ES2941241T3 - Composiciones tópicas estables de Fenoldopam - Google Patents

Abstract

La presente divulgación está dirigida a una composición tópica, por ejemplo, una composición tópica física y químicamente estable de fenoldopam que comprende de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 5 % en peso de fenoldopam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al menos un agente gelificante de tipo poliacrilamida, en al menos un agente gelificante de tipo celulosa, y al menos un disolvente, en el que el fenoldopam está sustancialmente solubilizado en la composición, y en el que la composición es estable durante al menos doce meses a 25ºC y 60% de humedad relativa. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones tópicas estables de Fenoldopam

Campo de la invención

La presente divulgación está dirigida a una composición tópica de Fenoldopam, por ejemplo, una composición tópica de Fenoldopam física y químicamente estable que comprende de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 5 % en peso de Fenoldopam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al menos un agente gelificante de tipo poliacrilamida, al menos un agente gelificante de tipo celulosa, y al menos un solvente, en el que el Fenoldopam se solubiliza sustancialmente en la composición, y en el que la composición es estable durante al menos 12 meses a 25 °C y 60 % de humedad relativa.

Antecedentes

La psoriasis es una enfermedad de la piel que afecta a muchas personas en todo el mundo. Más allá de sus manifestaciones dermatológicas, la psoriasis puede tener un impacto significativo en la calidad de vida del paciente. La psoriasis es un trastorno inflamatorio crónico de la piel, mediado por el sistema inmunitario, caracterizado por la hiperproliferación epidérmica de queratinocitos y células endoteliales, y la acumulación de células inflamatorias (por ejemplo, linfocitos T activados). La psoriasis en placas crónica, conocida como psoriasis vulgar, es una forma común de la enfermedad y se caracteriza por placas escamosas, eritematosas y bien delimitadas, que pueden afectar cualquier parte de la piel, pero comúnmente las superficies extensoras (como los codos y las rodillas) y el cuero cabelludo.

Los tratamientos para la psoriasis incluyen agentes tópicos, fototerapias, fármacos sistémicos tradicionales y agentes biológicos. El enfoque del tratamiento a menudo depende de la gravedad de la enfermedad. Los pacientes que presentan psoriasis leve se pueden tratar con corticosteroides antiinflamatorios tópicos. Sin embargo, se ha informado que el uso a largo plazo de corticosteroides puede provocar efectos secundarios graves sistémicos o locales. Los pacientes con formas de psoriasis de moderadas a graves se pueden someter a un tratamiento sistémico, tal como una combinación de metotrexato o ciclosporina y fototerapia, mientras que aquellos con la forma más grave de psoriasis se pueden tratar con bioterapias.

El mesilato de Fenoldopam, químicamente 6-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1-(4-hidroxifenil)-1H-3-benzazepina-7,8-diol, metanosulfonato, es un agonista altamente selectivo para el receptor de dopamina D1 (D1R), que se ha utilizado en la clínica por administración intravenosa por sus acciones vasodilatadoras principalmente en el tratamiento de la hipertensión severa. Los niveles sanguíneos mínimos de Fenoldopam que tienen algún efecto vasodilatador sistémico están en el rango de entre 1 a 10 ng/ml (FDA Clinical Pharmacology & Biopharmaceutics Review, DA 19922, Corlopam®).

La Publicación PCT No. WO 2018/042352 divulgada en el presente documento como referencia, se refiere aun método para tratar trastornos de la piel, preferiblemente trastornos inflamatorios de la piel autoinmunitarios mediados por células T mediante la administración tópica de una cantidad terapéuticamente eficaz de Fenoldopam o sus sales farmacéuticamente aceptables. Los trastornos reportados en Publicación PCT No. WO 2018/042352 incluyen trastornos de la piel mediados por el receptor D1, por ejemplo, psoriasis, dermatitis atópica, alopecia y vitíligo.

El Fenoldopam exhibe problemas tanto de solubilidad como de estabilidad, especialmente en formulaciones acuosas. El mesilato de Fenoldopam es poco soluble en agua, etanol y metanol, y es soluble en propilenglicol. Más aún, se sabe que el pH de la formulación afecta a su estabilidad.

El Corlopam® para inyección intravenosa contiene mesilato de Fenoldopam, ácido cítrico, propilenglicol, citrato de sodio dihidrato y metabisulfito de sodio en solución acuosa estéril. Para mantener estable el producto en presencia de agua, su pH es ácido en el rango de 2.8-3.8. Más aún, las soluciones diluidas se deben desechar después de 4 horas a temperatura ambiente o 24 horas a temperatura de refrigeración, enfatizando los problemas de estabilidad de Fenoldopam en presencia de agua.

Las Patentes de EE. UU. Nos. 6,699,497 y 6,960,353, dirigidas a la administración transdérmica de Fenoldopam para el tratamiento de la hipertensión, divulgan el problema de la estabilidad de Fenoldopam y afirman que cuando se utilizan formulaciones acuosas, es preferible mantener el pH por debajo de 5.5, más preferiblemente entre aproximadamente pH 2 y 4.5, para proporcionar una formulación estable de Fenoldopam. La Publicación PCT No. WO 2018/042352 demostró experimentalmente que mantener el pH por debajo de 4 evitaba que se degradara el Fenoldopam.

Resumen de la invención

La presente divulgación está dirigida a una composición tópica de Fenoldopam que comprende de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 5 % en peso de Fenoldopam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al menos un agente gelificante de tipo poliacrilamida, al menos un agente gelificante de tipo celulosa, y al menos un solvente, en el que el Fenoldopam se solubiliza sustancialmente en la composición, y en el que la composición es física y químicamente estable durante al menos un mes a 25 °C y 60 % de humedad relativa.

Los Solicitantes de la presente divulgación desarrollaron con éxito composiciones tópicas de Fenoldopam que exhiben características importantes necesarias para composiciones farmacéuticas tópicas eficaces. Específicamente, para lograr una composición tópicamente eficaz, es deseable que el ingrediente farmacéutico activo (API) se solubilice en la composición para mejorar la penetración en la piel, y que la composición tenga un valor de pH en el rango de 4-6 para evitar la irritación de la piel. Adicionalmente, la composición debe ser física y químicamente estable durante el almacenamiento. Inesperadamente, los Solicitantes de la presente divulgación pudieron superar los desafíos de solubilidad y estabilidad del Fenoldopam como ingrediente activo y desarrollar composiciones tópicas que comprendían una cantidad terapéuticamente eficaz de Fenoldopam con al menos un 0.1 % en peso de Fenoldopam.

Los Solicitantes de la presente divulgación descubrieron inesperadamente que la estabilidad física y química de una composición tópica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de Fenoldopam se puede lograr al utilizar una combinación de al menos un agente gelificante de tipo poliacrilamida y al menos un agente gelificante de tipo celulosa. Inesperadamente, la combinación de estos agentes gelificantes mejora no solo la estabilidad física de la composición sino también la estabilidad química de Fenoldopam durante un período de al menos doce meses.

Más aún, los Solicitantes de la presente divulgación descubrieron inesperadamente que la presencia de una combinación de al menos un agente gelificante de tipo poliacrilamida y al menos un agente gelificante de tipo celulosa en la composición mantiene la estabilidad física y química y la solubilidad del Fenoldopam incluso en composiciones que contiene agua y en valores de pH iguales o superiores a 4, que está en el rango adecuado para la administración tópica.

Adicionalmente, las composiciones tópicas de la presente divulgación permiten la penetración de Fenoldopam en la piel, haciéndolo terapéuticamente eficaz para el tratamiento de trastornos de la piel.

De acuerdo con la presente divulgación, las composiciones tópicas de Fenoldopam comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de Fenoldopam o su sal y una combinación de: (a) al menos un agente gelificante de tipo poliacrilamida; (b) al menos un agente gelificante de tipo celulosa y (c) al menos un solvente.

En algunas realizaciones, las composiciones comprenden Fenoldopam en su forma base.

En algunas realizaciones, las composiciones comprenden sal de Fenoldopam. En una realización preferida, la sal de Fenoldopam es mesilato de Fenoldopam.

En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de Fenoldopam en la composición es desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 5 % en peso de la composición. En algunas realizaciones, la cantidad eficaz de Fenoldopam en la composición es desde aproximadamente 0.5 % hasta aproximadamente 4 % en peso de la composición. En una realización preferida, la cantidad eficaz de Fenoldopam en la composición es desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 3 % en peso de la composición.

De acuerdo con algunas realizaciones de la divulgación, las composiciones tópicas comprenden al menos un agente gelificante de tipo poliacrilamida. En algunas realizaciones, el agente gelificante de tipo poliacrilamida se selecciona de la mezcla de copolímero de acrilamida/acriloildimetil taurato de sodio/isohexadecano/polisorbato 80 (Sepineo™ P600), mezcla de poliacrilamida/isoparafina C13-14/laureth-7 (Sepigel™ 305), mezcla de copolímero de acrilato de hidroxietilo/acriloildimetil taurato de sodio (Sepinov™ EMT 10) y copolímero de acrilato de hidroxietilo/acriloildimetil taurato de sodio (Sepineo™ DERM). En una realización preferida, el agente gelificante de tipo poliacrilamida es una mezcla de copolímero de acrilamida/acriloildimetil taurato de sodio/isohexadecano/polisorbato 80 (Sepineo™ P600).

De acuerdo con diversas realizaciones de la divulgación, las composiciones tópicas comprenden además un agente gelificante de tipo celulosa. En una realización preferida, el agente gelificante de tipo celulosa es hidroxipropilcelulosa. En algunas realizaciones, el agente gelificante de tipo celulosa se selecciona de etilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (Klucel™), hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxibutilmetilcelulosas, carboximetilcelulosa y combinaciones de los mismos.

De acuerdo con una realización preferida, las composiciones tópicas comprenden una combinación de Sepineo™ P600 e hidroxipropilcelulosa.

De acuerdo con algunas realizaciones de la divulgación, la cantidad de agentes gelificantes de tipo poliacrilamida en la composición es desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 5 % en peso de la composición.

De acuerdo con algunas realizaciones de la divulgación, la cantidad de agentes gelificantes de tipo celulosa en la composición es desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 5 % en peso de la composición.

