SA03240158B1 - تركيب صيدلي متضمن اندروجين androgen ومعزز هيساه hsieh enhancer وعمل تغليظ thickening agent - Google Patents

تركيب صيدلي متضمن اندروجين androgen ومعزز هيساه hsieh enhancer وعمل تغليظ thickening agent Download PDF

Info

Publication number
SA03240158B1
SA03240158B1 SA03240158A SA03240158A SA03240158B1 SA 03240158 B1 SA03240158 B1 SA 03240158B1 SA 03240158 A SA03240158 A SA 03240158A SA 03240158 A SA03240158 A SA 03240158A SA 03240158 B1 SA03240158 B1 SA 03240158B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
testosterone
androgen
pharmaceutical composition
patient
weight
Prior art date
Application number
SA03240158A
Other languages
English (en)
Inventor
روبرت جيه . جيوريك
Original Assignee
بنتلي فارماسوتيكالز انك
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29251138&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA03240158(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by بنتلي فارماسوتيكالز انك filed Critical بنتلي فارماسوتيكالز انك
Publication of SA03240158B1 publication Critical patent/SA03240158B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/06—Anabolic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بتركيب صيدلي يتألف من (أ) androgen و(ب) معزز Hsieh حلقي cyclic enhancer و(ج) عامل تغليظ يتضمنعلى سبيل المثال تركيب حيث يكون المعزز الحلقي هو macrocyclic ester أو macrocyclic ketone؛ واستعمال التركيب في علاج حالة مرضية مثل اعتلال وظيفة الغدة التناسلية عند الذكور وكذلك في مريض باستعمال التركيب على غشاء المريض، وطريقة لتصنيع التركيب.،

Description

v ‏وعامل تغليظ‎ hsieh enhancer ‏ومعزز هيساه‎ androgen ‏تركيب صيدلي متضمن اندروجين‎ thickening agent ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الا أختراع‎ ‏وبالتحديد يتعلق الاختراع الراهن‎ androgen ‏يتعلق الاختراع بتركيب صيدلي يفيد في توصيل‎ ‏وهو المادة القادرة على زيادة سرعة‎ enhancer ‏ومعزز‎ androgen ‏بتركيب صيدلي يحتوي على‎ ‏عبر غشاء الجسم.‎ androgen ‏معدل مرور‎ ٠ «17B-hydroxyandrost-4-en-3-one ‏المقثال‎ duu ‏على‎ androgen ‏تشمل مركبات‎ ad ‏وهو ناتج‎ «dihydrotestosterone (DHT) ‏وعلى‎ ctestosterone ‏باسم‎ sale ‏والمعروف‎ ‏موجود في الطبيعة ويفرز في الذكور وإلى‎ androgen ‏هو‎ testosterone ‏ويكون‎ -testosterone ‏و1111 مسئولان عن النمو‎ testosterone ‏أقل بكثير في الإناث. وعند الذكور نجد أن‎ sae ‏والتطور الطبيعي للأعضاء الجنسية الذكرية والحفاظ على الخواص المميزة الثانوية الجنسية. وفي‎ ٠ ‏و0111 مهمان للنمو الطبيعي والرغبة الجنسية والوظائف الجنسية.‎ testosterone ‏الإناث نعتقد أن‎ phosphorus 5 «potassium 5 sodium 5 ‏تشجع احتجاز النيتروجين‎ androgens ‏هذا بالإضافة إلى‎ ‏تزيد أيضا من‎ androgens ‏في البول. وقد وردت التقارير عن أن‎ calcium ‏وتقلل من إخراج‎ ‏ابتناء البروتين وتخفض تفويض البروتين؛ وتحث على إنتاج كريات الدم الحمراء.‎ ‏ولاسيما الزلال‎ protein ‏بصفة أساسية مرتبطا مع بروتين‎ testosterone ‏في مصل الدم يوجد‎ Vo testosterone ‏ويشار إلى‎ .sex hormone ‏أو مع البروتين الرابط للهرمون الجنسي‎ (albumin) ‏إلى‎ )1( "testosterone ‏يشير المصطلح "إجمالي‎ (FT) ‏الطليق"‎ testosterone’ ‏غير المرتبط باسم‎ ‏مع بروتين‎ bi al testosterone ‏الإجمالية في مصل الدم؛ أي» كمية‎ testosterone ‏كمية‎ ‏إلى‎ ٠١ ‏من‎ pall ‏في‎ testosterone ‏الطليق. ويتراوح نصف العمر النموذجي لأجل‎ testosterone ‏دقيقة.‎ ٠ 7 ‏فوق الخلايا. إن‎ androgen ‏و1111 ترتبط مع مستقبلات‎ testosterone Jie androgens s ‏وتوليد‎ gonadotropin ‏مستقبل الناتج ينظم إفراز الهرمون المنبه لغدة التناسل‎ —androgen ‏معقد‎ ‏عن الصفات الذكورية‎ laf ‏مستقبل مسئول‎ —androgen ‏الحيوانات المنوية. كما أن معقد‎ ‏أثناء النضوج الجنسي وحياة البالغين.‎ androgen ‏الخارجية؛ ومسئول أيضا عن تنظيم نشاط‎ ‏إن ااا‎ v ‏أثناء النضوج الجنسي وحياة البالغين.‎ androgen ‏عن تنظيم نشاط‎ Lad ‏ومسئول‎ con jal androgen ‏قويا لأنه يرتبط بانحياز أكبر مع مستقبلات‎ androgen ‏بصفة خاصة‎ DHT ‏ويعتبر‎ ‎testosterone ‏عن‎ ‏ويعتقد‎ (LH) ‏بواسطة هرمون الجسم الأصفر في المبيض‎ testosterone ‏ويحث على إفراز‎ ‏وينظم نسب تركيز‎ testosterone ‏يحث أيضا على إنتاج‎ (FSH) ‏أن الهرمون المنبه لجريب‎ 0 testosterone ‏بواسطة مسار تغذية مرتدة- سالب يثبط فيه‎ Les ja ‏في مصل الدم‎ testosterone
LH ‏ينبه إفراز‎ LHRH ‏وهرمون‎ (LHRH) ‏تكوين و/أو إفراز إطلاق الهرمون الجسم الأصفر‎ ‏أيضا على تنتظيم حساسية الغدة التخامية‎ testosterone ‏عن طريق الغدة التخامية؛ كما يعمل‎
LHRH ‏لهرمون‎ ‏خمول المناسل الذكرية هو اضطراب يصيب الذكور ناتج عن أو يتصف بنقص شاذ في النشاط‎ ١ ‏أقل‎ testosterone ‏الوظيفي لغدد التناسل. ويظهر خمول المناسل الذكرية على شكل نسب تركيز‎ ‏من الطبيعي في مصل الدم. وقد قدرت هيئة الغذاء والدواء الفيدرالية في الولايات المتحدة أن‎ 0 ‏حوالي ؛ إلى © مليون فرد أمريكي يعانون من خمول المناسل الذكرية وأنها تصيب حوالي‎ ‏واحد من كل © رجال‎ Jay ‏رجل. ويعتقد أن خمول المناسل الذكرية يصيب‎ ٠٠٠١ ‏رجال من كل‎ ‏فوق سن 00 عاما. وخمول المناسل الذكرية الأولي يسببه فشل الخصيتين. أما خمول المناسل‎ vo ‏أو إصابة محور الغدة الدرقية-‎ LHRH ‏ذاتي؛‎ gonadotropin ‏الذكرية الثانوي فينتج عن نقص‎ ‏وتشمل أسباب خمول المناسل الذكرية الأخرى تشمل على سبيل‎ hypothalamic ‏تحت سرير المخ‎ ‏في الخصيتين بتقدم السن إلى جانب أسباب عضوية أولية. إن‎ leydig ‏المثال تدهور عدد خلايا‎ ‏الأغراض التي تصاحب خمول المناسل الذكرية تشمل نقص الرغبة الجنسية مع أو بدون عجز‎ ‏جنسي والاكتئاب وهبوط الشبق وفقدان الطاقة وخلل وظيفة الانتصاب وتغير المزاج وهشاشة‎ © ‏العضلات وانخفاض كثافة العظام ونكوص‎ ALS ‏اللحم في الجسم ونقص‎ ALS ‏العظام ونقص‎ ‏الصفات الجنسية الثانوية.‎ ‏أقل من المتوسط في مصل الدم من‎ testosterone ‏وتعاني الإناث المصابات بنسبة تركيز‎ ‏عند الإناث تشمل تقدم السن‎ testosterone ‏وأسباب نقص‎ testosterone ‏اضطرابات تتعلق بنقص‎ ‏عند الإناث‎ testosterone ‏واستئصال المبيضين وفشل المبيض. والأعراض المصاحبة لنقص‎ Yo ‏ا تشمل الخلل الوظيفي الجنسي الأنثوي وفقدان الرغبة الجنسية وضمور العضلات.‎ ‏ال اذا‎
¢ ‎(Sa‏ تحقيق نسب تركيز ‎androgen‏ الطبيعية في مصل الدم عند المرضى بإعطاء ‎androgen‏ ‏خارجي. وقد ثبت من الأبحاث أن إعطاء ‎androgen‏ خارجي يؤدي إلى الحفاظ أو استعادة الخواص الجنسية الثانوية للذكورء وكذلك السلوك الجنسي والطاقة والمزاج ونمو العضلات فضلاً عن نقص النسبة المئوية للدهن في تركيب الجسم وتحسين كثافة العظام.
لقد طورت طرق متنوعة لإعطاء ‎androgen‏ الخارجي. وأمثل هذه الطرق ينبغي ألا ترفع نسب تركيز ‎androgen‏ في مصل الدم فحسب بل أيضاء وبسبب قصر نصف عمر ‎«androgen‏ ‏تسمح بتطبيع وصول ‎androgen‏ إلى مصل الدم خلال فترة زمنية ممتدة؛ وهكذا تحافظ على نسبة تركيز ‎androgen‏ فعالة في مصل الدم على مدى فترة زمنية مناسبة مع تفادي الآثار غير المستحبة التي قد تسببها الزيادة المفاجئة والتدهور السريع لتركيز ‎androgen‏ في مصل الدم. هذا
‎٠‏ بالإضافة إلى أن هذه الطرق يفضل ألا تؤدي إلى أي تأثير ضار أو تسببه في حده الأدنى؛ مثل الإثارة وتلف الجسم والألام.
‏وقد استعمل التوصيل بالفم لل ‎androgen‏ الخارجي في علاج خمول المناسل. إن ‎androgen‏ ‏الواصل عن طريق الفم يجب امتصاصه أولا من القناة الهضمية؛ وهذا الامتصاص غير منتظم وغالبا ما يؤدي إلى زيادة مفاجئة وتدهور مفاجئ في تركيز ‎androgen‏ مصل الدم. وفضلا ‎«٠‏ .عن ذلك فإن ‎androgen‏ الممتص من القناة الهضمية يمر خلال الدورة البابية ويتحلل بسرعة في الكبد. ولا يدخل الدورة الدموية إلا كمية ضئيلة فقط من ‎androgen‏ كما أن مرور ‎androgen‏
‏خلال الدورة البابية والكبد قد يؤدي أيضا إلى تأثيرات ضارة. وخلاف ذلك يجوز توصيل ‎androgen‏ الخارجي حقنا مباشرة في الدورة الدموية الجهازية. وهذا التوصيل يسمح للأندروجين بالدخول مباشرة في الدورة الدموية متفاديا القناة الهضمية والكبد. إ: © إن ‎androgen‏ الموصل بالحقن يمتص بسرعة من حامل الحقن ويدخل في مصل الدم مما يجعل التوصيل المداوم لل ‎androgen‏ صعب التحقيق مما يؤدي إلى ارتفاع مفاجئ في تركيز ‎androgen‏ في مصل الدم ويليه تدهور تدريجي. يمكن عرقلة معدل امتصاص ‎androgen‏ ‏باستعمال أشكال ‎androgen‏ مؤسترة. وأشكال ‎androgen‏ المؤسترة أكثر قابلية للذوبان من الأشكال غير المؤسترة في الحوامل الدهنية المستعملة نموذجيا للتوصيل عن غير الطريق المعوي. ‎Yo‏ ولكن هذه الأشكال المؤسترة سرعان ما تنزع أسترتها في مصل الدم وهكذا يصبح أيضا التوصيل المداوم صعبا. بالإضافة إلى هذا فإن امتصاص الأندروجين من الحامل غير منتظم مما يؤدي إلى و o ‏تذبذب مفاجئ في تركيز 8000860 في مصل الدم. وفضلا عن هذا فإن التوصيل عن غبر‎ -androgen ‏الطريق المعوي غير مريح مما يؤدي إلى عدم مواظبة المريض على تعاطي‎ ‏يتفادى كثير من عيوب التعاطي بالفم وعن غير الطريق‎ androgen ‏والتوصيل عبر الجلد لل‎ ‏بدخول الدورة الدموية الجهازية‎ androgen ‏المعوي. وهذا التوصيل غير مؤلم نسبيا ويسمح لل‎ ‏بدون أن يمر أولا في القناة الهضمية أو الكبد.‎ 0 ‏عبر الجلد استعمال ملصق عابر للجلد والذي يلتصق‎ androgen ‏وتتضمن إحدى طرق توصيل‎ ‏الذي يمتصه الجلد. إن هذه الملصقات تسبب‎ androgen ‏بسطح جلد المريض ويحتوي على خزان‎ ‏تهيج وإثارة للجلد وغالبا ما يؤلم إزالتها كما أنها تتزحزح بسهولة. وفضلا عن هذا فإن هذه‎ ‏الملصقات غير منفصلة بحيث تصبح ظاهرة إن لم يتم تغيطها كما أنها كبيرة وضخمة وقد يتخلف‎ ‏عند رفعها. كما أن التركيبات الموجودة داخل هذه الملصقات غالبا‎ Lid ‏عنها مساحة الجلد قد زال‎ ٠ ‏ما تهيج الجلد.‎ ‏عبر الجلد تتضمن الاستعمال المباشر فوق الجلد‎ androgen ‏وثمة طريقة أخرى لتوصيل‎
