KR20050011753A

KR20050011753A - 제약 조성물

Info

Publication number: KR20050011753A
Application number: KR10-2004-7016828A
Authority: KR
Inventors: 로버트 규릭
Original assignee: 벤틀리 파머슈티칼즈, 인코포레이티드
Priority date: 2002-04-19
Filing date: 2003-04-21
Publication date: 2005-01-29
Also published as: KR20090079266A; US20050192260A1; US20140343025A1; US7608607B2; NO335864B1; ES2292964T3; NZ535970A; US20090118252A1; US8063029B2; IS8870A; US20090124589A1; US20090131387A1; US20210308146A1; EP1425019A1; CN102357098B; NO20045019L; DE60315939T2; US20210308145A1; CN102357098A; AU2003228612B2

Abstract

본 발명은 (A) 안드로겐; (B) Hsieh의 미합중국 특허 제5,023,252호에 특허 청구된 방법들 및 조성물들에 사용된 유형의 시클릭 증진제; 및 (C) 예를 들면, 상기 시클릭 증진제가 매크로시클릭 에스테르 또는 매크로시클릭 케톤인 조성물을 포함하는 증점제를 포함하는 제약 조성물; 환자의 구성원에 상기 조성물을 투여함으로써 환자에서 예를 들면 남성 성기능부전 증상을 치료하기 위한 상기 조성물의 용도 및 상기 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

제약 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION}

피부로, 예를 들면, 등, 어깨, 상완, 복부 등으로 직접적으로 도포되는 국소용 겔 형태의 안드로겐-함유 조성물들이 개발되어 왔다. 그러한 국소용 겔들의 사용은 패치의 상기 부정적인 효과들 뿐만 아니라 경구 및 비경구 안드로겐 투여의 상기 부정적인 약물학적 효과들을 극복한다. 또한, 그러한 국소용 겔은 전형적으로 패치와 접촉하는 것과 상대적으로 넓은 영역의 피부와 접촉하기 때문에, 또한 피부는 전달된 안드로겐을 위한 적절한 저장기로서 작용하기 때문에, 연장된 기간에 걸쳐 혈청 내로의 안드로겐 전달의 지속적인 노르말화가 달성될 수 있다.

안드로겐을 효과적으로 전달하는 안드로겐 겔의 능력은 종종 증진제, 즉 피부 또는 다른 신체 멤브레인을 통해 안드로겐의 통행율을 증가시킬 수 있는 물질이 사용되는지 여부 및 사용된 증진제의 유형에 의존한다. 국소용 안드로겐 겔들의 예는 Samour 등의 미합중국 특허 제5,968,919호 및 Dudley 등의 동 제6,503,894호에 개시된 것들을 포함한다. 동 제'919호 특허는 증진제로서 기능하는 디옥솔란 또는 디옥산 화합물을 또한 포함하는 국소용 테스토스테론 겔을 개시한다. 동 제'894호 특허에 개시된 국소용 테스토스테론 겔(미합중국, 조지아주, 마리에타, 솔베이 파마슈티칼스, 인크에 의해 AndroGel^?로 판매됨)은 증진제, 즉 이소프로필 미리스테이트를 포함하기도 한다.

상기 국소용 안드로겐 겔들과 연관된 단점들은 예를 들면 겔들의 불일치, 완화 특성들의 결핍을 포함하고; 이들의 사용은 피부 건조 및 피부 자극을 유도한다. 또한, 제'894호 특허의 겔은 피부를 통해 비교적 적은 양의 테스토스테론을 전달할 수 있고, 제'919호 특허의 겔은 피부를 자극하는 경향이 있는 증진제를 함유한다.

발명의 개요

본 발명에 따라, (A) 안드로겐; (B) Hsich의 미합중국 특허 제5,023,252호 (본 발명과 동일한 양수인에게 양도됨)에 기재된 유형의 시클릭 증진제; 및 (C) 증점제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 바람직한 형태에서, 그러한 조성물은 겔 형태로 존재하고, 시클릭 에스테르 또는 시클릭 케톤인 증진제를 포함한다.

본 발명의 다른 국면은 단위 복용량을 환자에게 단일회 도포한 후, 도포 후 24시간 내에 달성되는 환자의 혈청내에서 순환하는 테스토스테론의 양(AUC_0-24)이 상기 복용량이 투여되지 않은 동일한 24시간 내에 달성될 수 있는 환자의 혈청내에서 순환하는 테스토스테론의 양(AUC_0-24)보다 약 100 내지 약 35,000 ng.h/dL 더 크도록 남성 환자의 혈액으로 경피적으로 테스토스테론을 공급하는데 효과적이고, 상기 단위 복용량은 약 1중량%에 이르는 테스토스테론, 약 0.01 내지 약 25중량%의 Hsieh의 미합중국 특허 제5,023,252호에 개시된 유형의 시클릭 증진제, 및 약 0.1 내지 약 10중량%의 증점제를 포함하고, 상기 테스토스테론은 상기 단위 복용량 내에 약 1 내지 약 300mg의 양으로 존재하는 것인 단위 복용량 제형이다.

본 발명의 다른 국면은 단위 복용량을 환자에게 단일회 도포한 후, 도포 후 24시간 내에 달성되는 환자의 혈청내에서 순환하는 테스토스테론의 양(AUC_0-24)이 상기 복용량이 투여되지 않은 동일한 24시간 내에 달성될 수 있는 환자의 혈청내에서 순환하는 테스토스테론의 양(AUC_0-24)보다 약 0.10 내지 약 11,700 ng.h/dL 더 크도록 여성 환자의 혈액으로 경피적으로 테스토스테론을 공급하는데 효과적이고, 상기 단위 복용량은 약 1중량%에 이르는 테스토스테론, 약 0.01 내지 약 25중량%의Hsieh의 미합중국 특허 제5,023,252호에 개시된 유형의 시클릭 증진제, 및 약 0.1 내지 약 10중량%의 증점제를 포함하고, 상기 테스토스테론은 상기 단위 복용량 내에 약 0.01 내지 약 100mg의 양으로 존재하는 것인 단위 복용량 제형이다.

본 발명의 다른 국면은 단위 복용량을 환자에게 단일회 도포한 후, 도포 후 24시간 내에 달성되는 환자의 혈청내에서 순환하는 디히드로테스토스테론의 양(AUC_0-24)이 상기 복용량이 투여되지 않은 동일한 24시간 내에 달성될 수 있는 환자의 혈청내에서 순환하는 디히드로테스토스테론의 양(AUC_0-24)보다 약 11,625 내지 약 465,000 pg.h/mL 더 크도록 남성 환자의 혈액으로 경피적으로 디히드로테스토스테론을 공급하는데 효과적이고, 상기 단위 복용량은 약 1중량%에 이르는 디히드로테스토스테론, 약 0.01 내지 약 25중량%의 Hsieh의 미합중국 특허 제5,023,252호에 개시된 유형의 시클릭 증진제, 및 약 0.1 내지 약 10중량%의 증점제를 포함하고, 상기 디히드로테스토스테론은 상기 단위 복용량 내에 약 5 내지 약 200mg의 양으로 존재하는 것인 단위 복용량 제형이다.

본 발명의 다른 국면은 단위 복용량을 환자에게 단일회 도포한 후, 도포 후 24시간 내에 달성되는 환자의 혈청내의 평균 디히드로테스토스테론의 농도(AUC_0-24)가 상기 복용량이 투여되지 않은 동일한 24시간 내에 달성될 수 있는 환자의 혈청내의 평균 디히드로테스토스테론의 농도(AUC_0-24)보다 약 11.6 내지 약 232,500 pg.h/mL 더 크도록 여성 환자의 혈액으로 경피적으로 디히드로테스토스테론을 공급하는데 효과적이고, 상기 단위 복용량은 약 1중량%에 이르는 디히드로테스토스테론, 약 0.01 내지 약 25중량%의 Hsieh의 미합중국 특허 제5,023,252호에 개시된 유형의 시클릭 증진제, 및 약 0.1 내지 약 10중량%의 증점제를 포함하고, 상기 디히드로테스토스테론은 상기 단위 복용량 내에 약 0.005 내지 약 100mg의 양으로 존재하는 것인 단위 복용량 제형이다.

본 발명의 또 다른 국면은 안드로겐, Hsieh의 미합중국 특허 제5,023,252호에 개시된 유형의 시클릭 증진제, 및 증점제를 포함하는 조성물을 환자에게 전달하는 단계를 포함하는, 환자에서 증상을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 국면은 단위 복용량을 환자에게 단일회 도포한 후, 도포 후 24시간 내에 달성되는 환자의 혈청내에서 순환하는 테스토스테론의 양(AUC_0-24)이 상기 복용량이 투여되지 않은 동일한 24시간 내에 달성될 수 있는 환자의 혈청내에서 순환하는 테스토스테론의 양(AUC_0-24)보다 약 100 내지 약 35,000 ng.h/dL 더 크도록 환자의 혈액으로 경피적으로 테스토스테론을 공급하는데 효과적이고, 상기 단위 복용량은 약 1중량%에 이르는 테스토스테론, 약 0.01 내지 약 25중량%의 Hsieh의 미합중국 특허 제5,023,252호에 개시된 유형의 시클릭 증진제, 및 약 0.1 내지 약 10중량%의 증점제를 포함하고, 상기 테스토스테론은 상기 단위 복용량 내에 약 1 내지 약 300mg의 양으로 존재하는 것인 단위 복용량 제형을 환자의 어깨 또는 상완에 1일 1회 도포하는 단계를 포함하는 환자에서 증상을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 국면은 안드로겐, Hsieh의 미합중국 특허 제5,023,252호에 개시된 유형의 시클릭 증진제, 및 증점제를 혼합하는 단계를 포함하는, 환자의 증상의 치료에 유용한 조성물의 제조 방법이다.

본 발명은 안드로겐의 전달에 유용한 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 안드로겐 및 증진제, 즉 안드로겐이 신체 멤브레인을 통과하는 속도를 증가시킬 수 있는 물질을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

안드로겐들은 예를 들면 통상적으로 테스토스테론으로서 공지된 17β-히드록시아드로스트-4-엔-3-온 및 테스토스테론의 대사산물은 디히드로테스토스테론(DHT)을 포함한다. 테스토스테론은 남성들에서 자연적으로-발생하는 안드로겐이고, 훨씬 적은 정도는 여성들에서도 발생한다. 남성들에서, 테스토스테론 및 DHT는 남성 성 기관들의 정상적인 성장 및 발달 및 2차 성징들의 유지에 대한 책임이 있다. 여성들에서, 테스토스테론 및 DHT는 정상적인 성장, 성욕 및 성 기능을 위해 중요한 것으로 믿어진다. 또한, 안드로겐들은 질소, 나트륨, 칼륨 및 인의 보유를 촉진시키고, 칼슘의 소변 분비를 감소시킨다. 안드로겐들은 단백질 동화 작용을 증가시키고, 단백질 이화 작용을 감소시키고, 적혈구 세포들의 생산을 자극하는 것으로 보고되고 있다.

혈청에서, 테스토스테론은 주로 단백질, 전형적으로 알부민 또는 성호르몬 결합 단백질에 결합하여 존재한다. 결합되지 않은 테스토스테론은 "자유 테스토스테론"(FT)이라 칭한다. "전체 테스토스테론"(I)이라는 용어는 혈청 중의 테스토스테론의 총량, 즉 단백질-결합 테스토스테론 및 자유 테스토스테론의 합한 양을 의미한다. 혈청 중의 테스토스테론의 전형적인 반감기는 10 내지 100분이다.

