KR20040089739A - 경피 흡수 촉진제 및 무좀 치료용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 무좀 등의 난치성의 피부 질환에 대하여, 항진균제 등의 유효성을보다 높일 수 있는 경피 흡수 촉진 작용을 가지고, 또한 질환으로 인해 자극에 민감해진 피부에 대하여 안전성이 높은 물질을 제공한다. 경구 투여에서의 높은 안전성이 알려져 있는 보효소 Q에, 피부에 대한 안정성의 높음과, 항진균제에 대한 경피 흡수 촉진 작용을 발견하였다. 이 결과로부터 완치가 곤란한 무좀에 대하여 보효소 Q와 항진균제의 조합이라고 하는 유용한 조성물을 제공할 수 있다.

Description

경피 흡수 촉진제 및 무좀 치료용 조성물 {PERCUTANEOUS ABSORPTION PROMOTERS AND COMPOSITIONS FOR TREATING ATHLETE′S FOOT}

국소 투여를 목적으로 한 경피 투여제형은 투여 부분이 국소이기 때문에 병소가 얕은 부분에 있는 질환에 대해서는 전신으로의 영향을 적게 하여 약품 농도를 높게 유지할 수 있다는 점을 갖고 있다.

예를 들면, 진통 및 항염증약인 인도메타신은 부작용으로서 위 장애가 보고되고 있지만 국소 투여를 행함으로써 위 장애를 일으키는 일 없이 인도메타신의 효과를 발휘시킬 수 있었다. 그러나 피부는 원래 외부에 대한 배리어로서의 기능을 담당하고 있기 때문에, 피부의 각질층 등의 침투 저항성은 높아지고 있다. 따라서 경피 투여 제형에 있어서는 약제가 충분한 경피 흡수를 될 수 있는지가 그 효과를 발휘하기 위한 중요한 인자가 된다.

그 가장 현저한 예로서 무좀에 대한 치료약을 들 수 있다. 무좀은 진균이 피부 중에서 번식함으로써 발생하는 질환이다. 많은 무좀약으로서는 진균을 죽이는 작용이 있는 항진균제가 사용되고 있다. 그러나 항진균제는 진균에 대하여 시험관 내의 시험으로서는 강한 살균 효과를 나타내지만 실제의 무좀에 대해서는 일시적인 개선을 나타내지만 완치에는 이르지 않는 경우가 많다. 그 이유로서, 피부의 내부에서 번식하고 있는 진균에 대하여 항진균제가 충분히 효과를 발휘할 수 없는 것 등을 들 수 있다. 즉, 피부의 배리어에 의해 충분한 양의 항진균제가 피부 중에 침투되지 않기 때문에 진균에 대한 살균 효과가 불충분하게 되는 것이다.

여기서, 약제의 경피 흡수를 촉진하는 작용을 나타내는 경피 흡수 촉진제가 큰 역할을 담당하게 되는 것이다. 항진균제와 경피 흡수 촉진제를 병용함으로써 보다 다량의 항진균제를 피부 중의 진균에 대하여 작용할 수가 있으면 진균이 완전히 살균되고, 무좀의 완치를 기대할 수 있다. 이러한 경피 흡수 촉진제로서는 에이존 (AZONE), 인지질, 테르펜 등이 알려져 있다. 그러나, 에이존은 피부 자극성이 크고, 실제의 사용상의 문제가 되는 것이 많다. 무좀 뿐만 아니라 일반적으로 피부 질환은 피부가 자극에 대하여 민감해져 있는 경우가 많고, 피부에 대하여 자극성을 나타내는 약제는 바람직하지 않다. 동일하게 테르펜은 멘톨로 대표되는 바와 같이 피부에 대한 자극을 수반한다. 인지질은 기제의 조합 효과가 크고, 각각의 약제에 대하여 가장 적당한 제형을 찾아 내기가 어렵기 때문에 범용성이 낮다. 이와 같이 기존의 경피 흡수 촉진제에는 사용상의 문제점이 많기 때문에 피부에 대한 자극성이 적고, 약제를 피부에 침투시킬 수 있는 경피 흡수 촉진제가 요망되고 있었다.