SU ‏على شكل هلام (جل). ويشار إلى هذا الهلام باسم‎ androgen ‏لتركيب محتوي على‎ ‏الموضعي" لتمييزه عن التركيبات الأخرى التي تتخذ شكل هلام والتي تتواجد داخل أداة توضع‎ ‏الملصقات عبر الجلد.‎ Be ‏فوق الجلد‎ oe ‏محسن والذي يستعمل مباشرة‎ androgen ‏ويتعلق الاختراع الراهن بتوفير تركيب يحتوي على‎ ‏إلى الشخص المحتاج إليه.‎ testosterone ‏فوق الجلد للتوصيل المداوم لل‎ ‏في شكل هلام موضعي مستخدم مباشرة على‎ androgen ‏جرى تطوير تركيبات محتوية على‎ ‏الجلدء على سبيل المثال؛ على الظهرء الأكتاف؛ أعلى الذراع» البطن أو الأفخاذ. تتغلب هذه‎ ‏الهلامات الموضعية على التأثيرات السلبية المذكورة سابقا لملصق وأيضا التأثيرات السلبية‎ - © ‏بالفم وعن غير الطريق المعوي.‎ androgen ‏المذكورة من قبل عن الحركات الدوائية لإعطاء‎ ‏وإضافة إلى ذلك فنظرا لأن الهلام الموضعي يتلامس نموذجيا مع مساحة من الجلد أكبر نسبيا من‎ ‏المعطىء؛‎ androgen ‏وبما أنه يعمل كمخزن مناسب لل‎ salad) ‏تلك التي يتلامس معها الملصق‎ ‏إلى مصل الدم طوال فترة زمنية ممتدة.‎ androgen Jue sil ‏فيتحقق تطبيعا دائما‎ ‏بكفاءة تتوقف غالبا على استخدام أو عدم‎ androgen ‏على توصيل‎ androgen ‏وقدرة هلام‎ Yo ‏خلال الجلد أو غشاء جسم‎ androgen ‏استخدام معزز وهو المادة القادرة على زيادة معدل مرور‎ ‏الموضعية نذكر ما وصف في‎ androgen ‏وأيضا على نوع المعزز. ومن أمثلة هلامات‎ A ‏ب انا‎
+ براءات الاختراع الأمريكية رقم 04584149 باسم ‎Samour‏ وآخرين ورقم 1507844 باسم ‎Dudley‏ وآخرين. والأولى رقم 545789149 تصف هلام ‎testosterone‏ موضعي يتكون ‎Lia Jf‏ من مركب ‎dioxolane‏ أو ‎dioxane‏ الذي يعمل كمعزز. أما هلام ‎testosterone‏ الموضعي الذي وصف في براءة الاختراع رقم ‎TO FAVE‏ (ويباع تحت الاسم التجاري ‎AndroGel®‏ من م ‎(Solvay pharmaceuticals; Inc., Marietta, Georgia, U.S.A‏ فيحتوي ‎La‏ على معزز وبالتحديد على ‎.isopropyl myristate‏ والعيوب التي تشوب هلامات ‎androgen‏ الموضعية المذكورة أعلاه هي على سبيل المثال ‎ial‏ الذاتي للهلامات وافتقاد خاصية ترطيب الجسم مما يؤدي إلى جفاف وتهيج الجلد. هذا بالإضافة إلى أن هلام البراءة رقم 1507844 قادر على إيصال كمية ‎testosterone‏ ضئيلة نسبيا ‎٠‏ .خلال الجلد؛ وهلام البراءة 04788149 المحتوي على المعزز الذي يميل إلى إثارة وتهيج الجلد. الوصف العام ‎SAM‏ اع وفقا للاختراع الراهن نقدم تركيبا صيدلانيا يتألف من: )1( ‎androgen‏ و(ب) معزز حلقي ‎cyclic enhancer‏ من النوع الذي وصف في البراءة الأمريكية رقم 5077757 باسم ‎Hsieh‏ (وهو نفس طالب براءة الاختراع الراهنة) و(ج) عامل تغليظ القوام ‎thickening agent‏ ‎vo‏ وفي الشكل المفضل يوجد ذلك التركيب على شكل هلام ويتضمن معزز هو ‎cyclic ester‏ ‎.cyclic ketone‏ ومظهر آخر للاختراع هو مستحضر وحدة جرعة ‎Jad‏ في توصيل ‎testosterone‏ عبر الجلد إلى دم مريض ذكر بحيث يمكن استعمال المريض مرة واحدة لوحدة الجرعة؛ تصبح كمية ‎testosterone‏ في _ مصل الدم (ميو©تنآه) للمريض خلال الأربعة وعشرين ساعة التالية للاستعمال ‎٠‏ .من حوالي ‎٠٠١‏ إلى حوالي ‎Fone‏ نانوجرام. ساعة/ ديسيلترء أكبر من كمية ‎testosterone‏ ‏(ممونآ8) في الدورة الدموية في مصل دم المريض التي تتحقق لو لم تعطى للمريض نفس الجرعة المحتوية على حوالي ‎7١‏ بالوزن ‎testosterone‏ بعد نفس فترة ‎YE‏ ساعة ومن ‎٠.09‏ إلى حوالي 7276 بالوزن من معزز ‎Hsieh‏ وحوالي ‎١.١‏ إلى حوالي ‎7٠١0‏ بالوزن من عامل التغليظ ويكون ‎testosterone‏ المذكور موجودا في نفس وحدة الجرعة المذكورة بكمية من حوالي ‎١‏ إلى ‎Yo‏ حوالي ‎Yoo‏ مجم. ومظهر آخر للاختراع الراهن هو مستحضر وحدة جرعة فعال في توصيل ‎testosterone‏ عبر الجلد إلى دم مريض أنثى بحيث تصبح كمية ‎testosterone‏ عقب استعمال المريضة لوحدة الجرعة ار اذا
في دورة ‎(AUC)24) pall‏ في مصل الدم لمريض في فترة الأربعة وعشرين ساعة من الإعطاء أعلى بحوالي ‎١.٠١‏ إلى حوالي ‎١١,7٠٠١‏ نانوجرام. ساعة/ ديسيلتر. أعلى من كمية ‎testosterone‏ ‏في الدورة الدموية في مصل الدم ‎(AUCs)‏ الذي يتحقق في نفس الفترة الزمنية لو لم تعطى نفس وحدة الجرعة المحتوية على حوالي ‎7١‏ بالوزن ‎testosterone‏ وحوالي ‎١.01‏ إللى حوالي 775 ‎٠‏ .من معزز ‎Hsieh‏ وحوالي ‎١.١‏ إلى ‎7٠١‏ بالوزن من عامل التغليظ ‎testosterone s‏ الموجود في وحدة الجرعة المذكورة بكمية من حوالي ‎٠.0‏ إلى حوالي ‎٠٠١‏ مجم. ومظهر آخر للاختراع هو مستحضر وحدة جرعة فعال في توصيل ‎dihydrotestosterone‏ ‏عبر الجلد إلى دم مريض ذكر بحيث يعقب استعمال المريض مرة واحدة لوحدة الجرعة تصبح كمية ‎(AUCs) dihydrotestosterone‏ في دورة مصل الدم لمريض المتحقق خلال الأربعة ‎٠‏ وعشرين ساعة التالية لاستعمال من حوالي ‎١١67©‏ إلى حوالي 5150800 بيكوجرام. ساعة/ ديسيلتر؛ وهو أكبر من كمية ‎dihydrotestosterone‏ (موو0نآه) في دورة مصل الدم؛ أكبر مما قد يتحقق في نفس فترة ‎TE‏ ساعة لو لم تعطى نفس وحدة جرعة المحتوية على حوالي ‎7١‏ بالوزن من ‎dihydrotestosterone‏ وحوالي ‎١.0٠‏ إلى حوالي 775 بالوزن من معزز ‎Hsieh‏ وحوالي ‎١‏ إلى حوالي ‎7٠‏ بالوزن من عامل التغليظ ويوجد ‎dihydrotestosterone‏ المذكور في نفس ‎١‏ الوحدة بكمية من حوالي © إلى حوالي ‎Yoo‏ مجم. ومظهر آخر للاختراع الراهن هو تركيب وحدة جرعة فعال في توصيل ‎dihydrotestosterone‏ عبر الجلد إلى دم مريض أنثى بحيث عقب استعمال المريضة لوحدة جرعة واحدة يصبح متوسط تركيز ‎(AUC) dihydrotestosterone‏ في مصل الدم للمريضة المتحقق في فترة ‎YE‏ ساعة تالية لاستعمال من حوالي ‎١١,6‏ إلى حوالي 7772600 بيكوجرام. ‎٠‏ - ساعة/ ديسليترء وهو أكبر من ‎Jaws sia‏ تركيز ‎(AUCo.04) dihydrotestosterone‏ في مصل دم المريضة لو لم تعطى نفس وحدة الجرعة في نفس فترة ‎YE‏ ساعة التي تحتوي على حوالي ‎Lo)‏ ‏بالوزن من ‎dihydrotestosterone‏ ومن ‎١.09٠‏ إلى حوالي 7725 بالوزن من معزز ‎Hsieh‏ ‏وحوالي ‎١.١‏ إلى ‎72٠‏ بالوزن من عامل التغليظ ‎dihydrotestosterone y‏ الموجود في وحدة الجرعة المذكورة بكمية من حوالي ‎١.006‏ إلى حوالي ‎٠٠١‏ مجم. ‎vo‏ ومظهر آخر للاختراع هو تقديم طريقة لعلاج حالة مريض وتتضمن خطوة التوصيل للمريض المذكور تركيب يتضمن ‎androgen‏ ومعزز حلقي من النوع الذي وصف في البراءة الأمريكية رقم 777257 باسم ‎Hsieh‏ وعامل تغليظ القوام. بخ احا
A
‏ولا زال ثمة مظهر آخر للاختراع هو تقديم طريقة لعلاج حالة مريض وتتضمن خطوة‎ ‏الاستعمال مرة واحدة يوميا فوق كتف أو أعلى ذراع المريض مستحضر وحدة فعال في توصيل‎ ‏لدم المريض بحيث يعقب الاستعمال الواحد لوحدة الجرعة يتحقق كمية من‎ testosterone ‏ساعة تالية لاستعمال ما‎ YE ‏في دورة مصل دم المريض خلال فترة‎ (AUC.4) testosterone testosterone ‏ساعة/ ديسيلتر أكبر من الكمية من‎ al agi Vou ‏إلى حوالي‎ ٠ ‏يبلغ حوالي‎ ٠ ‏(ممم©لنآه) في دورة مصل الدم التي كانت سوف تحقق مالم يعطى المريض هذه الجرعة؛ وتتكون‎ ‏إلى حوالي 778 بالوزن‎ ١09 ‏وحوالي‎ testosterone ‏بالوزن من‎ 7١ ‏وحدة الجرعة من حوالي‎ 7٠١ ‏إلى حوالي‎ ١.١ ‏من المعزز الحلقي من النوع الذي وصف في البراءة 077787 وحوالي‎ ١ ‏في وحدة الجرعة المذكورة بكمية من حوالي‎ testosterone ‏بالوزن من عامل التغليظ» ويوجد‎ ‏مجم.‎ Yoo ‏إلى حوالي‎ ٠ ‏ومظهر آخر للاختراع يقدم طريقة لصنع تركيب يفيد في علاج حالة مريض وتتضمن خطوة‎ ‏مع عامل معزز حلقي من النوع الذي وصسف في البراءة الأمريكية رقم‎ androgen ‏خلط‎ ‏وعامل تغليظ القوام.‎ Hsieh ‏باسم‎ 0777© ‏شرح مختصر للرسومات‎ 4+ ‏الكلي خلال‎ testosterone ‏الدوائية لل‎ AS all ‏رسم تخطيطي يقارن صورة‎ :١ ‏الشكل‎ Vo ‏ساعة للمجموعة الأولى من الرجال المصابين بخمول المناسل عقب إعطائهم بجرعة © جم واحدة‎ ‏الكلي خلال‎ testosterone ‏من التركيب موضوع الاختراع الراهن مع صورة الحركة الدوائية لل‎ ‏ساعة في المجموعة الثانية من الرجال المصابين بخمول المناسل عقب علاجهم بجرعة © جم‎ £A
Nea ‏واحدة من التركيب الذي وصف في المثال المقارن‎ ‏الشكل ؟: رسم تخطيطي يقارن متوسط التغير في تركيب الجسم عن خط القاعدة حتى اليوم‎ Y. ‏للمرضى المعالجين بجرعة يومية © جم/ يوميا من تركيب الاختراع الراهن؛ والمرضى‎ ٠ ‏جم/ يوميا من نفس التركيب؛ والمرضى المعالجين بلصقتين جلديتين/ يوميا‎ ٠١ ‏المعالجين بجرعة‎ ‏والمرضى اللذين استعملوا تركيسب‎ (Tm ‏تحتوي على التركيب الذي وصف في المثال المقارن‎ ‏جم/ يوميا.‎ ٠١ ‏دواء وهمي‎ ‏عند‎ eg Teg Ve ‏الشكل “: رسم تخطيطي يقارن درجات إثارة وتهيج الجلد في الأيام‎ Yo ‏المرضى المعالجين بجرعة يومية © جم/ يوميا من تركيب الاختراع الراهن؛ والمرضى المعالجين‎ ‏جم/ يوميا من نفس التركيب؛ والمرضى المعالجين بلصقتين جلديتين يوميا ومحتوية‎ ٠١ ‏بجرعة‎ ‏ارخ اذا‎ q ‏على التركيب الذي وصف في المثال المقارن ج-؟ التالي؛ والمرضى اللذين استعملوا تركيب‎ ‏جم/ يوميا.‎ ٠١ ‏دواء وهمي‎ ‏الوصف التفصيلي للاختراع‎ ‏كما استعمل هنا يدل‎ "androgen" ‏والاصطلاح‎ .androgen ‏يتضمن تركيب الاختراع الراهن‎ ‏ومصادره وأشباهه والأملاح والمعقدات‎ (DHT) dihydrotestosterone 5 testosterone ‏على‎ ٠ ‏تشمل على سبيل المثال‎ DHT testosterone ‏و0117. وأمظة مصادر‎ testosterone ‏ونظائر‎ ‎.androsterone j «17-OH-progesterone «progesterone «pregnenolone s DHEA
Crsalkyl ‏في ذلك‎ Lo testosterone esters ‏تشمل‎ DHT ‏و‎ testosterone ‏وأمثلة نظائر‎ ‏البسيط") ومن أمثلتها‎ alkyl esters’ ‏المستقيمة والمتشعبة (وسوف نشير إليها هنا باسم‎ 5 «testosterone undecanoate testosterone ~~ propionate «testosterone | enanthate Yo testosterone ‏على سبيبيل المتّسالء‎ cycloaliphatic esters s «testosterone heptylate 5 testosterone cyclohexyl alkyl testosterone cyclopentyl alkyl ester «cypionate
