získaná z vnější části ucha (Sus scrofa f. domesticd). Primární screening s vybranými analogy alaptidu jako chemickými modifikátory transdermální penetrace byl prováděn s theofylinem. Toto léčivo se při penetračních experimentech běžně používá jako modelová látka, protože se • ·

vyznačuje střední polaritou a samo proniká kůží velmi omezeně. Pro doplnění studie byla vybrána léčiva, která byla formulována do gelu, krému a masti a byla hodnocena penetrace těchto léčiv bez přítomnosti a s přítomností substituovaných analogů alaptidu. V příkladech jsou použity níže uvedené substituované analogy alaptidu, viz Tabulka 1, které jsou dále v textu značeny jako CPE-1, CPE-2 až CPE-55.

Tabulka 1. V příkladech použité substituované analogy alaptidu jako potenciální modifikátory transdermální penetrace léčiv.

Kód	Název sloučeniny
CPE-1	6,9-diazaspiro [4.5] dekan-7,10-dion
CPE-2	8-benzyl-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion
CPE-3	8-fenyl-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion
CPE-4	8-(propan-2-yl)-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion
CPE-5	8-(2-methylpropyl)-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion
CPE-6	8-(butan-2-yl)-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion
CPE-7	7-methyl-5,8-diazaspiro [3.5]nonan-6,9-dion
CPE-8	3-methyl-l,4-diazaspiro[5.5]undekan-2,5-dion
CPE-9	3-methyl-l,4-diazaspiro[5.6]dodekan-2,5-dion
CPE-10	3 -methyl-1,4-diazaspiro [5.7] tridekan-2,5 -dion
CPE-11	8-(l -methoxypropan-2-yl)-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion
CPE-12	8-dodecyl-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion
CPE-13	8-tetradecyl-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion
CPE-14	8-[(3E,5E)-9-methyldeka-3,5-dien-1 -yl]-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion
CPE-15	7-methyl-8-tetradecyl-5,8-diazaspiro[3.5]nonan-6,9-dion
CPE-16	8-(butan-2-yl)-5,7-dimethyl-5,8-diazaspiro[3.5]nonan-6,9-dion
CPE-17	8a'-methyl-2'-pentyltetrahydrospiro[cyklohexan-1,3 '-pyrrolo [ 1,2-a]pyrazin] T,4'(2'//)-dion
CPE-18	3-(hydroxymethyl)-l,4-diazaspiro[5.7]tridekan-2,5-dion
CPE-19	3 -(1 -hydroxy ethyl)-1,4-diazaspiro [5.6] dodekan-2,5 -dion
CPE-20	7-[(decyloxy)methyl]-5,8-diazaspiro[3.5]nonan-6,9-dion
CPE-21	1 -(7,10-dioxo-6,9-diazaspiro[4.5]dean-8-yl)ethyl-nonanoát
CPE-22	3-(sulfanylmethyl)-l,4-diazaspiro[5.6]dodekan-2,5-dion
CPE-23	3-[(methylsulfanyl)methyl]-l,4-diazaspiro[5.6]dodekan-2,5-dion
CPE-24	8-[(butylsulfanyl)methyl]-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion
CPE-25	3 -(4-aminobutyl)-1,4-diazaspiro [5.5]undekan-2,5 -dion
CPE-26	3-[4-(propylamino)butyl]-l,4-diazaspiro[5.5]undekan-2,5-dion
CPE-27	N- [4-(2,5 -dioxo-1,4-diazaspiro [5.5 ]undekan-3 -yl)butyl] -acetamid
CPE-28	8- [(2E)-4-(morpholin-4-yl)but-2-en-1 -yl] -6,9-diazaspiro [4.5]dekan-7,10-dion
CPE-29	l-[3-(6,9-dioxo-5,8-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)propyl]guanidin
CPE-30	(2,5-dioxo-l ,4-diazaspiro[5.6]dodekan-3-yl)octová kyselina
CPE-31	3-(2,5-dioxo-l ,4-diazaspiro [5.6] dodekan-3-yl)propanová kyselina
CPE-32	4-butoxybutan-2-yl-(2,5-dioxo-l,4-diazaspiro[5.6]dodekan-3-yl)acetát
CPE-33	2-methylpropyl-3-(2,5-dioxo-l,4-diazaspiro[5.5]undekan-3-yl)propanoát
CPE-34	2,5 -dioxo-1,4-diazaspiro [5.5] undekan-3 -yl-methy l(pentyl)karbamát
CPE-35	TV-ethyl-7,10-dioxo-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-8-karboxamid
CPE-36	2-(2,5-dioxo-l,4-diazaspiro[5.6]dodek-3-yl)acetamid
ΓΡΓ 17	2-(6,9-dioxo-5,8-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)-A^r-[(6-fluor-l,3-benzothiazol-2-
v-x /	yl)methyl] acetamid