De acuerdo con algunas realizaciones de la divulgación, las composiciones tópicas comprenden además al menos un cosolvente. De acuerdo con realizaciones adicionales, las composiciones comprenden al menos un solvente y al menos un cosolvente. En algunas realizaciones, el solvente se selecciona de propilenglicol, dimetilisosorbida, glicerina, etanol, polietilenglicol, hexilenglicol, dietilenglicol monoetil éter y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el cosolvente se selecciona de propilenglicol, dimetilisosorbida, glicerina, etanol, polietilenglicol, hexilenglicol, dietilenglicol monoetil éter y combinaciones de los mismos.

En realizaciones adicionales, las composiciones tópicas comprenden además al menos un emoliente. En algunas realizaciones, el emoliente se selecciona de éter de estearilo de PPG-15, copolímero de PPG-12/SDMI, ácido isoesteárico, octanoato de cetearilo, ciclometicona, propilenglicol, octildodecanol, glicerol, adipato de diisopropilo y combinaciones de los mismos.

De acuerdo con la presente divulgación, el Fenoldopam se solubiliza sustancialmente en las composiciones. En algunas realizaciones, al menos aproximadamente el 80 % del Fenoldopam se solubiliza en las composiciones. En algunas realizaciones, al menos aproximadamente el 90 % del Fenoldopam se solubiliza en las composiciones. En algunas realizaciones, al menos aproximadamente el 95 % del Fenoldopam se solubiliza en las composiciones. En algunas realizaciones, aproximadamente el 100 % de Fenoldopam se solubiliza en las composiciones.

En algunas realizaciones, el % en peso de Fenoldopam en la composición se reduce en menos de aproximadamente el 10 % después de un mes a 25 °C y 60 % de humedad relativa. En algunas realizaciones, el % en peso de Fenoldopam en la composición se reduce en menos de aproximadamente el 10 % después de 6 meses a 25 °C y 60 % de humedad relativa. En algunas realizaciones, el % en peso de Fenoldopam en la composición se reduce en menos de aproximadamente el 10 % después de 9 meses a 25 °C y 60 % de humedad relativa. En algunas realizaciones, el porcentaje en peso de Fenoldopam en la composición está entre 90 %-110 % de lo declarado en la etiqueta de Fenoldopam durante al menos un mes. En algunas realizaciones, el porcentaje en peso de Fenoldopam en la composición está entre 90 %-110 % de lo declarado en la etiqueta de Fenoldopam durante al menos seis meses. En algunas realizaciones, el porcentaje en peso de Fenoldopam en la composición está entre 90 %-110 % de lo declarado en la etiqueta de Fenoldopam durante al menos 12 meses, 18 meses, 24 meses, 30 meses, o 36 meses.

En algunas realizaciones, la composición comprende menos de aproximadamente 0.2 % en peso de impureza B después de al menos un mes a 25 °C y 60 % de humedad relativa. En algunas realizaciones, la composición comprende menos de aproximadamente 0.2 % en peso de impureza B después de al menos seis meses a 25 °C y 60 % de humedad relativa. En algunas realizaciones, la composición comprende menos de aproximadamente 0.2 % en peso de impureza B después de al menos nueve meses, 12 meses, 18 meses, 24 meses, 30 meses, o 36 meses a 25 °C y 60 % de humedad relativa. En algunas realizaciones, la composición es homogénea durante al menos un mes a 25 °C y 60 % de humedad relativa. En algunas realizaciones, la composición es homogénea durante al menos seis meses a 25 °C y 60 % de humedad relativa. En algunas realizaciones, la composición es homogénea durante al menos nueve meses, 12 meses, 18 meses, 24 meses, 30 meses, o 36 meses a 25 °C y 60 % de humedad relativa.

En algunas realizaciones, la composición es una forma de dosificación tópica semisólida o una forma de dosificación tópica líquida. En algunas realizaciones, la forma de dosificación es un ungüento, crema, loción, gel, pulverizador, espuma, tela, parche, toallita o almohadilla.

De acuerdo con diversas realizaciones de la divulgación, las composiciones de Fenoldopam tópicas pueden ser una composición anhidra o una composición que contiene agua.

En algunas realizaciones, la composición tópica es una composición anhidra. De acuerdo con una realización preferida, la composición anhidra es un gel anhidro.

En algunas realizaciones, la composición tópica comprende además agua. De acuerdo con una realización preferida, la composición que contiene agua es una emulsión O/W. En algunas realizaciones, la emulsión O/W está en la forma de crema.

En algunas realizaciones, las composiciones que contienen agua comprenden al menos un agente que ajusta el pH para mantener un nivel de pH que sea adecuado para la administración tópica. En algunas realizaciones, el agente que ajusta el pH se selecciona de hidróxido de sodio, trolamina, ácido cítrico, tampón de citrato, tampón de fosfato y tampón de carbonato.

En algunas realizaciones la composición que contiene agua tiene un rango de pH desde aproximadamente 3.5 hasta aproximadamente 6.0, más preferiblemente desde aproximadamente 4.0 hasta aproximadamente 5.0. En algunas realizaciones, el pH de la composición es aproximadamente 4 a aproximadamente 5 después de al menos un mes a 25 °C y 60 % de humedad relativa. En algunas realizaciones, el pH de la composición es aproximadamente 4 a aproximadamente 5 después de al menos seis meses a 25 °C y 60 % de humedad relativa.

En algunas realizaciones, las composiciones tópicas comprenden además excipientes adicionales que incluyen, por ejemplo, conservantes, potenciadores de la penetración, estabilizadores, agentes que aumentan la viscosidad, espesantes, agentes espumantes, agentes quelantes o antioxidantes.

De acuerdo con la presente divulgación, las composiciones tópicas de Fenoldopam son física y químicamente estables hasta por 12 meses en condiciones de temperatura ambiente (25 °C y 60 % de humedad relativa).

De acuerdo con la presente divulgación, las composiciones tópicas de Fenoldopam son tanto física como químicamente estables durante al menos tres meses en condiciones aceleradas (40 °C y 75 % de humedad relativa).

De acuerdo con realizaciones adicionales, la estabilidad química de las composiciones se obtiene cuando el valor del ensayo del fármaco expresado como % de Fenoldopam en peso se reduce en un máximo del 10 % durante el período especificado, y el nivel de impureza B es menor de aproximadamente el 0.2 % durante todo el período. En algunas realizaciones, el período especificado es de un mes, tres meses, seis meses, nueve meses, 12 meses, 18 meses, 24 meses, 30 meses o 36 meses.

De acuerdo con realizaciones adicionales, la estabilidad química de las composiciones se obtiene cuando el porcentaje en peso de Fenoldopam está entre el 90 %-110 % de lo declarado en la etiqueta de Fenoldopam durante un período de tiempo específico. En algunas realizaciones, el período específico es de un mes, tres meses, seis meses, nueve meses, 12 meses, 18 meses, 24 meses, 30 meses o 36 meses.

De acuerdo con algunas realizaciones, la estabilidad física de las composiciones se determina al mantener una apariencia macroscópica y microscópica, un nivel de pH y una viscosidad constantes de la composición durante un período de al menos un mes, tres meses, seis meses, nueve meses, 12 meses, 18 meses, 24 meses, 30 meses o 36 meses.

De acuerdo con realizaciones adicionales, la estabilidad física de las composiciones se determina al lograr una apariencia homogénea y ausencia de separación de fases durante un período de al menos un mes, tres meses, seis meses, nueve meses, 12 meses, 18 meses, 24 meses, 30 meses, o 36 meses. En una realización adicional, la estabilidad de las composiciones se determina al lograr un pH estable en el rango desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 5 durante un período de al menos un mes, tres meses, seis meses, nueve meses, 12 meses, 18 meses, 24 meses, 30 meses o 36 meses.

De acuerdo con realizaciones adicionales de la divulgación, las composiciones tópicas de Fenoldopam de la divulgación se utilizan para el tratamiento de trastornos de la piel. En algunas realizaciones, los trastornos de la piel son trastornos inflamatorios inmunitarios mediados por células T. En algunas realizaciones, los trastornos de la piel son trastornos de la piel mediados por el receptor d 1.

De acuerdo con realizaciones adicionales, los trastornos de la piel se seleccionan de psoriasis, dermatitis atópica, alopecia, acné, rosácea y vitíligo. En una realización preferida, el trastorno de la piel es psoriasis o dermatitis atópica. Más preferiblemente, el trastorno de la piel es la psoriasis.

En algunas realizaciones, la divulgación se dirige a una composición para uso en un método para tratar un trastorno de la piel mediado por el receptor D1 en un sujeto que lo necesita, el método comprende administrar tópicamente la composición a un área afectada de la piel del sujeto, en el que el trastorno de la piel mediado por el receptor D1 se selecciona de psoriasis o dermatitis atópica.

Breve descripción de los dibujos

La FIG. 1 muestra marcadores inflamatorios de los xenotrasplantes psoriásicos. Todos los grupos tratados frente a los grupos tratados con vehículo - p<0.05.

Descripción detallada de la invención

La presente divulgación está dirigida a composiciones tópicas de Fenoldopam física y químicamente estables que comprenden desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 5 % en peso de Fenoldopam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una combinación de: (a) al menos un agente gelificante de tipo poliacrilamida; (b) al menos un agente gelificante de tipo celulosa; y (c) al menos un solvente, en el que el Fenoldopam se solubiliza sustancialmente en la composición y en el que la composición es estable durante al menos un mes y es adecuada para aplicación tópica para el tratamiento eficaz de trastornos de la piel.

A menos que se especifique lo contrario, el término “Fenoldopam”, como se utiliza en del presente documento, puede incluir la forma base de Fenoldopam, así como una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de Fenoldopam. En algunas realizaciones, la composición comprende Fenoldopam en su forma base. En algunas realizaciones, la composición comprende una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de Fenoldopam. En algunas realizaciones, la composición comprende una sal farmacéuticamente aceptable de Fenoldopam.

En algunas realizaciones, la sal de Fenoldopam incluye, pero no se limita a, una sal de clorhidrato, bromhidrato o mesilato. En algunas realizaciones, la sal de Fenoldopam es mesilato de Fenoldopam.

En algunas realizaciones, la composición comprende Fenoldopam racémico. En otras realizaciones, la composición comprende R-Fenoldopam.