DHT esters ‏والنظائر المماثلة لمركب‎ cester ‏في التركيب بتركيز فعال فارماكولوجيا. ولأغراض إرشادية نعتقد أن معظم‎ androgen ‏ويوجد‎ ‏إلى حوالي 715 من وزن التركيب‎ 0.0٠ ‏بكمية من حوالي‎ androgen ‏الاستعمالات سوف تتضمن‎ 16 ‏من وزن التركيب؛ والأفضل كمية من‎ 7٠١ ‏إلى حوالي‎ ١.01 ‏والاحتمال الأكبر كمية من حوالي‎ ‏إلى حوالي 78 من وزن التركيب.‎ ١١ ‏حوالي‎ ‏ويتضمن تركيب الاختراع الراهن أيضا معزز وهو مركب قادر على زيادة معدل مرور‎ ‏خلال غشاء الجسم مثل الجلد أو الأغشية المخاطية. ومعزز الاختراع الراهن هو‎ testosterone ‏مركب بالصيغة البنائية:‎ - ٠ i
C
0 CR
EN Hr (CRs=CRy) ‏من البناء:‎ imino ‏أو مجموعة‎ sulfur ‏هما أوكسجين»‎ YX ‏حيث‎ ‏إن انا‎
Yo —N=- 1 ‏وإن‎ Mino ‏تكون مجموعة‎ X ‏فإن‎ IMINO ‏بشرط إذا كانت 5 هي مجموعة‎ RN = ‏أو تمثل‎ ‏أو مجموعة 100100 وه هي مجموعة من الصيغة:‎ sulfur ‏تكون‎ X ‏فإن‎ sulfur ‏هي‎ Y ‏كانت‎ ‎i -C=X
Yo ‏ومجموع « + 00 لا يتجاوز‎ 7١ ‏إلى‎ ١ ‏أعداد تساوي‎ « any ‏كما تحددا أعلاه؛‎ 7 Xda © ‏و«( تساوي صفر أو واحد وي تساوي صفر أو واحد و# تساوي صفر أو واحد؛‎ ١ ‏به‎ alkyl ‏منهم على حدة هيدروجين أو مجموعة‎ JS ‏يمثل‎ Rg «Rs ‏بك‎ (Ry (Ry Ry Ry
Ri ‏واحد فقط من‎ Jay ‏إلى 7 ذرات كربون ويجوز أن يكون مستقيم أو متشعب السلسلة بشرط أن‎ ‏وبشرط عندما يساوي (» 8 و: صفر و7 يمثل أكسجين فإن 8 + © لا يقل‎ alkyl ‏مجموعة‎ Ro ‏إلى‎ ‏وي يساوي واحد فإن 5 يمثل‎ imino ‏هي مجموعة‎ X ‏مجموعهما عن ١١؛ وبشرط آخر إذا كانت‎ ٠
AY Gent mg seas ‏أكسجين و« و« يساويان صفر عندئذ لا يقل‎ ‏وتلك‎ "Hsieh enhancers ‏والمعززات بالصيغة البنائية أعلاه يشار إليها بإأسم "معززات‎ ‏المعززات تتصف بأنها محبة للدهن و'متوافقة مع الغشاء" بمعنى أنها لا تسبب أي ضرر للغشاء‎ ‏المستهدف. كما أن هذه المعززات لا تسبب أي تهيج أو تهيج منخفض المستوى للغشاء المستهدفء‎ ‏وتعمل في الواقع كعامل مرطب للجلد.‎ ١ macrocyclic ‏مفضلة الاستعمال في الاختراع الراهن هي معززات‎ Hsieh ‏ومعززات‎ ‏(أي كبيرة الحلقات). والاصطلاح "08000070116" كما استعمل هنا يدل على مركبات حلقية بها‎ ‏مفضلة الاستعمال في الاختراع‎ macrocyclic ‏ذرة على الأقل في الحلقة. وأمثلة المعززات‎ ١ «(muscone) 3-methylcyclopentadecanone Ji «macrocyclic ketones ‏الراهن تشمل: (أ)‎ cyclopentadecanone s «cyclohexadecanone «(civetone) 9-cycloheptadecen-1-one ٠
J—— iia pentadecalactones ‏مقسل‎ «macrocyclic 65 ‏و(ب)‎ ¢(normuscone) .(w-pentadecalactone ¢cyclopentadecanolide) oxacyclohexadecan-2-one ‏للاستعمال في‎ cyclopentadecanone s oxacyclohexadecan-2-one ‏ويفضل بصفة خاصة‎ ‏الاختراع الراهن. وقد لوحظ أثناء الاختبارات الإكلينيكية البشرية أن 7 إلى 74 فقط من المرضى‎ ‏ا‎
١١ ‏يشعرون بحوادث في موضع الاستعمال (مثل الاحمرار) عندما يحتوي التركيب موضوع الاختراع‎ ‏الذي يوضع فوق الغشاء المستهدف.‎ OXacyclohexadecan-2-one ‏الراهن على‎
ويوجد المعزز في التركيب بتركيز فعال يعزز اختراق ونفاذ ‎androgen‏ المراد توصيله خلال الغشاء. وهناك اعتبارات متنوعة ينبغي أخذها في الحسبان عند تحديد كمية المعزز المستعملة. 0 وتلك الاعتبارات تشمل على سبيل المثال كمية التدفق (معدل السريان خلال الغشاء) المتحقق والثبات والتوافق مع مكونات التركيب. ولأغراض استرشادية؛ نعتقد أن معظم التطبيقات العملية سوف تتضمن استخدام المعزز بكمية من حوالي 009 إلى حوالي ‎AYO‏ من وزن التركيب؛ والاحتمال الأكبر بكمية من حوالي ‎١.١‏ إلى حوالي 719 من وزن التركيب؛ والأفضل كمية من
حوالي ‎١,5‏ إلى حوالي ‎Ve‏ من وزن التركيب. ‎Ve‏ كما يتضمن تركيب الاختراع الراهن عامل تغليظ القوام ‎thickening agent‏ يستعمل لزيادة لزوجة التركيب. واللزوجة الزائدة سوف تعرقل تدفق التركيب وهكذا تسمح بالتصاق محسن مع السطح. كما أن اللزوجة الزائدة تعرقل أيضا حركة الجسيمات المشتتة في التركيب مما يسمح للمركبات المشتته فيه بالبقاء معلقة بداخله لفترات زمنية أطول نسبيا. ولأغراض استرشادية؛ نعتقد أن التطبيقات المحتوية على ‎testosterone‏ أو أحد مصادره أو أشباهه أو الأملاح أو المعقدات أو ‎vo‏ نظائره سوف تتضمن استعمال هلام (جل) تتراوح لزوجته بين حوالي ‎90٠0‏ إلى ‎٠٠٠٠١‏ سنتي بويزء والأفضل من حوالي ‎٠٠٠١‏ سنتي بويز إلى ‎٠٠٠١‏ سنتي بويزء بل الأفضل من حوالي ‎٠‏ إلى حوالي ‎5٠١‏ سنتي بويز. كما نعتقد أن الاستعمالات المحتوية على ‎DHT‏ أو أشباهه أو أملاحه أو معقداته أو نظائره سوف تستخدم هلام (جل) تتراوح لزوجته من حوالي ‎٠٠٠١‏ إلى ‎٠‏ سنتي ‎ng‏ والأفضل من حوالي ‎700١0‏ إلى حوالي 80060 سنتي بويزء بل أفضل من ذلك
.من حوالي ‎٠٠0٠٠‏ إلى حوالي ‎٠0٠8١‏ سنتي بويز. وبصفة أساسية يمكن استعمال أي عامل تغليظ أو خليط عوامل تغليظ مناسبة في مجال الاختراع الراهن؛ وعوامل التغليظ المفضلة تتصف بخاصية واحدة على الأقل مما يلي: مستوى إثارة أو تهيج منخفض أو عدم تهيج إطلاقا للغشاء المستهدف؛ والتصاق حيوي وأنها واردة في ‎National Formulary‏ أو ‎U.S.
Pharmacopeia‏ والمصادر المفضلة لعوامل التغليظ لا تحتوي ‎vo‏ على مكونات متخلفة قد تضر الغشاء ‎benzene Jie‏ و010606. وإضافة لذلك فإن عوامل ‎day Lal‏ المفضلة تخليقية والتي لا نحصل عليها من مصادر طبيعية وهكذا نقلل من مخاطرة وجود شوائب ال لاا
VY
‏كما سبق القول فإن عوامل التغليظ المفضلة الاستعمال في الاختراع الراهن تحدث مستوى‎ ‏تهيج منخفض أو لا تحدث أي تهيج إطلاقا للغشاء المستهدف. وأمثلة عوامل التغليظ هي تشمل:‎ <hydroxyethyl-cellulose «cellulose Jie dy slg lay all (J Jl ge acrylic ‏وعوامل التغليظ‎ chydroxypropylmethyl-cellulose 5 «carboxymethylcellulose acrylic acid ‏غير الخطيسة من‎ polymers ‏المفضلة منها هي 05 ومن أمثلتها‎ ad, oe ‏مفضلة التي يجوز استخدامه في‎ carbomers ‏أمثلة‎ .polyalkenyl polyether ‏متقاطع الروابط مع‎ alkyl «carboxyvinyl polymer «carboxypolymethylene ‏الاختراع الراهن تشثمل‎ ‏وجميع ما ذكر متوفر من‎ acrylic acid/ alkyl methacrylate copolymers «Jie acrylates «Carbopol 980° ‏تحت الاسم التجاري‎ carboxypolymethylene glu Cus (Noveon ‏شركة‎ ‎acrylic acid/ alkyl ‏رو‎ «Carbopol 940% ‏تحت الاسم التجاري‎ carboxyvinyl polymer ٠ ‏وثمة معلومات إضافية عن‎ .Pemulen 18-1“ ‏تحت الاسم التجاري‎ methacrylate copolymer 1105-57, 60, 61, 93, 94, 103, 114, Noveon ‏المذكورة نجدها في نشرات شركة‎ 035 ‏و1024-001. إضافة لذلك ففي التركيبات التي لا‎ 117, 118, 124, 164, 232-3, 237, 244 ‏كعامل تغليظ‎ (Pemulen TR-1%) acrylic acid/ alkyl methacrylate copolymer ‏يستخدم فيها‎ acrylic acid/ alkyl ‏أساسي يفضل وجوده كعامل تغليظ مشارك. والسبب في هذا أن‎ 10 ‏يزود التركيب بملمس أنعم عند المقارنة بالتركيبات التي لا تستعمل‎ methacrylate copolymer ‏كما أنه يعمل أيضا كمرطب للجلد.‎ copolymer ‏هذا‎ ‏ويوجد عامل التغليظ في التركيب بتركيز فعال لتقديم اللزوجة المطلوبة في التركيب.‎ ‏ولأغراض استرشادية؛ نعتقد أن التطبقات سوف تتضمن استعمال عامل تغليظ بكمية من حوالي‎ ‏إلى حوالي 77 من وزن‎ ١ ‏والأفضل بكمية من حوالي‎ call ‏من وزن‎ 7٠ ‏إلى حوالي‎ ١.١ ys ‏التركيب.‎ ‏أيضا. ويجوز أن يتكون الحامل من‎ carrier ‏يجوز أن يتضمن تركيب الاختراع الراهن حامل‎ ‏قادر على تذويب مركب واحد على الأقل من المركبات الداخلة في تركيب‎ solvent ‏مذيب‎ ‏الاختراع الراهن.‎ ‏وبصفة أساسية يمكن استعمال أي مذيب مناسب أو مزيج مذيبات تصلح كحوامل‎ Yo ‏للتركيب موضوع الاختراع الراهن. وتتصف المذيبات المفضلة بخاصية واحدة على الأقل من‎ ‏الخواص التالية: إثارة منخفضة للغشاء المستهدف أو عدم وجود إثارة مطلقاء أن تكون مدرجة في‎ ‏ا ااا‎
يرال ‎U.S.
Pharmacopeia National Formulary‏ والقدرة على تعزيز نفاذ المركبات الذائبة خلال الغشاء والقدرة على أداء وظيفة إضافية في التركيب مثلا وظيفة الترطيب أو التندية أو ‎oct‏ ‏كعامل تشحيم و/أو مثبت للبروتين. وتفضل الكحولات كمذيبات أساسية للاستعمال في الاختراع الراهن بسبب قدرتبا على تذويب 0 المركبات الفعالة وعامل تغليظ القوام؛ وفي التركيبات الموجود بها ‎carbomers‏ كعامل لتغليظ القوام فإنها تعمل على انتفاخ عامل التغليظ. ونعتقد أن الكحولات تعمل أيضالتعزيز نفاذ ‎testosterone‏ عبر الغشاء. وأمثلة الكحولات المفضلة هي ‎dower alkanols‏ صل ‎ethanol‏ ‎.isopropanol‏ ‏والمذيبات المساعدة المفضلة تشمل ‎«polyethylene propylene glycol «glycerin‏ ‎wsilicones s «polypropylene +‏ وإلى جانب عملها كمذيبات مساعدة يعمل ‎glycerin‏ كعامل ملطف ومرطب وملدن لطبقة الجلد القرنية وكذلك كمعزز للنفاذء ويعمل ‎propylene glycol‏ كعامل مرطب ومعزز للنفاذ. ويوجد المذيب في التركيب بتركيز فعال كناقل مناسب لتركيبات الاختراع الراهن. ولأغراض إرشادية؛ نعتقد أن معظم التركيبات سوف تتضمن استعمال مذيب بكمية من حوالي ؛؛ إلى حوالي 0 29400 من وزن التركيب. ويحتمل بكمية من حوالي ‎*٠‏ إلى 7460 من وزن التركيب. ويفضل أن يكون المذيب هو ‎lower alkanol‏ ويوجد بكمية تكفي لتبخر الحامل ‎Ae jou‏ مثلا لاتقل عن حوالي 7460 من وزن التركيب»؛ وبذلك تضمن نفاذا كافيا لل ‎androgen‏ خلال الشاء. ونعتقد أن معظم التركيبات سوف تتضمن استعمال ‎alkanol‏ منخفض بكمية من حوالي 50 لى حوالي ‎Ihe‏ ‏من وزن التركيب؛ ويفضل من حوالي ‎on‏ إلى 7975 من وزن التركيب؛ والأفضل من حوالي 0+ إلى حوالي 775 من وزن التركيب. وفي الحالات التي يستحب فيه تدفقا أكبر لمركب معين يجوز تصميم سائل أول ابل للامتزاج مع المركب أو مذوبات المركب المعين ويتبخر بسرعة أكبر من السائل الثاني غير ‎Gl‏ للامتزاج أو يمتزج جزيءيا مع مذوب المركب المعين. وفي تلك الحالات يتبخر السائل الأول تاركا المركب المعين في بيئة فائقة التشبع المناسبة جدا للمركب كي يمر إلى البيئة الأقل تشبعا خلال الغشاء. ‎vo‏ وعلى سبيل المثال فإن ‎oxacyclohexadecan-2-one‏ قابل للامتزاج مع ‎ethanol‏ راكنه يمتزج جزيءيا فقط مع ‎propylene glycol‏ وغير قابل للامتزاج مع الماء. وبناء على ذك إذا ما أردنا تدفقا زائدا ‎oxacyclohexadecan-2-one «iS yal‏ يجوز أن يتضمن الحامل ‎ethanol‏ أو ا انا