보효소 Q는 세균으로부터 포유 동물까지 넓게 생체에 분포하는 필수 성분이며, 생체 내의 세포 중에 있어서 미토콘드리아의 전자 전달계 구성 성분인 것이 알려져 있다. 보효소 Q는 미토콘드리아 내에서 산화와 환원을 반복함으로써 전자 전달계에서의 전달 성분으로서의 기능을 담당하고 있는 것 이외에, 환원형 보효소 Q는 항산화 작용을 나타내는 것이 알려져 있다. 사람에서는 보효소 Q의 측쇄가 반복 구조를 10 개 갖는 보효소 Q₁₀이 주성분이다.

보효소 Q₁₀의 중요한 특징으로서, 그 안전성이 높다는 것을 들 수 있다. 래트에 대한 만성 독성 시험으로 1200 mg/Kg/일 52 주간의 연일 투여로도 전혀 독성적 영향이 없었던 것으로 보고되어 있다 (K. D. Williams et al., J. Agric. Food Chem., 47, 3756-3763, 1999).

보효소 Q₁₀은 산화형 보효소 Q₁₀이 일본에서는 울혈성 심부전약으로서, 구미에서는 건강 식품으로서 널리 사용되고 있다. 또한, 최근에는 화장품으로서의 용도도 알려지게 되었다. 그러나, 상기한 용도로서의 보효소 Q₁₀의 작용은 넓게 알려져 있는 미토콘드리아 부활 작용에 의한 에너지 공급과 환원형에 의한 항산화 작용이고, 보효소 Q₁₀에 약제의 경피 흡수 촉진 작용이 있는 것은 전혀 알려져 있지 않았다. 또한, 항진균제와 병용함으로써 무좀의 치료에 대하여 효과를 현저하게 증강시키는 활성이 있다는 것도 전혀 알려져 있지 않았다.

발명의 요약

본 발명의 목적은 경피 흡수 촉진 작용이 우수하고, 그에 따라 무좀 치료에 대하여 강한 효과를 나타내는 피부용 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 연구한 결과, 산화형 보효소 Q 및 환원형 보효소 Q는 항진균제의 경피 흡수를 촉진하는 효과를 가지고, 또한 피부 자극성이 없다는 것을 발견하였다.

즉, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 산화형 보효소 Q 및(또는) 하기 화학식 2로 표시되는 환원형 보효소 Q를 유효 성분으로서 함유하여 이루어지는 경피 흡수 촉진제에 관한 것이다.

식 중, n은 1 내지 12의 정수를 나타낸다.

식 중, n은 1 내지 12의 정수를 나타낸다.

또한, 본 발명은 보효소 Q가 보효소 Q₁₀인 상기 경피 흡수 촉진제에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 상기 경피 흡수 촉진제를 함유하여 이루어지는 경피 투여용조성물; 상기 경피 흡수 촉진제와 항진균제를 함유하여 이루어지는 무좀 치료용 조성물; 상기 경피 투여용 조성물과 피부 질환용 조성물을 병용함에 의한 피부 질환 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 보효소 Q를 함유하여 이루어지는 경피 흡수 촉진제 및 무좀 치료용 조성물에 관한 것이다.

보효소 Q는 하기 화학식 1 및 하기 화학식 2로 표시된다. 화학식 1은 산화형 보효소 Q이고, 화학식 2는 환원형 보효소 Q이다.

<화학식 1>

식 중, n은 1 내지 12의 정수를 나타낸다.

<화학식 2>

식 중, n은 1 내지 12의 정수를 나타낸다.

산화형 보효소 Q 및 환원형 보효소 Q를 얻는 방법으로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 합성, 발효, 천연물로부터의 추출 등의 종래 공지된 방법에 의해 보효소 Q를 얻은 후, 크로마토그래피에 의해 유출액 중의 산화형 보효소 Q 구분 (區分) 또는 환원형 보효소 Q 구분을 농축하는 방법 등을 채용할 수가 있다. 산화형 보효소 Q를 얻는 경우에는 공지된 방법에 의해 얻을 수 있다. 환원형 보효소 Q를 얻는 경우에는 필요에 따라서 상기 보효소 Q에 대하여 수소화붕소나트륨, 아디티온산 나트륨 (하이드로설파이드나트륨) 등의 일반적인 환원제를 첨가하고, 통상법에 따라 상기 보효소 Q를 환원하여 환원형 보효소 Q로 한 후에, 크로마토그래피에 의한 농축을 행할 수도 있다. 또한 기존의 고순도 보효소 Q에 상기 환원제를 작용시키는 방법에 의해서도 환원형 보효소 Q를 얻을 수 있다.