En algunas realizaciones, el Fenoldopam en la composición es desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 5 %, en peso de la composición. En algunas realizaciones, el Fenoldopam en la composición es desde aproximadamente 0.5 % hasta aproximadamente 5 %, en peso de la composición. En algunas realizaciones, el Fenoldopam en la composición es desde aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 4 % en peso de la composición. En algunas realizaciones, el Fenoldopam en la composición es desde aproximadamente el 1 % hasta aproximadamente 3 % en peso de la composición.

En algunas realizaciones, la sal de Fenoldopam en la composición es desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 5 %, en peso de la composición. En algunas realizaciones, la sal de Fenoldopam en la composición es desde aproximadamente 0.5 % hasta aproximadamente 5 %, en peso de la composición. En algunas realizaciones, la sal de Fenoldopam en la composición es desde aproximadamente 0.5 % hasta aproximadamente 4 % en peso de la composición. En algunas realizaciones, la sal de Fenoldopam en la composición es desde aproximadamente el 1 % hasta aproximadamente 3 % en peso de la composición.

En algunas realizaciones, el mesilato de Fenoldopam en la composición es desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 5 % en peso de la composición. En algunas realizaciones, el mesilato de Fenoldopam en la composición es desde aproximadamente 0.5 % hasta aproximadamente 5 % en peso de la composición. En algunas realizaciones, el mesilato de Fenoldopam en la composición es desde aproximadamente 0.5 % hasta aproximadamente 4 % en peso de la composición. En algunas realizaciones, el mesilato de Fenoldopam en la composición es desde aproximadamente el 1 % hasta aproximadamente 3 % en peso de la composición.

De acuerdo con una realización de la presente divulgación, la composición tópica de Fenoldopam es físicamente estable durante un periodo de al menos un mes a temperatura ambiente. De acuerdo con otras realizaciones, la composición tópica de Fenoldopam es físicamente estable durante un periodo de al menos 3 meses, al menos 6 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses, al menos 24 meses, al menos 30 meses, o al menos 36 meses a temperatura ambiente.

De acuerdo con una realización de la presente divulgación, la composición tópica de Fenoldopam es químicamente estable durante un periodo de al menos un mes a temperatura ambiente. De acuerdo con otras realizaciones, la composición tópica de Fenoldopam es químicamente estable durante un periodo de al menos 3 meses, al menos 6 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses, al menos 24 meses, al menos 30 meses, o al menos 36 meses a temperatura ambiente.

De acuerdo con una realización de la presente divulgación, la composición tópica de Fenoldopam es tanto física como químicamente estable durante hasta doce meses a temperatura ambiente. De acuerdo con otras realizaciones, las composiciones tópicas de Fenoldopam son tanto física como químicamente estables durante un periodo de al menos 3 meses, al menos 6 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses, al menos 24 meses, al menos 30 meses, o al menos 36 meses a temperatura ambiente.

De acuerdo con las realizaciones adicionales de la presente divulgación, la composición tópica de Fenoldopam es físicamente estable durante un periodo de al menos un mes, al menos 3 meses o al menos 6 meses en condiciones aceleradas. De acuerdo con las realizaciones adicionales de la presente divulgación, la composición tópica de Fenoldopam es químicamente estable durante un periodo de al menos un mes, al menos 3 meses o al menos 6 meses en condiciones aceleradas. De acuerdo con las realizaciones adicionales de la presente divulgación, las composiciones tópicas de Fenoldopam son tanto física como químicamente estables durante un periodo de al menos un mes, al menos 3 meses, al menos 6 meses, o al menos 9 meses en condiciones aceleradas.

El término “estable” como se utiliza en el presente documento se refiere a la estabilidad química del agente activo en la composición tópica y/o la estabilidad física de la composición durante un período de tiempo específico.

El término “estabilidad física”, como se utiliza en el presente documento, se refiere a mantener la consistencia en la apariencia macroscópica y microscópica, que incluye, pero no se limita a, parámetros tales como el color, homogeneidad, falta de separación de fases, ausencia de cristales y tamaño constante de las gotas, así como en características que incluyen el pH y la viscosidad o la capacidad de esparcimiento de la composición a lo largo de un período de tiempo específico.

El término “composición tópica químicamente estable” como se utiliza en el presente documento se puede referir a una composición tópica en la que el porcentaje en peso de Fenoldopam en la composición se reduce en menos de aproximadamente 10 % después de un mes a 25 °C y 60 % de humedad, o se reduce en menos de aproximadamente 10 % después de seis meses a 25 °C y 60 % de humedad, o se reduce en menos de aproximadamente 10 % después de nueve meses a 25 °C y 60 % de humedad. En algunas realizaciones, el término “composición tópica químicamente estable” como se utiliza en el presente documento se puede referir a una composición tópica en la que el porcentaje en peso de Fenoldopam en la composición se reduce en aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 10 %, aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 5 %, aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 % después de un mes a 25 °C y 60 % de humedad. En algunas realizaciones, el término “composición tópica químicamente estable” como se utiliza en el presente documento se puede referir a una composición tópica en la que el porcentaje en peso de Fenoldopam en la composición se reduce en menos de aproximadamente 4.5 %, menos de aproximadamente 4 %, menos de aproximadamente 3.5 %, menos de aproximadamente 3 %, menos de aproximadamente 2 % o menos de aproximadamente 1 % después de un mes a 25 °C y 60 % de humedad. En algunas realizaciones, el término “composición tópica químicamente estable” como se utiliza en el presente documento se puede referir a una composición tópica en la que el porcentaje en peso de Fenoldopam en la composición se reduce en aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 10 %, aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 5 %, aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 % después de seis meses a 25 °C y 60 % de humedad. En algunas realizaciones, el término “composición tópica químicamente estable” como se utiliza en el presente documento se puede referir a una composición tópica en la que el porcentaje en peso de Fenoldopam en la composición se reduce en menos de aproximadamente 4.5 %, menos de aproximadamente 4 %, menos de aproximadamente 3.5 %, menos de aproximadamente 3 %, menos de aproximadamente 2 % o menos de aproximadamente 1 % después de seis meses a 25 °C y 60 % de humedad.

En algunas realizaciones, la estabilidad química de las composiciones se obtiene cuando el porcentaje en peso de Fenoldopam está entre 90 %-110 % de lo declarado en la etiqueta de Fenoldopam durante un periodo de tiempo específico. En algunas realizaciones, el periodo específico es un mes. En algunas realizaciones, el periodo específico es tres meses, seis meses o nueve meses. El término “declaración la etiqueta” es el porcentaje en peso indicado del ingrediente activo, por ejemplo, Fenoldopam, asociado con un producto que comprende la composición de la presente divulgación. Por lo tanto, por ejemplo, un producto que tenga una declaración de etiqueta de “2 % de composición de Fenoldopam” tendría 1.8 %-2.2 % en peso (es decir, 90 %-110 %) de Fenoldopam en T=0 y durante un periodo de tiempo específico. En algunas realizaciones, la estabilidad química de las composiciones se obtiene cuando el porcentaje en peso de Fenoldopam está entre 90 %-110 % de lo declarado en la etiqueta de Fenoldopam durante un mes a 25 °C y 60 % de humedad. En algunas realizaciones, la estabilidad química de las composiciones se obtiene cuando el porcentaje en peso de Fenoldopam está entre 90 %-110 % de lo declarado en la etiqueta de Fenoldopam durante un mes a 40 °C y 75 % de humedad relativa. En algunas realizaciones, la estabilidad química de las composiciones se obtiene cuando el porcentaje en peso de Fenoldopam está entre 90 %-110 % de lo declarado en la etiqueta de Fenoldopam durante seis meses a 25 °C y 60 % de humedad. En algunas realizaciones, la estabilidad química de las composiciones se obtiene cuando el porcentaje en peso de Fenoldopam está entre 90 %-110 % de lo declarado en la etiqueta de Fenoldopam durante seis meses a 40 °C y 75 % de humedad relativa.

El término “composición tópica químicamente estable” como se utiliza en el presente documento se puede referir a una composición tópica en la que la composición comprende menos de aproximadamente 0.2 % en peso de impureza B después de un mes a 25 °C y 60 % de humedad. En algunas realizaciones, el término “composición tópica químicamente estable” como se utiliza en el presente documento se puede referir a una composición tópica en la que la composición comprende menos de aproximadamente 1 %, menos de aproximadamente 0.1 %, menos de aproximadamente 0.05 % o menos de 0.02 % en peso de impureza B después de un mes a 25 °C y 60 % de humedad. En algunas realizaciones, el término “composición tópica químicamente estable” como se utiliza en el presente documento se puede referir a una composición tópica en la que la composición comprende menos de aproximadamente 1 %, menos de aproximadamente 0.1 %, menos de aproximadamente 0.05 % o menos de 0.02 % en peso de impureza B después de seis meses a 25 °C y 60 % de humedad.

El término “composición tópica químicamente estable” como se utiliza en el presente documento se puede referir a una composición tópica en la que la composición comprende menos de aproximadamente 1 % de cualquier impureza individual desconocida después de un mes a 25 °C y 60 % de humedad. El término “composición tópica químicamente estable” como se utiliza en el presente documento se puede referir a una composición tópica en la que la composición comprende menos de aproximadamente 1 % de cualquier impureza individual desconocida después de seis meses a 25 °C y 60 % de humedad. En algunas realizaciones, el término “composición tópica químicamente estable” como se utiliza en el presente documento se puede referir a una composición tópica en la que la composición comprende menos de aproximadamente 0.5 % de cualquier impureza individual desconocida después de un mes a 25 °C y 60 % de humedad. En algunas realizaciones, el término “composición tópica químicamente estable” como se utiliza en el presente documento se puede referir a una composición tópica en la que la composición comprende menos de aproximadamente 0.5 % de cualquier impureza individual desconocida después de seis meses a 25 °C y 60 % de humedad.

El término “composición anhidra” como se utiliza en el presente documento se puede referir a la composición tópica que contiene menos de 1 % en peso de agua, por ejemplo, menos de 0.5 %, menos de 0.2 % o menos de 0.1 % en peso agua.