테스토스테론 및 DHT 등의 안드로겐들은 세포들 상의 안드로겐 수용체들에 결합한다. 결과의 안드로겐-수용체 착물은 고나도트로핀 분비 및 정자 생성을 조절한다. 안드로겐-수용체 착물은 또한 성적 성숙기 및 성인으로 사는 동안 대부분의 안드로겐 작용들 및 외부적 남성화에 대한 책임이 있다. DHT는 그것이 테스토스테론보다 안드로겐 수용체들에 더 큰 친화도로 결합하기 때문에 특히 잠재적인 안드로겐이다.

테스토스테론 생산은 황체 호르몬(LH)에 의해 자극받는다. 난포 자극 호르몬(FSH)은 테스토스테론 생산을 역시 자극한다. 혈청 중의 테스토스테론 농도는 테이 황체 호르몬-방출 호르몬(LHRH)의 형성 및(또는) 분비를 억제하는 네거티브-피드백 경로에 의해 부분적으로 조절된다. LHRH는 특정 분비선에 의해 LH의 분비를 자극한다. 테스토스테론은 또한 LHRH에 대한 하수체의 민감성을 조절함으로써 작용한다.

남성 성기능부전은 생식선들의 비정상적으로-감소된 기능 활성으로 초래되거나 또는 그것을 특징으로 하는 남성들에서의 장애이다. 남성 성기능부전은 혈청 중의 테스토스테론의 농도가 정상 미만인 형태로 만연된다. 미합중국 식품 의약청은 약 4 내지 5백만명의 미국인들이 남성 성기능부전으로 고통받고, 남성 성기능부전은 1,000명중 5명의 남성에 영향을 미치는 것으로 추정한다. 남성 성기능부전은 50세 이상의 남성 5명중 1명이 영향을 받는 것으로 믿어진다. 1차 남성 성기능부전은 고한 부전에 의해 유발된다. 2차 남성 성기능부전은 자연발생적 고나도트로핀, LHRH 결핍 또는 하수체-시상하부 부상에 의해 유발된다. 남성 성기능부전의 다양한 다른 원인들은 예를 들면 고령으로 인해 후사구체에서 레이디그(Leydig) 세포들의 수의 감소 및 1차 장기 발병을 포함한다. 남성 성기능부전과 연관된 증상들은 발기부전의 유무에 따른 감소된 성욕, 울병, 감소된 리비도, 피로 및 에너지의 상실, 발기 기능 장애, 우울한 기분, 골다공증, 감소되고 여윈 체중, 감소된 근육량, 감소된 골밀도, 및 2차 성징들의 퇴행을 포함한다.

혈청내 안드로겐 농도가 평균 이하인 여성들은 역시 안드로겐 결핍과 관련된 장애들로 고통받는다. 여성들에서 안드로겐 결핍의 원인들은 노화, 난소척제술, 및 난소 부전을 포함한다. 여성의 안드로겐 결핍과 연관된 증상들은 여성 성 기능 장애, 성욕 결핍 및 근육 소모를 포함한다.

혈청내의 정상적인 안드로겐 농도는 외인성 안드로겐의 투여에 따라 환자들에서 달성될 수 있다. 외인성 안드로겐의 투여는 남성의 2차 성징들, 성행위, 에너지, 기분 및 근육 발전의 유지 또는 복원 뿐만 아니라 체내 지방 조성률의 감소 및 골밀도 개선을 초래하는 것으로 잘 문서화되고 있다.

외인성 안드로겐을 투여하는 다양한 방법들이 개발되고 있다. 최적으로, 그러한 방법들은 혈청내 안드로겐의 농도를 상승시킬 뿐만 아니라, 안드로겐의 짧은 반감기 때문에, 연장된 기간에 걸쳐 혈청내로의 안드로겐 전달의 노르말화를 허용하고, 따라서 적절한 기간에 걸쳐 혈청내 안드로겐의 유효 농도를 유지하고, 혈청내 안드로겐 농도의 돌연한 증가 및 감소를 초래할 수 있는 바람직하지 못한 효과들을 피할 수 있다. 또한, 그러한 방법들은 자극, 신체에 대한 손상, 및 통증 등의 영향들을 최소화하거나 또는 어떠한 부작용도 초래하지 않는 것이 바람직하다.

외인성 안드로겐의 경구 전달은 성기능부전을 치료하기 위해 사용되어 왔다. 그러나, 경구로 전달된 안드로겐은 먼저 위장관으로부터 흡수된다. 그러한 흡수는 불규칙적이고, 따라서 종종 혈청내 안드로겐 농도의 돌연한 증가 및 감소를 초래한다. 더욱이, 위장관을 통해 흡수된 안드로겐은 문맥 순환으로 통과되고 간에 의해 신속히 감소된다. 비교적 소량의 안드로겐만이 전신 순환계로 유입된다. 문맥 순환 시스템 및 간을 통한 안드로겐의 통행 역시 부작용들을 초래할 수 있다.

외인성 안드로겐은 대안으로 비경구로 직접적으로 전신 순환계로 전달될 수 있다. 그러한 전달은 안드로겐이 전신 순환계로 직접적으로 유입되도록 허용하여, 위장관 및 간으로의 흡수를 피한다. 그러나, 비경구로 전달된 안드로겐은 주사 비히클로부터 혈청 내로 신속히 흡수되어 안드로겐의 지속되는 전달을 성취하게 어렵게 만들고, 점진적인 감소에 따라 혈청내 안드로겐 농도의 돌연한 증가를 초래한다. 안드로겐의 흡수율은 에스테르화된 형태의 안드로겐을 사용함으로써 지연될 수 있다. 에스테르화된 형태의 안드로겐은 에스테르화되지 않은 형태의 안드로겐보다 전형적으로 비경구 전달을 위해 사용된 지질 비히클들 중에서 보다 가용성이다. 그러나, 그와 같이 에스테르화된 형태의 안드로겐은 혈청 중에서 신속히 탈에스테르화되고, 그에 따라 안드로겐의 지속되는 전달은 유지하기 어려워진다. 또한, 주사 비히클로부터 안드로겐의 흡수는 불규칙적이고, 따라서, 혈청 중의 안드로겐 농도의 돌연한 변동을 유도한다. 더욱이, 비경구 전달은 불편하고, 환자의승락 문제들을 유도한다.

안드로겐의 경피 전달은 경구 전달 및 비경구 전달의 많은 단점들을 피할 수 있다. 그러한 전달은 비교적 고통이 없고, 먼저 위장관 또는 간을 통해 통과하지 않고 전신 순환계로 안드로겐이 유입되도록 허용한다.

안드로겐을 경피 전달하는 하나의 방법은 환자의 피부 표면에 부착되어 피부에 의해 흡수되는 안드로겐의 저장기를 함유하는 경피 패치의 사용을 포함한다. 그러나, 그러한 패치들은 피부 자극을 유발하고, 종종 제거하는데 고통스럽고, 용이하게 제거된다. 더욱이, 그러한 페치들은 커버되지 않을 때 인지할 수 없고, 크고 벌키하고, 제거 후에 피부에 변색된 영역을 남길수 있다는 점에서 무분별하다. 또한, 그러한 패치들에 포함된 조성물들은 종종 피부에 자극적이다.

안드로겐을 경피 전달하는 다른 방법은 겔 형태로 안드로겐-함유 조성물을 피부에 직접적으로 도포하는 것을 포함한다. 그러한 겔은 겔 형태 및 피부에 도포되는 물품, 예를 들면 경피 패치에 함유되는 다른 조성물들과 구별하기 위해 본원에서 "국소용 겔"이라 칭한다.

본 발명은 안드로겐의 전달을 필요로 하는 개개인으로의 지속되는 안드로겐 전달을 위해 피부에 직접적으로 도포될 수 있는 개선된 안드로겐-함유 조성물의 제공에 관한 것이다.

도 1은 본 발명의 조성물의 단일 5.0g 복용량으로 치료한 후 제1군의 성기능부전 남성들에 대한 48-시간 전체 테스토스테론 약물 운동학적 프로필을 아래 비교예 C-1에 개시된 조성물의 단일 5.0g 복용량으로 치료한 후 제2군의 성기능부전 남성들에 대한 48-시간 전체 테스토스테론 약물 운동학적 프로필과 비교하는 그래프도이다.

도2는 본 발명의 조성물을 5g/1일 사용하여 매일 치료한 환자들, 이 조성물을 10g/1일 사용하여 치료한 환자들, 아래 비교예 C-2에 개시된 조성물을 함유하는 2패치들/1일을 사용하여 치료한 환자들, 및 위약 조성물을 10g/1일 도포한 환자들에 대해 베이스라인으로부터 90일에 이르는 신체 조성의 평균 변화율을 비교하는 그래프도이다.

도 3은 본 발명의 조성물을 5g/1일 사용하여 매일 치료한 환자들, 이 조성물을 10g/1일 사용하여 치료한 환자들, 아래 비교예 C-2에 개시된 조성물을 함유하는 2패치들/1일을 사용하여 치료한 환자들, 및 위약 조성물을 10g/1일 도포한 환자들에 대해 30일, 60일 및 90일에 피부 자극 스코어들을 비교하는 그래프도이다.

본 발명의 조성물은 안드로겐을 포함한다. 본원 명세서에 사용된 바의 "안드로겐"이라는 용어는 테스토스테론; 디히드로테스토스테론(DHT); 및 테스토스테론및 DHT의 전구체들, 협동 작용물들, 염들, 착물들 및 상사체들을 의미한다. 테스토스테론 및 DHT의 전구체들의 예들은 예를 들면 DHEA, 프레그네놀론, 프로게스테론, 17-OH-프로게스테론 및 안드로스테론을 포함한다. 테스토스테론 및 DHT의 상사체들의 예들은 직쇄 및 분지쇄 C_1-18알킬 에스테르들(이하 "단순 알킬 에스테르들"이라 칭함)을 포함하는 테스토스테론 에스테르들, 예를 들면 테스토스테론 에난쎄이트, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스토스테론 운데카노에이트 및 테스토스테론 헵틸레이트 및 시클로지방족 에스테르들, 예를 들면 테스토스테론 시피오네이트, 테스토스테론 시클로펜틸 알킬 에스테르 및 테스토스테론 시클로헥실 알킬 에스테르; 및 DHT의 유사한 에스테르들을 포함한다.

안드로겐은 조성물 중에 제약학적으로-효과적인 농도로 존재한다. 지침의 목적상, 대부분의 용도들은 조성물의 약 0.01 내지 약 15중량%의 양, 보다 용이하게는 조성물의 약 0.01 내지 약 10중량%의 양, 가장 용이하게는 조성물의 약 0.1 내지 약 5중량%의 양의 안드로겐을 사용하는 것을 포함할 것으로 믿어진다.

본 발명의 조성물은 증진제, 즉 신체 멤브레인, 예를 들면 피부 및 점막 멤브레인들을 통해 안드로겐의 통행률을 증가시킬 수 있는 화합물을 또한 포함한다. 본 발명의 증진제는 다음 구조식:

의 화합물이고,

여기서, X 및 Y는 산소, 황 또는 다음 구조:

의 이미노기 또는 =N-R이고; 단 Y가 이미노기일 때, X는 이미노기이고, Y가 황일때, X는 황 또는 이미노기이고; A는 다음 구조:

를 갖는 기이고, 여기서, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같고; m 및 n은 1 내지 20의 값을 갖는 정수들이고, m+n의 합은 25 이하이고; p는 0 또는 1의 값을 갖는 정수이고; q는 0 또는 1의 값을 갖는 정수이고; r은 0 또는 1의 값을 갖는 정수이고; R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 R₆각각은 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 1 내지 6개의 탄소 원자들을 갖는 알킬기이고, 단, R₁내지 R₆중의 하나만이 알킬기일 수 있고; 단 p, q 및 r이 0이고, Y가 산소일 때, m+n은 적어도 11이고; 단, X가 이미노기이고, q는 1이고, Y는 산소이고, p 및 r이 0일 때, m+n은 적어도 11이다.