본 발명에서 사용하는 보효소 Q로서는, 상기 화학식 1 및 화학식 2로 표시되는 바와 같이 측쇄의 반복 단위 (식 중 n)이 1 내지 12의 것을 들 수 있지만, 그 중에서도 측쇄 반복 단위가 10의 것, 즉 보효소 Q₁₀이 특히 바람직하게 사용할 수 있다.

본 발명의 경피 흡수 촉진제는 상기 산화형 보효소 Q 및(또는) 상기 환원형 보효소 Q를 유효 성분으로서 함유하여 이루어지는 것이다.

해당 경피 흡수 촉진제를 얻는 방법으로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 상술된 바와 같이 하여 얻어지는 산화형 보효소 Q 및(또는) 환원형 보효소 Q를,이소프로필알코올, 아세톤, 에테르 등의 통상적으로 사용되는 적당한 용제에 용해시킴으로써 상기 산화형 보효소 Q 및(또는) 환원형 보효소 Q를 소망량 함유하는 경피 흡수 촉진제를 얻을 수 있다. 또한, 상기 산화형 보효소 Q와 상기 환원형 보효소 Q는 고체인 상태로 단순히 혼합할 수도 있다. 또한, 상술한 보효소 Q의 제조 공정에서 얻어지는 산화형 보효소 Q 및 환원형 보효소 Q의 혼합물을 그대로 사용할 수도 있다. 또한, 상기 기존의 고순도 보효소 Q의 환원 반응의 시간이나 환원제의 종류 또는 그 양을 제어함으로써도, 직접 본 발명의 경피 흡수 촉진제를 얻을 수 있다.

해당 경피 흡수 촉진제에 있어서는, 보효소 Q로서 상기 산화형 보효소 Q와 상기 환원형 보효소 Q를 각각 단독으로 사용할 수 있다. 또한, 상기 산화형 보효소 Q 및 상기 환원형 보효소 Q를 병용할 수 있고, 이 경우, 환원형 보효소 Q의 함유량의 비율로서는 보효소 Q 전체 양의 60 중량％ 이상이 바람직하고, 보다 바람직하게는 80 중량％ 이상이다.

상기 보효소 Q를 함유하는 경피 흡수 촉진제는 항진균제에 대한 경피 흡수 촉진 효과를 나타내고, 또한 피부에 대한 자극성이 없는 것이다.

본 발명의 경피 투여용 조성물은 상기 경피 흡수 촉진제를 함유하여 이루어지는 것이다. 또한 약제 또는 그 밖의 성분을 해당 조성물에 첨가할 경우, 해당 약제 또는 그 밖의 성분을 피부에 투여하는 것이 목적인 조성물이면 아무런 한정없이 사용할 수 있다.

상기 약제로서는 후술하는 항진균제 등을 들 수 있다. 또한, 상기 그 밖의성분으로서는 예를 들면 보습 성분 (예를 들면 히알론산, 콜라겐 등), 항생 물질류, 가려움 멈춤 성분 등을 들 수 있다.

또한 해당 경피 투여용 조성물에는 보효소 Q 이외에도, 의학상 등, 허용되는 각종 첨가제를 함유시킬 수 있다. 각종 첨가제로서는 예를 들면 보존제, 살균제, 향료, 발포성 억제제, 착색제, 착색 작용을 갖는 안료, 증점제, 계면활성제, 유화제, 유연제, 증습제 및(또는) 보습제, 지방, 기름, 왁스, 알코올, 폴리올, 중합체, 기포 안정제, 전해질, 유기 용제, 실리콘 유도체 등을 들 수 있다.

또한 다른의 항산화 물질, 건강 식품 소재, 영양 보조 식품 소재, 비타민, 흡수 촉진제 등을 함유시킬 수도 있다.