٠ ‏ولكنه لا يذوب‎ ethanol ‏يذوب في‎ testosterone ‏فإن‎ « Jal ‏و/أو ماء. ومثال‎ propylene glycol ‏وبناء على ذلك إذا استحب التدفق الزائد يجوز‎ propylene glycol ‏في الماء ويذوب جزيءيا في‎ ‏وفضلا عن ذلك يجوز‎ propylene glycol s ethanol sf ‏وماء‎ ethanol ‏أن يتضمن الحامل‎ ‏استعمال الماء لمنع "التدفق العكسي" أو اندفاع الماء من الغشاء إلى مادة التركيب الأساسية.‎ ‏ويجوز أن يتضمن تركيب الاختراع الراهن أيضا مثبط للتبلور قادر على تثبيط بلورة‎ ‏وبصفة أساسية يمكن استعمال أي مثبط تبلور مناسب أو مزيج من تلك المثبطات في‎ . 0 ‏تطبيق الاختراع الراهن. ومثبطات التبلور المفضلة تعمل بتخفيض درجة الحرارة التي يتبلور‎ .polyethylene glycol 1000 ‏وكمثال لمثبط التبلور هذا نذكر‎ .androgen ‏عندها‎ ‏ولأغراض‎ .androgen ‏ويوجد مثبط التبلور في التركيب بتركيز فعال في تثبيط تبلور‎ 75 ‏إرشادية؛ نعتقد أن معظم التطبيقات سوف تستخدم مثبط تبلور بكمية من حوالي 0,001 إلى‎ ٠ ‏إلى حوالي 77 من وزن التركيب؛ والأفضل من‎ ١.01 ‏من وزن التركيب؛ ويفضل من حوالي‎ ‏من وزن التركيب.‎ 7١ ‏إلى حوالي‎ ١١ ‏حوالي‎ ‏ويجوز أن يتضمن التركيب موضوع الاختراع الراهن مادة حافظة قادرة على منع تأكسد‎
A dail ‏مكونات التركيب ونمو الميكروبات أو التلوث. وبصفة أساسية يمكن استعمال أي مادة‎ ‏مناسبة أو خليط من المواد الحافظة في تطبيق الاختراع الراهن. والمواد الحافظة المفضلة تشمل‎ ve «sorbic acid ‏رباعية؛‎ ammonium ‏الإضافات الغذائية المضادة للميكروبات ومن أمثلتها أملاح‎
Vitamin «Vitamin C Jie ‏أو أملاحهاء وأيضا مضادات التأكسد‎ benzoic acid s «acetic acid ‏أمثلة المواد‎ butylated hydroxytoluene (BHT) ‏و‎ «butylated hydroxyanisol (BHA) ‏عل‎ ‎.cetyl pyridinium chloride 5 benzalkonium chloride ‏الحافظة المضادة للميكروبات تشمل‎ ‏وتوجد المادة الحافظة في التركيب بتركيز فعال في تثبيط نمو الميكروبات أو أكسدة مكونات‎ Y. ‏التركيب أو تلوث التركيب. ولأغراض إرشادية؛ نعتقد أن معظم التطبيقات التي تتضمن مادة‎ 0 ‏إلى حوالي 70.1 من وزن التركيب» ويفضل‎ ١.0001 ‏حافظة سوف تستخدمها بكمية من حوالي‎ ‏من وزن التركيب.‎ 7٠0,١ ‏إلى‎ ١005 ‏أكثر من‎ ‏في التركيبات التي تستخدم عامل تغليظ قد يحتاج الأمر إلى معادلة التركيب لتحقيق مستوى‎ ‏التغليظ المطلوب في التركيب؛ ولذا يجوز استخدام عامل معادلة في التركيب. ونجد أن مركبات‎ vo ‏لانها جزيئات حمضية تحتاج إلى المعادلة ويفضل إلى أس هيدروجيني من ؟ إلى ؟‎ carbomer ‏لتحقيق أقصى حد من اللزوجة. وبصفة أساسية يمكن استعمال أي عامل معادلة أو خليط من‎ ‏ب اذا‎
١ ‏عوامل المعادلة في ممارسة الاختراع الراهن. وعوامل المعادلة المفضلة تتميز بخاصية واحدة‎ ‏أكبر من‎ (pKa) ‏أكبر من 9؛ ويفضل ثابت تأين‎ (pKa) ‏على الأقل من الخواص التالية: ثابت تأين‎ ‏حوالي 4,0 ويكون مقررا في اللوائح وموافق عليه من الهيئات الحكومية الخاصة بالمستحضرات‎ triethanolamine ‏الدوائية. ومن أمثلة عوامل المعادلة التي تتمتع بالخواص المذكورة أعلاه تذكر‎ sodium ¢2-amino-2-methyl-1-propanol «triethylamine ¢tris amino ‏عمتصسمطاعسم‎ © .potassium hydroxide 5 cammonium hydroxide hydroxide ‏واختيار عامل المعادلة للاستعمال في الاختراع الراهن يجب أن يأخذ في الاعتبار عامل‎ ‏التغليظ المستعمل. وعند استعمال مذيب ينبغي أن يأخذ اختيار عامل المعادلة اعتبارا للمذيب‎ ‏الأساسي في التركيب وتركيز المذيب الأساسي في التركيب. فإذا استعمل عامل معادلة غير مناسب‎
Abd ‏تبين‎ TRS-237 ‏نشرة عن‎ Noveon ‏قد يترسب عامل التغليظ من المحلول. وتقدم شركة‎ ٠ ‏عوامل المعادلة المناسبة في التركيبات مع التركيزات المحددة من المذيب الكحولي.‎ ‏ويوجد عامل المعادلة في التركيب بتركيز فعال لتوفير اللزوجة المطلوبة في التركيب.‎ ‏ولأغراض إرشادية؛ نعتقد أن معظم التركيبات سوف تتضمن استعمال عامل معادلة بكمية تكفي‎
A ‏لجعل أس هيدروجيني للتركيب بين ¥ وحوالي 4 والأفضل من حوالي ؛ إلى حوالي‎ ‏كما يجوز أن يحتوي تركيب الاختراع الراهن على مكونات إضافية اختيارية ومعروفة في‎ ve ‏الفنء وكمياتها معروفة أيضا في الفن. وعلى سبيل المثال يجوز إضافه مواد لتعديل التدفق‎ ‏والملمس واللزوجة والثبات والترطيب والرائحة العطرية وغير ذلك من الخواص الطبيعية‎ ‏المستحبة التي يعتبرها الممارس مقبولة ومستحبة. وإضافة إلى ما تقدم يجوز إضافة منظمات أس‎ ‏هيدروجيني للتركيب عند قيمة معينة.‎ ‏يجوز تواجد تركيب الاختراع الراهن في أشكال متنوعة مثل الهلام (جل) والكريم والغسول‎ Ye ‏والمرهم والمحلول غليظ القوام. ويفضل أن يوجد التركيب على شكل هلام (جل).‎ ‏وفي الصورة المفضلة يتواجد التركيب على شكل هلام (جل) متجانس قابل للاحتفاظ بتجانسه‎ ‏طوال فترة عمر زمنه الصيدلي.‎ ‏لمريضة فيجوز أن يتخذ التركيب‎ testosterone ‏وتركيب الاختراع عند استعماله لتوصيل‎ ‏بحيث بعد استعمال واحد‎ testosterone ‏شكل مستحضر وحدة الجرعة والتي تحتوي على كمية‎ Yo ‏في دورة مصل الدم (بيو0نآه) محققة‎ testosterone ‏لوحدة الجرعة تعطى المريضة كمية من‎ ‏نانوجرام. ساعة/‎ ١١700 ‏إلى حوالي‎ ١.١ ‏ساعة بعد الاستعمال من حوالي‎ Yi ‏خلال فترة‎ ‏ا ذا‎
V1 ‏إلى حوالي 8800 نانوجرام. ساعة/ ديسيلتر والأفضل من حوالي‎ ٠٠١ ‏ديسيلتر ويفضل حوالي‎ testosterone ‏نانوجرام. ساعة/ ديسيلتر أكبر من متوسط تركيز‎ 00١0 ‏إلى حوالي‎ ٠ ‏ساعة المذكورة.‎ YE ‏في مصل دم المريضة لو أنها لم تتعاطى هذه الجرعة خلال فترة‎ (AUC)24) ‏مجم‎ ٠٠١ ‏إلى حوالي‎ ١0٠ ‏ووحدة الجرعة هذه للمريضة الأنثى سوف تتضمن استعمال حوالي‎ ‏والأفضل من © إلى‎ testosterone ‏مجم‎ VO ‏إلى حوالي‎ ١ ‏ويفضل كمية من حوالي‎ testosterone ٠ ‏وفي الشكل المفضل؛ تحتوي وحدة الجرعة على ما يصل إلى‎ testosterone ‏حوالي 00 مجم‎ testosterone ‏بالوزن من‎ 7١ ‏حوالي‎ ‏إلى مريض ذكر فيجوز أن يتخذ التوصيل‎ (DHT) ‏وتركيب الاختراع عندما يستعمل لتوصيل‎ ‏بكمية بحيث بعد استعمال واحد لوحدة الجرعة‎ DHT ‏شكل مستحضر وحدة جرعة تحتوي على‎ ‏ساعة بعد الاستعمال‎ YE ‏في دورة مصل الدم (موم2170) محققة خلال‎ DHT ‏توفر للمريض كمية‎ ٠ ‏يفضل من‎ «ll ‏إلى حوالي 415900860 بيكوجرام. ساعة/‎ ١١١75 ‏تعطى كمية من حوالي‎ ‏إلى‎ Eres ‏والأفضل من حوالي‎ lll ‏إلى 777900 بيكوجرام. ساعة/‎ 77725٠0 ‏حوالي‎ ‏لمريض في‎ DHT ‏بيكوجرام. ساعة/ مللليترء أكبر من الكمية التي قد تحققها كمية من‎ ١١١
Bang ‏ساعة نفس الكمية. وسوف تتضمن‎ YE ‏لو أنه لم يتعاطى خلال‎ (AUC) ‏دورة مصل الدم‎ ‏مجم من 17111 ويفضل من حوالي‎ ٠٠١ ‏الجرعة للمريض الذكر استعمال من حوالي © إلى حوالي‎ ve ‏وفي‎ DHT ‏إلى حوالي 50 مجم‎ ٠١ ‏والأفضل من حوالي‎ DHT ‏مجم‎ ٠٠١ ‏إلى حوالي‎ ٠
DHT ‏بالوزن من‎ 7١ ‏الشكل المفضل تحتوي وحدة الجرعة على ما يصل إلى‎ ‏إلى مريضة؛ فيجوز أن يتخذ التوصيل شكل‎ DHT ‏يستعمل لتوصيل‎ Laie ‏وتركيب الاختراع‎ ‏بحيث عقب استعمال واحد لوحدة جرعة توفر‎ DHT ‏مستحضر وحدة جرعة تحتوي على كمية من‎ ‏في دورة مصل الدم المتحققة خلال فترة ؛ ؟ ساعة بعد استعمال‎ (AUCs) DHT ‏للمريضة كمية‎ ve ١١“ ‏يفضل من حوالي‎ ill ‏إلى حوالي 777250560 بيكوجرام. ساعة/‎ ١١" ‏كمية من حوالي‎ 58٠٠٠0 ‏بيكوجرام. ساعة/ ملليلتر والأفضل من حوالي 77785 إلى حوالي‎ ١١672860 ‏إلى حوالي‎ ‏في دورة مصل الدم (موم0نآه) عند المريضة‎ DHT ‏بيكوجرام. ساعة/ ملليلتر؛ أكبر من كمية‎ ‏ساعة لو أن المريضة لم تتعاطى هذه الجرعة. ووحدة الجرعة‎ YE ‏أكبر مما يتحقق في نفس فترة‎ ‏ويفضل من‎ DHT ‏مجم‎ ٠٠١ ‏هذه للمريضة تتضمن استعمال كمية من حوالي 0.005 إلى حوالي‎ Yo ‏وفي‎ DHT ‏مجم من‎ Yo ‏إلى‎ ١ ‏والأفضل من حوالي‎ DHT ‏حوالي 0.06 إلى حوالي © مجم من‎
DHT ‏بالوزن من‎ 7١ ‏الشكل المفضل لوحدة الجرعة تحتوي على ما يصل إلى حوالي‎ ‏إل ااا‎
‎YY .‏ وتركيب الاختراع الراهن الذي يتخذ شكل هلام ‎(da)‏ يجوز تعبئته في أنبوبة أو كيس صغير أو مضخة مدرجة القياس. قد تكون الأنبوبة أو الكيس الصغير يحتوي على وحدة الجرعة من التركيب. قد تكون مضخة مدرجة القياس قادرة على توفير جرعة مقاسة محددة من التركيب. إن ‎Alls‏ المريض المتعلقة بتركيز ‎testosterone‏ تحت الطبيعي في مصل دم مريض؛ يجوز © علاجها بإعطاء المريض التركيب موضوع الاختراع الراهن. ويمكن توصيل التركيب موضعيا. وإن اتخذ التركيب شكل هلام (جل) فيجوز دعكه فوق غشاء المريض وليكن مثلا الجلد ويفضل أن يكون الجلد سليما ونظيفا وجافاء فوق الكتف أو أعلى الذراع أو الجذع العلوي ويحفظ هنالك لفقرة زمنية تكفي لتوصيل ‎testosterone‏ إلى مصل دم المريض. وسوف تتوقف الجرعة على الحالة تحت العلاج وعدد مرات الاستعمال للجرعة وكمية ‎testosterone ٠‏ في التركيب. ولغرض علاج خمول المناسل الذكرية يفضل جرعة واحدة يوميا من جل (هلام) ‎testosterone 7١‏ موضوع الاختراع وتبلغ حوالي ‎١.١‏ إلى حوالي ‎Ve‏ جرام من التركيب ويفضل من حوالي © إلى ‎7١‏ جم والأفضل من حوالي *,؟ إلى حوالي ‎٠١‏ جرام من التركيب. والجرعة اليومية الواحدة المفضلة من هلام ‎DHT 7١1‏ من تركيب الاختراع لعلاج حالة الخمول للمناسل الذكرية تحتوي على حوالي © إلى حوالي ‎7١‏ جم من التركيب؛ ويفضل حوالي ‎١ ١‏ إلى حوالي ‎٠١‏ جم والأفضل حوالي ‎JY‏ حوالي © جم من التركيب. وبغرض علاج نقص ‎testosterone‏ في مريضة فإن الجرعة الواحدة اليومية من هلام ‎testosterone 7١ (Ja)‏ موضوع الاختراع تحتوي على ‎١.00٠‏ إلى حوالي ‎٠١‏ جم من التركيب والأفضل من حوالي ‎0.١‏ إلى حوالي 7,5 جم من التركيب وأفضل من ذلك من حوالي 0,5 إلى حوالي © جم من التركيب. والجرعة اليومية الواحدة المفضلة من أجل هلام ‎DHT 7١‏ موضوع الاختراع لعلاج نقص ‎testosterone ©‏ في مريضة تحتوي على حوالي 0008 إلى حوالي ‎٠١‏ جم من التركيب ويفشضل من حوالي ‎١005‏ إلى حوالي © جم ويفضل من حوالي ‎١.١‏ إلى حوالي ‎Vo‏ جم من التركيب. فإذا مرت فترة زمنية عقب الإعطاء الابتدائي للتركيب (ولتكن مثلا مرور 7 إلى ‎VE‏ يوما) ولم ‎Bia‏ الاستجابة الإكلينيكية المرجوة؛ أو إذا قيست نسبة تركيز ‎testosterone‏ في مصل دم المريض وتبين أنها لاتزال دون مستوى التركيز الطبيعي للشخص البالغ (وهي ‎Tee‏ نانوجرام/ ‎ve‏ ديسيلتر إلى ‎٠٠١‏ نانوجرام/ ديسيلتر) عندئذ يجوز زيادة كمية الجرعة أو عدد مرات تعاطي الجرعة و/أو عدد مرات استعمال الجرعة اليومية. وبالمثل إذا مرت فترة زمنية عقب الإعطاء الابتدائي للتركيب (ولتكن مثلا مرور 7 إلى ‎VE‏ يوما) وتبين أن نسبة تركيز ‎testosterone‏ في ارح اذا
