CN101785753B - 一种治疗中枢神经系统疾病的天麻苷元透皮凝胶剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种治疗中枢神经系统疾病的天麻苷元透皮凝胶剂，该凝胶剂由以下重量百分比的组分组成：天麻苷元0.1～10％，透皮吸收促进剂0.5～2％，防腐剂0.03～1％，保湿剂5～10％，凝胶基质1～4％，醇溶剂5～35％，其余为水。本发明所述透皮凝胶剂中的天麻苷元为中药天麻的主要活性成分，具有良好的透皮特性，给药后能迅速经皮肤吸收进入血液循环，发挥镇静、催眠等药理作用，可用于失眠、眩晕、神经衰弱等中枢神经系统疾病的治疗，具有持效、安全且易于生产制备的优点。

Description

一种治疗中枢神经系统疾病的天麻苷元透皮凝胶剂

技术领域

本发明涉及药品技术领域，具体涉及以对羟基苯甲醇(4-Hydroxybenzyl alcohol)为活性成分的药物制剂。

背景技术

现代社会竞争日益激烈，生活节奏加快，精神压力增大，失眠、眩晕、神经衰弱等等中枢神经疾病经常困扰着人们的工作与生活，而目前尚无治疗此类疾病的特效药物和方法，临床上主要采用对症治疗。其中，以天麻素为活性成分的注射与口服制剂为常用药物。

天麻素是从名贵中药天麻中分离得到的活性成分，其水解后可生成天麻苷元。天麻苷元的化学名为对羟基苯甲醇(4-Hydroxybenzyl alcohol)，化学结构式见下图，它既能从天麻等植物中分离得到，也可采用化学合成的方法制备。天麻苷元为无色或浅黄色针状晶状物质，熔点为112～115℃，微溶于水，可溶于乙醇等有机溶剂，常用作有机合成的中间体。药理研究表明，天麻苷元的中枢抑制效应与天麻素相当，且毒性均较小。

天麻素可在人体内代谢成天麻苷元而作用于脑部的苯二氮卓受体，产生镇静、镇痛、抗惊厥等中枢抑制效应。但是，天麻素及其活性代谢产物天麻苷元在体内消除均较快，作用时间短，而中枢神经系统疾病往往病程较长，频繁用药给患者带诸多不便。因此，有必要对天麻苷元的性能进行深入研究，以期寻求更为理想的给药途径。

天麻苷元(A)与天麻素(B)的化学结构

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对中枢神经系统疾病的特点提供一种药效持久的天麻苷元药物制剂。

本发明解决以上问题的技术方案如下所述：

一种治疗中枢神经系统疾病的天麻苷元透皮凝胶剂，该凝胶剂由以下重量百分比的组分组成：

天麻苷元0.1～10％、透皮吸收促进剂0.5～2％、防腐剂0.03～1％、保湿剂5～10％、凝胶基质1～4％，醇溶剂5～35％，其余为水；其中，所述的透皮吸收促进剂为氮酮、松节油、冰片或月桂硫酸钠；所述的防腐剂为尼泊金乙酯、苯甲酸钠、苯扎溴铵、三氯叔丁醇或山梨酸；所述的保湿剂为丙二醇或丙三醇；所述的基质为卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素或透明质酸；所述的醇溶剂为含乙醇或丙二醇。

本发明所述的透皮凝胶剂，其中，所述的天麻苷元的优选含量范围是1～5％，所述的醇溶剂最好是乙醇，在所述透皮凝胶剂中的重量百分比含量为30％。

由于采用卡波姆为凝胶基质时，通常要加入适量的碱(如三乙醇胺)进行碱化，因此当所述的凝胶基质为卡波姆时，其在所述透皮凝胶剂中的含量为卡波姆与所加入碱的用量之和。

本发明所述的透皮凝胶剂可采用常规的凝胶剂的制备方法制备得到，本发明人推荐的方法如下所述：取凝胶基质，加适量水溶解，再将天麻苷元、透皮吸收促进剂、防腐剂、保湿剂与醇溶剂混匀后加水至足量，搅匀，即得。