• · • · · ·

13/17

Tabulka 1. pokračování

CPE-38	3-(4-chlor-l,3-dioxolan-2-yl)-l,4-diazaspiro[5.6]dodekan-2,5-dion
CPE-39	4-methyl-3-(pyrrolidin-l-yl)-l,4-diazaspiro[5.7]tridekan-2,5-dion
CPE-40	8-(4-methylpiperazin-1 -yl)-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion
CPE-41	4-methyl-3-(morfolin-4-yl)-l,4-diazaspiro[5.6]dodekan-2,5-dion
CPE-42	8-(5,7-dioxo-l,4-oxazepan-4-yl)-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,l 0-dion
CPE-43	8-(2-fluorbenzyl)-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion
CPE-44	8-(3-methoxybenzyl)-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion
CPE-45	8-(4-chlorbenzyl)-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion
CPE-46	3-(4-hydroxybenzyl)-l,4-diazaspiro[5.6]dodekan-2,5-dion
CPE-47	ethyl-4- [(2,5 -dioxo-1,4-diazaspiro [5.5 ]undekan-3 -yl)oxy] benzoate
CPE-48	8-fenylethyl-8-methyl-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion
CPE-49	(E)-4-[2-(7,10-dioxo-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-8-yl)ethenyl]fenyl-acetát
CPE-50	8-[(l//-imidazol-4-yl)methyl]-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion
CPE-51	8-(pyridin-2-ylmethyl)-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion
CPE-52	8-[2-(6-methylpyrazin-2-yl)ethyl]-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion
CPE-53	8-[(l//-indol-2-yl)methyl]-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10-dion
CPE-54	8-[(6-chlor-4-oxo-4//-chromen-3-yl)methyl]-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10dion
CPE-55	8-[(5-methyl-5//-benzo[c]azepin-3-yl)methyl]-6,9-diazaspiro[4.5]dekan-7,10dion

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1: Procenta prostupu theofylinu (TEO) přes kůži v závislosti na množství CPE-1 v čase z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1. Z původního množství dávkovaného TEO (10 mg/ml, 100 %) procházelo bez přidané CPE-1 do 1 h max. 0,01 % TEO do 24 h 2%. Přidání 0,01 % CPE-1 (vztaženo na množství TEO) nemělo výrazný vliv na prostupnost TEO, přidání 0,1 % CPE-1 (vztaženo na množství TEO) již tuto permeaci zvýšilo cca 4,5 násobně do 1 h; cca 3,6 násobně do 2 h a ve 24 h byl prostup cca 2 násobný. Přidání 1 % CPE-1 (vztaženo na množství TEO) mělo výraznější vliv na prostupnost TEO než aplikace 0,01 %, ale nižší efekt než množství 0,1 %.