En algunas realizaciones, el término “composición tópica químicamente estable” como se utiliza en el presente documento se puede referir a una composición tópica en la que el porcentaje en peso de Fenoldopam en la composición se reduce en menos de aproximadamente 10 %, por ejemplo, menos de aproximadamente 5 %, y la composición comprende menos de aproximadamente 0.2 % en peso de impureza B después de un mes a 25 °C y 60 % de humedad. Los parámetros de estabilidad química y física se evalúan a 25 °C y 60 % de humedad relativa (referidos como “condiciones RT”), condiciones intermedias (INT) (30 °C, 65 % de humedad), o 40 °C y 75 % de humedad relativa (referidas como “condiciones aceleradas (ACC)”), para una duración específica de 1, 3, 6, 12, 18 o 24 meses.

Los términos “composición” y “formulación” se utilizan indistintamente.

El término “ensayo” tal como se utiliza en el presente documento se refiere a la determinación del contenido de fármaco en la composición (es decir, “ensayo de fármaco”) mediante un procedimiento analítico específico tal como HPLC. El producto de fármaco debe contener la cantidad requerida de sustancia de fármaco y el ensayo se presenta como un porcentaje del contenido de fármaco en T=0. El ensayo del fármaco es una indicación de la estabilidad de la composición.

El término “impureza” también se puede denominar “compuesto relacionado” (RC). Estas pueden ser impurezas conocidas o desconocidas de la sustancia de fármaco. El compuesto B relacionado con el mesilato de Fenoldopam o la impureza B (ImpB) como se refiere en el presente documento es la sal de metanosulfonato de 2,3,4,5-tetrahidro-1-(4-hidroxifenil)-1H-3-benzazepina-7,8-diol (mesilato de descloro-Fenoldopam) y es un compuesto relacionado conocido del mesilato de Fenoldopam.

De acuerdo con algunas realizaciones de la presente divulgación, la estabilidad química de las composiciones se determina mediante valores de ensayo de fármacos que se reducen en menos del 10 % con respecto al valor de ensayo inicial. De acuerdo con algunas realizaciones de la presente divulgación, la estabilidad química de las composiciones se determina mediante valores de ensayo de fármacos que se reducen en menos del 5 % con respecto al valor de ensayo inicial.

De acuerdo con las realizaciones adicionales, la estabilidad química está determinada además por lo niveles de impureza B que son menores de aproximadamente 1.0 % durante un periodo de al menos un mes, menos de aproximadamente 0.75 % durante un periodo de al menos un mes, o menores de aproximadamente 0.5 % durante un periodo de al menos un mes. En algunas realizaciones, la estabilidad química está determinada además por lo niveles de impureza B que son menores de aproximadamente 1.0 % durante un periodo de al menos seis meses, menos de aproximadamente 0.75 % durante un periodo de al menos seis meses, o menos de aproximadamente 0.5 % durante un periodo de al menos seis meses. Más preferiblemente, la estabilidad química está determinada además por lo niveles de impureza B que son menores de aproximadamente 0.2 % durante un periodo de al menos un mes.

De acuerdo con otras realizaciones, la estabilidad química está determinada además por cualquiera de los niveles impureza individual desconocida que son menores de aproximadamente 1.0 % durante un periodo de al menos un mes, menores de aproximadamente 0.75 % durante un periodo de al menos un mes, o menores de aproximadamente 0.5 % durante un periodo de al menos un mes. En algunas realizaciones, la estabilidad química está determinada además por cualquiera de los niveles impureza individual desconocida que son menores de aproximadamente 1.0 % durante un periodo de al menos seis meses, menores de aproximadamente 0.75 % durante un periodo de al menos seis meses, o menores de aproximadamente 0.5 % durante un periodo de al menos seis meses. Más preferiblemente, la estabilidad química está determinada además por cualquiera de los niveles de impureza de degradación individual desconocido que son menores de aproximadamente 0.2 % durante un periodo de al menos un mes.

De acuerdo con aún realizaciones adicionales, la estabilidad química está determinada además por los niveles de impureza total de menos de aproximadamente 10 %, menos de aproximadamente 5 %, menos de aproximadamente 4 %, menos de aproximadamente 3 %, menos de aproximadamente 2 %, o menos de aproximadamente 1 % durante un periodo de al menos un mes. En algunas realizaciones, la estabilidad química está determinada además por los niveles de impureza total de menos de aproximadamente 10 %, menos de aproximadamente 5 %, menos de aproximadamente 4 %, menos de aproximadamente 3 %, menos de aproximadamente 2 %, o menos de aproximadamente 1 % durante un periodo de al menos seis meses.

En algunas realizaciones, la estabilidad química de las composiciones se obtiene cuando el % en peso de Fenoldopam en la composición se reduce en menos de aproximadamente 5 % durante un periodo específico, y el nivel de impureza B es menor de aproximadamente 0.2 % durante un periodo específico. En algunas realizaciones, el periodo específico es un mes. En algunas realizaciones, el periodo específico es tres meses, seis meses nueve meses, 12 meses, 18 meses, 24 meses, 30 meses o 36 meses.

De acuerdo con las realizaciones adicionales, la estabilidad física de la composición se determina al mantener una apariencia homogénea y/o ausencia de separación de fases durante al menos un mes. En una realización adicional el pH de la composición es aproximadamente 4 a aproximadamente 5 durante al menos un mes.

En algunas realizaciones, la descripción proporciona composiciones tópicas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de Fenoldopam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (a) al menos un agente gelificante de tipo poliacrilamida; (b) al menos un agente gelificante de tipo celulosa y (c) al menos un solvente.

De acuerdo con diversas realizaciones de la divulgación, la composición tópica comprende al menos un agente gelificante de tipo poliacrilamida. Ejemplos de agentes gelificantes del tipo poliacrilamida incluyen, pero no se limitan a, mezcla de copolímero de acrilamida/acriloildimetil taurato de sodio/ isohexadecano/polisorbato 80 (Sepineo™ P600 0 Simulgel™ 600), mezcla de poliacrilamida/isoparafina C13-14/laureth-7 (Sepigel™ 305), mezcla de copolímero de acrilato de hidroxietilo/acriloildimetil taurato de sodio (Sepinov™ EMT 10) y copolímero de acrilato de hidroxietilo/acriloildimetil taurato de sodio (Sepineo™ DERM). En algunas realizaciones, el agente gelificante es Sepineo™ P600.

De acuerdo con diversas realizaciones de la divulgación, la composición tópica comprende además al menos un agente gelificante de tipo celulosa. Los ejemplos de agentes gelificantes que son celulosas incluyen, pero no se limitan a, alquilcelulosas tales como etilcelulosas y metilcelulosas, hidroxialquilcelulosas tales como hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa (Klucel™), hidroxialquilalquilcelulosas tales como hidroxipropilmetilcelulosas e hidroxibutilmetilcelulosas, y carboxialquilcelulosas tales como carboximetilcelulosa. En algunas realizaciones, el agente gelificante de tipo celulosa es hidroxipropilcelulosa.

De acuerdo con una realización preferida, las composiciones tópicas comprenden Sepineo™ P600 e hidroxipropilcelulosa.

De acuerdo con algunas realizaciones de la divulgación, la cantidad del agente gelificante de tipo poliacrilamida en la composición es desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 5 % en peso de la composición, o aproximadamente 1 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 4 % o aproximadamente 5 % en peso de la composición.

De acuerdo con algunas realizaciones de la divulgación, la cantidad de cada uno del agente gelificante de tipo celulosa en la composición es aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 % en peso de la composición, o aproximadamente 1 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 4 % o aproximadamente 5 % en peso de la composición.

Los agentes gelificantes a los que se hace referencia en el presente documento también pueden denominarse agentes emulsionantes, agentes espesantes o agentes que aumentan la viscosidad.

Sepineo™ P600 es una dispersión concentrada de copolímero de acrilamida/acriloildimetil taurato de sodio en isohexadecano y polisorbato 80. La sorprendente capacidad de un gelificante tipo poliacrilamida tal como Sepineo™ P600 para estabilizar químicamente el Fenoldopam en las composiciones tópicas de la divulgación se demuestra en la presente divulgación.

Sin estar limitado a ninguna teoría específica, se sugiere que, de manera similar al mesilato, el acriloildimetil taurato puede formar una sal con Fenoldopam debido al grupo sulfato de la molécula. La formación de una sal con Fenoldopam puede conducir a la estabilización del Fenoldopam en la composición en presencia de Sepineo™ P600.

De acuerdo con algunas realizaciones de la divulgación, la composición tópica comprende además al menos un cosolvente.

Los solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, propilenglicol, dimetilisosorbido, glicerina, etanol, polietilenglicoles (PEG), hexilenglicol, dietilenglicol monoetil éter y cualquier combinación de los mismos.

Los cosolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, propilenglicol, dimetilisosorbido, glicerina, etanol, polietilenglicoles (PEG), hexilenglicol, dietilenglicol monoetil éter y cualquier combinación de los mismos.

En algunas realizaciones, el solvente y el cosolvente son los mismos. En algunas realizaciones, el solvente y el cosolvente son diferentes.

De acuerdo con algunas realizaciones de la divulgación, el Fenoldopam se solubiliza sustancialmente en la composición. En algunas realizaciones, al menos aproximadamente el 80 % del Fenoldopam se solubiliza en la composición. En algunas realizaciones, al menos aproximadamente el 90 % del Fenoldopam se solubiliza en la composición. En algunas realizaciones, al menos aproximadamente el 95 % del Fenoldopam se solubiliza en la composición. En algunas realizaciones, aproximadamente el 100 % de Fenoldopam se solubiliza en la composición.

En realizaciones adicionales, las composiciones tópicas comprenden además al menos un emoliente.

Los ejemplos no limitantes de emolientes incluyen éter de estearilo PPG-15, copolímero PPG-12/SDMI, ácido isoesteárico, octanoato de cetearilo, ciclometicona, propilenglicol, octildodecanol, glicerol, adipato de diisopropilo y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los emolientes son éter de estearilo de PPG-15 y ácido isoesteárico.

En algunas realizaciones, los emolientes son de aproximadamente 10 % a aproximadamente 35 % en peso de la composición, aproximadamente el 10 % a aproximadamente 30 % en peso de la composición, o aproximadamente 10 % a aproximadamente 25 % en peso de la composición.

En algunas realizaciones, las composiciones comprenden además al menos un conservante.