尽管天麻素在人体内可代谢为天麻苷元而发挥治疗作用，但因其脂溶性差，不易穿透皮肤，即使制备成透皮凝胶剂，也无法获得理想的治疗效果。然而，本发明人经实验研究发现，天麻苷元却具有良好的透皮特性，适合制备透皮制剂。在此基础上，本发明人采用乙醇或丙二醇为溶剂，既增加了天麻苷元的溶解度，又加快了其穿透皮肤的速度，起到了进一步增效的作用。本发明所述的透皮凝胶剂通过皮肤局部给药，药物不断从基质中释放进入血液，持续补充体内被代谢掉的药物，缓冲血药浓度的波动，从而使血药浓度更加平稳且药效持久，弥补了天麻素现有注射与口服制剂作用时间短，需频繁给药的不足，更好地满足了失眠、眩晕、神经衰弱等中枢神经系统疾病的治疗需要。

以下通过实验进一步佐证本发明所述的透皮凝胶剂的上述有益效果。

1天麻苷元与天麻素透皮特性的研究

1.1天麻苷元的透皮性考察

以天麻苷元饱和水溶液为供试液采用改良的Franz扩散池法进行测定。将处理好的皮肤(分别使用大鼠腹部与背部皮肤)固定于扩散池接口处，角质层面向供给池。有效扩散面积为1.77cm²，生理盐水为接收液，接收池容量为17.5mL。，透皮扩散试验仪的磁力搅拌转速为200rpm，水浴温度为(32±0.2)℃。于供给池内加入1mL供试液后开始计时，分别于1、2、4、6、8、10、12、21及24h从接受池中取样200μL，同时补加等体积等温生理盐水。样品适当稀释后用超高效液相色谱(UPLC)法测定天麻苷元的浓度，并通过下式计算单位面积的累计透过量Q_n(μg·cm^-2)，

$Q_n=\frac{C_n\×V_n+\underset{i=1}{\overset{n-1}{\mathrm{\Σ}}}(C_i\×V_i)}{A}$

式中Q_n为t时间单位面积累积透过量，C_n为t时间浓度的测量值，C_i为t时间以前浓度的测量值，V₀为接受液的总体积，V_i为每次取样的体积，A为扩散池面积。

以Q_n对渗透时间t进行线性回归，所得直线斜率即为稳态渗透速率常数J_s(μg·cm^-2·h^-1)，渗透系数P＝J_s/C_d(C_d为供试液药物浓度)，直线截距为滞后时间T_lag(h)。结果见附图1与表1。

表1天麻苷元水饱和溶液的渗透参数(n＝5)

由上述实验可见，天麻苷元水饱和溶液的透皮速率较快，且无明显时滞，经大鼠腹部皮腹24h累积透过量可达3218.4μg·cm^-2，明显高于很多小分子药物(如长春西汀259.2μg·cm^-2、灯盏花素138.4μg.cm^-2、炔雌醇8.6μg·cm^-2及倍他米松0.01μg·cm^-2)，表明天麻苷元具有良好的透皮特性，适合制备透皮制剂。

1.2天麻素的透皮性考察

取天麻素4mg·mL^-1的供试液，采用上述透皮扩散试验法，考察其透皮特性，结果在扩散液中未检出天麻素，表明天麻素几乎完全不能透过皮肤，这与其脂溶性差有关。

1.3溶剂对天麻苷元透皮性的影响

分别用水、10％乙醇、20％乙醇、30％乙醇及30％丙二醇配制含天麻苷元4mg·mL^-1的供试液，采用上述透皮扩散试验法，考察不同醇溶液对天麻苷元透皮性的影响。结果见附图2和表2。

表2天麻苷元在不同溶剂中的渗透参数(n＝5)

本实验数据显示，乙醇与丙二醇对天麻苷元的透皮均有一定的促进作用，渗透系数随醇浓度升高而增加，其中30％乙醇的促透效果最佳。

以30％乙醇为溶剂制备天麻苷元的饱和溶液(溶解度为100.2mg·mL^-1)，进行透皮扩散试验，测得J_s＝(518.9±57.4)μg·cm^-2·h^-1，P＝(5.18±0.57)×10^-3cm·h^-1，T_lag＝(0.21±0.21)h。由于溶解度显著增加，与天麻苷元饱和水溶液相比，J_s值提高近3倍。因此乙醇溶液作为溶剂兼具增溶与促透的效果，不仅能使天麻苷元透皮凝胶剂的载药量加大，还能促进天麻苷元的吸收。