상기 구조식의 증진제들은 이하 "Hsieh 증진제들"이라 칭하고, 예를 들면 상기 미합중국 특허 제5,023,252호에 개시되어 있다. 그러한 증진제들은 지방친화성이고, "멤브레인-적합성"이고, 본 발명의 조성물이 도포되어야 하는 멤브레인(이하 "타겟 멤브레인")에 대한 손상을 유발하지 않는 것을 의미한다. 그러한 증진제들은 타겟 멤브레인에 대한 낮은 레벨의 감응성을 생성하거나 또는 어떠한 감응성도 생성하지 않고, 사실상 완화제로서 작용한다.

본 발명에 사용하기에 바람직한 Hsieh 증진제들은 매크로시클릭 증진제들이다. 본원 명세서에 사용된 "매크로시클릭"이라는 용어는 고리 내에 적어도 12개의 탄소를 갖는 시클릭 화합물들을 의미한다. 본 발명에 사용하기 위한 바람직한 매크로시클릭 증진제들의 예들은 (A) 매크로시클릭 케톤들, 예를 들면 3-메틸시클로펜타데카논(뮤스콘), 9-시클로헵타데센-1-온(시벡톤), 시클로헥사데카논 및 시클로펜타데카논(노르뮤스콘); 및 (B) 매크로시클릭 에스테르들, 예를 들면 옥사시클로헥사데칸-2-온 등의 펜타데카락톤들(시클로펜타데칸올리드; ω-펜타데카락톤)을 포함한다.

옥사시클로헥사데칸-2-온 및 시클로펜타데카논이 특히 바람직하다. 옥사시클로헥사데칸-2-온을 포함하는 본 발명의 조성물이 타겟 멤브레인에 도포될 때 단지 2 내지 4%의 환자들만이 도포 부위 이벤트들(예, 홍반)을 경험한다는 것이 인체임상 시험 중에 관찰되었다.

증진제는 전달되어야 하는 안드로겐의 멤브레인을 통한 침투를 증진시키는데 효과적인 농도로 조성물 중에 제공된다. 사용할 증진제의 양을 결정하는데 있어서 여러 가지 생각들이 고려되어야 한다. 그러한 생각들은 예를 들면 성취된 플럭스의 양(멤브레인을 통한 통행률) 및 제형들 중의 성분들의 안정성 및 적합성을 포함한다. 지침의 목적상, 대부분의 용도들은 조성물의 약 0.01 내지 약 25중량%의 양, 보다 용이하게는 조성물의 약 0.1 내지 약 15중량%의 양, 가장 용이하게는 조성물의 약 0.5 내지 약 15중량%의 양의 증진제를 사용하는 것을 포함할 것으로 믿어진다.

본 발명의 조성물은 조성물의 점도를 증가시키는데 사용하기 위한 증점제를 또한 포함한다. 증가된 점도는 조성물의 흐름을 지연시킴으로써, 개선된 표면 클링을 허용한다. 증가된 점도는 조성물에 분산된 입자들의 움직임을 지연시킴으로써, 내부에 분산된 화합물들이 비교적 장기간 동안 내부에 지속적으로 남겨지도록 허용한다. 지침의 목적상, 테스토스테론 또는 그의 전구체들, 협동 작용물들, 염들, 착물들 또는 상사체들을 포함하는 용도들은 약 500 내지 약 20,000cps의 점도, 보다 용이하게는 약 2,000cps 내지 약 6,000cps, 가장 용이하게는 약 2,800cps 내지 약 4,000cps (표준 측정 조건들 하에 측정한 바)의 점도를 갖는 겔의 사용을 포함할 것으로 믿어진다. DHT 또는 그의 협동 작용물들, 염들, 착물들 또는 상사체들을 포함하는 용도들은 약 1,000cps 내지 약 9,000cps의 점도, 보다 용이하게는 약 2,000cps 내지 약 8,000cps, 가장 용이하게는 약 3,000cps 내지 약 7,000cps (표준 측정 조건들 하에 측정한 바)의 점도를 갖는 겔의 사용을 포함할 것으로 믿어진다.

본질적으로, 임의의 적절한 증점제 또는 증점제들의 혼합물이 본 발명을 실시하기 위해 사용될 수 있다. 바람직한 증점제들은 다음: 즉, 타겟 멤브레인에 대한 낮은 레벨의 감응성 또는 어떠한 감응성도 없음; 생체 접합성; 및 국민 의약품 처방집 또는 미합중국 약전에 열거된 것 등의 특성들 중의 적어도 하나에 의해 특징된다. 증점제들의 바람직한 제공원들은 멤브레인에 해로울 수 있는 잔류 성분들, 예를 들면 벤젠 및 톨루엔을 포함하지 않는 것들이다. 또한, 바람직한 증점제들은 합성되고 자연 자원들로부터 얻어지지 않는 것들로써, 원치 않는 불순물들의 위험을 감소시킨다.

상기한 바와 같이, 본 발명에 사용하기 바람직한 증점제들은 타겟 멤브레인에 대한 낮은 레벨의 감응성을 생성하거나 또는 어떠한 감응성도 생성하지 않는 것들을 포함한다. 그러한 증점제들의 예들로는 셀룰로스성 증점제들, 예를 들면 셀룰로스, 히드록시에틸-셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 및 히드록시프로필메틸-셀룰로스; 및 아크릴계 증점제들을 포함한다. 바람직한 아크릴계 증점제들의 예들은 카르보머들, 예를 들면 폴리알케닐 폴리에테르와 가교된 아크릴산의 비선형 폴리머들이다. 본 발명에 사용될 수 있는 바람직한 카르보머들의 예들은 카르복시폴리메틸렌, 카르복시비닐 폴리머 및 알킬 아크릴레이트들, 예를 들면, 아크릴산/알킬 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 상기한 것들 모두는 Noveon사로부터 입수할수 있고, 카르복시폴리메틸렌은 Carbopol 980^?으로서 시판되고, 카르복시비닐 폴리머는 Carbopol 940^?으로서 시판되고, 아크릴산/알킬 메타크릴레이트 코폴리머는 Pemulen TR-1^?로서 시판된다. 상기 카르보머들에 대한 추가의 정보는 Noveon 공개 문헌들 TDS-57, 60, 61, 93, 94, 103, 114, 117, 118, 124, 164, 232-2, 237, 244 및 TOX-001에 제공되어 있다. 또한, 아크릴산/알킬 메타크릴레이트 코폴리머(Pemulen TR-1^?)가 1차 증점제로서 사용되지 않는 조성물들에서, 그것들은 공통-증점제로서 존재하는 것이 바람직하다. 이는 아크릴산/알킬 메타크릴레이트 코폴리머가 아크릴산/알킬 메타크릴레이트 코폴리머를 사용하지 않는 조성물들과 비교한 바 보다 유연한 느낌의 조성물을 제공하고 또한 완화제로서 작용하기 때문이다.

증점제는 조성물에 바람직한 점도를 제공하기에 효과적인 농도로 조성물 중에 존재한다. 지침의 목적상, 대부분의 용도들은 조성물의 약 0.1 내지 약 10중량%의 양, 보다 용이하게는 조성물의 약 1 내지 약 6중량%의 양의 증점제의 사용을 포함할 것으로 믿어진다.

본 발명의 조성물은 본 발명의 조성물을 구성하는 1개 이상의 성분들을 용해시킬 수 있는 담체를 또한 포함할 수 있다. 본질적으로, 본 발명의 조성물을 위한 적절한 비히클인 임의의 적절한 담체 또는 담체들의 혼합물은 그의 실시예 사용될 수 있다. 바람직한 담체들은 다음: 타겟 멤브레인에 대한 낮은 감응성 또는 어떠한 감응성도 없음; 국민 의약품 처방집 및 미합중국 약전에 열거된 것; 멤브레인을가로지르는 안드로겐의 침투를 증진시키는 능력; 및 조성물에서 추가의 기능, 예를 들면 완화제, 연석제(humectant), 가소제, 윤활제 및(또는) 단백질 안정제로서의 기능을 수행하는 능력 등의 특성들 중의 적어도 하나로 특징지워 진다.

본질적으로, 본 발명의 조성물의 적어도 하나의 화합물을 용해시킬 수 있는 임의의 용매가 사용될 수 있다. 알콜들은 활성 화합물들 및 증점제들을 용해시킬 수 있고, 카르보머들이 증점제로서 사용되는 조성물들 중에서, 증점제를 팽윤시키도록 작용하기 때문에 본 발명에 사용하기 바람직한 1차 용매들이다. 알콜들은 멤브레인을 가로질러 안드로겐의 침투를 증진시키도록 작용할 수도 있는 것으로 믿어진다. 바람직한 알콜들의 예들은 저급 알콜들, 예를 들면 에탄올 및 이소프로판올이고, 그 이유는 이들이 신속히 증발될 수 있고, 따라서 타겟 멤브레인을 통한 안드로겐의 적절한 투과를 보장한다.

바람직한 공통-용매들은 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 및 실리콘들을 포함한다. 공통-용매들로서 작용하는 것 외에, 글리세린은 연석제, 완화제, 피부의 각질층을 가소화시키는 가소제 및 투과 증진제로서 작용하고 프로필렌 글리콜은 완화제 및 투과 증진제로서 작용한다.

담체는 본 발명의 조성물들을 위한 적절한 비히클로서 작용하는데 효과적인 농도로 조성물 중에 제공된다. 지침의 목적상, 대부분의 용도들은 조성물의 약 40 내지 약 98중량%의 양, 보다 용이하게는 조성물의 약 50 내지 약 98중량%의 양의 담체의 사용을 포함할 것으로 믿어진다.

바람직한 형태로, 용도들은 조성물의 적어도 약 40중량%의 양, 일반적으로조성물의 약 40 내지 약 80중량%, 보다 용이하게는 조성물의 약 50 내지 약 75중량%의 양, 가장 바람직하게는 조성물의 약 60 내지 약 75중량%의 양의 저급 알칸올의 사용을 포함할 것이다.

특정 화합물에 대해 보다 큰 플럭스가 바람직한 상황들에서, 담체는 관심있는 화합물과 혼화성이거나 또는 이를 용해시키는 제1 유체가 관심있는 혼합물과 불혼화성이거나 또는 부분적으로 혼화성이거나 또는 이를 용해시키지 않는 제2 유체보다 용이하게 증발하도록 고안될 수 있다. 그러한 상황들에서, 제1 유체가 증발할 때, 관심있는 화합물은 이 화합물이 덜 포화된 환경으로, 이 경우, 멤브레인을 통해서 통과하는 것이 바람직한 과포화 환경에 남겨진다. 예를 들면, 옥사시클로헥사데칸-2-온은 에탄올과 혼화성이지만, 프로필렌 글리콜과 단지 부분적으로 혼화성이고, 물과 불혼화성이다. 따라서, 옥사시클로헥사데칸-2-온에 대해 증가된 플럭스가 바람직한 경우, 담체는 에탄올 및 프로필렌 글리콜 및(또는) 물을 포함할 수 있다. 다른 실시예로써, 테스토스테론은 에탄올에 용해되지만 물에 용해되지 않고, 프로필렌 글리콜에 부분적으로 용해된다. 따라서, 테스토스테론에 대해 증가된 플럭스가 바람직한 경우, 담체는 에탄올 및 물 또는 에탄올 및 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 또한, 물은 "역-플럭스" 또는 멤브레인으로부터 조성물의 매트릭스 내로의 물의 흐름을 방지하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물은 안드로겐의 결정화를 억제할 수 있는 결정화 억제제를 포함할 수도 있다. 본질적으로, 임의의 적절한 결정화 억제제 또는 그러한 억제제들의 혼합물이 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있다. 바람직한 결정화 억제제들은 안드로겐이 결정화되는 온도를 저하시킴으로써 기능한다. 그러한 결정화 억제제의 예는 폴리에틸렌 글리콜 1000이다.