Los conservantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido benzoico y sus sales y ésteres, alcohol bencílico, derivados de urea tales como diazolidinil urea, imidazolidinil urea y DMDM hidantoína, ácido sórbico y sus sales y similares. Los conservantes empleados únicamente para ese propósito generalmente formarán el 1 % (p/p) o menos de la formulación tópica final. En algunas realizaciones, el conservante es ácido sórbico o ácido benzoico.

En algunas realizaciones, la composición tópica comprende además excipientes adicionales que incluyen, por ejemplo, potenciadores de la penetración, estabilizadores, agentes que aumentan la viscosidad, espesantes, agentes espumantes, agentes quelantes o antioxidantes.

Los potenciadores de penetración adecuados incluyen, pero no se limitan a, polioles y ésteres, que incluyen polietilenglicol, monolaurato de polietilenglicol y butanodiol; éteres, que incluyen el éter monoetílico de dietilenglicol (por ejemplo, Transcutol. P) y éter monometílico de dietilenglicol; ácidos grasos, que incluyen ácido láurico, ácido oleico y ácido valérico; ésteres de ácidos grasos, que incluyen miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, propionato de metilo y oleato de etilo; compuestos nitrogenados que incluyen urea, dimetilacetamida, dimetilformamida 2-pirrolidona, etanolamina, metil-2-pirrolidona, dietanolamina y trietanolamina; terpenos; alcanonas; ácidos orgánicos, que incluyen ácido salicílico, ácido cítrico y ácido succínico; y cualquier mezcla de los mismos.

Los agentes espesantes adecuados incluyen poliqueternio-10, Sepino™ P600, PEG 120 dioleato de metilglucosa, alginato de sodio, goma arábiga, derivados de celulosa, tales como metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa, goma guar o sus derivados, goma xantano o combinaciones de los mismos.

Los ejemplos de antioxidantes solubles en agua incluyen tioles tales como tioglicerol, tiosorbitol, tiourea, ácido tioglicólico y cisteína y similares. Los ejemplos de antioxidantes solubles en aceite incluyen BHT (hidroxitolueno butilado), BHA (hidroxianisol butilado), tocoferol (vitamina E), acetato de tocoferilo, palmitato de ascorbilo, hidroquinona, di-tbutilhidroquinona, galato de propilo y similares.

Los agentes quelantes opcionales incluyen, pero no se limitan a, EDTA (ácido etilendiaminotetraacético) y sus sales, por ejemplo, EDTA disódico, NTA trisódico, ácido etidrónico y sus sales, dihidroxietilglicinato de sodio, ácido cítrico y sus sales, y similares. Preferiblemente, el agente quelante es EDTA o sus sales.

Los colorantes y fragancias adecuados serán una cuestión de elección, siempre que sean compatibles con la formulación.

Algunas de las sustancias excipientes descritas anteriormente pueden tener más de una función en una formulación. Por ejemplo, una sustancia puede ser tanto un solvente como un potenciador de la penetración, o tanto un agente gelificante como un espesante. Las categorizaciones de materiales descritas anteriormente no se deben interpretar como limitantes o restrictivas de ninguna manera.

En algunas realizaciones, la composición de la presente divulgación es una forma de dosificación tópica semisólida o una forma de dosificación tópica líquida. En algunas realizaciones, la forma de dosificación es un ungüento, crema, loción, gel, spray o espuma.

En algunas realizaciones, la composición tópica es una composición anhidra. De acuerdo con una realización preferida, la composición anhidra comprende un gel anhidro.

En realizaciones específicas, la composición de gel anhidro comprende: (a) Fenoldopam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1-3 %; (b) al menos un agente gelificante de tipo poliacrilamida, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1-5 %; (c) al menos un agente gelificante de tipo celulosa, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1-5 %; (d) al menos un solvente, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 30-50 % ; (e) al menos un agente de carga, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 20-40 %; (f) al menos un emoliente, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 15-35 %; y (g) al menos un conservante, preferiblemente en una cantidad de menos de aproximadamente 0.2 %.

En algunas realizaciones, la composición tópica es una composición que contiene agua. De acuerdo con una realización preferida, la composición que contiene agua es una emulsión de aceite en agua, es decir, O/W. En algunas realizaciones, la emulsión O/W está en forma de crema.

En algunas realizaciones, la composición que contiene agua comprende además al menos un agente que ajusta el pH.

Los agentes que ajustan el pH adecuados incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de sodio, trolamina, ácido cítrico, tampón de citrato, tampón de fosfato, tampón de carbonato. En algunas realizaciones, el agente que ajusta el pH se selecciona de trolamina o hidróxido de sodio.

En algunas realizaciones la composición que contiene agua tiene un rango de pH de aproximadamente 3.5 a aproximadamente 6.0, o aproximadamente 4.0 a aproximadamente 5.0.

En realizaciones específicas, la composición de emulsión comprende: (a) Fenoldopam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1-3 %; (b) al menos un agente gelificante de tipo poliacrilamida, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1-5 %; (c) al menos un agente gelificante de tipo celulosa, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1-5 %; (d) al menos un solvente, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 5-20 % ; (e) al menos un cosolvente, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 5-15 %; (f) al menos un emoliente, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 10-25 %; (g) agua, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 50-70 %; (g) al menos un conservante, preferiblemente en una cantidad de menos de aproximadamente 0.2 %; y opcionalmente (i) un agente que ajusta el pH según sea necesario.

Una característica importante de una composición tópica es su capacidad para penetrar a través de las capas de la piel. Las composiciones tópicas de la presente divulgación proporcionan la penetración del agente activo Fenoldopam en la piel.

De acuerdo con realizaciones de la divulgación, al menos 0.01 %, al menos 0.1 %, al menos 0.5 %, al menos 1 %, al menos 2 %, al menos 3 %, al menos 4 %, al menos 5 %, al menos 6 %, al menos 7 %, al menos 8 %, al menos 9 % o al menos 10 % de la dosis de Fenoldopam aplicada penetra en la piel. En algunas realizaciones, la penetración de la dosis se determina como se ejemplifica en el Ejemplo 3.

En todavía otra realización, la absorción sistémica máxima de las composiciones de Fenoldopam tópicas es menor de aproximadamente 10 ng/ml en sangre. En otra realización, la absorción sistémica máxima de las composiciones de Fenoldopam tópicas es menor de aproximadamente 5 ng/ml. En otra realización, la absorción sistémica máxima de las composiciones de Fenoldopam tópicas es menor de aproximadamente 2.5 ng/ml. En otra realización, la absorción sistémica máxima de las composiciones de Fenoldopam tópicas es menor de aproximadamente 1 ng/ml. En otra realización, la absorción sistémica máxima de las composiciones de Fenoldopam tópicas es menor de aproximadamente 0.5 ng/ml. En otra realización, la absorción sistémica máxima de las composiciones de Fenoldopam tópicas es menor de aproximadamente 0.1 ng/ml.

De acuerdo con una realización adicional, no más del 1 %, no más del 0.5 %, no más del 0.1 % o no más del 0.05 % de la dosis de Fenoldopam aplicada penetra a través de la piel hacia la célula receptora en un estudio de penetración/permeación en piel humana.

De acuerdo con realizaciones adicionales de la divulgación, las composiciones tópicas de Fenoldopam son para el tratamiento de trastornos de la piel. En algunas realizaciones, los trastornos de la piel son trastornos inflamatorios inmunitarios mediados por células T. En algunas realizaciones, los trastornos de la piel son trastornos de la piel mediados por el receptor D1.

De acuerdo con realizaciones adicionales, los trastornos de la piel se seleccionan de psoriasis, dermatitis atópica, alopecia, acné, rosácea y vitíligo.

De acuerdo con lo anterior, las composiciones son adecuadas para aplicación a un sujeto que tenga un trastorno de la piel seleccionado de psoriasis, dermatitis atópica, alopecia, acné, rosácea y vitíligo.

En una realización preferida, el trastorno de la piel es psoriasis o dermatitis atópica.

En algunas realizaciones, las composiciones de la presente divulgación se administran en combinación con al menos un agente farmacéutico adicional útil para tratar un trastorno de la piel mediado por el receptor D1. En algunas realizaciones, el agente terapéutico Fenoldopam y al menos un agente farmacéutico adicional están en la misma composición farmacéutica. En algunas realizaciones, el al menos un agente farmacéutico adicional se selecciona, por ejemplo, de corticosteroides, vitamina A o D o análogos, tazaroteno, ácido salicílico, alquitrán de hulla y agentes antipruriginosos.

En algunas realizaciones, las composiciones tópicas de la divulgación se administran en combinación con un tratamiento terapéutico adicional que se conoce por ser eficaz en un trastorno de la piel mediado por el receptor D1. En algunas realizaciones, el tratamiento terapéutico adicional se selecciona de fototerapia o terapia sistémica que incluye fármacos de molécula pequeña y agentes biológicos.

De acuerdo con un aspecto adicional, la presente divulgación proporciona una composición para uso en un método para tratar un trastorno de la piel mediado por el receptor D1 en un sujeto que lo necesita, el método comprende administrar tópicamente al área afectada de la piel del sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición tópica de Fenoldopam que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 5 % en peso de Fenoldopam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al menos un agente gelificante de tipo poliacrilamida, al menos un agente gelificante de tipo celulosa y al menos un solvente, en el que el Fenoldopam se solubiliza sustancialmente en la composición y en el que la composición es estable durante un período de al menos un mes.

Una “cantidad terapéuticamente eficaz” o “cantidades terapéuticamente eficaces” significa la cantidad que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar el tratamiento de esa enfermedad.

El término “tratar” o “tratamiento” de una enfermedad, como se utiliza en el presente documento, incluye prevenir que la enfermedad ocurra en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad pero que aún no experimenta o exhibe síntomas de la enfermedad (tratamiento profiláctico), inhibir la enfermedad (ralentizar o detener su desarrollo), proporcionar alivio de los síntomas o efectos secundarios de la enfermedad (que incluye el tratamiento paliativo) y aliviar la enfermedad (provocar la regresión de la enfermedad).

En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un proceso para preparar una formulación tópica física y químicamente estable que comprende Fenoldopam, en el que la formulación tópica es un gel anhidro o una emulsión O/W.