2药效学试验

2.1供试制剂的制备

A、口服溶液：将天麻苷元加入纯水中，超声使溶解，配制含天麻苷元4mg·mL^-1的口服溶液。

B、透皮凝胶：本实验中所使用的透皮凝胶为下述实施例1制得的本发明所述的天麻苷元透皮凝胶。

2.2实验方法

取昆明种小鼠50只，体重18～22g，雌雄各半，随机分成5组，每组10只。分为阴性对照组：于小鼠背部(剃毛面积为1cm²)涂抹空白凝胶，0.5h后腹腔注射戊巴比妥钠；口服溶液I组：灌胃天麻苷元100mg·kg^-1，0.5h后腹腔注射戊巴比妥钠；口服溶液II组：灌胃天麻苷元100mg·kg^-1，3.0h后腹腔注射戊巴比妥钠；透皮凝胶I组：经皮(背部，1cm²)给予天麻苷元凝胶50mg·kg^-1，0.5h后腹腔注射戊巴比妥钠；透皮凝胶II组：经皮给予天麻苷元凝胶50mg·kg^-1，3.0h后腹腔注射戊巴比妥钠。以上给予的戊巴比妥钠均为催眠剂量40mg·kg^-1，以翻正反应消失达1min以上作为睡眠的的判定标准，记录各组小鼠的入睡潜伏时间及睡眠时间，结果见表3。

表3天麻苷元含醇透皮凝胶对戊巴比妥钠睡眠作用的影响

注：与阴性对照组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01

2.3实验结果分析

数据显示，各组入睡潜伏时间的差异并不显著，口服天麻苷元30min后能产生延长戊巴比妥钠睡眠时间的作用，但给药3h后这种效应消失，这与天麻苷元体内消除较快有关(在小鼠体内的生物半衰期约为15min)。而经皮给予天麻苷元含醇凝胶后，可持续地产生镇静催眠作用，并且中枢抑制效应随时间延长而增强。

3家兔皮肤刺激性试验

选取健康家免，采用同体左右侧自身对比法进行皮肤刺激性试验，设置两个试验组：天麻苷元饱和溶液组与天麻苷元含醇凝胶剂组(含药量5％)，每组3只动物，单笼饲养。试验前24h将家兔背部两侧毛剔除，去毛面积左、右各3cm×3cm，注意不要损伤皮肤。每天两组动物右侧去毛皮肤分别涂抹0.5mL天麻苷元饱和溶液(生理盐水配制)或0.5g天麻苷元凝胶剂，左侧皮肤则涂抹相应的空白基质作对照，然后用两层纱布覆盖，并用胶布加以固定。给药6小时后除去覆盖物，并用温水清洁给药部位，连续7d。在每次去除药物后1h，再次贴敷前，以及术次给药后1、24、48和72小时肉眼观察，记录红斑及水肿、涂敷部位是否有色素沉着、出血点、皮肤粗糙或皮肤菲薄情况及其发生与消退时间，并按照表4与表5的标准对刺激性进行评价。计算观察期内每天各组原发性刺激积分均值，结果见表6。

表4皮肤刺激反应评分标准

刺激反应                                          积分

红斑

无红斑                                        0

轻度红斑(勉强可见)                            1

中度红斑(明显可见)                            2

重度红斑                                      3

严重红斑(紫红色)至轻度焦痂形成                4

水肿

无水肿                                        0

轻度水肿(勉强可见)                            1

中度水肿(明显隆起)                            2

重度水肿(皮肤隆起1mm，轮廓清楚)               3

严重水肿(皮肤隆起超过1mm，范围扩大)           4

表5皮肤刺激强度评价标准

表6家兔皮肤刺激试验结果(n＝3)