해당 경피 투여용 조성물의 형태로서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 적당한 기제 중에 상기 약제를 용해 또는 혼합 분산시켜 크림상, 페이스트상, 젤리상, 겔상, 유액상, 액상의 형상으로 이루어진 것 (연고제, 리니멘트제, 로션제, 스프레이제 등), 기제 중에 상기 약제를 용해 또는 혼합 분산시킨 것을 지지체 상에 전연 (展延)한 것 (파프제 등), 점착제 중에 상기 약제를 용해 또는 혼합 분산시킨 것을 지지체 상에 전연한 것 (플라스터제, 테이프제 등) 등을 들 수 있다.

해당 경피 투여용 조성물은 예를 들면 무좀 치료용의 피부 외용 의약품, 화장료, 접착제, 접착제용 매트릭스, 목욕 용제, 세정료 등에 함유시킬 수 있다.

본 발명의 경피 투여용 조성물에 있어서는, 보효소 Q는 환원형과 산화형을 각각 단독으로 사용할 수도 있고, 혼합하여 사용할 수도 있다. 조성물 중의 보효소 Q의 함유량으로서는 조성물 전체 양에 대하여 0.001 내지 20 중량％가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.01 내지 5 중량％이다.

또한 본 발명의 무좀 치료용 조성물은 상기 경피 흡수 촉진제와 항진균제를 함유하여 이루어지는 것이다.

항진균제로서는 일반적으로 사용되고 있는 것이면 아무런 한정없이 사용할 수가 있다. 상기 경피 흡수 촉진제와의 병용으로, 보다 효과를 발현하기 쉬운 항진균제로서는 예를 들면 이미다졸계 항진균제 (에코나졸, 이코나졸, 비호나졸, 케토코나졸 등), 클로트리마졸, 미코나졸, 플코나졸 등을 들 수 있지만 이들에 한정되는 것이 아니다. 바람직하게는 에코나졸 등의 이미다졸계 항진균제이다.

해당 항진균제의 함유량은 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 무좀 치료에 유효한 양을 함유시킬 수 있다.

또한, 본 발명의 피부 질환 치료 방법은 상기 경피 투여용 조성물과 피부 질환용 조성물을 병용하는 것에 의한 것이다.

피부 질환에 대한 치료 방법으로서 예를 들면 보효소 Q를 함유하는 연고제 등의 경피 투여용 조성물과, 그 밖의 피부 질환용 조성물 (예를 들면 무좀용 연고, 건선 치료제 등)를 병용할 수도 가능하다. 이 경우는 만약 양자가 함께 연고이면, 환부에 겹쳐 도포함으로써 본 발명에 의한 경피 흡수 촉진 작용을 기대할 수가 있다.

이하에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 자세하게 설명하지만 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것이 아니다.

<실시예 1>

환원형 보효소 Q₁₀및 산화형 보효소 Q₁₀의 항진균제에 대한 경피 흡수 촉진 작용

항진균제로서 클로트리마졸, 비호나졸 및 에코나졸을 사용하고, 이들의 항진균제의 경피 흡수에 대한 환원형 보효소 Q₁₀및 산화형 보효소 Q₁₀에 의한 촉진 효과를 평가하였다. 항진균제는 각각 에탄올에 용해한 후, 최종 농도가 1 ％가 되도록 가온 용해한 폴리에틸렌글리콜 1000 (PEG 1000)과 혼합하고 실온으로 방치함으로써 연고로 만들었다. 환원형 및 산화형 보효소 Q₁₀은 가온 융해하고 동일하게 가온 용해한 상기 각종 항진균제의 PEG1000 연고와 각각 혼합하여 보효소 Q₁₀및 항진균제 각각 최종 농도 1 ％의 혼합 연고를 제조하였다.

경피 흡수성 시험은 포식 조건하에서 사육한 수컷의 헤어리스 (hairless) 래트 (체중 350 내지 400 g)을 사용하여 행하였다. 에테르로써 가볍게 마취를 건 헤어리스 래트의 등부에, 3 cm 사방의 도포면을 3 부분 설정하고, 각각에 0.1 g의 연고, 즉, 항진균제만을 함유한 연고, 항진균제와 환원형 보효소 Q₁₀을 함유한 연고 및 항진균제와 산화형 보효소 Q₁₀를 함유한 연고를, 각각 도포하였다. 도포 2 시간 후에 래트를 안락사시켜 도포면을 충분 세정 후, 피부를 채취하였다. 피부 중의 클로트리마졸량은 피부를 호모지네이트 (homozinate)한 후, 아세톤 추출하고, 고상 칼럼을 사용하여 농축한 후, 고속 액체 크로마토그래피에 의해서 정량하였다. 피부 중의 비호나졸량 및 에코나졸량은 피부를 호모지네이트한 후, 메탄올로 추출하여 고속 액체 크로마토그래피에 의해 각각 정량하였다.