YA
‏مصل دم المريض عند قياسه أعلى من التركيز الطبيعي للشخص البالغ؛ فإن كمية الجرعة وعدد‎ ‏مرات تعاطي الجرعة و/أو استعمالات الجرعة يجوز تخفيضها.‎ ‏فيجوز إعطاء تلك الوحدات مرة واحدة أو أكثر للمريض‎ Ae ya ‏وفي حالات استخدام وحدة‎ ‏الموصلة وعدد مرات التعاطي. ويجوز زيادة أو‎ testosterone ‏تبعا للحالة تحت العلاج وكمية‎ ‏إنقاص وحدات الجرعة هذه حسب الحاجة تبعاء كما سبق القول. للوصول إلى التأثير الإكلينيكى‎ © ‏في مصل دم المريض المعالج.‎ testosterone ‏المنشود أو عدم تحقيق ذلك؛ وتبعا لنسبة تركيز‎ ‏يمكن صياغة التركيب موضوع الاختراع الراهن باتباع الوسائل التقليدية وليكن مثلا بالخلط‎ ‏والتقليب للعناصر المكونة. ويجوز استخدام الأداة التقليدية. وأحد مزايا الاختراع الراهن هي القدرة‎ ‏على صياغة التركيب بدون اللجوء إلى وسائل غير عادية لتحقيق النتيجة المنشودة. ويجوز‎ ‏استخدام أوعية الزجاجية البسيطة وأدوات الصلب غير القابل للصدأ في عملية الخلط. ونموذجيا‎ ٠ ‏يمكن صياغة التركيب عند درجة حرارة الغرفة أو أعلى منها قليلا وتحت الضغط الجوي.‎ ‏الأمثلة‎ ‎١ ‏مثال‎ ‏يصف هذا المثال طريقة تحضير التركيب الذي يستعمل على صورةٌ هلام موضعي لتوصيل‎ Vo ‏وهو يوضح تركيب الاختراع الراهن. وقد أعطيت نسبة التركيز للمكونات الداخلة‎ testosterone ‏بدلالة النسبة المئوية بالوزن بالنسبة للوزن الكلي للتركيب.‎ aS
Ges
USP (B & B) ‏(ميكروني)‎ «testosterone ‏معزز‎ —oxacyclohexadecan-2-one
IE USP ‏معزز مساعد-‎ propylene glycol
Vo ١ ‏ويباع تحت الاسم التجساري‎ ¢BFGoodrich ‏(شركة‎ Carboxypolymethylene ‏عامل تغليظ‎ —(Carbopol 980% ٠,7 | ‏ويباع تحت‎ BFGoodrich ‏(شركة‎ acrylic acid/ alkyl methacrylate copolymer ‏عامل تغليظ‎ —(Pemulen-TR1 ‏الاسم التجاري‎ ‏مذيب‎ -115[ «200proof «Ethanol ‏مساعد؛ ملطف ومرطب ومثبت للبروتين ا‎ Cuda (USP (glycerin ‏صواخ؛ مثبط تبلور ال‎ NF (Polyethylene glycol 1000 ‏عامل معادلة‎ —tris amino ‏بلورات‎ ‏بسو‎ 0 ‏جرام. يتم وزن جميع‎ ٠٠٠١ ‏يحضر تركيب من المكونات المذكورة أعلاه في لوط حجمه‎ oxacyclohexadecan-2- ‏المكونات بدقة تصل إلى رقمين عشريين ثم تضاف إلى الوعاء. يوزن‎ ‏اخ احا‎
‎«propylene glycol «ethanol «one‏ و ‎glycerin‏ وتوضع في كأس زجاجي. وتحدث جميع خطوات الخلط والتركيب عند حوالي 7 7”مئوية. وبين كل خطوة إضافة وأثتاء التقليب توضع سدادة ‎teflon‏ فوق فوهة الوعاء لمنع التبخر. ‎a‏ 850 جرام من ‎oxacyclohexadecan-2-one‏ وهو على ‎al asa ed iw‏ ‎١‏ .في 56؟-<*"مئوية؛ في حمام مائي حتى الانصهار ثم يضاف إلى الوعاء. يضاف بعد ذلك 50860 جرام ‎ethanol‏ إلى الوعاء أثناء استعمال دفعات متكررة لشطف الكأس الزجاجي المحتوي على ‎.oxacyclohexadecan-2-one‏ ويضاف على حدة ‎٠‏ © جم من ‎propylene glycol‏ + جم ‎glycerin‏ بهذا الترتيب إلى الوعاء؛ ويقلب المزيج الناتج بلطف بأداة تقليب كهربية إلى أن تصبح المواد الصلبة حرة الحركة. ثم يضاف ‎٠١‏ جرامات من مسحوق ‎testosterone‏ إلى ‎elegy‏ ويقلب المزيج الناتج إلى أن يذوب ‎testosterone‏ تماما. ويضاف بعد ذلك © جرامات من ‎polyethylene glycol‏ إلى الوعاء ويقلب المزيج الناتج حتى يذوب ‎polyethylene glycol‏ تماما. يضاف بعد ذلك على حدة ؟ جرامات من ‎acrylic acid/ alkyl methacrylate copolymer‏ و١٠‏ جرام من ‎carboxypolymethylene‏ بهذا الترتيب إلى الوعاء ويقلب المزيج الناتج لمدة حوالي ساعة و١٠‏ دقيقة. ثم يضاف ‎YY‏ جم ‎ethanol‏ إلى الوعاء مع استعمال دفعات من ‎ethanol‏ ‎ve‏ للشطف المتكرر للكأس قبل الاستعمال. وأثناء تقليب محتويات الوعاء يجمع ‎9٠‏ جم ماء مع جرام واحد من بلورات ‎tris amino‏ ويتم وزنها في أحد الكؤوس الزجاجية المستعملة من قبل؛ وترج حتى الذوبان وتضاف ببطء قطرة ثم قطرة خلال ‎Yo‏ دقيقة في وسط الوعاء بالقرب من الفوهة باستعمال سحاحة ‎polyethylene‏ التي تنبذ بعد الاستعمال. ويستمر تقليب المزيج الناتج حوالي ‎VA‏ ‏ساعة. والترتيب أو الإضافة أعلاه ليست حرجة. ونستخلص هلام عديم اللون من صافي إلى © شفاف تبلغ لزوجته حوالي ‎7508٠‏ سنتي بويز وله رائحة شبيهة بالمسك. ويمكن ضغط الهلام (الجل) لإخراجه من الأنبوبة أو الكيس الصغير أو إخراجه من المضخة بكميات مقاسة. مثال ‎Y‏ ‏يصف هذا المثال طريقة لتحضير تركيب يمكن استعماله كهلام ‎(Jn)‏ موضعي لتوصيل ‎(DHT) dihydrotestosterone‏ وهو مثال توضيحي لتركيب الاختراع الراهن. وقد أعطيت نسب ‎Eve‏ المكونات الداخلة في التركيب بدلالة النسب المئوية بالوزن بالنسبة للوزن الكلي للتركيب. ‎USP propylenegedl |‏ معز سا ا د ار احا
Y. ١ ‏ويباع تحت الاسم التجاري‎ $BFGoodrich ‏(شركة‎ Carboxypolymethylene ‏عامل تغليظ‎ —(Carbopol 980° ‏ويباع تحت‎ ¢BFGoodrich ‏(شركة‎ acrylic acid/ alkyl methacrylate copolymer ‏عامل تغليظ‎ —(Pemulen-TR1 ‏الاسم التجاري‎ tue -USP 2000005 «Ethanol ‏مذيب مساعدء ملطف ومرطب ومثبت للبروتين‎ (USP «glycerin ‏صواخغ؛ مثبط تبلور‎ NF (Polyethylene glycol 400
USP ‏ماء معقم للتندية؛‎ ‏يحضر تركيب يتألف من المكونات المذكورة أعلاه بحجم لوط 4060 جرام. يتم وزن جميع‎ oxacyclohexadecan- ‏المكونات بدقة تصل إلى رقمين عشريين ثم تضاف إلى الوعاء. يتم وزن‎ ‏وتوضع في كأس زجاجي. وتحدث جميع‎ glycerin «propylene glycol ‏امصقطا‎ «2-one ‏خطوات الخلط والتركيب عند درجة الحرارة السائدة. وبين كل خطوة إضافة وأثتناء التقليب توضع‎ ‏فوق فوهة الوعاء لمنع التبخر.‎ teflon ‏سدادة‎ © ‏في شكل صلب إلى الوعاء. ثم يضاف‎ oxacyclohexadecan-2-one ‏يضاف ؛ جرام من‎ ‏الكأس الزجاجي المحتوي على‎ alld ‏إلى الوعاء أثناء استعمال دفعات متكررة‎ ethanol ‏جم من‎ & yg propylene glycol ‏من‎ ol a ٠١ ‏يضاف بعدئذ‎ .oxacyclohexadecan-2-one ‏تقليب‎ 3h ‏كل على حدة بهذا الترتيب إلى الوعاء ويقلب المزيج الناتج بلطف باستعمال‎ glycerin ‏إلى الوعاء؛‎ DHT ‏؛ جرام من‎ Many ‏كهربية إلى أن تصبح المواد الصلبة حرة الحركة. يضاف‎ ٠ polyethylene glycol ‏تماما. ويضاف بعد ذلك‎ testosterone ‏ويقلب المزيج الناتج إلى أن يذوب‎ ‏تماما. ويضاف جرامان من‎ polyethylene glycol ‏إلى الوعاء ويقلب المزيج الناتج إلى أن يذوب‎ ‏كل‎ carboxypolymethylene ‏و جرامات من‎ acrylic acid/ alkyl methacrylate copolymer ‏على حدة؛ بهذا الترتيب إلى الوعاء ثم يقلب المزيج الناتج لمدة حوالي ساعة و١٠ دقيقة. ثم يضاف‎ ‏تستعمل في صنع هذا الهلام) إلى الوعاء أثناء‎ ethanol ‏(إجمالي 7 جرام‎ ethanol ‏تبقى من‎ le ١ ‏متكررة لشطف الكؤوس الزجاجية سابقة الاستعمال. وأثناء تقلبب‎ ethanol ‏استعمال دفعات من‎ ‏ويتم وزنها في أحد‎ tris amino ‏جرام من بلورات‎ YY ‏جرام ماء مع‎ 5,148 ele gl ‏محتويات‎ ‏الكؤوس الزجاجية التي سبق استعمالهاء وترج حتى تذوب. والترتيب أو الإضافة المذكورة ليست‎ ‏حرجة.‎ ‏مثال ؟‎ > ٠ ‏ار اا‎
YA
‏يصف هذا المثال التالي تحضير تركيب يمكن استعماله كهلام موضعي لتوصيل‎ ‏وهو يوضح تركيب الاختراع الراهن. وقد ذكرت نسب تركيز‎ (DHT) dihydrotestosterone ‏المكونات الداخلة في التركيب بدلالة النسب المئوية بالوزن بالنسبة للوزن الكلى للتركيب.‎ ‏ونس‎ ١ (Diosynth) dihydrotestosterone ‏معزز‎ —oxacyclohexadecan-2-one
EE ‏معزز مساعد‎ ~USP «propylene glycol ١ ‏ويباع تحت الاسم التجاري‎ BFGoodrich ‏(شركة‎ Carboxypolymethylene ‏عامل تغليظ‎ —(Carbopol 980° ‏ويباع تحث‎ tBFGoodrich ‏(شركة‎ acrylic acid/ alkyl methacrylate copolymer ‏عامل تغليظ‎ —(Pemulen-TRI ‏الاسم التجاري‎ ‏مذيب‎ “USP 200 proof «Ethanol oo] ‏ملطف ومرطب ومثبت للبروتين‎ cael ‏مذيب‎ USP «glycerin
IRE ‏صواخ مثبط تبلور‎ NF (Polyethylene glycol 400 ‏عامل معادلة‎ —tris amino ‏بلورات‎ ‎USP ‏ماء معقم للتندية؛‎ ‏يحضر تركيب يتألف من المكونات المذكورة أعلاه بحجم لوط 500 جرام. يتم وزن جميع‎ oxacyclohexadecan- ‏المكونات بدقة تصل إلى رقمين عشريين ثم تضاف إلى الوعاء. يتم وزن‎ ‏وتوضع في كأس زجاجي. وتحدث جميع‎ glycerin 5 propylene glycol «ethanol 2-06 ‏خطوات الخلط والتركيب عند الحرارة السائدة. وبين كل خطوة إضافة وأثناء التقليب توضع سدادة‎ ‏فوق فوهة الوعاء لمنع التبخر.‎ 8 ‏في شكل صلب إلى الوعاء. يضاف بعدئذ‎ oxacyclohexadecan-2-one ‏يضاف ؛ جرام من‎ ‏إلى الوعاء أثناء استعمال دفعات متكررة لشطف الكأس الزجاجي المحتوي على‎ ethanol ٠ ‏جسم من‎ ٠١و‎ propylene glycol ‏جرام من‎ ٠ ‏يضاف بعدئذ‎ .oxacyclohexadecan-2-one ‏كل على حدة بهذا الترتيب إلى الوعاء ويقلب المزيج الناتج بلطف باستعمال أداة تقليب‎ glycerin cele gl ‏إلى‎ DHT ‏كهربية إلى أن تصبح المواد الصلبة حرة الحركة. يضاف بعدئذ ؛ جرام من‎ ‏تماماً. ويضاف بعد ذلك جرامان من‎ testosterone ‏ويقلب المزيج الناتج إلى أن يذوب‎ polyethylene glycol ‏إلى الوعاء ويقلب المزيج الناتج إلى أن يذوب‎ polyethylene glycol he ‏و؛ جرامات من‎ acrylic acid/ alkyl methacrylate copolymer ‏تماما. ويضاف جرامان من‎ ‏كل على حدة؛ بهذا الترتيب إلى الوعاء ثم يقلب المزيج الناتج حوالي‎ carboxypolymethylene ‏تستعمل في‎ ethanol al ja 778,4 ‏(إجمالي‎ ethanol ‏ساعة و١7 دقيقة. ثم يضاف ما تبقى من‎ ‏متكررة لشطف الكؤوس الزجاجية‎ ethanol ‏صنع هذا الهلام) إلى الوعاء أثناء استعمال دفعات من‎
YVeV
YY
‏جرام من‎ TY ‏سابقة الاستعماال. وأثناء تقليب محتويات الوعاء؛ قد يتحد 18,74 جرام ماء مع‎ ‏ويتم وزنها في أحد الكؤوس الزجاجية التي سبق استعمالهاء وترج حتى‎ 515 amino ‏بلورات‎ ‏تذوب. والترتيب أو الإضافة المذكورة ليست حرجة.‎