Obr. 2: Procenta prostupu theofylinu (TEO) přes kůži v závislosti na množství CPE-1 v čase z prostředí fosfátového pufru pH = 7,4. Z původního množství dávkovaného TEO (10 mg/ml, 100 %) procházelo bez přidané CPE-1 do 1 h max. 0,03 % TEO do 24 h 4,5 %. Přidání 0,01 % CPE-1 (vztaženo na množství TEO) nemělo výraznější vliv na prostupnost TEO, přidání 0,1 % CPE-1 (vztaženo na množství TEO) již tuto permeaci zvýšilo cca 12 násobně do 0,5 h, cca 10 násobně do 1 h a ve 24 h byl prostup cca 1,7 násobný. Přidání 1 % CPE-1 (vztaženo na množství TEO) mělo výraznější vliv na prostupnost TEO než aplikace 0,01 %, ale nižší efekt než množství 0,1 %.

Obr. 3: Procenta prostupu theofylinu (TEO) přes kůži v závislosti na množství CPE-2 v čase z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1. Z původního množství dávkovaného TEO (10 mg/ml, 100 %) procházelo bez přidané CPE-2 do 1 h max. 0,01 % TEO do 24 h 2 %. Přidání 0,01 % CPE-2 (vztaženo na množství TEO) nemělo výrazný vliv na prostupnost TEO, přidání 0,1 % CPE-2 (vztaženo na množství TEO) již tuto permeaci zvýšilo cca 3,5 násobně do 1 h; cca 3 násobně do 2 h a ve 24 h byl prostup cca 2 násobný. Přidání 1 % CPE-2 (vztaženo na množství TEO) mělo vliv na rychlost prostupnosti TEO do lh, pak byl efekt srovnatelný s 0,1 % množstvím.

14/17

Obr. 4: Procenta prostupu theofylinu (TEO) přes kůži v závislosti na množství CPE-2 v čase z prostředí fosfátového pufru pH = 7,4. Z původního množství dávkovaného TEO (10 mg/ml, 100 %) procházelo bez přidané CPE-2 do 1 h max. 0,03 % TEO do 24 h 4,5 %. Přidání 0,01 % CPE-2 (vztaženo na množství TEO) mělo retardační vliv na prostupnost TEO zatímco, přidání 0,1 % CPE-2 (vztaženo na množství TEO) již permeaci zvýšilo téměř 9 násobně do 1 h; 5 násobně do 1,5 h a ve 24 h byl prostup cca 1,5 násobný. Přidání 1 % CPE-2 (vztaženo na množství TEO) zvýšilo celkové množství permeovaného TEO cca 1,1 násobně.

Obr. 5: Srovnání prostupu theofylinu (TEO) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 a z pufru pH 7,4 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na TEO) CPE-3 v čase. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100%) se ze soustavy PG/voda po přidání CPE-3 zvýšila o 230 % do 1 h. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100 %) z pufru se po přidání CPE-3 zvýšila o 400 % do 1 h.

Obr. 6: Srovnání prostupu theofylinu (TEO) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 a z pufru pH 7,4 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na TEO) CPE-4 v čase. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100%) se ze soustavy PG/voda po přidání CPE-4 zvýšila o 360 % do 1 h a téměř o 200 % do 4 h. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100%) z pufru se po přidání CPE-4 zvýšila o 340 % do 1 h.

Obr. 7: Srovnání prostupu theofylinu (TEO) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 a z pufru pH 7,4 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na TEO) CPE-5 v čase. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100%) se ze soustavy PG/voda po přidání CPE-5 zvýšila téměř o 300 % do 1 h. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100 %) z pufru se po přidání CPE-5 zvýšila o 300 % do 1 h.

Obr. 8: Srovnání prostupu theofylinu (TEO) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 a z pufru pH 7,4 bez přítomnosti as 0,1% množstvím (vztaženo na TEO) CPE-6 v čase. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100%) se ze soustavy PG/voda po přidání CPE-6 zvýšila o 10 % do 1 h. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100%) z pufru se po přidání CPE-6 zvýšila o 660 % do 0,5 h a o 400 % do 1 h.