그 결과를 표 1에 나타냈다. 수치는 평균치 ±표준 편차 (n=3)이다. 산화형 및 환원형 보효소 Q₁₀에 항진균제에 대한 경피 흡수 촉진 효과가 있다는 것이, 이번 시험의 결과 분명해졌다. 산화형 보효소 Q₁₀에 의해 피부 중의 항진균제의 량은 약 20 내지 40 ％ 증가하였다. 또한, 환원형 보효소 Q₁₀의 경피 흡수 촉진 효과는 산화형 보효소 Q₁₀보다 강하여, 피부 중의 항진균제량은 약 20 내지 70 ％ 증가하였다. 항진균제로서 대표적인 3 종류의 약제에 대하여, 거의 균등하게 경피 흡수 촉진 작용을 나타냄으로써 산화형 및 환원형 보효소 Q₁₀은 항진균제에 대한 경피 흡수 촉진제로서 폭 넓은 유용성이 있다는 것이 표시되었다.

<실시예 2>

피부 자극성 시험 JW계 토끼 (17-18 주령)를 사용하여 피부 자극성 시험을실시하였다. 토끼 3 마리의 등부를 전기 바리깡으로 제모하고, 2.5×2.5 cm를 1 구획으로서 각 개체에 각각 4 구획의 도포면을 설치하였다. 산화형 보효소 Q₁₀및 환원형 보효소 Q₁₀(2 ％의 산화형 보효소 Q₁₀을 포함한다)를 검체로 하여, 각각 0.5 g을 도포면에 도포하고, 가제로 위로부터 고정하였다. 4 시간 후에 검체를 제거한 후, 또한 그 1 시간, 24 시간, 48 시간 및 72 시간 후에 홍반, 가피 및 부종의 형성에 대해서 Draize J. H. 등 (Exp. Ther., 82, 377-390, 1944)의 방법에 따라서 판정하였다. 즉, 홍반, 가피 및 부종의 형성의 관점에서 관찰을 행하여 평점을 냄으로써 1차 자극 지수를 산출하고, 해당 1차 자극 지수에 의하여 피부 자극성을 평가하였다. 그 결과, 산화형 보효소 Q₁₀및 환원형 보효소 Q₁₀의 각 관찰 항목에서의 평점은 모두 0점 (홍반, 가피, 부종 모두 없음)이고 이들 물질에는 피부 자극성은 확인되지 않았다.

본 발명의 보효소 Q 함유 경피 흡수 촉진제는 항진균제에 대한 경피 흡수 촉진 효과를 나타내고, 또한 피부에 대한 자극성이 없기 때문에 본 발명의 경피 흡수 촉진제를 사용함으로써 무좀 치료에 대하여 유용성이 높은 조성물을 제공할 수가 있다.

Claims (5)

1. 하기 화학식 1로 표시되는 산화형 보효소 Q 및(또는) 하기 화학식 2로 표시되는 환원형 보효소 Q를 유효 성분으로서 함유하여 이루어지는 경피 흡수 촉진제.

   <화학식 1>

   식 중, n은 1 내지 12의 정수를 나타낸다.

   <화학식 2>

   식 중, n은 1 내지 12의 정수를 나타낸다.
2. 제1항에 있어서, 보효소 Q가 보효소 Q₁₀인 경피 흡수 촉진제.
3. 제1항 또는 제2항에 기재된 경피 흡수 촉진제를 함유하여 이루어지는 경피 투여용 조성물.
4. 제1항 또는 제2항에 기재된 경피 흡수 촉진제와, 항진균제를 함유하여 이루어지는 무좀 치료용 조성물.
5. 제3항에 기재된 경피 투여용 조성물과, 피부 질환용 조성물을 병용함에 의한 피부 질환 치료 방법.