结果显示试验中两组各有一只家兔出现了轻度红斑，停药后反应消失，平均反应分值低于0.5，依照标准判定天麻苷元及其凝胶剂均无皮肤刺激性。

附图说明

图1为天麻苷元饱和水溶液累积渗透曲线，其中，

是腹部皮肤累积渗透曲线，

是背部皮肤累积渗透曲线。

图2为天麻苷元在不同溶剂中的累积渗透曲线，其中，

是天麻苷元在水溶剂中的累积渗透曲线，

是天麻苷元在10％乙醇溶剂中的累积渗透曲线，

是天麻苷元在20％乙醇溶剂中的累积渗透曲线，

是天麻苷元在30％乙醇溶剂中的累积渗透曲线，

是天麻苷元在30％丙二醇溶剂中的累积渗透曲线。

具体实施方式

实施例1

处方：

天麻苷元          5g            卡波姆          1g

丙二醇            5g            三乙醇胺        1.5g

氮酮            1g         尼泊金乙酯        0.03g

乙醇            30g        水                56.47g

制法：取卡波姆溶于50ml水中，将天麻苷元、丙二醇、氮酮、尼泊金乙酯及乙醇混匀后加入，在搅拌下滴加三乙醇胺，并加水至100g，搅匀，即得澄明状凝胶剂。

实施例2

处方：

天麻苷元        1g         卡波姆              1g

丙三醇          10g        三乙醇胺            1.5g

松节油          1g         苯甲酸钠            0.5g

丙二醇          20g        水                  65g

制法：取卡波姆溶于50ml水中，将天麻苷元、丙三醇、松节油、苯甲酸钠及丙二醇混匀后加入，在搅拌下滴加三乙醇胺，并加水至100g，搅匀，即得澄明状凝胶剂。

实施例3

处方：

天麻苷元        0.1g       羧甲基纤维素钠      3g

丙三醇          10g        冰片                0.5g

三氯叔丁醇      0.1g       乙醇                5g

水              81.3g

制法：取卡羧甲基纤维素钠溶于50ml水中，将天麻苷元、丙三醇、冰片、三氯叔丁醇及乙醇混匀后加入，并加水至100g，搅匀，即得澄明状凝胶剂。

实施例4

处方：

天麻苷元        10g         透明质酸            2.5g

卡波姆          0.5g        丙二醇              5g

三乙醇胺        0.5g        月桂醇硫酸钠        2g

苯扎溴铵        0.2g        乙醇                35g

水              44.3g

制法：取透明质酸与卡波姆溶于40ml水中，将天麻苷元、丙二醇、月桂醇硫酸钠、苯扎溴铵及乙醇混匀后加入，在搅拌下滴加三乙醇胺，并加水至100g，搅匀，即得澄明状凝胶剂。

实施例5

处方：

天麻苷元          5g             羟丙基甲基纤维素        4g

丙二醇            10g            氮酮                    1g

山梨酸            1g             乙醇                    20g

水                59g

制法：取羟丙基甲基纤维素溶于50ml水中，将天麻苷元、丙二醇、氮酮、山梨酸及乙醇混匀后加入，并加水至100g，搅匀，即得澄明状凝胶剂。

Claims (2)

1.一种治疗中枢神经系统疾病的天麻苷元透皮凝胶剂，该凝胶剂由以下重量百分比的组分组成：天麻苷元1～5％，透皮吸收促进剂0.5～2％，防腐剂0.03～1％，保湿剂5～10％，凝胶基质1～4％，醇溶剂5～35％，其余为水；其中：

所述的透皮吸收促进剂为氮酮、松节油、冰片或月桂醇硫酸钠；

所述的防腐剂为尼泊金乙酯、苯甲酸钠、苯扎溴铵、三氯叔丁醇或山梨酸；

所述的保湿剂为丙二醇或丙三醇；

所述的凝胶基质为卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素或透明质酸；

所述的醇溶剂为乙醇或丙二醇。

2.根据权利要求1所述的一种治疗中枢神经系统疾病的天麻苷元透皮凝胶剂，其特征在于所述的醇溶剂是乙醇，在所述透皮凝胶剂中的重量百分比含量为30％。

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