Obr. 9: Srovnání prostupu theofylinu (TEO) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 a z pufru pH 7,4 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na TEO) CPE-7 v čase. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100%) se ze soustavy PG/voda po přidání CPE-7 zvýšila o více než 500 % do 1 h a o 400 % do 2 h. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100%) z pufru se po přidání CPE-7 zvýšila o více jak 100 % do 1 h.

Obr. 10: Srovnání prostupu theofylinu (TEO) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 a z pufru pH 7,4 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na TEO) CPE-8 v čase. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100%) se ze soustavy PG/voda po přidání CPE-8 zvýšila o 130% do 1 h. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100 %) z pufru se po přidání CPE-8 zvýšila rovněž o více jak 100 % do 1 h.

Obr. 11: Srovnání prostupu theofylinu (TEO) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda

1:1 a z pufru pH 7,4 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na TEO) CPE-9 v čase. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100%) se ze soustavy

PG/voda po přidání CPE-9 zvýšila o 240 % do 1 h a o 200 % do 2 h. Propustnost

15/17 : . : :· · ··:

dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100 %) z pufru se po přidání CPE-9 zvýšila o více jak 100 % do 1 h.

Obr. 12: Srovnání prostupu theofylinu (TEO) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 a z pufru pH 7,4 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na TEO) CPE-10 v čase. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100%) se ze soustavy PG/voda po přidání CPE-10 zvýšila o 170% do 1 h. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100%) z pufru se po přidání CPE-10 zvýšila do 0,5 h o 66 %.

Obr. 13: Srovnání prostupu theofylinu (TEO) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na TEO) CPE-11 až CPE-14 v čase. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100 %) se zvýšila do 1 h po přidání CPE-11 o 230%, po přidání CPE-12 téměř o 600%, po přidání CPE-13 téměř o 400 % a po přídavku CPE-14 o 500 %.

Obr. 14: Srovnání prostupu theofylinu (TEO) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na TEO) CPE-15 až CPE-17 v čase. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100 %) se zvýšila do 1 h po přidání CPE-15 o téměř o 400%, po přidání CPE-16 o 960% a po přídavku CPE-17 o 620 %.

Obr. 15: Srovnání prostupu theofylinu (TEO) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na TEO) CPE-18 až CPE-21 v čase. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100 %) se zvýšila do 1 h po přidání CPE-18 o téměř o 320 %, po přidání CPE-19 o 710 %, po přidání CPE-20 o 1490 % a po přídavku CPE-21 téměř o 700 %.

Obr. 16: Srovnání prostupu theofylinu (TEO) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na TEO) CPE-22 až CPE-24 v čase. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100 %) se zvýšila do 2 h po přidání CPE-22 téměř o 50 %, po přidání CPE-23 o 50 % a po přídavku CPE-24 téměř o 80 %.

Obr. 17: Srovnání prostupu theofylinu (TEO) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na TEO) CPE-25 až CPE-29 v čase. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100 %) se zvýšila do 1 h po přidání CPE-25 o 70 %, po přidání CPE-26 o 340 %, po přidání CPE-27 o 170 %, po přidání CPE-28 o 520 % a po přídavku CPE-29 o 200 %.

Obr. 18: Srovnání prostupu theofylinu (TEO) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na TEO) CPE-30 až CPE-34 v čase. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100 %) se zvýšila do 1 h po přidání CPE-30 o 260 %, po přidání CPE-31 o 550 %, po přidání CPE-32 o 700 %, po přidání CPE-33 o 1050 % a po přídavku CPE-34 o více než 400 %.

Obr. 19: Srovnání prostupu theofylinu (TEO) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na TEO) CPE-35 až CPE-37 v čase. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100 %) se zvýšila do 1 h po přidání CPE-35 o 70 %, po přidání CPE-36 o 250 % a po přídavku CPE-37 o 240 %.