En algunas realizaciones, el proceso para preparar la emulsión O/W comprende agregar el ingrediente activo a una fase acuosa antes de la formación de la emulsión con la fase oleosa.

En algunas realizaciones, el proceso para preparar la emulsión O/W comprende formar una emulsión al mezclar la fase acuosa con la fase oleosa y agregar el ingrediente activo a la emulsión.

En una realización preferida, el proceso para preparar la emulsión O/W comprende formar una emulsión al mezclar la fase acuosa con la fase oleosa y agregar el ingrediente activo a la emulsión.

En algunas realizaciones, el proceso para preparar la emulsión O/W se realiza a temperatura ambiente (desde aproximadamente 15 °C hasta aproximadamente 30 °C).

Habiendo descrito ahora en general esta invención, ésta se entenderá mejor con referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan en el presente documento solo con fines ilustrativos y no pretenden limitar la invención o cualquier realización de la misma, a menos que así se especifique.

Ejemplos

Ejemplo 1: Formulaciones anhidras de Fenoldopam

Formulación 1:

La formulación con GELOT64 fue física y químicamente inestable. No fue homogénea y los niveles de impurezas totales aumentaron del 1.3 % en T=0 al 21.6 % después de 3M en condiciones de estabilidad acelerada (ACC) (Tabla 1). Más específicamente, una impureza desconocida (Imp. Desc. 1 en la tabla 1), relacionada con la degradación del API, apareció en la composición después de 3 meses en condiciones aceleradas a niveles muy altos (21.6 % en 3M de ACC).

Tabla 1

Formulación 2:

La Formulación 2 contiene Sepineo y carbómero (carbopol) como agentes gelificantes con Fenoldopam al 0.1 %. A bajas concentraciones de mesilato de Fenoldopam, tal como 0.1 %, la formulación con Sepineo y carbómero mostró estabilidad tanto química como física. Sin embargo, a altas concentraciones de Fenoldopam, tales como 1 % o 2 %, la estabilidad física de la formulación se vio afectada debido a la formación de aglomerados.

Formulaciones 3A-3F: Se prepararon formulaciones con combinación de Sepineo e hidroxipropilcelulosa y entre 0.5 % a 3 % de Fenoldopam y se evaluó su estabilidad.

En presencia de Sepineo™ P600 e hidroxipropilcelulosa no se formaron aglomerados y las formulaciones fueron físicamente estables en un amplio rango de concentraciones de Fenoldopam. Más aún, la combinación de Sepineo™ Sorprendentemente, P600 e hidroxipropilcelulosa dieron como resultado tanto la estabilidad física como la estabilidad química de la composición sin cambios significativos en el ensayo de Fenoldopam (98 % a T=0 y 98.1 % después de 3 meses en RT) y niveles de impurezas totales de menos del 0.2 % (0.16 % a T=0 y 0.11 % después de 3 meses en RT) después de 3 meses de estabilidad a RT (temperatura ambiente). Es importante destacar que, en presencia de hidroxipropilcelulosa y Sepineo™ P600, los niveles de ImpB y cualquier impureza desconocida individual (Imp. Desc.) fueron menores del 0.2 %, incluso después de 3 meses en condiciones aceleradas (Tabla 2).

Tabla 2

La siguiente tabla representa diferentes concentraciones de Sepineo y su efecto sobre la estabilidad. Los niveles de Sepineo™ P600 se incrementaron y variaron en el rango de 1.0 a 5.0 % (Formulaciones 4A-4F).

Formulaciones 4A-4F:

Se evaluó la estabilidad de Formulaciones representativas preparadas en base al prototipo 4B (Fenoldopam al 1 %) y 4D (Fenoldopam al 2 %) durante al menos un periodo de un mes (Tablas 3 y 4). La reducción en el ensayo de Fenoldopam fue menor del 5 % después de 1 M en RT (96 % en T=0 y 93.9 en 1 M, RT; 97.1 % en T=0 y 95.3 % en 1 M, RT para 1 % y 2 % de Fenoldopam, respectivamente) y los niveles de impurezas totales fueron iguales o incluso menores (0.9 % a T=0 y 0.9 % a 1M, RT y 0.93 % a T=0 y 0.81 a 1M, para 1 % y 2 % de Fenoldopam respectivamente). Es importante destacar que los niveles de impureza B no cambiaron significativamente a lo largo del período de estabilidad tanto en RT como en condiciones aceleradas y fueron menores del 0.2 %, y cualquier impureza individual desconocida fue inferior al 1 %. Más aún, no hubo un cambio destacado en la viscosidad de la formulación, lo que respalda adicionalmente la estabilidad de las composiciones.

Tabla 3

Tabla 4

Los resultados demuestran inesperadamente que las formulaciones de gel anhidro que comprenden tanto Sepineo™ P600 y un derivado de celulosa son química y físicamente estables. Específicamente, el nivel de cualquier impureza desconocida fue menor del 1 %, los valores del ensayo del fármaco se redujeron no más del 5 % en relación con el valor del ensayo inicial y el nivel de impureza B fue menor del 0.2 % en peso, después de un mes a 25 °C y 60 % de humedad relativa. Más aún, estas formulaciones de la divulgación actual permiten la solubilización de altas concentraciones de Fenoldopam, haciéndolo de esta manera adecuado para una aplicación tópica eficiente.

Ejemplo 2: Formulaciones de emulsión O/W de Fenoldopam

Formulación 5:

Formulación 6:

Sepineo™ P600 mejoró inesperadamente la estabilidad química del Fenoldopam en la formulación de la emulsión O/W, como se refleja en la notable disminución de los niveles de impurezas del mesilato de Fenoldopam del 38.56 % de impurezas totales al 6.36 % después de 6 meses en condiciones de estabilidad acelerada. Es importante destacar que los niveles de Imp. 1 desconocido cuya formación se acelera en presencia de agua en la composición, disminuyeron significativamente con la adición de Sepineo™ P600 (del 30.22 % al 4.48 % después de 6 meses en condiciones de estabilidad acelerada) (Tabla 5). Sin embargo, se requirieron mejoras adicionales en la estabilidad química en composiciones con mayor concentración de Fenoldopam.

Tabla 5

Formulación 7:

La formulación 7 era físicamente inestable con la separación de fases.

Formulación 8:

Formulaciones 9A-9I:

Las formulaciones 9A-9I se prepararon con una combinación de Sepineo e hidroxipropilcelulosa en varias concentraciones y entre 0.5 % y 3 % de Fenoldopam. La estabilidad de las formulaciones representativas se evaluó durante un período de al menos 1 mes (Tablas 6 y 7). La combinación de Sepineo e hidroxipropilcelulosa mejoró inesperadamente la estabilidad de la composición. El cambio en el ensayo de Fenoldopam fue menor del 5 % después de 1 M en RT (97.8 % en T=0 y 97.1 en 1 M, RT; 98.8 % en T=0 y 97.0 % en 1 M, ^r T para Fenoldopam al 1 % y al 2 %, respectivamente) y los niveles de cada impureza, que incluye ImpB y cualquier impureza de degradación individual desconocida, fueron menores del 0.2 %. La emulsión fue homogénea y no hubo un cambio destacado en la viscosidad dentro de cada formulación, lo que respaldó adicionalmente la estabilidad de las composiciones. Lo que es más importante, el pH de las formulaciones a varias concentraciones de Fenoldopam no cambió durante la estabilidad y se mantuvo en el rango de 4.1-4.2.

Tabla 6

Tabla 7

Los resultados demuestran inesperadamente que las formulaciones de emulsión O/W que comprenden tanto Sepineo™ P600 y un derivado de celulosa son química y físicamente estables. Específicamente, el nivel de cualquier impureza desconocida que es menor al 1 %, los valores del ensayo del fármaco se redujeron en no más del 5 % en relación con el valor del ensayo inicial y el nivel de impureza B fue menor del 0.2 % en peso, después de un mes a 25 °C y 60 % de humedad relativa. Más aún, las formulaciones de la divulgación actual permiten la solubilización de altas concentraciones de Fenoldopam mientras se mantiene el pH de 4-5, lo que lo hace adecuado para una aplicación tópica eficaz.

Ejemplo 3: Estudios de penetración/permeación de la piel

El modelo de penetración/permeación es una herramienta bien validada para el estudio de la absorción percutánea de fármacos de aplicación tópica. El modelo utiliza piel humana extirpada montada en cámaras de difusión especialmente diseñadas que permiten que la piel se mantenga a una temperatura y humedad que coincidan con las condiciones reales de uso. La composición se aplica a la superficie de la piel y la penetración del compuesto se mide al monitorizar su tasa de aparición en las capas de la piel, así como la solución receptora que fluye por debajo de las muestras de piel. También este sistema in vitro tiene el potencial de controlar cuidadosamente muchas de las posibles variables involucradas en la aplicación tópica, como los volúmenes de dosificación, humedad, temperatura, estabilidad del fármaco, grosor de la piel, etc.

La piel dermatomada se posiciona entre las dos mitades de la celda de difusión con el estrato córneo mirando hacia el compartimento del donante, lo que permite la aplicación del fármaco. Se miden las concentraciones de fármaco que atraviesan la piel humana y la penetración del fármaco dentro de las diferentes capas de la piel.

Para determinar la penetración de Fenoldopam en la piel a partir de las composiciones tópicas representativas, se realizó un estudio de penetración/permeación in vitro utilizando piel de cadáver. Se analizaron las cantidades totales de mesilato de Fenoldopam dentro de la piel (penetración) y en la célula receptora (permeación).

Los estudios de penetración/permeación de la piel in vitro se determinaron utilizando celdas de Franz estáticas verticales. En este estudio se utilizaron dos piezas de piel humana extirpada y separada por calor de dos donantes diferentes. Se utilizaron un total de 8 células para cada formulación con una dosis de aplicación promedio de 13.36 ± 1.79 mg/cm2 El estudio de permeación se realizó con ácido fosfórico al 0.1 % v/v (PHA al 0.1 %) como solución receptora. La solución receptora se muestreó en 7 puntos de tiempo. Después de 48 horas, la superficie de la piel se lavó utilizando un procedimiento de lavado desarrollado previamente y la superficie de la piel luego se quitó la cinta adhesiva (< 10 veces). La extracción de cinta y piel se realizó con 5.0 ml de ácido fosfórico al 0.1 % y las muestras se calentaron durante 15 minutos a 65 °C. Se analizaron muestras de lavado, cinta, piel y permeación para determinar el balance de masa. Todas las muestras se analizaron con HPLC-UV. Se confirmó que la resistencia eléctrica de todas las muestras de piel era > 20 kü según lo determinado por la medición de la Resistencia Eléctrica Transcutánea (TER) que se realiza a 100 Hz.