결정화 억제제는 안드로겐의 결정화를 억제하는데 효과적인 농도로 조성물 중에 존재한다. 지침의 목적상, 결정화 억제제를 포함하는 대부분의 용도들은 조성물의 약 0.001 내지 약 5중량%, 보다 용이하게는 조성물의 약 0.01 내지 약 2중량%의 양, 가장 바람직하게는 조성물의 약 0.1 내지 약 1중량%의 양의 결정화 억제제의 사용을 포함할 것으로 믿어진다.

본 발명의 조성물은 이 조성물의 성분들의 산화, 미생물 성장 또는 오염을 방지할 수 있는 방부제를 또한 포함할 수 있다. 본질적으로, 임의의 적절한 방부제 또는 방부제들의 혼합물이 본 발명의 실시예 사용될 수 있다. 바람직한 방부제들은 음식물 첨가 항미생물제들, 예를 들면 4차 암모늄염, 소르브산, 아세트산, 및 벤조산 또는 그의 염들; 및 항산화제들, 예를 들면 비타민 C, 비타민 E, 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 및 부틸화 히드록시톨루엔(BHT)을 포함한다. 바람직한 항미생물성 방부제들의 예들은 벤잘코늄 클로라이드 및 세틸 피리디늄 클로라이드를 포함한다.

방부제는 미생물 성장, 조성물의 성분들의 산화 또는 조성물의 오염을 억제하는데 효과적인 농도로 조성물 중에 존재한다. 지침의 목적상, 방부제를 포함하는 용도들은 조성물의 약 0.0001 내지 약 1.0중량%, 보다 용이하게는 조성물의 약 0.005 내지 약 1.0중량%의 양의 방부제의 사용을 포함할 것으로 믿어진다.

증점제의 사용이 조성물을 위한 바람직한 증점을 달성하기 위해 중화를 필요로 할 수 있는 조성물들에서, 중화제가 조성물에 포함될 수 있다. 산성 분자들로서 카르보머들은 이들의 최대 점도를 달성하기 위해 바람직하게는 3 내지 9의 pH까지 중화를 필요로 한다. 본질적으로, 임의의 적절한 중화제 또는 중화제들의 혼합물이 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있다. 바람직한 중화제들은 다음: 약 9보다 큰 pKa, 특히 바람직하게는 약 9.5보다 큰 pKa; 및 제약학적 제형들 중에서 정부 기관들에 의해 사용하도록 개요되고 승인된 것 등의 특성들 중의 적어도 하나에 의해 특징지워 진다. 상기 특성들 모두를 나타내는 중화제들의 예들은 트리에탄올아민, 트리오메타민, 트리스 아미노, 트리에틸아민, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 수산화 나트륨, 수산화 암모늄 및 수산화 칼륨을 포함한다.

본원 발명에 사용하기 위한 중화제의 선택은 사용된 증점제를 고려해야 한다. 용매가 사용될 때, 중화제의 선택은 조성물을 위한 1차 용매 및 조성물 중의 1차 용매의 농도를 고려해야 한다. 부적절한 중화제가 사용되는 경우, 증점제는 용액 외부로 침전될 수 있다. Noveon 공고 TRS-237은 특정 농도들의 알콜성 용매와 함께 조성물들을 위한 적절한 중화제들의 예들을 보여주는 차트를 제공한다.

중화제는 조성물에 바람직한 점도를 제공하는데 효과적인 농도로 조성물 중에 존재한다. 지침의 목적상, 중화제를 포함하는 대부분의 용도들은 조성물의 pH를 약 3 내지 약 9로 하고, 보다 용이하게는 약 4 내지 약 8로 하기에 충분할 것으로 믿어진다.

본 발명의 조성물은 당업계에서-인식되고, 당업계에서-인식되는 정량으로 추가의 임의의 성분들을 포함할 수도 있다. 예를 들면, 유동학, 감촉, 미끄러짐, 안정성, 연석성, 방향 및 개업의가 희망할 수 있는 기타 바람직한 물리적 특성들을 개질시키기 위한 물질들이 부가될 수 있다. 또한, 조성물을 특정 pH로 유지하기 위해 완충액들이 부가될 수 있다.

본 발명의 조성물은 다양한 형태들, 예를 들면 겔, 크림, 로션, 연고 또는 농축 용액의 형태로 존재할 수 있다. 이 조성물의 겔의 형태로 존재하는 것이 바람직하다.

바람직한 형태에서, 조성물은 그의 제약적 수명에 걸쳐 균질하게 남겨질 수 있는 균질한 겔의 형태로 존재한다.

본 발명의 조성물은 양호한 수율 값을 나타내는 것이 바람직하다. 수율 값은 (예, 피부 상으로 마찰될 때) 스트레스에 의해 분해되는 조성물의 저항을 측정한다. 조성물은 연장된 기간에 걸쳐 혈청 내로 안드로겐 전달의 일정한 노르말화를 허용할 수도 있는 것이 바람직하다. 조성물의 추가의 바람직한 특성들은 완화성(타겟 멤브레인에 대한 낮은 레벨의 감응성을 생산하거나 또는 어떠한 감응성도 생산하지 않음), 윤활성, 및 필링을 피하는 능력을 포함한다.

본 발명의 조성물은, 남성 환자에게 테스토스테론을 전달하기 위해 사용될 때, 단위 복용량을 환자에게 단일회 도포한 후, 도포 후 24시간 내에 달성되는 환자의 혈청내에서 순환하는 테스토스테론의 양(AUC_0-24)이 상기 복용량이 투여되지 않은 동일한 24시간 내에 달성될 수 있는 환자의 혈청내에서 순환하는 테스토스테론의 양(AUC_0-24)보다 약 100 내지 약 35,000 ng.h/dL, 바람직하게는 약 600 내지 약23,500 ng.h/dL, 가장 바람직하게는 약 2,900 내지 약 11,700 ng.h/dL 더 크도록 하는 양의 테스토스테론을 함유하는 단위 복용량 제형의 형태로 전달될 수 있다. 남성 환자들을 위한 그러한 단위 복용량은 약 1 내지 약 300mg의 테스토스테론, 보다 용이하게는 약 5 내지 약 200 mg의 테스토스테론의 양, 가장 용이하게는 약 25 내지 약 100mg의 테스토스테론의 양을 사용하는 것을 포함할 것이다. 바람직한 형태에서, 단위 복용량은 약 1중량%에 이르는 테스토스테론을 함유한다.

본 발명의 조성물은, 여성 환자에게 테스토스테론을 전달하기 위해 사용될 때, 단위 복용량을 환자에게 단일회 도포한 후, 도포 후 24시간 내에 달성되는 환자의 혈청내에서 순환하는 테스토스테론의 양(AUC_0-24)이 상기 복용량이 투여되지 않은 동일한 24시간 내에 달성될 수 있는 환자의 혈청내에서 평균 테스토스테론 농도(AUC_0-24)보다 약 0.10 내지 약 11,700 ng.h/dL, 바람직하게는 약 100 내지 약 8,800 ng.h/dL, 가장 바람직하게는 약 600 내지 약 6,000 ng.h/dL 더 크도록 하는 양의 테스토스테론을 함유하는 단위 복용량 제형의 형태로 전달될 수 있다. 여성 환자들을 위한 그러한 단위 복용량은 약 0.01 내지 약 100mg의 테스토스테론, 보다 용이하게는 약 1 내지 약 75 mg의 테스토스테론의 양, 가장 용이하게는 약 5 내지 약 50mg의 테스토스테론의 양을 사용하는 것을 포함할 것이다. 바람직한 형태에서, 단위 복용량은 약 1중량%에 이르는 테스토스테론을 함유한다.

본 발명의 조성물은, 남성 환자에게 DHT를 전달하기 위해 사용될 때, 단위 복용량을 환자에게 단일회 도포한 후, 도포 후 24시간 내에 달성되는 환자의 혈청내에서 순환하는 DHT의 양(AUC_0-24)이 상기 복용량이 투여되지 않은 동일한 24시간 내에 달성될 수 있는 환자의 혈청내에서 순환하는 DHT의 양(AUC_0-24)보다 약 11,625 내지 약 465,000 pg.h/mL, 바람직하게는 약 23,250 내지 약 232,500 pg.h/mL, 가장 바람직하게는 약 46,500 내지 약 116,250 pg.h/mL 더 크도록 하는 양의 DHT를 함유하는 단위 복용량 제형의 형태로 전달될 수 있다. 남성 환자들을 위한 그러한 단위 복용량은 약 5 내지 약 200mg의 DHT, 보다 용이하게는 약 10 내지 약 100 mg의 DHT의 양, 가장 용이하게는 약 20 내지 약 50mg의 DHT의 양을 사용하는 것을 포함할 것이다. 바람직한 형태에서, 단위 복용량은 약 1중량%에 이르는 DHT를 함유한다.

본 발명의 조성물은, 여성 환자에게 DHT를 전달하기 위해 사용될 때, 단위 복용량을 환자에게 단일회 도포한 후, 도포 후 24시간 내에 달성되는 환자의 혈청내에서 순환하는 DHT의 양(AUC_0-24)이 상기 복용량이 투여되지 않은 동일한 24시간 내에 달성될 수 있는 환자의 혈청내에서 순환하는 DHT의 양(AUC_0-24)보다 약 11.6 내지 약 232,500 pg.h/mL, 바람직하게는 약 116 내지 약 116,250 pg.h/mL, 가장 바람직하게는 약 2,325 내지 약 58,100 pg.h/mL 더 크도록 하는 양의 DHT를 함유하는 단위 복용량 제형의 형태로 전달될 수 있다. 여성 환자들을 위한 그러한 단위 복용량은 약 0.005 내지 약 100mg의 DHT, 보다 용이하게는 약 0.05 내지 약 50 mg의 DHT의 양, 가장 용이하게는 약 1 내지 약 25mg의 DHT의 양을 사용하는 것을 포함할 것이다. 바람직한 형태에서, 단위 복용량은 약 1중량%에 이르는 DHT를 함유한다.

겔 형태의 본 발명의 조성물은 튜브, 냄새주머니 또는 측량된 펌프 내에 함유될 수 있다. 그러한 튜브 또는 냄새주머니는 하나의 단위 복용량의 조성물을 함유할 수 있다. 측량된 펌프는 하나의 측량된 복용량의 조성물을 분산시킬 수 있다.

환자의 혈청내의 정상 이하의 안드로겐 농도에 관련된 환자의 증상은 본 발명의 조성물을 환자에게 투여함으로써 치료될 수 있다. 이 조성물은 국소로 전달될 수 있다. 조성물의 겔 형태인 경우, 이 조성물은 환자의 멤브레인, 예를 들면 어깨 또는 상완 및(또는) 상반신의 피부, 바람직하게는 손상되지 않고, 깨끗하고 건조한 피부 상으로 마찰될 수 있고, 환자의 혈청으로 안드로겐을 전달하기에 충분한 기간 동안 그 위에서 유지될 수 있다.