Obr. 20: Srovnání prostupu theofylinu (TEO) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na TEO) CPE-38 až CPE-42 v čase. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100 %) se zvýšila do 1 h

16/17 po přidání CPE-38 o 100%, po přidání CPE-39 o 160%, po přidání CPE-40 téměř o 300 %, po přidání CPE-41 téměř o 800 % a po přídavku CPE-42 téměř o 700 %.

Obr. 21: Srovnání prostupu theofylinu (TEO) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na TEO) CPE-43 až CPE-46 v čase. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100 %) se zvýšila do 1 h po přidání CPE-43 o více než 400 %, po přidání CPE-44 o 720 %, po přidání CPE-45 téměř o 1130 % a po přídavku CPE-46 téměř o 2200 %.

Obr. 22: Srovnání prostupu theofylinu (TEO) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na TEO) CPE-47 až CPE-49 v čase. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100 %) se zvýšila do 1 h po přidání CPE-47 o více než 700 %, po přidání CPE-48 téměř o 600 % a po přídavku CPE-49 o 600 %.

Obr. 23: Srovnání prostupu theofylinu (TEO) přes kůži z prostředí propylenglykol (PG)/voda 1:1 bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na TEO) CPE-50 až CPE-55 v čase. Propustnost dávkovaného množství TEO (10 mg/ml, 100 %) se zvýšila do 1 h po přidání CPE-50 o 600 %, po přidání CPE-51 o 380 %, po přidání CPE-52 o 330 %, po přidání CPE-53 téměř o 1100%, po přidání CPE-54 o 520% a po přídavku CPE-55 o 860 %.

Obr. 24: Srovnání prostupu ibuprofenu (IBU) přes kůži z gelu a krému bez přítomnosti as0,1% množstvím (vztaženo na IBU) CPE-5, CPE-5, CPE-14 a CPE-32 v čase. Prostupnost IBU z gelu se zvýšila do 30 min po přidání CPE-5 o 220 % a po přidání CPE-14 téměř o 200 %. Prostupnost IBU z krému se zvýšila do 30 min po přidání CPE-2 o 150 % a po přidání CPE-32 téměř o 200 %.

Obr. 25: Srovnání prostupu sodné soli diklofenaku (DIK) přes kůži z gelu bez přítomnosti as0,1% množstvím (vztaženo na DIK) CPE-7 až CPE-10 a CPE-16 v čase. Prostupnost DIK z gelu se zvýšila do 30 min po přidání CPE-7 o 258 %, po přidání CPE-8 téměř o 50 %, po přidání CPE-9 o 118 %, po přidání CPE-10 téměř o 90 % a po přídavku CPE-16 o 4 %.

Obr. 26: Srovnání prostupu sulfathiazolu (SFT) přes kůži z krému bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na SFT) CPE-12, CPE-16, CPE-17, CPE-41 a CPE-54 v čase. Prostupnost SFT z krému se zvýšila do 30 min po přidání CPE-12 o 330 %, po přidání CPE-16 téměř o 175%, po přidání CPE-17 o 117%, po přidání CPE-41 téměř o 200 % a po přídavku CPE-54 téměř o 50 %.

Obr. 27: Srovnání prostupu sulfathiazolu (SFT) přes kůži z masti bez přítomnosti as 0,1% množstvím (vztaženo na SFT) CPE-2, CPE-12, CPE-14, CPE-17 a CPE-34 v čase. Prostupnost SFT z masti se zvýšila do 1 h po přidání CPE-2 o 62 %, po přidání CPE-12 téměř o 60%, po přidání CPE-14 o 17%, po přidání CPE-17 téměř o 7% a po přídavku CPE-34 téměř o 10 %.

Obr. 28: Srovnání prostupu triamcinolonu (TCL) přes kůži z masti bez přítomnosti a s 0,1% množstvím (vztaženo na TCL) CPE-2, CPE-9, CPE-12, CPE-34 a CPE-46 v čase. Prostupnost TCL z masti bez přídavku látek CPE nebyla zaznamenána a TCL začal permeovat teprve až po přidání analogů alaptidu označených jako látky CPE.