Ya ‏مثال مقارن‎ testosterone ‏موضعي:‎ testosterone LY ‏وهو هلام‎ «AndroGel® ‏فيما يلي تركيب عقار‎ ° isopropyl myristate ‏بالوزن من هذا التركيب)‎ 71 testosterone ‏(يؤلف‎ USP ‏من‎ VY ethanol ‏(يؤلف‎ ethanol 5 ‏ماء نقي»‎ «sodium hydroxide «carboxyvinyl polymer ‏وزن التركيب).‎ ‏بعد 'تركيب جب-‎ Led ‏(سوف يسمى‎ AndroGel® ‏فيما يلي وصف للاستعمال المقارن لتركيب‎ ‏وبين تركيب الاختراع الراهن (يسمى فيما بعد "التركيب رقم )1( ويكون مستحضر التركيب‎ ١ ٠ ‏قل كعامل‎ amino ‏وليس‎ <tromethamine ‏عدا استعمال‎ Lad ١ ‏هو كما وصف في مثال‎ ١ ‏رقم‎ ‏معادلة. ونظرا لاستخدام الإنتاج على نطاق واسع لإنتاج التركيب رقم ١ء فقد أجريت تغيرات في‎ ‏العملية والأدوات متنوعة حسب ما يناسب. وتلك التغيرات المناسبة يعرفها الخبراء في الفن جيداء‎ ‏وتتضمن هذه التغيرات تغيير ترتيب إضافة المكونات وأزمنة الخلط. وإضافة إلى ذلك وأثناء عملية‎ ‏لتعويض تبخره الذي يحدث عند استعمال أدوات‎ ethanol ‏التصنيع تضاف كميات فائضة من‎ ١ ‏كبيرة.‎ ‏مريضا إجماليا في الدراسة الراهنة منهم 749 مريضا ذكرا يعانون من خمول‎ ١8١ ‏تم تصنيف‎ ‏مريضا قوقازيا واثنان من آسيا وواحد أسود وواحد من أمريكا اللاتينية) وتم‎ YO) ‏المناسل الذكرية‎ 7١,7 ‏عاما (+ 46,9) ومتوسط الطول‎ 6٠,7 ‏اختبارهم للعلاج. ومتوسط أعمار هؤلاء المرضى‎ ‏مريضا في الساعة‎ ١ ‏وكان عند‎ (FY 2) TV) ‏ومعامل متوسط كتلة الجسم‎ (YY ( ‏بوصة‎ ‏نانوجرام/‎ You ‏في مصل الدم أقل من‎ testosterone ‏الثامنة صباحا (+ 0 © دقيقة) نسبة تركيز‎ ‏في‎ testosterone ‏دقيقة) نسبة تركيز‎ 7٠0 1) ‏مرضي الساعة 4 صباحا‎ ٠١ ‏ديسيلتر وكان عند‎ ‏و00 نانوجرام/ ديسيلتر. وفيما عدا مرض خمول المناسل الذكري كان‎ YOu ‏بين‎ pal ‏مصل‎ ‏جميع المرضى يتمتعون بصحة جيدة كما يثبت ذلك التاريخ الطبي والفحص الإكلينيكي والتحاليل‎ ‏المعملية ورسم القلب الكهربي الذي تم خلال الثلاثة أسابيع السابقة على الدراسة الابتدائية لتعاطي‎ Yo .Orlando Clinical Reaserch Center, Orlando, Florida USA ‏العقار. وأجريت الدراسة في‎
VY
AR
‏أجريت الدراسة الحالية كدراسة تبادلية عشوائية مزدوجة الاتجاهات ومفتوحة البطاقة وتسلم‎ ‏وجرعة واحدة 5# جم من التركيب‎ ١ ‏كل مريض جرعة واحدة © جرامات من التركيب رقم‎ ‏أيام وفوق مواضع مختلفة من الجسم (الكتف الأيمن/ الأيسر). و وضع‎ ١ ‏المقارن ج-١ بفارق‎ ‏التركيب باليد بواسطة المريض فوق جلد الكتف السليم والنظيف والجاف ويدلك حتى الجفاف.‎ ‏ملليلتر من عينات الدم بالكامل‎ ٠١ ‏وجمع حوالي‎ testosterone ‏مجم‎ 5٠١ ‏واحتوت كل جرعة على‎ © ‏نال كلك دا ملت عا‎ cA To ‏قبل إعطاء الجرعة وفي الساعات فرت تل را تل تك‎ ‏ساعة‎ VY ‏ساعة بعد الجرعة. وتم تسكين المرضى وملاحظتهم طوال فترة كل جرعة لمدة‎ EA ‏ساعة‎ fA ‏من إتمام جمع عينات الدم. وجمع تجميع دم الساعة‎ TE ‏قبل الجرعة وحتى بعد الساعة‎ ‏في اليوم التالي.‎ ‏تقل‎ ” ١500 ‏وفصل المصل عن عينات الدم المجمعة بالطرد المركزي لعينات الدم بمعدل‎ Ve ‏دقائق عند 8٠”مئوية. ونقلت الأمصال الناتجة في أنابيب بلاستيك وجمدت فورا‎ ٠١ ‏نوعي لمدة‎ ‏الكلي‎ testosterone ‏إلى حين اختبارها. وأجرى اختبار‎ (RF £) ةيوثم*7١<- ‏وخزنت عند‎ ‏الذي تصنعه شركة‎ Coat-a-Count®Total Testosterone Assy Kit ‏باستعمال جهاز‎ (T) ‏باستعمال‎ (FT) ‏الطليق‎ testosterone ‏وأجرى اختبار‎ .Diagnostics Products Corporation ‏الذي تنتجه الشركة السابقة. وأجرى اختبار‎ Coat-a-Count® Free Testerone Assay Kit ‏م طقم‎ ‏(الذي‎ Active® Dihydrotestosterone Assay Kit ‏باستعمال‎ (DHT) dihydrotestosterone
ICON, ‏وقد أجريت جميع الاختبارات في‎ (Diagnostics systems laboratories ‏تنتجه شركة‎ .laboratories New York USA ‏وأقصى نسب تركيز محققة لها خلال‎ DHT 5 (FT «T ‏وتم قياس تركيزات المصل لكل من‎ ‏يتم رسم منحنى لتركيز المصل (وليس خط أساس- منضبط) مقابل الزمن‎ (Crna) ‏ساعة‎ EA ‏فترة‎ ٠ ‏وتقاس المساحة تحت منحنى‎ .)1 testosterone ‏منحنى‎ ١ ‏و0111 (يبين شكل‎ FT 1 ‏لكل من‎ ‏باستعمال قانون الانحراف الخطي‎ TE ‏تركيز المصل مقابل الزمن من الساعة صفر إلى الساعة‎ ‏و0111. وقد لخصت نتائج الخط أساس- منضبط في‎ FT 1 ‏وحددت لكل من‎ (AUC)24) .7 ‏إلى‎ ١ ‏الجداول من‎ ‏متوسط (انحراف قباسي) ميم ريعمونكذ‎ - testosterone ‏خط أساس- منضبط لإجمالى‎ ‏ل اذا‎
Y¢
Y ‏جدول‎ ‎AUC0.24 5 Cmax ‏طليق- متوسط (انحراف قياسي)‎ testosterone ‏خط أساس- منضبط لأجل‎ ‏جدول ؟‎ ‏مي و**بيروناذ‎ ass sia ‏(مدى)‎ —dihydrotestosterone ‏خط أساس- منضبط لأجل‎ ‏حجم العينة للتحليل في الفترة الثانية.‎ AUS ‏بسبب عدم‎ AUC)24 ‏استبعد مريض واحد لأجل‎ * ٠ ‏وبالتالي لم يجرى تحليل غير-‎ ANOVA ‏افتراضات الحالة الطبيعية لم تستوفى في نموذج‎ ** ‏بارامتري.‎ ‏إلى ¥ أعلاه تم تقديرها باسستعمال‎ ١ ‏القيم المذكورة في الجداول‎ ‏منضبطة على خط الأساس‎ AUCh24 9 ‏وقيم جما‎ Win Nonlin pharmacokinetic software ‏-_باعتبار خط الأساس هو التركيز قبل الجرعة. وتم ضبط .م0 بطرح تركيز قبل الجرعة من‎ ٠ ‏التركيز المقاس. وتولدت قيم سالية متعددة وقد نسبت هذه القيم إلى الصفر مالم يلاحظ غيره في‎ ‏آخر نقطة زمن أخذ العينة وفي هذه الحالة يتم تجاهلها لأغراض الحركيات الدوائية. وم ضبط‎ ‏بطرح تركيز ما قبل الجرعة من 1680548:006 في مصل دم المريض من التركيز‎ AUCo24 ‏في مرضى‎ testosterone ‏ساعة (بفرض أن تركيز‎ YE ‏المقاس عند زمن كل عينة خلال فترة‎ ‏ساعة).‎ YE ‏خمول المناسل لا يتغير كثيرا خلال فترة‎ ‏1؛ كان متوسط خط الأساس المنضبط ,يم عقب إعطاء التركيب‎ testosterone ‏بخصوص‎ ‏خط الأساس المنضبط عقب إعطاء التركيب‎ Cay ‏أكبر من متوسط‎ 77٠0 ‏يبلغ بحوالي‎ ١ ‏رقم‎ ‏أعلى‎ ١ ‏كان خط أساس م المنضبط بعد إعطاء التركيب رقم‎ FT ‏وبخصوص‎ .١-<ج‎ ‏بحوالي 7778 من متوسط خط أساس ,يم المنضبط بعد إعطاء التركيب جب-1١. وبخصوص‎ 77,5 ‏أعلى بحوالي‎ ١ ‏المنضبط متوسطا بعد إعطاء التركيب رقم‎ Crna ‏كان خط أساس‎ 0111 | »٠ .١-ج ‏من متوسط خط أساس ,يم المنضبط متوسطا بعد إعطاء التركيب‎ ‏من‎ 77١ ‏أكبر بحوالي‎ ١ ‏بعد إعطاء التركيب رقم‎ AUCs ‏وبخصوص 1؛ كان متوسط‎ ‏بعد‎ AUC)24 ‏كان متوسط‎ FT ‏بعد إعطاء التركيب ج-١. وبخصوص‎ AUC) 24 ‏متوسط‎ ‏الت اا‎
Yo .١-بج ‏بعد إعطاء التركيب‎ AUC) ‏أكبر بحوالي 745 من متوسط‎ ١ ‏إعطاء التركيب رقم‎ ‏من متوسط‎ 77١ ‏أكبر بحوالي‎ ١ ‏بعد إعطاء التركيب رقم‎ AUCo24 ‏كان‎ DHT ‏وبخصوص‎ ‎.١-ج ‏مناه بعد إعطاء التركيب‎ ‏الإجمالي للشخص الطبيعي (يبلغ‎ )1( testosterone ‏فإن نسب تركيز‎ ١ ‏وكما يتضح من شكل‎ ‏نانوجرام/ ديسيلتر) ظل ثابتا خلال الفترة الزمنية التّي تعقب‎ ٠٠١ ‏نانوجرام/ ديسيلتر إلى‎ Yee .١ ‏لإعطاء مرة واحدة لجرعة © جرام من التركيب رقم‎ ‏والتركيب ج-١ لوحظت ثلاثة تركيزات قصوى طوال‎ ١ ‏وفي المجال العملي للتركيب رقم‎ ‏بعد الاستعمال‎ £-F ‏ساعة بعد الاستعمال وهذه التركيزات القصوى حدثت في الساعات‎ £A ‏فترة‎ ‎.)١ ‏ساعة بعد الاستعمال (انظر شكل‎ 7 5-١8 ‏ساعات بعد الاستعمال وفترة‎ Vo =A ‏مثال مقارن ج؟‎ ye ‏وهو لاصق عبر الجلد يستعمل في‎ Androderm® ‏فيما يلي التركيب المستخدم في ملصق‎ glycerol «glycerin s «alcohol USP ‘testosterone USP testosterone Jia 5 .acrylic acid copolymer 5 ¢USP ‏ماء نقي‎ ¢methyl laurate ¢monoleate ‏ويتألف النظام من الخارج إلى السطح الملاصق للجلد‎ il Se ‏ستة‎ Androderm® ‏يوجد في‎
Jethylene-methacrylic acid copolymer) Surlyn® ‏معدني/‎ polyester ‏من: )1( طبقة‎ ٠ ‏محتوي على التركيب‎ JA ‏دقيقة تدعيم مع حبر مقاوم للكحول؛ (ب)‎ (ethylene vinyl acetate ‏به مسام دقيقة تسمح بالنفاذ و(د) طبقة طرفية من لاصسق‎ polyethylene ‏أعلاه و(ج) غشاء‎ ‏يحيط بمنطقة مركزية لتوصيل العقار الفعال في النظام. وقبل فتح النظام ووضعه فوق‎ 6 ‏الجلد كان سطح التوصيل المركزي في النظام محكم الإقفال بواسطة قرص من عدة طبقات قابل‎ polyesterurethane ‏ولاصق‎ polyester ‏للتقشير ويتألف من خمس طبقات متراكبة محتوية على‎ - © ‏ويرتبط القرص‎ polyethylene ‏و‎ polyesterurethane ‏معدنية ولاصق‎ aluminium ‏ورقاقة‎ ‏خطية والتي تنزع قبل استعمال النظام.‎ silicone ‏مغطاة ب‎ polyester ‏ويزال بواسطة رقيقة‎ ‏(التركيب رقم )1( وتركيسب‎ ١ ‏وفيما يلي وصف لكيفية استعمال التركيبات المقارنة في مثال‎ (Ys ‏(ويسمى هنا 'تركيب‎ Tos Je ‏و80 عاما في ؛ مركزا في الولايات‎ ٠١ ‏تم علاج £07 مرضى تتراوح أعمارهم بين‎ Yo ‏المتحدة الأمريكية. وكان المرضى يعانون من خمول المناسل الذكرية؛ ويظهرون تركيزات‎ ‏نانوجزيء جرامي/‎ ٠٠١.4 ‏إجمالي (1) في الصباح عند تصنيفهم أقل من أو يساوي‎ testosterone ‏ل ااا‎ vi
I ‏الإر‎ Jia) ‏واحد أو أكثر‎ testosterone ‏نقص‎ URE . ‏لتر (كما قيس في معمل مركزي)‎ ‏خمول المناسل الذكرية‎ lac Ladd 4 . ‏العضلات وهبوط الشبق وهبوط الوظائف الجنسية)‎ AIS ‏ونقص‎ ‏كان المرضى بوجه عام يتمتعون بصحة جيدة. واستبعد من الدر اسة المرضى إذا كانوا مصابين‎ ‏أو اللذين تعاطوا أي علاج‎ «androgen ‏عام أو بمرض قد يتدخل في امتصاص‎ gals ‏بأي تهيج‎ ‏أو مضاد هرمون إطلاق هرمون الجسم الأصفر أو علاج بهرمون النمو البشري أو كان‎ estrogen © ‏عشر شهرا السابقة. كما استبعد من الدراسة المرضى‎ wy! ‏لهم تاريخ إدمان مخدرات خلال‎
Ail ‏أو مكملات‎ testosterone ‏يوما أو اللذين عولجوا ب‎ Yo ‏خلال‎ Viagra® | ‏ا ا‎ ‏للجسم خلال الأسابيع الستة السابقة على الدراسة. وقد لخصنا الصفات المميزة للمرضى كما قسمها‎ ¢ ‏مجموعة الاختبار (سيرد وصفها) في الجدول ؛ أدناه وقد أعطيت التركيبات المبينة في الجدول‎ ‏حسب التفسير‎ WAY) ‏"رقم واج" و'عفار وهمي" لمرضى مجموعات‎ Jia ‏أقسام‎ Cah yo ‏المبين عند مناقشة الجدول ؛ التالى:‎ ‏جدول ؛‎ ‏لمميز ® للمرضى‎ ١ ‏الخواص‎ ‏المجموعة مجموعة إجمالى‎ ١ ‏مجموعات رقم‎ ‏العقار الو هغمى‎ Y—= /مج٠١‎ | ‏جم/‎ ‏يوميا يوميا‎ ‏المرضى‎ ‎YO ‏المع‎ ١ 1 ‏اللمرتطمفى‎ ١ ‏م تارق‎ 88 oA, ‏العمر (سنوات)‎
Yao + ,v + (00
YE,YEAT,Y ١ Yo ,N+dA0 ١ ١96ر1‎ +69 +48١ ‏الوزن (كجم)‎ ١ ‏ا‎ ‏ترط ا‎ Y,A+V,4 ‏رأ ارا را‎ testosterone ‏(نانوجزيء‎ ‎+ - (A ‏جرامي/‎ ‎J sed ‏أسباب‎ ‏المناسل الذكرية‎ (=) ‏ولي‎ ‎)7( ‏المبدوخة‎ ‎0 ‏ار انا‎