적량은 치료해야 할 증상, 복용량의 투여 빈도, 조성물내의 안드로겐의 양에 의존할 것이다. 남성 성기능부전을 치료할 목적으로, 바람직한 매일 1회 적량의 본 발명의 1% 테스토스테론 겔은 조성물의 약 0.1 내지 30g, 보다 바람직하게는 조성물의 약 0.5 내지 약 20g, 가장 바람직하게는 조성물의 약 2.5 내지 약 10g을 함유한다. 남성 성기능부전을 치료하기 위해 바람직한 매일 1회 적량의 본 발명의 1% DHT 겔은 조성물의 약 0.5 내지 20g, 보다 바람직하게는 조성물의 약 1 내지 약 10g, 가장 바람직하게는 조성물의 약 2 내지 약 5g을 함유한다. 여성 테스토스테론 결핍을 치료할 목적으로, 바람직한 매일 1회 적량의 본 발명의 1% 테스토스테론 겔은 조성물의 약 0.001 내지 10g, 보다 바람직하게는 조성물의 약 0.1 내지 약 7.5g, 가장 바람직하게는 조성물의 약 0.5 내지 약 5g을 함유한다. 여성 테스토스테론 결핍을 치료하기 위해 바람직한 매일 1회 적량의 본 발명의 1% DHT 겔은 조성물의 약 0.0005 내지 10g, 보다 바람직하게는 조성물의 약 0.005 내지 약 5g, 가장 바람직하게는 조성물의 약 0.1 내지 약 2.5g을 함유한다. 조성물의 초기 투여 후 일정 기간이 경과한 후(예를 들면, 약 7일 내지 14일), 목적하는 임상 응답이 달성되지 않거나 또는 환자의 혈청내의 안드로겐 농도가 결정되고 그의 정상 성인 농도 이하로 유지되는 것으로 밝혀진 경우, 복용량, 복용 빈도 및(또는) 복용 적용 횟수가 증가될 수 있다. 마찬가지로, 조성물의 초기 투여 후 일정 기간이 경과한 후(예를 들면, 약 7일 내지 14일), 환자의 혈청내의 안드로겐 농도가 결정되고 그의 정상 성인 농도 이상인 것으로 밝혀진 경우, 복용량, 복용 빈도 및(또는) 복용 적용 횟수가 감소될 수 있다.

단위 복용량이 도포된 상황들에서, 1개 이상의 그러한 단위 복용량들이 치료해야할 증상, 전달되어야 하는 안드로겐의 양, 및 투여 빈도에 좌우되어 환자에게 투여될 수 있다. 그러한 단위 복용량들의 수는 상기한 바와 같이 목적하는 임상 효과가 달성되는지 여부 및 치료한 환자의 혈청내 안드로겐의 농도에 좌우되어 필요에 따라 증가되거나 또는 감소될 수 있다.

본 발명의 조성물은 종래 수단을 사용함으로써, 예를 들면 성분들을 혼합하고 교반시킴으로써 제형화될 수 있다. 종래의 장비가 사용될 수 있다. 본 발명의 장점들 중의 하나는 목적하는 결과를 달성하기 위해 이례적인 수단에 의존하지 않고 조성물을 제형화시키는 능력이다. 단순한 유리 또는 스테인레스강 혼합 용기들이 사용될 수 있다. 이 조성물은 전형적으로 실온에서 또는 약간 더 높은 온도에서 및 대기압에서 제형될 수 있다.

다음은 본 발명의 조성물들 및 비교 조성물들의 실시예들을 포함한다.

실시예 1

아래 실시예는 테스토스테론의 전달을 위한 국소용 겔로서 사용될 수 있는 조성물의 제조를 개시하고, 본 발명의 조성물을 예시한다. 이 조성물을 구성하는 성분들의 농도는 그 조성물의 전체 중량에 상대적인 중량 백분율로 주어진다.

중량%

테스토스테론, 미크론화됨, USP(B&B) 1.0

옥사시클로헥사데칸-2-온 - 증진제 8.0

프로필렌 글리콜, USP - 공통-증진제 5.0

카르복시폴리메틸렌(BFG 굳리치; Carbopol 980^?로서 판매됨) -

증점제 1.5

아크릴산/알킬 메타크릴레이트 코폴리머

(BFG 굿리치; Pemulen-TR1) - 증점제 0.3

에탄올, 200 proof, USP - 용매 73.6

글리세린, USP - 공통-용매, 완화제, 연석제 및 단백질 안정제 5.0

폴리에틸렌 글리콜 1000, NF - 결정화 억제제 0.5

트리스 아미노 결정 - 중화제 0.1

물, 멸균, 자극을 위해, USP 5.0

상기 성분들을 포함하는 조성물은 1000g의 할당 크기로 제조되었다. 모든 성분들은 2개의 소수점까지 정확히 칭량되고, 이어서 용기에 부가되었다. 옥사시클로헥사데칸-2-온, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 및 글리세린은 병 비이커 내에서 칭량되었다. 모든 컴파운딩 단계들은 약 22℃에서 발생하였다. 각각의 부가 단계와 교반시키는 단계 사이에, 증발을 방지하기 위해 용기 상단에 테플론 스토퍼가 놓였다.

고체 형태의 옥사시클로헥사데칸-2-온 80g을 용융될 때까지 40 내지 50℃ 수조에서 가온시키고 용기에 부가하였다. 이어서, 옥사시클로헥사데칸-2-온을 함유한 병 비이커를 반복적으로 헹구기 위해 분량들을 사용하면서, 에탄올 400g을 용기에 부가하였다. 이어서, 프로필렌 글리콜 50g 및 글리세린 50g을 개별적으로 그 순서로 용기에 부가하고, 결과의 혼합물을 고체들이 자유롭게 이동할 때까지 전기 교반기를 사용하여 완만히 교반시켰다. 이어서, 테스토스테론 분말 10g을 용기에 부가하고, 결과의 혼합물을 테스토스테론이 완전히 용해될 때까지 교반시켰다. 이후, 용기에 폴리에틸렌 글리콜 5g을 부가하고, 결과의 혼합물을 폴리에틸렌 글리콜이 완전히 용해될 때까지 교반시켰다. 아크릴산/알킬 메타크릴레이트 코폴리머 3g 및 카르복시폴리메틸렌 15g을 개별적으로, 그 순서대로 용기에 부가하고, 이어서, 결과의 혼합물을 대략 1시간 20분 동안 교반시켰다. 이어서, 이전에 사용된 병 비이커들을 반복적으로 헹구기 위해 에탄올의 분량들을 사용하면서 에탄올 336g을 용기에 부가하였다. 용기의 내용물들을 교반시키면서, 물 50g 및 트리스 아미노 결정 1g을 합하여 이전에 사용된 병 비이커들 중의 하나에서 칭량하고, 용해될 때까지 진탕하고, 일회용 폴리에틸렌 피펫을 사용하여 선회부 근처의 용기의 중심까지 20분에 걸쳐 서서히 적가하였다. 결과의 혼합물을 대략 18시간 동안 연속하여 교반시켰다. 상기 순서 또는 부가는 중요치 않다. 약 3,500cps(표준 측정 조건들하에 측정한 바)의 점도를 갖고, 머스크향을 갖는 무색 투명 내지 반투명 겔이 회수되었다. 이 겔은 튜브 또는 냄새 주머니로부터 스퀴즈될 수 있거나 또는 측량된 펌프로부터 분산될 수 있다.

실시예 2

하기 실시예는 디히드로테스토스테론(DHT)의 전달을 위한 국소용 겔로서 사용될 수 있고, 본 발명의 조성물을 예시하는 조성물의 제제를 개시한다. 이 조성물을 구성하는 성분들의 농도는 조성물의 전체 중량에 상대적인 중량 백분율로 주어진다.

중량%

디히드로스테론(Diosynth) 1.0

옥사시클로헥사데칸-2-온 - 증진제 1.0

프로필렌 글리콜, USP - 공통-증진제 5.0

카르복시폴리메틸렌(BFG 굿리치; Carbopol 980^?로서 판매됨) -

증점제 1.0

아크릴산/알킬 메타크릴레이트 코폴리머

(BFG 굿리치; Pemulen-TR1) - 증점제 0.5

에탄올, 200 proof, USP - 용매 74.0

글리세린, USP - 공통-용매, 완화제, 연석제 및 단백질 안정제 1.0

폴리에틸렌 글리콜 400, NF - 결정화 억제제 0.25

트리스 아미노 결정 - 중화제 0.08

물, 멸균, 자극을 위해, USP 16.17

상기 성분들을 포함하는 조성물은 400g의 할당 크기로 제조되었다. 모든 성분들은 2개의 소수점까지 정확히 칭량되고, 이어서 용기에 부가되었다. 옥사시클로헥사데칸-2-온, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 및 글리세린은 병 비이커 내에서 칭량되었다. 모든 컴파운딩 단계들은 주변 온도에서 발생하였다. 각각의 부가 단계와 교반시키는 단계 사이에, 증발을 방지하기 위해 용기 상단에 테플론 스토퍼가 놓였다.

고체 형태의 옥사시클로헥사데칸-2-온 4g을 용기에 부가하였다. 이어서, 옥사시클로헥사데칸-2-온을 함유한 병 비이커를 반복적으로 헹구기 위해 분량들을 사용하면서, 에탄올을 용기에 부가하였다. 이어서, 프로필렌 글리콜 20g 및 글리세린 4g을 개별적으로 그 순서로 용기에 부가하고, 결과의 혼합물을 고체들이 자유롭게 이동할 때까지 전기 교반기를 사용하여 완만히 교반시켰다. 이어서, DHT 4g을 용기에 부가하고, 결과의 혼합물을 테스토스테론이 완전히 용해될 때까지 교반시켰다. 이후, 용기에 폴리에틸렌 글리콜 1g을 부가하고, 결과의 혼합물을 폴리에틸렌 글리콜이 완전히 용해될 때까지 교반시켰다. 아크릴산/알킬 메타크릴레이트 코폴리머 2g 및 카르복시폴리메틸렌 4g을 개별적으로, 그 순서대로 용기에 부가하고, 이어서, 결과의 혼합물을 대략 1시간 20분 동안 교반시켰다. 이어서, 이전에 사용된 병 비이커들을 반복적으로 헹구기 위해 에탄올의 분량들을 사용하면서 나머지 에탄올(전체 296g의 에탄올이 이러한 겔을 제조하는데 사용되었음)을 용기에 부가하였다. 용기의 내용물들을 교반시키면서, 물 64.68g 및 트리스 아미노 결정 0.32g을 합하여 이전에 사용된 병 비이커들 중의 하나에서 칭량하고, 용해될 때까지 진탕하였다. 상기 순서 또는 부가는 중요치 않다.

실시예 3

하기 실시예는 디히드로테스토스테론(DHT)의 전달을 위한 국소용 겔로서 사용될 수 있고, 본 발명의 조성물을 예시하는 조성물의 제제를 개시한다. 이 조성물을 구성하는 성분들의 농도는 조성물의 전체 중량에 상대적인 중량 백분율로 주어진다. 이 조성물은 약간 적은 에탄올 및 약간 많은 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 물이 사용된 것을 제외하고는 실시예 2에 기재된 것과 유사하다.