4.1 Resultados de penetración/permeación

La Tabla 8 resume el porcentaje de mesilato de Fenoldopam medido dentro de la epidermis (definida como piel en la tabla) y dentro del estrato córneo (definido como cintas en la tabla), en relación con la cantidad aplicada a las muestras de piel. Los resultados son el promedio de dos muestras de piel obtenidas de dos donantes diferentes.

Como se revela en la Tabla 8, el porcentaje de Fenoldopam que penetró en la epidermis fue mayor que el porcentaje de Fenoldopam que permaneció en el estrato córneo tanto en las formulaciones de gel anhidro como de o/w. Adicionalmente, el porcentaje de Fenoldopam que penetró en el estrato córneo y en la epidermis fue mayor con Fenoldopam al 2 % en comparación con Fenoldopam al 1 %, principalmente en la formulación o/w.

Tabla 8

La Tabla 9 resume el porcentaje acumulativo de mesilato de Fenoldopam medido en la célula receptora en relación con la cantidad aplicada a las muestras de piel después de 24 y 48 h de incubación. Los resultados son el promedio de dos muestras de piel obtenidas de dos donantes diferentes.

Como se revela de la Tabla 9, menos del 0.03 % de la dosis de Fenoldopam aplicada sobre la piel penetró a través de la piel hasta la célula receptora tanto en formulaciones anhidras como o/w.

Tabla 9

Se concluyó que se observó una penetración significativa de Fenoldopam en la epidermis tanto en formulaciones de emulsión anhidra como O/W. Adicionalmente, la penetración a través de la piel hacia la célula receptora fue muy baja en ambas formulaciones, observándose un mayor porcentaje de penetración en la formulación O/W.

Ejemplo 4: Eficacia de las composiciones de mesilato de Fenoldopam para el tratamiento de la psoriasis

La eficacia de las composiciones tópicas estables de Fenoldopam desarrolladas de acuerdo con la divulgación actual para el tratamiento de la psoriasis se evalúa en un modelo de xenotrasplante de piel humana en ratones. Los modelos de xenotrasplante de piel humana son adecuados óptimamente para realizar ensayos preclínicos que exploran agentes/estrategias de tratamiento antipsoriásicos novedosos antes de iniciar los ensayos clínicos. El propósito de este estudio es para evaluar la efectividad de las formulaciones de mesilato de Fenoldopam en los parámetros histológicos de la psoriasis en el modelo de psoriasis dirigido por células T humanas.

5.1 Protocolo de estudio

Los pacientes incluidos en el estudio tienen psoriasis en placas clásica y no recibieron tratamiento para la enfermedad. Se obtiene piel normal de un voluntario sano para el injerto.

Se obtienen piezas de piel humana sana con un ancho de 0.4 mm y una superficie de 1.5 x 1.5 cm a partir de piel residual de procedimientos de cirugía plástica de rutina del Departamento de Cirugía Plástica del Rambam Health Care Campus, Haifa, Israel. Además, se tomaron muestras de sangre de 20 ml de los pacientes con psoriasis. La piel del donante humano sano normal se trasplanta a los ratones inmunodeficientes combinados severos Beige (SCID) (peso ~ 20 g).

Los ratones se dividen en varios grupos de tratamiento. Los ratones de cada grupo reciben células T alogénicas activadas que expresan altos niveles de receptores de células NK del donante psoriásico.

Las Células Mononucleares de Sangre Periférica (PBMC) de la sangre de los pacientes con psoriasis se aíslan y cultivan en presencia de una dosis alta de IL-2 (100 U/ml de medio) durante 14 días para activar las células T alogénicas que expresan altos niveles de receptores de células NK.

Cuatro semanas después del injerto, a cada ratón se le inyecta 1 x 107 PBMCS alogénicas activadas enriquecidas con IL2 de pacientes con psoriasis (1 x 107 células inyectadas/ratón). Las células de diferentes pacientes con psoriasis se distribuyen por igual entre los grupos de tratamiento. Cada paciente está representado en cada grupo de tratamiento. Dos semanas después de las inyecciones, los ratones se dividen aleatoriamente y se tratan diariamente durante 14 días constitutivos con las diferentes formulaciones tópicas.

Catorce días después de comenzar el tratamiento (cuatro semanas después de las inyecciones), se toman muestras de sangre y se extrae la piel. Los injertos se analizan histológicamente e inmunohistoquímicamente para parámetros psoriásicos.

Ejemplo 5: Eficacia de las composiciones de mesilato de Fenoldopam para el tratamiento de la dermatitis atópica La eficacia de las composiciones tópicas de Fenoldopam estables desarrolladas con éxito de acuerdo con la divulgación actual se evalúa en un modelo animal para la dermatitis atópica. Las aplicaciones repetidas de 2,4-dinitroclorobenceno (DNCB) son un modelo animal común de dermatitis atópica que posee beneficios de reproducibilidad.

6.1 Protocolo de estudio

Los ratones Balb/c se sensibilizan el día 1 mediante la aplicación de 100 |jl de DNCB al 1 % en acetona: aceite de oliva (Figaro) 3:1 sobre la piel del dorso rasurada y 10 j l de DNCB al 1 % en la oreja derecha desde el día 1 hasta el día 4. El día 6, los animales se pesan utilizando una balanza de peso digital.

Después de 4 horas de tratamiento, los animales se inocularon mediante la aplicación de 100 j l de DNCB al 0.5 % en acetona: aceite de oliva (3:1) en la piel del dorso y 20 j l de DNCB al 0.5 % en la oreja derecha el día 8, día 10, día 12, día 14. Los animales de control normales se sensibilizan y se inoculan solo con acetona y aceite de oliva, mientras que los animales del grupo de tratamiento se tratan con la composición de Fenoldopam. La composición se aplica en unos 5-6 cm2 área en la piel de la espalda de los ratones durante 9 días desde el día 6 hasta el día 14. Los elementos de placebo respectivos se aplican tópicamente en alrededor de 5-6 cm2 área en la piel de la espalda de los ratones durante 9 días desde el día 6 hasta el día 14. La crema de valerato de betametasona se utiliza de manera similar como referencia.

Se realiza una puntuación clínica para determinar la eficacia de las composiciones probadas con los controles apropiados. En el día 15, las puntuaciones de gravedad de la piel de la espalda se evalúan de acuerdo con los siguientes criterios 1) Eritema (0-3), 2) Excoriación/Erosión (0-3), 3) Cicatrización/Sequedad, mientras que dentro de cada criterio la puntuación es ausencia de lesión, 0; leve, 1; moderado, 2; grave, 3. La puntuación acumulada máxima total es 9, definida como la suma de estas puntuaciones individuales.

Al final del estudio, los animales se sacrifican y los tejidos de la piel de la espalda se recolectan para análisis histológicos e inmunohistoquímicos adicionales para parámetros de dermatitis atópica.

Ejemplo 6: Tratamiento de la psoriasis con mesilato de Fenoldopam

Este estudio se centró en el efecto del mesilato de Fenoldopam (FMT) sobre la psoriasis inducida experimentalmente. En este modelo, se induce un fenotipo similar a la psoriasis en piel humana normal injertada en ratones inmunodeficientes combinados severo de beige mediante inyección intradérmica de células T/destructoras naturales derivadas de pacientes con psoriasis (Gilhar et al., J Invest Dermatol. 2002 Aug;119(2):384-91).

El propósito de estos experimentos adicionales fue verificar el efecto terapéutico de FMT y comparar los efectos terapéuticos de dos dosis (1 % versus 2 %) de dos formulaciones diferentes (crema versus gel).

Para abordar el objetivo del experimento, se establecieron los ratones humanizados con psoriasis. Se reclutaron 10 pacientes con psoriasis (siete hombres y tres mujeres), con una edad media de 44 años, que varía desde 22 hasta 61 años para la prueba. Todos los pacientes tenían psoriasis en placas clásica. Ninguno de los pacientes había sido tratado. Se obtuvo piel normal de un voluntario sano para el injerto.

El experimento comprendió 72 ratones divididos en ocho grupos (Tabla 10). A todos los ratones se les inyectaron células T que expresan receptores NK obtenidos de pacientes con psoriasis de acuerdo con el protocolo. A partir de entonces, los ratones se separaron de la siguiente manera: Grupo 1: control no tratado; Grupo 2: dexametasona; Grupo 3: Gel FMT al 1 %; Grupo 4: Gel FMT al 2 %; Grupo 5: Gel (vehículo); Grupo 6: Crema Fm T al 1 %; Grupo 7: Crema FMT 2 %; y Grupo 8: Crema (vehículo). Todos los grupos se trataron desde el día 14 hasta el día 28 después de la inyección de células T.

Tabla 10: Efecto tera éutico de FMT - Gru os de tratamiento

Como era de esperar, todos los xenotrasplantes tratados con los diversos vehículos mostraron características psoriásicas típicas en la histología, que incluyen hiperqueratosis y paraqueratosis epidérmicas, acantosis, alargamiento de las crestas epidérmicas y un infiltrado mononuclear denso en la dermis (Tablas 11, 12). Todas estas características estaban ausentes en todos los xenotrasplantes tratados con dexametasona (Tablas 11, 12).

Tabla 11: Evaluación histológica de injertos de piel humana después del tratamiento.

Tabla 12: Mediciones del grosor epidérmico (|jm) de piel normal xenoinjertada y ratones SCID beige inyectados con células T de pacientes psoriásicos.