·· ·« • · » · · · * · ·

17/17 • · • * · • ··· * · ··· ·

Příklady provedení vynálezu:

Příklad 1

In vitro permeační experimenty prováděné za použití Franzovy difúzní cely.

Do donorové části o objemu 1 ml (obsahující směs propylenglykol (PG):voda /1:1 (v/v) nebo fosfátový pufr pH 7,4 nebo gel, krém či mast) a povrchu 63,585 mm² byl aplikován studovaný vzorek ve formě roztoku, suspenze, emulze, gelu, krému či masti vždy o koncentraci léčiva lOmg/ml. Jako vzorek byl použit samotný theofylin, resp. samotné léčivo nebo theofylin, resp. léčivo s různými koncentracemi substituovaného analogu alaptidu (viz Tabulka 1) s obsahem 0,001 až 10 g neboli 0,01 až 100% (w/w vztaženo na theofylin, resp. léčivo) substituovaného analogu alaptidu. Receptorová část o objemu 5,2 ml obsahující fosfátový pufr pH 7,4 byla temperována na teplotu 37±0,5 °C za použití cirkulační vodní lázně a byla neustále míchána za použití magnetické míchačky (800 otáček za minutu). Jako modelová membrána byla použita prasečí kůže získaná z vnější části ucha, která byla uchovávána při teplotě -18 °C a před každým experimentem byla pozvolna rozmražena. Kůže a receptorová fáze byly ponechány v kontaktu 0,5 h před použitím. Poté byly na kůži naneseny vzorky a donorová část byla překryta Parafilmem® tak, aby se předešlo nežádoucímu vypařování rozpouštědla. V časových intervalech byly odebírány vzorky z receptorové fáze. Stejné množství čistého pufru bylo přidáno, aby zůstal zachován stálý objem receptorové fáze.

Byl sledován prostup samotného theofylinu, resp. léčiva přes kůži, dále byl sledován prostup theofylinu, resp. léčiva ve směsi se substituovaným analogem alaptidu. Také byl sledován prostup léčiva přes kůži z konkrétní farmaceutické kompozice (masti, krému, gelu) a porovnáván s enhancerovým efektem substituovaného analogu alaptidu, který byl do odpovídající farmaceutické kompozice s testovaným léčivem přimíšen. Koncentrace prošlého léčiva byla zjišťována pomocí metodik založených na vysokoúčinné kapalinové chromatografii s detektorem diodového pole (HPLC+DAD). Výsledky všech experimentů prostupů theofylinu, resp. léčiv jsou shrnuty v níže uvedených obrázcích s tabulkami.

Příklad 2

Bylo připraveno 100 g gelu s obsahem léčiva (ibuprofen, diklofenak sodná sůl) 1 až 10 g a s obsahem 0,001 až 10 g neboli 0,01 až 100 % hmotnostních (vztažených na léčivo) analogu alaptidu (viz Tabulka 1) a provedeny permeační pokusy dle příkladu 1.

Příklad 3

Bylo připraveno 100 g krému s obsahem léčiva (ibuprofen, sulfathiazol) lažlOg a s obsahem 0,001 až 10 g neboli 0,01 až 100 % hmotnostních (vztažených na léčivo) analogu alaptidu (viz Tabulka 1) a provedeny permeační pokusy dle příkladu 1.

Příklad 4

Bylo připraveno 100 g masti s obsahem léčiva (sulfathiazol, triamcinolon) 1 až 10 g a s obsahem 0,001 až 10 g neboli 0,01 až 100 % hmotnostních (vztažených na léčivo) analogu alaptidu (viz Tabulka 1) a provedeny permeační pokusy dle příkladu 1.