중량%

디히드로스테론(Diosynth) 1.0

옥사시클로헥사데칸-2-온 - 증진제 1.0

프로필렌 글리콜, USP - 공통-증진제 5.0

카르복시폴리메틸렌(BFG 굿리치; Carbopol 980^?로서 판매됨) -

증점제 1.0

아크릴산/알킬 메타크릴레이트 코폴리머

(BFG 굿리치; Pemulen-TR1) - 증점제 0.5

에탄올, 200 proof, USP - 용매 69.6

폴리에틸렌 글리콜 400, NF - 결정화 억제제 0.5

트리스 아미노 결정 - 중화제 0.08

물, 멸균, 자극을 위해, USP 16.32

고체 형태의 옥사시클로헥사데칸-2-온 4g을 용기에 부가하였다. 이어서, 옥사시클로헥사데칸-2-온을 함유한 병 비이커를 반복적으로 헹구기 위해 분량들을 사용하면서, 에탄올을 용기에 부가하였다. 이어서, 프로필렌 글리콜 20g 및 글리세린 20g을 개별적으로 그 순서로 용기에 부가하고, 결과의 혼합물을 고체들이 자유롭게 이동할 때까지 전기 교반기를 사용하여 완만히 교반시켰다. 이어서, DHT 4g을 용기에 부가하고, 결과의 혼합물을 테스토스테론이 완전히 용해될 때까지 교반시켰다. 이후, 용기에 폴리에틸렌 글리콜 2g을 부가하고, 결과의 혼합물을 폴리에틸렌 글리콜이 완전히 용해될 때까지 교반시켰다. 아크릴산/알킬 메타크릴레이트 코폴리머 2g 및 카르복시폴리메틸렌 4g을 개별적으로, 그 순서대로 용기에 부가하고, 이어서, 결과의 혼합물을 대략 1시간 20분 동안 교반시켰다. 이어서, 이전에 사용된 병 비이커들을 반복적으로 헹구기 위해 에탄올의 분량들을 사용하면서 나머지 에탄올(전체 278.4g의 에탄올이 이러한 겔을 제조하는데 사용되었음)을 용기에 부가하였다. 용기의 내용물들을 교반시키면서, 물 65.28g 및 트리스 아미노 결정 0.32g을 합하여 이전에 사용된 병 비이커들 중의 하나에서 칭량하고, 용해될 때까지 진탕하였다. 상기 순서 또는 부가는 중요치 않다.

비교예 C-1

다음은 AndroGel^?, 국소용 1% 테스토스테론 겔: 테스토스테론 USP (테스토스테론은 이 조성물의 1중량%를 구성함), 이소프로필 미리스테이트, 카르복시비닐 폴리머, 수산화 나트륨, 정제수, 및 에탄올(에탄올은 이 조성물의 67.0중량%를 구성함)의 조성물이다.

다음은 AndroGel^?조성물(이하, "C-1 조성물") 및 본 발명의 조성물(이하 "제1호 조성물")의 비교 사용의 설명이다. 제1호 조성물의 형성은 트리스 아미노가아니라 트로메타민이 중화제로서 사용된 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 것과 같다. 제1호 조성물을 생산하기 위해 대규모 생산이 사용되었기 때문에, 다양한 공정 및 장비 변화들이 적절히 이루어졌다. 그러한 적절한 변화는 당업계의 숙련자들에게 공지되어 있고, 성분 부가 순서 및 혼합 시간의 변화들을 포함한다. 또한, 제조 공정 동안, 대규모 장비가 사용될 때 발생하는 증발을 보상할 목적으로 과잉의 에탄올이 부가되었다.

전체 180명의 환자들이 본 연구를 위해 선별되었다. 29명의 성기능부전 남성 환자들(25명의 백인, 2명의 아시아인, 1명의 흑인 및 1명의 라틴 아메리카인)이 치료를 위해 선택되었다. 이들 환자들의 평균 연령은 61.2(±8.9)세, 평균 신장은 70.2(±2.7) 인치, 평균 체중 지수는 27.1(±3.1)이었다. 19명의 환자들이 250ng/dL 이하인 혈청내 0800h(±30 min) 테스토스테론 농도를 가졌다. 10명의 환자들이 250 내지 300ng/dL의 혈청내 0900h(±30 min) 테스토스테론 농도를 가졌다. 남성 성기능 부전을 제외하고는, 환자들은 의료 병력, 신체 검사, 임상 실험실 평가 및 초기 약물 투여 시험 전 3주 이내에 얻어진 심전도로 증명되는 바와 같이 일반적으로 양호한 건강 상태였다. 이 연구는 미합중국 플로리다주 올랜도, 올랜도 클리니컬 리써치 센터에서 수행되었다.

본 연구는 무작위 연구, 오픈-라벨 연구, 2-방식 완전 교차 연구로서 수행되었다. 환자들 각각은 제1호 조성물의 단일 5g 복용량 및 c-1 조성물의 단일 5g 복용량을 7일 간격으로 상이한 신체 부위(우측/좌측 어깨)에 수용하였다. 조성물은 환자에 의해 그의 손을 사용하여 손상되지 않은 깨끗하고 건조된 어깨 피부에 도포되고 마를때까지 문질러졌다. 각각의 복용량은 50mg의 테스토스테론을 함유하였다. 대략 10mL의 완전 혈액 시료들이 복용 전 및 복용후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 15, 18, 24 및 48시간에 수거되었다. 환자들은 복용전 약 12시간에서 24시간 후 혈액 수집이 완료될 때까지 각각의 복용 기간 동안 수용되고, 감시되었다. 48시간 혈액 수집은 다음 날에 수집되었다.

수집된 혈액 시료들로부터 혈청은 18℃에서 10분 동안 1500 x g로 혈액 시료들을 원심 분리함으로써 분리되었다. 결과의 혈청은 플라스틱 튜브들로 옮겨지고, 즉시 냉동되고 평가될 때까지 -20℃(±3℃)에서 저장되었다. 전체 테스토스테론(T)에 대한 평가는 다이아그노스틱스 프러덕츠 코포레이션사에 의해 생산되는 Coat-a-Count^?토탈 테스토스테론 분석 키트를 사용하여 수행하였다. 디히드로테스토스테론(DHT)에 대한 평가는 다이아그노스틱스 시스템스 러버러토리스사에 의해 생산되는 Active^TMDihydrotestosterone 분석 키트를 사용하여 수행하였다. 모든 분석은 미합중국 뉴욕 ICON 러버러토리스에 의해 수행되었다.

T, FT, 및 DHT의 혈청 농도가 측정되었으며, 48시간의 기간(C_max)에 걸쳐 달성된 그의 최대 농도들이 측정되었다. 혈청 농도(베이스라인-조절되지 않음) 대 시간 곡선이 T, FT, 및 DHT에 대해 플로팅되었다(도 1은 T에 대한 곡선을 나타냄). 혈청 농도 아래 영역 대 선형 사다리꼴 법칙을 사용하여 측정한 바의 0 내지 24시간의 시간 곡선(AUC_0-24)이 T, FT, 및 DHT에 대해 측정되었다. 베이스라인-조절 결과들은 아래 표 1 내지 3에 요약된다.

표 1

베이스라인 조절된 전체 테스토스테론 - 평균(표준 편차) C_max및 AUC_0-24

조성 C _max (ng/dL) AUC _0-24 (ng.h/dL)

제1호 480(±70.3) 5864.5(±77.9)

C-1 368(±60.9) 4499.1(±77.9)

표 2

베이스라인 조절된 자유 테스토스테론 - 평균(표준 편차) C_max및 AUC_0-24

조성 C _max (ng/dL) AUC _0-24 (ng.h/dL)

제1호 20.08(±77.8) 240.7(±75.4)

C-1 14.55(±69.8) 164.2(±90.0)

표 3

베이스라인 조절된 디히드로테스토스테론 - 평균(표준 편차) C_max및 AUC_0-24**

조성 C _max (ng/dL) AUC _0-24 (ng.h/dL)*

제1호 321(23 내지 964) 4891.0(257.5 내지 15259.1)

C-1 313(16 내지 1038) 4091.7(225.0 내지 16034.5)

* 제2 기간 내에 분석을 위해 불충분한 시료 볼륨 때문에, 한명의 환자가 AUC_0-24에 대해 실행되었다.

** 정상임의 가정들은 ANOVA 모델에 대해 만족되지 않았다. 따라서, 어떠한 파라미터적 분석도 수행되지 않았다.

표 1 내지 3의 상기 값들은 WinNonlin 약물 운동학적 소프트웨어를 사용하여 추정하였다. 상기 C_max및 AUC_0-24값들은 베이스라인-조절되고, 단 베이스라인은 복용전 농도이다. C_max에 대한 조절은 측정된 농도로부터 복용전 농도를 감산함으로써 이루어졌다. 여러가지 음의 값들이 발생되었다. 이들 값들은 최종 샘플링 시점에 관찰되지 않는 한 0으로 지워졌고, 그 경우 이들 값은 약물 운동학적 목적들을 위해 무시되었다. AUC_0-24에 대한 조절은 24시간에 걸쳐 각각의 샘플링 시점에 그의 측정된 농도로부터 환자의 혈청내의 테스토스테론의 복용전 농도를 감산함으로써 이루어졌다(성기능부전 환자들에서, 24시간에 걸친 테스토스테론의 농도는 크게 변화하지 않는 것으로 가정된다).

T에 대해, 제1호 조성물의 투여 후 평균 베이스라인-조절된 C_max는 C-1 조성물의 투여 후 평균 베이스라인-조절된 C_max보다 대략 30% 이상 컸다. FT에 대해, 제1호 조성물의 투여 후 평균 베이스라인-조절된 C_max는 C-1 조성물의 투여 후 평균 베이스라인-조절된 C_max보다 대략 38% 이상 컸다. DHT에 대해, 제1호 조성물의 투여 후 평균 베이스라인-조절된 C_max는 C-1 조성물의 투여 후 평균 베이스라인-조절된 C_max보다 대략 2.5% 이상 컸다.

T에 대해, 제1호 조성물의 투여 후 평균 AUC_0-24는 C-1 조성물의 투여 후 평균 AUC_0-24보다 대략 30% 이상 컸다. FT에 대해, 제1호 조성물의 투여 후 평균 AUC_0-24는 C-1 조성물의 투여 후 평균 AUC_0-24보다 대략 45% 이상 컸다. DHT에 대해, 제1호 조성물의 투여 후 평균 AUC_0-24는 C-1 조성물의 투여 후 평균 AUC_0-24보다 대략 20% 이상 컸다.

도 1로부터 알 수 있듯이, 정상인 남성 성인의 전체 테스토스테론(T) 농도들(300ng/dL 내지 100ng/dL)은 제1호 조성물의 하나의 5g 복용량의 투여 후 일정 기간에 걸쳐 지속되었다.

제1호 및 C-1 조성물의 사용 중에, 3개의 최대 농도가 도포후 48시간 기간 동안에 관찰되었다. 이들 최대값은 대략적으로 도포 후 3 내지 4시간에, 도포 후 8 내지 10 시간에 및 도포 후 18 내지 24시간에 발생하였다(도 1 참조).

비교예 C-2

다음은 테스토스테론: 테스토스테론 USP; 알콜 USP; 글리세롤 모노올레에이트; 메틸 라우레이트; 정제수 USP; 및 아크릴산 코폴리머를 전달하기 위해 사용된 경피용 패치인 Androderm^?패치에 사용되는 조성물이다.