Los xenotrasplantes tratados con Gel FMT 2 % mostraron una recuperación de las características psoriasiformes en 6/10 ratones con un grosor epidérmico medio de 451 ± 232 jm (Tablas 11, 12). De manera similar, los xenotrasplantes tratados con Gel FMT 1 % mostraron una recuperación en 5/10 ratones con un grosor epidérmico medio de 509 ±212 jm . Los xenotrasplantes tratados con vehículo (Gel) demostraron características psoriasiformes en 9 injertos (9/10) con un grosor epidérmico medio aumentado = 680 ± 238 jm (Tablas 11, 12). También se observaron efectos terapéuticos al utilizar crema en lugar de gel. Los xenotrasplantes tratados con Crema FMT 1 % demostraron la limpieza de las características psoriásicas en 5/10 xenotrasplantes y un grosor epidérmico de 422 ± 188 jm . El tratamiento con Crema al 2 % demostró una recuperación completa en cinco xenotrasplantes (5/10) con un grosor epidérmico medio de 460 ± 221. Sin embargo, los xenotrasplantes tratados con vehículo (Crema) demostraron una recuperación completa en solo un xenotrasplante frente a 9/10 con características psoriásicas y un alto nivel de grosor epidérmico medio, 618 ± 167 jm , Tablas 11, 12). Por el contrario, los xenotrasplantes tratados con dexametasona mostraron una recuperación completa (5/6) o parcial (1/6) de las características psoriásicas con un grosor epidérmico medio de 295 ± 26 jm .

Luego, se tiñeron secciones de piel derivadas de los diversos xenotrasplantes humanos para Ki-67 y HLA-DR: el primero, un marcador de hiperproliferación celular y el segundo, para la estimulación inmunitaria. Se observó una fuerte expresión de Ki-67 a lo largo de la parte inferior de la epidermis en todos los grupos de control y de vehículo y en los xenotrasplantes de FMT que no responden al tratamiento. Se observó una expresión más débil en el grupo de dexametasona y en los xenotrasplantes de FMT que respondieron al tratamiento (Figura 1). Como se muestra en la Figura 1 y las Tablas 13 y 14, se encontró que HLA-Dr se expresaba fuertemente en toda la epidermis de los xenotrasplantes tratados con varios controles y vehículos y en la mayoría de los xenotrasplantes que no respondieron al tratamiento. Sin embargo, se observó una expresión débil o ausente de HLA-DR a lo largo de la epidermis en los trasplantes que responden al tratamiento tratados con FMT. Más específicamente, los xenotrasplantes tratados con 6/10 Gel FMT al 2 % demostraron una expresión negativa leve o completa de HLA-DR a lo largo de la epidermis. La crema al 2 % redujo la expresión de HLA-DR epidérmico en 5/10 xenotrasplantes (Figura 1 y Tablas 13, 14).

Tabla 13: Inducción de HLA-DR por la epidermis.

Tabla 14: Células positivas a HLA-DR a lo largo de la dermis.

Para caracterizar el infiltrado inflamatorio en la piel, examinamos la expresión de células CD8, CD4 e IL-17+, que marcan a los linfocitos T (Figura 1 y Tablas 15, 16). Se encontró que estos marcadores se expresaban fuertemente en la parte superior de la dermis de los diversos grupos de control y vehículos, así como en los xenotrasplantes que no respondieron al tratamiento tratados con FMT, pero débilmente, si acaso, en xenotrasplantes tratados con dexametasona o en los injertos de pacientes que respondieron a FMT. Más precisamente, se observó una expresión débil o ausente de HLA-DR y células CD4+ en 6/10 y 7/10 xenotrasplantes que respondieron al tratamiento tratados con Gel FMT 2 % (Figura 1 y Tablas 15, 16).

Tabla 15: Células positivas a CD8, CD4 e IL-7 a lo largo de la dermis

Expresión negativa - sin tinción

Nivel leve - menor de infiltrados celulares de células positivas a lo largo de la dermis

Nivel denso - intenso de infiltrados celulares de células positivas CD8+, CD4+, IL17+ a lo largo de la dermis Tabla 16: Células positivas a HLA-DR, CD8, CD4 e IL-7 en los que responden al tratamiento y los que no responden al tratamiento

Los xenotrasplantes tratados con Crema 2 % demostraron células CD8+ y CD4+ débiles o ausentes a lo largo de la dermis superior en 5/10 e IL-17+ en 6/10 trasplantes (Figura 1 y Tablas 15, 16). Como se mencionó anteriormente, se observaron expresiones de los marcadores inflamatorios en todos los grupos de control y vehículo (control no tratado, gel vehículo y crema vehículo), lo que respalda aún más la intervención terapéutica de FMT. Estos hallazgos sugieren un posible efecto de FMT sobre los elementos inmunitarios de la psoriasis.

En conclusión, el estudio confirmó un posible efecto terapéutico de FMT en el modelo de ratón humanizado para la psoriasis tanto para formulaciones de gel como de crema.

Ejemplo 7: Estabilidad a largo plazo de las composiciones tópicas de Fenoldopam

Para evaluar la estabilidad a largo plazo de la composición, las muestras de composición se mantienen en condiciones RT, condiciones INT o condiciones ACC durante un período de tiempo prolongado. La estabilidad física se evaluó al mantener la consistencia en el aspecto macroscópico y microscópico de las composiciones (que incluyen parámetros tales como color, homogeneidad, falta de separación de fases, ausencia de cristales, tamaño de gota para emulsiones) y en características tales como pH (en composiciones acuosas) y propiedades tixotrópicas (que incluyen, por ejemplo, capacidad de esparcimiento). La estabilidad química se evalúa por la consistencia en los niveles de Fenoldopam (los resultados del Ensayo) y en los niveles de impurezas conocidas y desconocidas, así como los niveles de conservante, medidos durante estos períodos de almacenamiento utilizando la técnica HPLC.

La divulgación se ejemplifica mediante formulaciones anhidras (geles) como se representa en la Tabla 17.

Tabla 17: Formulaciones anhidras

Tabla 17: Continuación

La divulgación también se ejemplifica mediante formulaciones de emulsión de aceite en agua (cremas) como se representa en la Tabla 18.

Tabla 18: Emulsiones de aceite en agua

Tabla 18 continuación

El análisis a T=0, 2 semanas para la Formulación 1 anhidra se presenta en la Tabla 19A, y T=0, 2 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses y 9 meses para la Formulación 8 anhidra se presenta en la Tabla 19B:

Tabla 19A: Formulaciones 1- Gel anhidro

Tabla 19B: Formulación 8 Gel anhidro

El análisis a T=0, 2 semanas, 1 mes y 3 meses para las Formulaciones 11, 13 y 14 se presenta en la Tabla 20, Tabla 20A y Tabla 20B.

Tabla 20: Formulación 11 Gel anhidro

Tabla 20A: Formulación 13 Gel anhidro

Tabla 20B: Formulación 14 Gel anhidro

El análisis a T=0, 2 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses y 9 meses para la formulación de aceite en agua representativa de la Tabla 18 se presenta en la Tabla 21 y la Tabla 22:

Tabla 21: Estabilidad de la formulación de aceite en agua representativa de la Tabla 18

Tabla 21: Estabilidad de la formulación de aceite en agua representativa de la Tabla 18 (continuación)

Tabla 22: Formulación de aceite en agua representativa de la Tabla 18

Tabla 22: Formulación de aceite en agua representativa de la Tabla 18 (continuación)

Los estudios de estabilidad sugieren que los geles anhidros probados, así como las emulsiones de aceite en agua probadas que comprenden al menos un agente gelificante de tipo poliacrilamida, al menos un agente gelificante de tipo celulosa y al menos un solvente, son estables hasta por 12 meses.

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Una composición tópica de Fenoldopam que comprende del 0.1 % al 5 % en peso de Fenoldopam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al menos un agente gelificante de tipo poliacrilamida, al menos un agente gelificante de tipo celulosa y al menos un solvente, en el que el Fenoldopam se solubiliza sustancialmente en la composición, y en el que la composición es física y químicamente estable durante al menos un mes a 25 °C y 60 % de humedad relativa.

2. La composición tópica de la reivindicación 1, en la que la sal farmacéuticamente aceptable de Fenoldopam es mesilato de Fenoldopam.

3. La composición tópica de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que comprende del 1 % al 3 % en peso de Fenoldopam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. La composición tópica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la cantidad de al menos un agente gelificante de tipo poliacrilamida en la composición es del 1 % al 5 % en peso de la composición.

5. La composición tópica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la cantidad del al menos un agente gelificante de tipo celulosa en la composición es del 1 % al 5 % en peso de la composición.

6. La composición tópica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el agente gelificante de tipo poliacrilamida se selecciona de mezcla de copolímero de acrilamida/acriloildimetil taurato de sodio/isohexadecano/polisorbato 80 (Sepineo™ P600), mezcla de poliacrilamida/isoparafina C13-14/laureth-7 (Sepigel™ 305), mezcla de copolímero de acrilato de hidroxietilo/acriloildimetil taurato de sodio (Sepinov™ EMT 10) y copolímero de acrilato de hidroxietilo/acriloildimetil taurato de sodio (Sepineo™ DERM).

7. La composición tópica de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el agente gelificante de tipo poliacrilamida es una mezcla de copolímero de acrilamida/acriloildimetil taurato de sodio/isohexadecano/polisorbato 80 (Sepineo™ P600).

8. La composición tópica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el agente gelificante de tipo celulosa se selecciona de etilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (Klucel™), hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxibutilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa y combinaciones de los mismos.

9. La composición tópica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la composición comprende además al menos un cosolvente.

10. La composición tópica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que la composición comprende adicionalmente al menos un emoliente.

11. La composición tópica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que el % en peso de Fenoldopam en la composición se reduce en menos del 10 % después de un mes a 25 °C y 60 % de humedad relativa.

12. La composición tópica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que el porcentaje en peso de Fenoldopam en la composición está entre el 90 %-110 % de la reivindicación de la etiqueta de Fenoldopam durante al menos un mes.

13. La composición tópica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que la composición comprende menos del 1 % en peso de impureza B o menos del 5 % en peso de impureza total después de al menos un mes a 25 °C y 60 % de humedad relativa.

14. La composición tópica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que la composición es homogénea durante al menos un mes a 25 °C y 60 % de humedad relativa.

15. La composición tópica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la que el pH de la composición es desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 5 después de al menos un mes a 25 °C y 60 % de humedad relativa.

16. La composición tópica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la que la composición es para uso en el tratamiento de un trastorno de la piel mediado por el receptor de dopamina D1 seleccionado entre psoriasis, dermatitis atópica, alopecia, acné, rosácea y vitiligo.