إل سيلا | ل“ل[ل لت لت قيم التوزيع الكافي (ديموغرافيا) يعبر عنها بدلالة المتوسطات + انحراف قياسي؛ - عدد المرضىء ‎BMI‏ = معامل كتلة الجسم؛ ‎testosterone +‏ = القيمة عند الساعة ‎dull)‏ صباحا للتركيز في المصل عند فحص الدخول ‎٠‏ في الدراسة. تلقى ‎٠١١‏ مريضا جرعة ‎٠١‏ جم/ يوميا من التركيب رقم ‎١‏ موجود في أنبوبتين كل منهما © جم/ يوميا (وتسمى فيما بعد ‎٠١ Ae pend’‏ جم/ يوميا رقم ١")؛‏ وتلقى 49 مريضا © ‎fan‏ يوميا من التركيبب رقم ‎١‏ موجود في أنبوبة واحدة © جرام/ يوميا وأنبوبة © جم/ يوميا من هلام علاج وهمي؛ الموجود في أنبوبة أخرى © جم/ يوميا (يسمى هنا فيما بعد 'مجموعة © ‎[an‏ يوميا رقم ‎)١ ٠‏ ويعالج ‎٠١7‏ مريضا باستعمال ملصقتين ‎Androderm®‏ يوميا وتحتوي كل ملصقة على تركيب ج-؟ به 17,7 مجم ‎testosterone‏ ويوصل كل منهما حوالي 0,¥ مجم/ يوميا ‎testosterone‏ بإجمالي جرعة © مجم/ يوميا تقريبا من ‎("Y—— Ao gana’ ud) testosterone‏ وتلقى 19 مريضا ‎٠١‏ جم/ يوميا من هلام لعقار الوهمي المذكور أعلاه موجود في أنبوبتين كل منهما © جم/ ‎Lag‏ (تسمى ‎Ae pend‏ عقار وهمي"). وكان هلام العقار الوهمي على شكل هلام ‎ve‏ التركيب رقم ‎Lad ١‏ عدا عدم وجود 6500548:006) وإضافة ‎ethanol‏ إضافي. وكانت الدراسة مزدوجة التجهيل لمجموعات رقم ‎١‏ ومجموعة العقار الوهمي؛ ومفتوحة البطاقة لمجموعة جب-؟. وقد وضعت جميع معالجات الدراسة في الصباح وتكرر الاستعمال في نفس الوقت في الأيام التالية طوال فترة الدراسة. ووضع كل مريض من المجموعة رقم ‎١‏ ومجموعة العقار الوهمي محتويات الأنبوبتين أحدهما فوق الكتف والأخرى فوق الكتف الثاني. والمرضى المخصصون لتلقي © الملصقات المحتوية على التركيب ‎Yon‏ وضعوا الملصقتين يوميا. وكانت مواضع الاستعمال تشمل الجلد السليم النظيف من الظهر والبطن وأعلى الذراعين والفخذين. وتظل الملصقات ثابتة لمدة ‎YE‏ ساعة ثم تستبدل بغيرها في صباح اليوم التالي في نفس الوقت تقريبا. 4 من المرضى المخصصين في الأصل لاستعمال © جم/ يوميا من التركيب رقم ‎١‏ كان لهم متوسط تركيز ‎testosterone‏ إجمالي ‎(Carp)‏ في اليوم الثلاثين أقل من ‎٠١,4‏ نانوجزيء ‎Yo‏ جرامي/ لتر ‎Yon)‏ نانوجرام/ ديسيلتر) وتمت معايرتهم في اليوم ‎٠١‏ إلى جرعة ‎٠١‏ جم/ يوميا من التركيب المذكور. وكان لدى 74 من المرضى المخصصين في الأصل لاستعمال ‎٠١‏ جم/ يوميا من التركيب رقم ‎١‏ متوسط تركيز ‎(Cavg)‏ في اليوم ‎Te‏ أكبر من ‎YEY‏ نانوجزيء جرامي/ ب احا
YA
‏نانوجرام/ ديسيلتر) وتمت معايرتهم في اليوم 10 إلى جرعة * جم/ يوميامن‎ ٠٠٠١( ‏لتر‎ ‏التركيب المذكور.‎ ‏و7297 من مجموعة العقار الوهمي‎ ١ ‏وقد أكمل الدراسة 7490 من مرضى المجموعة رقم‎ ‏حتى 50 يوميا. وكان السبب الرئيسي لمعدل ارتفاع‎ Yon ‏و77/5 من مرضى مجموعة‎ ‏ويرجع معظم هذه الآثار إلى تهيج‎ (VV) ‏الانقطاع وتوقف مجموعة ج-؟ هو الآثار الضارة‎ ٠ ‏الجلد في موضع الملصقات. ويبلغ معدل الانصياع لبروتوكول الدراسة 744,9 في مجموعة العقار‎ ‏و79 من المرضى بلغت‎ ١ ‏و797/,1 في مجموعات رقم‎ Ya ‏الوهمي و795,5 في مجموعة‎ ‏نسبة انصياعهم 780 أو أكثر.‎ testosterone 5 (T) ‏الإجمالي‎ testosterone ‏تم قياس نمط خط أساس ؛؟ ساعة لنسب تركيز‎ ‏في مصل الدم عند المرضى باستخدام عينات‎ (DHT) dihydrotestosterone 5 (FT) ‏الطليق‎ ٠ ‏ساعة في اليوم السابق مباشرة ليوم‎ YE ١7 (A EY hia ‏ساعة عند‎ YE ‏مأخوذة في فترة‎ ‏ساعة لتركيزات 17؛‎ YE ‏و90 صنعت صورة‎ Vo ‏أخذ الجرعة الأولى من العقار المختبر. وفي أيام‎ ‏و1111 في مصل الدم مقاسة باستعمال بيانات مجمعة من عينات المصل المأخوذة قبل الجرعة‎ FT testosterone bu gia ‏بعد تعاطي العقار. وتم قياس‎ dele YEG ١١ A of ‏وعند الساعات ؟؛‎ ‏أثناء فقرة 74 ساعة (منى)؛‎ testosterone ‏أدنى تركيز‎ ((Cayg) ‏ساعة‎ YE ‏الكلي طوال فترة‎ _ ١ ‏وقد لخصت النتائج في جدول‎ (Cray) ‏ساعة‎ YE ‏طوال فترة‎ testosterone ‏وأقصى تركيز‎ ‏وتنتجه‎ Coat-a-Count®Total Testosterone Assay Kit ‏باستعمال‎ T ‏أجريت معايرة لأجل‎ ‏باستعمال‎ FT ‏009008ع13. وأجرى اختبار لأجل‎ Products Corporation ‏شركة‎ ‏مسن الشركة السسابقة.‎ Coat-a-Count® Free Testosterone Assay Kit ‏وتنتجه‎ Active®Dihydrotestosterone Assay kit ‏باستعمال‎ DHT ‏وأجرى اختبار لأجل‎ ٠ -Diagnostics Systems 1800181011165 ‏للمجموعات المذكورة أعلاه‎ (T) ‏الإجمالي‎ testosterone ‏يبين جدول © التالي نسب تركيز‎
Ag Yo ‏أساس) وفي الأيام‎ das) ‏مقاسة قبل العلاج‎ 9 ‏جدول‎ ‎testosterone ‏حركيات‎ Yo ‏و0‎ ٠ ‏(نانوجزيء جرامي/ لتر): متوسط أيام‎ testosterone ‏لني اذا‎
مجموعات رقم ‎١‏ مجموعة مجموعة ج-؟ العقار الو همي اليوم © جم/ يوميا ‎٠‏ جم/ يوميا ‎v.‏ ‏اليوم ‎q.‏ ‎Wise | aay | Tas | Sema | gs |‏ يعبر عن القيم بدلالة المتوسطات + انحراف قياسي ‎all‏ لتغير من خط أساس ‎bale‏ مقابل ‎>p*** , ,o>P*l _daaX Ya ic gana‏ 660 بخصوص متوسط خط أساس ومين ل ‎testosterone‏ إجمالي (1) كان أقل من المدى ل العادي للبالغين عند جميع المجموعات ) ‎٠١‏ إلى لأ نانوجزيء جرامي/ لتر). وبحلول اليوم ‎٠‏ زاد متوسط © لمجموعة © ‎fan‏ يوميا من مجموعة رقم ‎١‏ بحوالي ‎78٠‏ عن خط الأساس مع نفس الزيادة في مجموعة ج-؟؛ وزاد متوسط ‎Copp‏ لمجموعة ‎fan ٠١‏ يوميا من مجموعة رقم ‎١‏ بحوالي 71977 عن خط الأساس (فرق ملحوظ ‎P)‏ > )4,00( بالمقارنة مع مجموعة ج- "). أما ‎Coy‏ لمجموعة العقار الوهمي فإنها لم تتغير. وكانت درجة التذبذب أثناء اليوم لقيم ‎testosterone ye‏ الإجمالي ‎(Cave/[Cmax-Cmin])‏ أصغر في مجموعتي رقم ‎١‏ بشكل ‎bala‏ بالمقارنة مع المجموعة ج- ؟. وزاد متوسط دنس بشكل ملحوظط عند مجموعتي رقم ‎١‏ وبينما انخفض ‎Chin‏ في مجموعة ج- . وفي اليوم 96 وجدت نتائج ‎alas‏ في المجموعات المعالجة ‎Jad,‏ كان لحوالي 7175 من مرضى مجموعة © جم/ يوميا من رقم ‎١‏ و7860 من مرضى مجموعة ‎٠١‏ جم/ يوميا رقم ‎١‏ قيم ,م ‎Jol‏ من ‎٠٠.4‏ نانوجزيء جرامي/ لتر. وعلى العكس كان لحوالي 7597 اف افا v. ٠١“ ‏أعلى من‎ Cave ‏من مجموعة العقار الوهمي قيم‎ 7 Yo 3 Y Tex ‏من مرضى المجموعة‎ ١ ‏مرتفعا بشكل ملحوظ في كلا من مجموعتي رقم‎ Crip ‏نانوجزيء جرامي/ لتر. وكان متوسط‎
Ya ‏بينما هبط ونم في مجموعة‎ ‏في المصل للمجموعات المذكورة أعلاه‎ dihydrotestosterone ‏يبين الجدول 6 تركيزات‎ ‏و90 بعد العلاج.‎ 3١0 ‏مقاسة قبل العلاج (خط أساس) وفي الأيام‎ ٠ ّ 6 ‏جدول‎ ‎dihydrotestosterone ‏الحركيات الدوائية ل‎ ‏و0‎ ٠ ‏(نانوجزيء جرامي/ لتر): متوسط الأيام‎ Dihydrotestosterone ‏مجموعة مجموعة‎ ١ ‏مجموعات رقم‎ ‏جب" العقار‎ ‏الوهمي‎ ‏لوم | | #جاسعا | لاسا ا‎ ‏الك الات ا الفا ال اف ال ل‎
ERPS ver | ded [Tama] wa | ge ‏خط الأساس‎ rr ed ‏خط الأساس‎ ‏لايع" المع اطع | لت‎ | ge ‏خط الأساس‎
Cover ‏ليك نا‎ eam | ‏الى‎ ‎LT ‎| | ’ | ' ee oe yee) > Po ‏ج_-لا#***‎ ic gene ‏التغير من خط أساس ملحوظط مقابل‎ ٠ ‏عند متوسط أساس ,© لجميع المجموعات كان هو المدى الطبيعي للذكر‎ DHT ‏بخصوص‎ ‏إلى 7,7 نانوجزيء جرامي/ لتر). متوسط تغيرات ,م عن خط الأساس في اليوم‎ ٠,9( ‏البالغ‎ ‏أكبر من ¢ إلى 7 أضعاف على الترتيسب‎ ١ ‏جم/ يوميا رقم‎ Ye ‏يوميا و‎ [o> 2 ‏في مجموعتي‎ 7١ ‏لكل مقارنة) . وفضلا عن ذلك دس‎ P< «, es ) Y ——a ic gana ‏عن التغيرات الملاحظة مع‎ ‏ب ااا‎
لكل من مجموعتي رقم ‎١‏ كانت مرتفعة بدرجة أكبر بشكل ملحوظ من ,ني في مجموعة ج-؟ (00© > © في كل مقارنة). تم قياس الكتلة الكلية للجسم ‎(TBM)‏ وكتلة اللحم الطري ‎(LBM)‏ وكتلة الدهن ‎(FM)‏ والنسبة المئثوية للدهن (7 ‎(F‏ في جميع المرضى أعلاه باستخدام طاقة مزدوجة ‎Gull‏ امتصاص أشضعة ‎X‏ ‎(DXA) ©‏ في اليوم ‎Gl‏ مباشرة على يوم الجرعة الأولى من الدراسة وفي اليوم 90 (ظهرت النتائج في شكل 7). وتمت مراقبة القياسات مركزيا وحللت بجهاز: ‎Synarc, Inc. (Maynard, Ma: ssachusetts, U.S.A).‏ وفي اليوم ‎9٠0‏ زاد 1314 في مجموعة ‎٠١‏ جم/ يوميا رقم ‎١‏ بدرجة ملحوظة أكبر من درجة مجموعة ج”-؟ أو مجموعة العقار الوهمي )4,00 > © في كل مقارنة) مع متوسط تغيرات عن ‎٠‏ الأساس بمقدار 0, ‎VAT VAS YEN E00)‏ كجم لكل من مجموعة © ‎[on‏ يوميا رقم ‎faa ٠١و ١‏ يوميا رقم ‎١‏ ومجموعة ‎Ys‏ ومجموعة العقار الوهمي على الترتيب. وباستثناء مجموعة العقار الوهمي أظهرت جميع المجموعات ‎Lali‏ في ‎AS‏ الدهن ‎(FM)‏ بالمقارنة مع العلاج الوهمي ‎(PSY)‏ وكان النقص ‎CY EEA‏ مرك ‎VAR E‏ و1ر1,90 كجم لمجموعات © جم/ ‎Les‏ رقم ‎faa ٠١و ١‏ يوميا رقم ‎١‏ ومجموعة ‎Yo a‏ ومجموعة العقار ‎٠‏ - الوهمي على الترتيب. وكان حدوث آثار ضارة متعلقة بالعلاج هي ‎VLA 774,١‏ 717,7 و740,4 في مجموعة © جم/ يوميا رقم ‎١‏ و١٠‏ جم/ يوميا رقم ‎١‏ ومجموعة ‎Ya‏ ومجموعة العقار الوهمي على الترتيب. وبينما نجد أن العلاج في مجموعتي رقم ‎١‏ ومجموعة العقار الوهمي ممكن احتماله جيدا نسبيا طوال فترة 960 يوما من الدراسة؛ فإن مرضى المجموعة ‎Ya‏ قد عانوا من معدل آشار © ضارة أعلى بصفة جوهرية. وكانت الآثار المرئية الشائعة هي احمرار وطفح جلدي وحكة وتفاعلات حساسية وتهيج موضع اللصق. لم يتوقف أي مريض في مجموعتي رقم ‎١‏ بسبب تفاعلات جلدية بينما توقف 719 من مرضى المجموعة ج-؟ نتيجة لتفاعلات جلدية موضعية في مكان اللصق. يقدم شكل ؟ رسما تخطيطيا لمرات توزيع مرضى يعانون من درجات تهيج جلدي إيجابية. ‎vo‏ وكان أساس نظام وضع الدرجات هو سلسلة متدرجة من © نقاط من صفر (لا يوجد إحمرار جلدي) إلى ؛ (إحمرار جلدي شنيع مع أوديما وفقاقيع/ قروح). وكما يتضح كان حدوث الآثار أكثر شيوعا في مجموعة ج-؟؛ مع حدوث بضع تفاعلات خفيفة في مجموعات رقم ‎١‏ والعقار ارخ لاا
الوهمي. ‎Slabs‏ عن ذلك يوضح الشكل أن الملصقات الجلدية المحتوية على ج-7 عملت كعامل تهيج في بعض المرضى وظهرت عليهم أعراض التهاب الجلد التلامسي الصريحة في حين لم يعاني أي مريض في المجموعات رقم ‎١‏ أي تهيج أو إثارة جلدية عن العقار الوهمي.