Claims

Patentové nároky:

1. Použití substituovaných analogů alaptidu níže uvedených všeobecných strukturních vzorců /, II a III pro přípravu transdermální farmaceutické kompozice, kde substituované analogy alaptidu níže uvedených všeobecných strukturních vzorců I, II a III slouží jako modifíkátory transdermální penetrace léčiv, kde: n= 1-5

1 2

R a R = -H, -lineární a/nebo rozvětvený alkyl/alkenyl C1-C14 a/nebo cykloalkyl C4-C8 a/nebo heterocykloalkyl C4-C8, kde jeden až tři heteroatomy v různých polohách heterocykloalkylu jsou N, O, S a cykloalkyl a/nebo heterocykloalkyl může být substituovaný CH₃, OCH₃, OCH₂CH₃, F, Cl, N(CH₃)₂, NHAc, NHBz, Ac, OAc, OH, COOH, NHR⁵, OR⁵, COOR⁵, kde R⁵ je lineární a/nebo rozvětvený řetězec Cj-Có; -arylalkyl/alkenyl a/nebo substituovaný arylalkyl/alkenyl strukturního vzorce IV s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem Cj-Cé, kde m = 1-4 a X = CH₃, OCH₃, OCH₂CH₃, F, Cl, Br, I, NO₂, NH₂, N(CH₃)₂, NHAc, NHBz, Ac, OAc, OH, COOH, NHR⁵, OR⁵, COOR⁵, kde R⁵ je lineární a/nebo rozvětvený řetězec Cj-Cé

IV

-heteroarylalkyl a/nebo substituovaný heteroarylalkyl strukturního vzorce V, VI nebo VII s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem Cj-Cé, kde m = 1-4 a p = 0-1, Y = N a/nebo NH a/nebo O a/nebo S a X = CH₃, OCH₃, OCH₂CH₃, F, Cl, Br, I, NO₂, NH₂, N(CH₃)₂, NHAc, NHBz, Ac, OAc, OH, COOH, NHR⁵, OR⁵, COOR⁵, kde R⁵ je lineární a/nebo rozvětvený řetězec C1-C6

Ϋχ_γ^ΤΡ Ϋχ_γ-^Ρ Υ<·

V VI ^Λ VII

-hydroxyalkyl/alkenyl s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem C1-C14 -sulfanylaiky 1/alkenyl s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem C1-C14 -methylsulfanylalkyl/alkenyl s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem C1-C14 -aminoalkyl s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem C1-C14

-guanidinylalky 1/alkenyl s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem C1-C14 -karboxyalkyl/alkenyl s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem C1-C14

-karbamoylalky 1/alkenyl s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem C1-C14

-alkyloxykarbonylalkyl/alkenyl s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem C1-C14 a kde R³ a R⁴ = -lineární a/nebo rozvětvený alkyl/alkenyl C|-C]₂ a/nebo cykloalkyl C4-C8 a/nebo heterocykloalkyl C4-C8, kde jeden až tři heteroatomy v různých polohách heterocykloalkylu jsou N, O, S a cykloalkyl a/nebo heterocykloalkyl může být substituovaný CH₃, OCH₃, OCH₂CH₃, F, Cl, N(CH₃)₂, NHAc, NHBz, Ac, OAc, OH, • · · ·

COOH, NHR⁵, OR⁵, COOR⁵, kde R⁵ je lineární a/nebo rozvětvený řetězec Ci-Có; -arylalkyl/arylalkenyl s lineárním a/nebo rozvětveným řetězcem C,-C6
2. Farmaceutická kompozice pro transdermální aplikaci obsahující léčiva vyznačující se tím, že zároveň obsahuje jako modifikátor transdermální penetrace substituované analogy alaptidu definované v nároku 1.
3. Transdermální farmaceutická kompozice podle nároku 2 vyznačující se tím, že substituované analogy alaptidu jsou obsaženy v množství 0,01 až 100 % hmotnostních vztažených na množství použitého léčiva.
4. Transdermální farmaceutická kompozice podle nároků 2 a 3 vyznačující se tím, že farmaceutická formulace je ve formě oleomasti, hydromasti, oleokrému, hydrokrému nebo hydrogelu.