Androderm^?패치는 6개의 성분들을 갖는다. 외부에서 피부에 부착되는 표면쪽으로 진행되는 시스템은 다음: (A) 금속화된 폴리에스테르/Surlyn^?층(알콜 내성 잉크로 필름을 배면 처리한 에틸렌-메타크릴산 코폴리머/에틸렌 비닐 아세테이트); (B) 상기 조성물을 함유하는 저장기; (C) 투과성의 폴리에틸렌 다공성 멤브레인; 및 (D) 시스템의 중심 활성 약물 전달 영역을 둘러싼 아크릴계 접착제의 주변층으로 구성된다. 시스템을 개방하고 피부에 도포하기 전에, 시스템의 중심 전달 표면은 폴리에스테르, 폴리에스테르우레탄 접착제, 알루미늄 호일, 폴리에스테르우레탄 접착제 및 폴리에틸렌을 함유하는 5층 라미네이트로 구성된 박리성 라미네이트 디스크로 시일링되었다. 디스크는 시스템이 사용되기 전에 제거되는 실리콘-코팅된 폴리에스테르 필름인 릴리스 라이너에 부착되고 제거되었다.

다음은 실시예 1("제1호 조성물") 및 비교예 C-2("C-2 조성물")의 조성물들의 비교 사용을 설명한다.

20세 내지 80세 연령의 406명의 남성 환자들이 미합중국의 43개 센터에서 치료받았다. 환자들은 성기능부전이었으며, (센트럴 러버러토리에서 측정한 바) 10.4nmol/L 이하의 선별에서 아침의 전체 테스토스테론(T) 농도 및 1개 이상의 낮은 테스토스테론 증상(예, 피로, 감소된 근육량, 감소된 리비도, 및 감소된 성 기능)을 나타냈다. 남성 성기능부전을 제외하고는, 환자들은 일반적으로 양호한 건강 상태였다. 환자들이 안드로겐 흡수에 의해 간섭되는 임의의 일반화된 피부 자극 또는 증상을 갖거나, 임의의 에스트로겐 치료를 받거나, 황체 호르몬-방출 호르몬 길항질, 또는 인체 성장 호르몬 요법을 받거나 또는 12 개월 이내에 약물 남용병력이 있는 경우는 연구에서 제외되었다. 또한, 30일 이내에 Viagra^?를 사용하였거나 또는 연구 전 6주 이내에 테스토스테론 또는 동화성 보충물들로 치료받은 환자들도 배제시켰다. 시험군(아래 기재됨)으로 분할된 바의 환자들의 특성들은 아래 표 4에 요약되어 있다. "제1호", "C-2" 및 "위약"으로서 표 4에 식별된 조성물들이 표 4에 따르는 고찰에 설명되는 바와 같이 시험 군들의 환자들에게 투여되었다.

표 4

106명의 환자들이 2개의 5g/1일 튜브에 포함된 제1호 조성물을 10g/1일 섭취하고(이하 "10g/1일 제1호 군"); 99명의 환자들이 1개의 5g/1일 튜브에 포함된 제1호 조성물을 5g/1일, 및 다른 5g/1일 튜브에 포함된 위약 겔을 5g/1일 섭취하고(이하 "5g/1일 제1호 군"); 102명의 환자들은 각각 12.2mg의 테스토스테론을 갖는 C-2 조성물을 함유하고, 각각 대략 5.0mg/1일 테스토스테론의 전체 복량에 대해 대략2.5mg/1일 테스토스테론을 전달하는 2개의 Androderm^?패치들을 1일에 사용하여 치료하였고(이하 "C-2 군"); 99명의 환자들은 2개의 5g/1일 튜브에 포함된 상기 위약 겔을 10g/1일 섭취하였다(이하 "위약 군"). 위약 겔은 테스토스테론이 제공되지 않고 추가의 에탄올이 부가되지 않는 것을 제외하고는 제1호 조성물의 겔 후에 모델링되었다. 이 연구는 제1호 군 및 위약 군에 대해 2중 결합되고, C-2 군에 대해 오픈-라벨되었다.

모든 연구의 약물 치료는 아침에 도포되고 연구 기간 동안 동일한 시간에 반복 도포하였다. 제1군 및 위약 군의 환자들 각각은 한쪽 어깨의 피부에 도포된 하나의 튜브의 내용물들 및 다른 어깨의 피부에 도포된 다른 튜브의 내용물들로 1일 2개의 튜브의 내용물들로 도포하였다. C-2 조성물-함유 패치들을 수용하도록 할당받은 환자들은 2개의 접착 매치를 매일 도포하였다. 도포 부위들은 등, 복부, 상완 및 넓적다리의 손상되지 않고 깨끗한 피부를 포함한다. 패치들은 24시간 동안 착용되어야 하고, 이어서 매일 아침 거의 동일한 시간에 대체되어야 한다.

제1호 조성물을 5g/1일로 최초에 도포하도록 할당받은 환자들 중의 44%는 30일 째에 10.4 nmol/L(300ng/dL) 이하의 평균 전체 테스토스테론 농도(C_avg)를 갖고 따라서 60일째에 상기 조성물의 10g/1일의 복용량으로 적정되었다. 제1호 조성물을 10g/1일로 최초에 도포하도록 할당받은 환자들 중의 4%는 30일 째에 34.7 nmol/L(1000ng/dL) 이상의 C_avg를 갖고 따라서 60일째에 상기 조성물의 5g/1일의 복용량으로 적정되었다.

제1호 군들의 환자의 90%, 위약 군의 환자들의 92%, 및 C-2 군의 환자들의 75%는 90일 연구를 완성하였다. C-2 군에서 큰 비율의 불연속에 대한 1차 이유는 부작용(17%)이고, 대다수의 사고들은 패치 부위에서 피부 자극들과 관련된 것이다. 연구 프로토콜 순응은 위약 군에 대해 94.9%이고, C-2 군에 대해 95.5%이고, 제1호 군에 대해 97.1%이다. 환자들의 93%는 80% 이상의 순응도를 가졌다.

혈청내 전체 테스토스테론(T), 자유 테스토스테론(FT) 및 디히드로테스토스테론(DHT) 농도들에 대한 베이스라인 24-시간 프로필은 연구 약물의 제1 복용일 직전의 날짜에 24시간에 걸쳐 0, 2, 4, 8, 12 및 24 시간에 취한 혈청 시료들을 사용하여 환자들에 대해 측정하였다. 30일째 및 90일째에, 환자들은 복용 전에 취해진 혈청 시료들 및 약물 투여 후 2, 4, 8, 12 및 24시간에 취한 혈청 시료들로부터 수집한 데이터를 사용하여 측정된 혈청내의 T, FT 및 DHT 농도들에 대한 24시간 프로필을 가졌다. 24시간에 걸친 평균 전체 테스토스테론 농도(C_avg), 24시간 동안 최소 테스토스테론 농도(C_min) 및 24시간 동안 최대 테스토스테론 농도(C_max)를 측정하였다. 결과들은 표 5 및 6에 요약하였다.

T에 대한 분석은 다이아그노스틱스 프러덕츠 코포레이션에 의해 생산된 Coat-a-Count^?전체 테스토스테론 분석 키트를 사용하여 수행하였다. FT에 대한 분석은 다이아그노스틱스 프러덕츠 코포레이션에 의해 생산된 Coat-a-Count^?자유 테스토스테론 분석 키트를 사용하여 수행하였다. DHT에 대한 분석은 다이아그노스틱스 시스템스 러버러토리스에 의해 생산된 Active^TM전체 테스토스테론 분석 키트를 사용하여 수행하였다.

아래 표 5는 치료 전(베이스라인) 및 30일째 및 90일째에 측정된 상기 군들에 대한 전체 테스토스테론(T) 농도들을 보여준다.

표 5

전체 테스토스테론(T)에 대해, 베이스라인에서 모든 군들에 대한 평균 C_avg는 정상적인 성인 남성의 범위(10.4 내지 34.7nmol/L) 이하였다. 30일까지, 5g/1일 제1호 군에 대한 평균 C_avg는 C-2 군에서 증명되는 유사한 증가율로 베이스라인에비해 약 50% 증가하였고, 10g/1일에 대한 평균 C_avg는 베이스라인(C-2 군에 비교한 바 현저한 차이(p<0.001))에 비해 약 175% 증가하였다. 위약 군에 대한 C_avg는 변화하지 않았다. 전체 테스토스테론 값에서 1일 동안 변동 정도([C_max-C_min]/C_avg)는 C-2 군에 비교한 바 2개의 제2호 군들에서 현저히 작았다. 평균 C_min은 제1호 군들 모두에서 현저히 증가되는 한편, C-2 군에 대한 C_min은 감소하였다. 90일째에, 유사한 결과들이 치료 군들에서 나타났다. 5g/1일 제1호 군에서 환자들의 거의 75% 및 10g/1일 제1호 군에서 환자들의 80%는 10.4nmol/L 이상의 C_avg값들을 가졌다. 이와는 대조적으로, C-2 군의 환자들의 57% 및 위약 군의 환자들의 10%는 10.4 nmol/L 이상의 C_avg값들을 가졌다. 평균 C_min은 제1호 군들 모두에서 현저히 증가되는 한편, C_min은 C-2 군에서 감소하였다.

아래 표 6은 치료 전(베이스라인) 및 30일째 및 90일째에 측정된 상기 군들에 대한 혈청 디히드로테스토스테론 농도들을 보여준다.

표 6

DHT에 대해, 베이스라인에서 모든 군들에 대한 평균 C_avg는 정상적인 성인 남성의 범위(0.9 내지 2.6nmol/L) 이하였다. 베이스라인으로부터 30일까지, 5g/1일 및 10g/1일 제1호 군들에 대한 C_avg에서의 평균 변화들은 C-2 처리 군에서 관찰되는 변화들보다 각각 4배 및 7배 더 컸다(각각의 비교를 위해 P<0.001). 또한, 제1호 군들 모두에서 C_min은 C-2 군에서 C_min보다 훨씬 큰 정도로 증가하였다(각각의 비교를 위해 p<0.001).

전체 체중(TBM), 여윈 체중(LBM), 지방 중량(FM) 및 지방 백분율(%F)은 연구약물의 제1 복용일 직전의 날짜에 및 90일째에 이중 에너지 X-선 흡수계를 사용하여 상기 환자들에 대해 측정되었다(결과들은 도 2에 나타낸다). 측정들은 신나크, 인크.(미합중국 매사추세츠주 메이나드)에 의해 집중적으로 모니터되고 분석되었다. 90일째에, 10g/1일 제1호 군에서 LBM은 5g/1일 제1호 군, C-2군 및 위약 군 각각에 대해 1.5±4.5, 1.7±2.6, 0.9±1.8 및 0.6±1.8kg의 베이스라인으로부터 평균 변화율에 의해 C-2 또는 위약군(각각의 비교를 위해 P<0.05)에서보다 현저히 더 큰 정도로 증가하였다. 위약 군을 제외하고, 모든 군들은 위약군에 비교한 바 FM에서 현저한 감소를 나타냈다(P<0.01). 0.8±2.4, 0.8±2.0, 0.4±1.8 및 0.1±1.5kg의 감소가 5g/1일 제1호 군, 10g/1일 제1호 군, C-2 군, 및 위약 군 각각에서 주지되었다.

치료-관련된 부작용들의 발생은 5g/1일 제1호 군, 10g/1일 제1호 군, C-2 군, 및 위약 군 각각에서 29.1%, 36.9%, 62.7% 및 40.4%였다. 제1호 군들 및 위약 군에서 치료는 90일의 연구 기간에 걸쳐 비교적 잘 인내한 한편, C-2 군 환자들은 실질적으로 높은 비율의 부작용들을 겪었다. 가장 통상적인 것들은 도포-부위 홍반, 도포-부위 피진, 도포-부위 소양증, 도포-부위 반응들 및 도포-부위 자극으로 나타났다.

제1호 군들의 환자들중 어느 누구도 피부 반응으로 인해 중단하지 않은 반면; C-2 군의 환자들의 15%는 국소 피부 부위 반응들의 결과로 중단하였다.

도 3은 양의 피부 자극 소코어들을 갖는 환자들의 빈도 분포를 그래프로 예시한 도면을 제공한다. 득점 시스템은 0(홍반 없음)에서 4(부종 및 물집생김/부식이 있는 극심한 홍반)에 이르는 5점 범주 시리즈에 기초하였다. 알 수 있듯이, 사고들은 C-2군에서 지배적으로 발생하고, 단지 몇몇의 온화한 반응들이 제1호 및 위약 군들에서 발생하였다. 추가로, 도면은 C-2 함유 패치들이 접촉성 피부염들의 고전적인 징후들을 경험한 일부 환자들에서 자극제로서 작용하였고, 제1호 군은 위약 군보다 어떠한 피부 자극도 경험하지 않은 것을 예시한다.

Claims

(A) 안드로겐; (B) Hsieh 증진제; 및 (C) 증점제를 포함하는 제약 조성물.
단위 복용량을 환자에게 단일회 도포한 후, 도포 후 24시간 내에 달성되는 환자의 혈청내에서 순환하는 테스토스테론의 양(AUC_0-24)이 상기 복용량이 투여되지 않은 동일한 24시간 내에 달성될 수 있는 환자의 혈청내에서 순환하는 테스토스테론의 양(AUC_0-24)보다 약 100 내지 약 35,000 ng.h/dL 더 크도록 남성 환자의 혈액으로 경피적으로 테스토스테론을 공급하는데 효과적이고, 상기 단위 복용량은 약 1중량%에 이르는 테스토스테론, 약 0.01 내지 약 25중량%의 Hsieh 증진제, 및 약 0.1 내지 약 10중량%의 증점제를 포함하고, 상기 테스토스테론은 상기 단위 복용량 내에 약 1 내지 약 300mg의 양으로 존재하는 것인 단위 복용량 제형.
단위 복용량을 환자에게 단일회 도포한 후, 도포 후 24시간 내에 달성되는 환자의 혈청내에서 순환하는 테스토스테론의 양(AUC_0-24)이 상기 복용량이 투여되지 않은 동일한 24시간 내에 달성될 수 있는 환자의 혈청내에서 순환하는 테스토스테론의 양(AUC_0-24)보다 약 0.10 내지 약 11,700 ng.h/dL 더 크도록 여성 환자의 혈액으로 경피적으로 테스토스테론을 공급하는데 효과적이고, 상기 단위 복용량은 약 1중량%에 이르는 테스토스테론, 약 0.01 내지 약 25중량%의 Hsieh 증진제, 및 약0.1 내지 약 10중량%의 증점제를 포함하고, 상기 테스토스테론은 상기 단위 복용량 내에 약 0.01 내지 약 100mg의 양으로 존재하는 것인 단위 복용량 제형.
단위 복용량을 환자에게 단일회 도포한 후, 도포 후 24시간 내에 달성되는 환자의 혈청내에서 순환하는 디히드로테스토스테론의 양(AUC_0-24)이 상기 복용량이 투여되지 않은 동일한 24시간 내에 달성될 수 있는 환자의 혈청내에서 순환하는 디히드로테스토스테론의 양(AUC_0-24)보다 약 11,625 내지 약 465,000 pg.h/mL 더 크도록 남성 환자의 혈액으로 경피적으로 디히드로테스토스테론을 공급하는데 효과적이고, 상기 단위 복용량은 약 1중량%에 이르는 디히드로테스토스테론, 약 0.01 내지 약 25중량%의 Hsieh 증진제, 및 약 0.1 내지 약 10중량%의 증점제를 포함하고, 상기 디히드로테스토스테론은 상기 단위 복용량 내에 약 5 내지 약 200mg의 양으로 존재하는 것인 단위 복용량 제형.
단위 복용량을 환자에게 단일회 도포한 후, 도포 후 24시간 내에 달성되는 환자의 혈청내의 평균 디히드로테스토스테론의 농도(AUC_0-24)가 상기 복용량이 투여되지 않은 동일한 24시간 내에 달성될 수 있는 환자의 혈청내의 평균 디히드로테스토스테론의 농도(AUC_0-24)보다 약 11.6 내지 약 232,500 pg.h/mL 더 크도록 여성 환자의 혈액으로 경피적으로 디히드로테스토스테론을 공급하는데 효과적이고, 상기 단위 복용량은 약 1중량%에 이르는 디히드로테스토스테론, 약 0.01 내지 약 25중량%의 Hsieh 증진제, 및 약 0.1 내지 약 10중량%의 증점제를 포함하고, 상기 디히드로테스토스테론은 상기 단위 복용량 내에 약 0.005 내지 약 100mg의 양으로 존재하는 것인 단위 복용량 제형.
제1항에 있어서, 상기 안드로겐이 테스토스테론인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 안드로겐이 디히드로테스토스테론인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 안드로겐이 테스토스테론의 에스테르인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 안드로겐이 테스토스테론의 단순한 알킬 에스테르인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 안드로겐이 테스토스테론의 시클로지방족 에스테르인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 안드로겐이 테스토스테론 에난쎄이트; 테스토스테론 프로피오네이트; 테스토스테론 운데카노에이트; 및 테스토스테론 헵틸레이트로 구성된 군으로부터 선택된 것인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 안드로겐이 테스토스테론 시피오네이트; 테스토스테론 시클로펜틸 알킬 에스테르; 및 테스토스테론 시클로헥실 알킬 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 것인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 증진제가 매크로시클릭 증진제인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 증진제가 시클릭 케톤 또는 시클릭 에스테르인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 증진제가 펜타데카락톤인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 증진제가 옥사시클로헥사데칸-2-온인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 증점제가 타겟 멤브레인에 대한 낮은 레벨의 감응성을 생성하거나 또는 어떠한 감응성도 생성하지 않는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 증점제가 셀룰로스성 증점제들 및 아크릴계 증점제들로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 증점제가 셀룰로스, 카르복시메틸-셀룰로스; 히드록시에틸-셀룰로스들; 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 증점제가 아크릴계 증점제인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 증점제가 카르보머인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 증점제가 카르복시폴리메틸렌; 카르복시비닐 폴리머; 및 알킬 아크릴레이트로 구성된 군으로부터 선택된 것인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 증점제가 카르복시폴리메틸렌인 조성물.
제1항에 있어서, 국소용 겔 형태의 조성물.
제1항에 있어서, 상기 증점제가 생체 접합 특성을 갖는 것인 조성물.
(A) 안드로겐; (B) 시클릭 케톤 또는 시클릭 에스테르인 Hsieh 증진제; 및 (C) 카르보머를 포함하는 조성물.
(A) 테스토스테론; (B) 옥사시클로헥사데칸-2-온; 및 (C) 카르복시폴리메틸렌을 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 용매를 또한 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 결정화 억제제를 또한 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 중화제를 또한 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 트로메타민인 중화제를 또한 포함하는 조성물.
약 3 내지 약 9의 pH를 갖고, 약 2,800cps 내지 약 4,600cps의 점도를 갖고, (A) 약 0.01 내지 약 15중량%의 테스토스테론; (B) 약 1 내지 약 15중량%의 옥사시클로헥사데칸-2-온; (C) 약 1 내지 약 6중량%의 카르복시폴리메틸렌 및 아크릴산/메타크릴레이트 공중합체 증점제; (D) 에탄올 및 물을 포함하는 약 40 내지 약 98중량%의 담체; 및 (E) 약 0.001 내지 약 5중량%의 결정화 억제제를 포함하는 균질한 국소용 겔 형태의 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 안드로겐 및(또는) 상기 증진제가 하나의 유체 내에서 혼화성이고, 다른 유체내에서는 잘 혼화되지 않거나 또는 전혀 혼화되지 않는 것인 담체를 또한 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 에탄올 및 물을 또한 포함하는 조성물.
(A) 디히드로테스토스테론; (B) Hsieh 증진제; 및 (C) 카르보머를 포함하는 조성물.
(A) 디히드로테스토스테론; (B) 옥사시클로헥사데칸-2-온; 및 (C) 카르보머를 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물이 약 2,800cps 내지 약 4,600cps의 점도를 갖는 것인 조성물.
(A) 약 0.01 내지 약 15중량%의 안드로겐; (B) 약 1 내지 약 15중량%의 Hsieh 증진제; 및 (C) 약 1 내지 약 6중량%의 증점제를 포함하는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 타겟 멤브레인에 대한 낮은 레벨 또는 감응성을 생성하거나 또는 어떠한 감응성도 생성하지 않는 조성물.
안드로겐, Hsieh 증진제 및 증점제를 포함하는 조성물을 환자에게 전달하는 단계를 포함하는, 환자에서 증상의 치료 방법.
제40항에 있어서, 상기 조성물은 국소 도포되는 것인 방법.
제40항에 있어서, 상기 조성물은 멤브레인을 통해 신체로 테스토스테론을 전달하기에 충분한 기간 동안 환자의 멤브레인 상에서 유지되는 것인 방법.
환자의 어깨 또는 상완에 제2항에 따른 단위 복용량을 도포하는 단계를 포함하는 환자에서 증상의 치료 방법.
제42항에 있어서, 상기 환자의 어깨 또는 상완에 단위 복용량을 도포하는 단계는 단위 복용량의 내용물이 건조될 때까지 문지름으로써 달성되는 것인 방법.
환자의 어깨 또는 상완에 제2항에 따른 단위 복용량을 매일 1회 도포하는 단계를 포함하는 환자에서 증상의 치료 방법.
환자의 어깨 또는 상완에 제2항에 따른 단위 복용량을 매일 1회 도포함으로써 달성되는 환자에게 조성물을 전달하는 단계 및 7일 내지 14일 후에, 상기 환자의 혈청내 테스토스테론 농도가 성인의 혈청내의 정상적인 테스토스테론 농도 이하인 경우, 매일 도포되는 상기 단위 복용량의 횟수를 증가시키는 단계를 포함하는 환자에서 증상의 치료 방법.
환자의 어깨 또는 상완에 제2항에 따른 1개 이상의 단위 복용량을 매일 1회 도포하는 단계 및 7일 내지 14일 후에, 상기 환자의 혈청내 테스토스테론 농도가 성인의 혈청내의 정상적인 테스토스테론 농도 이상인 경우, 매일 도포되는 상기 단위 복용량의 횟수를 감소시키는 단계를 포함하는 환자에서 증상의 치료 방법.
안드로겐, Hsieh 증진제 및 증점제를 혼합하는 단계를 포함하는, 환자에서 증상의 치료에 유용한 조성물의 제조 방법.
제1항에 있어서, 조성물의 적어도 약 40중량%를 포함하는 저급 알칸올을 또한 포함하는 조성물.
제49항에 있어서, 상기 저급 알칸올이 조성물의 약 40 내지 약 80중량%를 포함하는 것인 조성물.
제49항에 있어서, 상기 저급 알칸올이 조성물의 약 50 내지 약 75중량%를 포함하는 것인 조성물.
제49항에 있어서, 상기 저급 알칸올이 조성물의 약 60 내지 약 75중량%를 포함하는 것인 조성물.