إن اا

Claims (1)

  1. yy ‏عناصر_ الحماية‎ ‏تشمل:‎ pharmaceutical composition ‏تركيبة صيدلية‎ -١ ٠١ testosterone ‏مختار من المجموعة المكونة من‎ androgen ‏بالوزن‎ 7١١ ‏(أ) 70501 إلى‎ v testosterone ‏معقدات‎ testosterone ‏أملاح‎ «testosterone ‏مجانسات‎ ctestosterone ‏طلائع‎ 7 ‏طلاقسع‎ «dihydrotestosterone «testosterone ‏مشتقات‎ ctestosterone ‏نظائر‎ 3 «dihydrotestosterone ‏وأملاح‎ «dihydrotestosterone ‏مجانسات‎ dihydrotestosterone ° ‏ومسشتقات‎ «dihydrotestosterone il ai gy «dihydrotestosterone ‏ومعقدات‎ 1 ¢dihydrotestosterone 7 ‏يكون مركب الصيغة البنائية:‎ Hsieh ‏(ب) 70:1 إلى 775 بالوزن معزز‎ A Y 1 08 (RR, (CR3R4)m SA AN (CRs=CRg), ‏من البناء:‎ imino ‏أو مجموعة‎ sulfur ‏هما أوكسجين»‎ YX ‏حيث‎ ٠ —N— 1 : ١١ ‏وإن‎ «imino ‏فإن 16 تكون مجموعة‎ imino ‏هي مجموعة‎ Y ‏بشرط إذا كانت‎ RAN = ‏أو تمثل‎ ١ ‏أو مجموعة 107100 وه هي مجموعة من الصيغة:‎ sulfur ‏فإن 1 تكون‎ sulfur ‏هي‎ Y ‏كانت‎ ٠“ i —C—X Ve Yo ‏ومجموع « + 100 لا يتجاوز‎ ٠١ ‏إلى‎ ١ ‏أعداد تساوي‎ « any ‏تحددا أعلاه؛‎ LEY X Cua 0 ‏و« تساوي صفر أو واحد وب تساوي صفر أو واحد و تساوي صفر أو واحد؛‎ ١ ‏به‎ alkyl ‏يمثل كل منهم على حدة هيدروجين أو مجموعة‎ Rg (Rs (Ry Ry ‏بقل يقل‎ «Rs ١ ‏ذرات كربون ويجوز أن يكون مستقيم أو متشعب السلسلة بشرط أن يمثل واحد فقط من‎ J 1A ‏ا‎
    ني ‎Ry 4‏ إلى ‎Re‏ مجموعة ‎alkyl‏ وبشرط عندما يساوي ‎q op‏ و صفر و7 يمثل أكسجين فإن ‎+n Y.‏ © لا يقل مجموعهما عن ١١؛‏ وبشرط آخر إذا كانت ‎X‏ هي مجموعة مهن وو يساوي 9 واحد فإن 5 يمثل أكسجين و0 ‎rs‏ يساويان صفر عندئذ لا يقل مجموع 00 + 2 عن ‎NY‏ ‎YY‏ (ج) ‎70,١‏ إلى ‎7١‏ بالوزن عامل مثخن. ‎4S 5-Y ١‏ صيدلية ‎pharmaceutical composition‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ يشمل: ‎androgen )( ٠‏ المذكورة بنسبة حوالي ‎٠.0٠‏ إلى حوالي 716 بالوزن؛ ومن المفضل أن يكون ‎androgen 7‏ مختارا من ‎«testosterone‏ و ‎¢dihydrotestosterone‏ ‏1 (ب) معزز ‎Hsieh‏ المذكور بنسبة حوالي ‎١.0٠‏ إلى حوالي ‎AYO‏ بالوزن؛ ومن المفضل أن ° يكون معزز ‎Hsieh‏ مختارا من معززات ضخمة الحلقية؛ 1 (ج) العامل المثخن المذكور من المفضل بنسبة حوالي ‎١.١‏ إلى حوالي ‎7٠١‏ بالوزن؛ ومن 7 المفضل أن يكون العامل المثخن المذكور مختار من عوامل مثخنة ‎acrylic‏ وعوامل مثخنة ‎cellulosic A‏ ومن المفضل أن ينتج مستوى منخفض من التهيج أو أن يكون عديم التهيج للغشاء 4 المستهدف؛ ومن المفضل أن يكون لعامل خواص لاصقة حيوية؛ و ‎ve‏ (د) اختيارياء مكون إضافي واحد على الأقل مختار من عوامل معادلات؛ ناقلات ‎ethanol Jie‏ )0 وماءء؛ تشمل تركيبة من ناقلات بحيث يكون ‎androgen‏ المذكور والمعزز المذكور قابلين ‎VY‏ للامتزاج أكثر في ناقل ‎candy‏ وأقل امتزاجا أو عديمة الامتزاج في الآخر؛ ومثبطات للتبلور؛ ومن المفضل للتركيبة أن تنتج مستوى منخفض أو لا تنتج تهييجا للغشاء المستهدف. ‎٠‏ ؟-تركيبة صيدلية ‎pharmaceutical composition‏ طبقا ‎ja il‏ الحماية ‎١‏ أو ‎dela wf‏ ‎Y‏ كصياغة جرعة ‎Allg Bang‏ تكون مؤثرة في تقدم ‎testosterone‏ عبر الجلد لدم مريضة؛ 3 بحيث أنه عقب استخدام أوحد لجرعة وحدة ‎«ay al‏ فإن كمية ‎testosterone‏ السارية في الدم ‎(AUCG4) 1‏ في مصل دم المريضة المتحقق في فترة ال ‎YE‏ ساعة عقب الاستخدام؛ تكون ° حوالي ‎١.١‏ إلى حوالي ‎١١7٠١١‏ نانوجم/ ديسيلتر أكبر من تركيز ‎testosterone‏ السارية ‎(AUC)24) 1‏ في مصل دم المريضة الذي يمكن أن يكون قد تحقق في فترة ‎YE‏ ساعة إذا ما لم ‎v‏ تعطى جرعة الوحدة المذكورة؛ وتشمل وحدة الجرعة المذكورة ‎A‏ يصل ‎70.0٠‏ إلى حوالي ‎testosterone 7١‏ 4 حوالي ‎١.١‏ إلى حوالي 775 بالوزن من معزز ‎«Hsieh‏ و ‎٠‏ حوالي ‎١.١‏ إلى حوالي ‎7٠١‏ بالوزن من عامل ‎(aie‏ ‏ل اا
    Ye ‏الموجود في جرعة الوحدة المذكورة بكمية من حوالي 0.01 إلسى حوالي‎ testosterone ‏ويكون‎ ١ ‏مجم.‎ ٠ VY ‏مصاغة‎ ١ ‏أو‎ ١ ‏الحماية‎ ja ial lida pharmaceutical composition ‏تركيبة صيدلية‎ —¢ ٠١ ‏عبر الجلد لسدم‎ dihydrotestosterone ‏كصياغة جرعة وحدة؛ والتي تكون مؤثرة في تقدم‎ v ‏مريضة؛ بحيث أنه عقب استخدام أوحد لجرعة وحدة لمريضة؛ فإن كمية‎ r ‏في مصل دم المريضة المتحقق في فترة‎ (AUC).p4) ‏السارية في الدم‎ dihydrotestosterone ‏بيكوجم/ ديسيلتر أكبر‎ 777250٠0 ‏إلى حوالي‎ ١١,6 ‏عقب الاستخدام؛ تكون حوالي‎ dela YE 5 ‏السارية (ميمناناه) في مصل دم المريضة الذي يمكن أن‎ dihydrotestosterone ‏من تركيز‎ 1 ‏ساعة إذا ما لم تعطى جرعة الوحدة المذكورة؛ وتشمل وحدة‎ YE ‏يكون قد تحقق في فترة‎ v ‏الجرعة المذكورة‎ A .dihydrotestosterone 71 ‏يصل من 70.01 إلى حوالي‎ 1 ‏و‎ «Hsieh ‏إلى حوالي 775 بالوزن من معزز‎ ١.١ ‏حوالي‎ ٠١ ‏بالوزن من عامل مثخن؛‎ 7٠١ ‏حوالي )+ إلى حوالي‎ " ‏إلى‎ ٠5009 ‏الموجود في جرعة الوحدة المذكورة بكمية من حوالي‎ dihydrotestosterone ‏ويكون‎ ٠ ‏مجم.‎ ٠٠١ ‏حوالي‎ yy ‏أو ؛ تشمل حوالي‎ ١ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ pharmaceutical composition ‏*-تركيبة صيدلية‎ ٠ ‏المذكور.‎ androgen ‏بالوزن من‎ 7٠١ ‏إلى حوالي‎ 60 Y ‏أو 7 تشمل حوالي‎ ١ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ pharmaceutical composition ‏“-تركيبة صيدلبة‎ ٠١ : ‏المذكور.‎ androgen ‏إلى حوالي © وزنا من‎ ١ Y ‏في صورة‎ oY ‏أو‎ ١ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ pharmaceutical composition ‏7“-تركيبة صيدلية‎ ١ ‏هلام سطحي.‎ Y Jedi ¢) ‏طبقا لعنصر الحماية‎ pharmaceutical composition ‏+-تركيبة صيدلية‎ ٠١ ‏المذكور؛‎ androgen ‏إلى حوالي 715 بالوزن من‎ 0٠ ‏(أ) حوالي‎ Y ‏و‎ ‘Hsieh ‏إلى حوالي 719 بالوزن من معزز‎ ١5 ‏(ب) حوالي‎ ‏إلى حوالي 77 بالوزن من العامل المثخن.‎ ١ ‏ل (ج) حوالي‎ ‏ا‎
    ‎١‏ 4- تركيبة صيدلية ‎pharmaceutical composition‏ طبقا لعنصر الحماية ‎Cua (A‏ تكون التركيبة ‎Y‏ المذكورة في صورة هلام سطحي متجانس؛ ولها ‎od‏ هيدروجيني حوالي ؟ إلسى حوالي ‎A‏ ‎v‏ حيث: ¢ يكون ‎androgen‏ المذكور هو ‎«testosterone‏ ‏هه ويكون المعزز المذكور هو ‎«oxacyclohexadecan-2-one‏ ‏1 ويشمل العامل المثخن المذكرنء ‎carboxypolymethylene‏ و ‎acrylic acid/ methacrylate‏ ‎Jodi 5 «copolymers 7‏ التركيبة المذكورة علاوة على هذاء حوالي 50 إلى حوالي 7948 بالوزن ‎A‏ ناقل يشمل ‎ethanol‏ وماء؛ وحوالي ‎١.00١‏ إلى حوالي ‎Zo‏ بالوزن من مثبط بلورة. ‎-٠١ ١‏ تركيبة صيدلية ‎pharmaceutical composition‏ طبقا لعنصر الحماية ‎oY‏ تحتوي على كمية ‎Y‏ من عامل معادل كافي لإيجاد أس هيدروجيني للتركيبة بين حوالي ؟ وحوالي ‎A‏ ‎43S 5 -١١ ١‏ صيدلية ‎pharmaceutical composition‏ طبقا لعنصر الحماية ؛ تشمل كمية من ‎Y‏ المعادل كافية لإيجاد أس هيدروجيني للتركيبة بين حوالي ؛ وحوالي ‎A‏ ‎-١“ ١‏ استخدام تركيبة صيدلية ‎pharmaceutical composition‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ أو ¥ في ‎v‏ تصنيع دواء مفيد لتوصيل ‎androgen‏ إلى مريض. ‎VY)‏ استخدام طبقا لعنصر الحماية ‎VY‏ حيث يكون الدواء المذكور هو دواء للاستخدام السطحي. ‎SVE)‏ استخدام طبقا لعنصر الحماية ‎OF‏ حيث يكون الدواء المذكور هو دواء للاستخدام عبر الجلد. ‎-١# ١‏ استخدام التركيبة الصيدلية ‎pharmaceutical composition‏ طبقا لعنصر الحماية ؟ و 6 ‎Y‏ في تصنيع دواء بجرعة وحدة مفيد لتوصيل ‎androgen‏ لمريضة يوضع الدواء على كتف أو 1 أعلى ذراع المريضة؛ حيث يصاغ الدواء المذكور بحيث أنه عند وضعه على كتف أو أعلى ‎gf‏ المريضة؛ يمكن أن يتم توصيل ‎androgen‏ بدلك محتوى دواء جرعة الوحدة حتى َ الجفاف. ‎process alee -١“ ١‏ لصنع تركيبة صيدلية ‎Wik pharmaceutical composition‏ لعنصر الحماية ‎١ Y‏ وتشمل العملية خطوة خلط ‎androgen‏ المذكورء ومعزز ‎Hsieh‏ المذكورء والعامل المثخن 1 المذكور.
    ‏ا
SA03240158A 2002-04-19 2003-06-22 تركيب صيدلي متضمن اندروجين androgen ومعزز هيساه hsieh enhancer وعمل تغليظ thickening agent SA03240158B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37410302P 2002-04-19 2002-04-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA03240158B1 true SA03240158B1 (ar) 2007-02-17

Family

ID=29251138

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA03240158A SA03240158B1 (ar) 2002-04-19 2003-06-22 تركيب صيدلي متضمن اندروجين androgen ومعزز هيساه hsieh enhancer وعمل تغليظ thickening agent

Country Status (30)

Country Link
US (21) US7320968B2 (ar)
EP (2) EP1425019B1 (ar)
JP (1) JP2005519985A (ar)
KR (2) KR100977896B1 (ar)
CN (2) CN1662243B (ar)
AR (2) AR039644A1 (ar)
AT (1) ATE371456T1 (ar)
AU (1) AU2003228612B2 (ar)
BR (1) BR0309390A (ar)
CA (1) CA2470200C (ar)
CY (1) CY1109005T1 (ar)
DE (1) DE60315939T2 (ar)
DK (1) DK1425019T3 (ar)
EA (1) EA009839B1 (ar)
EG (1) EG24882A (ar)
ES (2) ES2292964T3 (ar)
HK (3) HK1082682A1 (ar)
IL (1) IL164547A (ar)
IS (2) IS2667B (ar)
LT (1) LT5235B (ar)
LV (1) LV13303B (ar)
MX (1) MXPA04010311A (ar)
MY (1) MY139721A (ar)
NO (1) NO335864B1 (ar)
NZ (1) NZ535970A (ar)
PL (1) PL213976B1 (ar)
SA (1) SA03240158B1 (ar)
TW (1) TWI362932B (ar)
WO (1) WO2003088974A1 (ar)
ZA (1) ZA200408422B (ar)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040092494A9 (en) * 2000-08-30 2004-05-13 Dudley Robert E. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
US20030139384A1 (en) * 2000-08-30 2003-07-24 Dudley Robert E. Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men
US20040002482A1 (en) * 2000-08-30 2004-01-01 Dudley Robert E. Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
US6503894B1 (en) * 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
US20040072810A1 (en) * 2001-11-07 2004-04-15 Besins International Belgique Pharmaceutical composition in the form of a gel or a solution based on dihydrotestosterone, process for preparing it and uses thereof
MY139721A (en) * 2002-04-19 2009-10-30 Cpex Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical composition
US20040259852A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 White Hillary D. Trandsdermal compositions and methods for treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
US8883769B2 (en) * 2003-06-18 2014-11-11 White Mountain Pharma, Inc. Methods for the treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
EP1634583A1 (en) * 2004-09-09 2006-03-15 Laboratoires Besins International Testosterone gels comprising propylene glycol as penetration enhancer
MX2007002814A (es) * 2004-09-09 2007-05-16 Besins Int Lab Geles de testosterona comprendiendo propilenglicol como mejorador de penetracion.
US20070088012A1 (en) * 2005-04-08 2007-04-19 Woun Seo Method of treating or preventing type-2 diabetes
CN101287470B (zh) 2005-10-12 2012-10-17 优尼麦德药物股份有限公司 改良的睾酮凝胶及使用方法
MX2010012261A (es) * 2008-05-09 2011-04-07 Tolmar Inc Proguanil para tratar enfermedades de la piel/mucosa.
CN102056593A (zh) * 2008-06-05 2011-05-11 Cpex药品公司 胰岛素鼻用制剂
US20110097363A1 (en) * 2009-10-22 2011-04-28 Cpex Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically Effective Preparations of Insulin
US9642863B2 (en) 2010-11-18 2017-05-09 White Mountain Pharma, Inc. Methods for treating chronic or unresolvable pain and/or increasing the pain threshold in a subject and pharmaceutical compositions for use therein
US9757388B2 (en) 2011-05-13 2017-09-12 Acerus Pharmaceuticals Srl Intranasal methods of treating women for anorgasmia with 0.6% and 0.72% testosterone gels
US20130040923A1 (en) 2011-05-13 2013-02-14 Trimel Pharmaceuticals Corporation Intranasal lower dosage strength testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder
US20130045958A1 (en) 2011-05-13 2013-02-21 Trimel Pharmaceuticals Corporation Intranasal 0.15% and 0.24% testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder
DK2714006T3 (da) * 2011-05-15 2021-03-15 Acerus Biopharma Inc Intranasale bioadhæsive testosterongelformuleringer og anvendelse deraf til behandling af mandlig hypogonadisme
US10568905B2 (en) * 2012-02-14 2020-02-25 Metabolic Therapy Inc. Pharmaceutical composition and method for treating retinal neurodegeneration
EP4186545A1 (en) 2012-04-06 2023-05-31 Antares Pharma, Inc. Needle assisted jet injection administration of testosterone compositions
AU2013318229B2 (en) 2012-09-20 2017-07-06 Gkn Armstrong Wheels, Inc. Lock ring spreader
US11744838B2 (en) 2013-03-15 2023-09-05 Acerus Biopharma Inc. Methods of treating hypogonadism with transnasal testosterone bio-adhesive gel formulations in male with allergic rhinitis, and methods for preventing an allergic rhinitis event
US8785426B1 (en) 2013-12-13 2014-07-22 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Testosterone gel compositions and related methods
US20170014417A1 (en) 2015-07-14 2017-01-19 Lipp Life Sciences Llc Pharmaceutical administration system for the transdermal application of vardenafil
WO2019089942A1 (en) * 2017-11-02 2019-05-09 Rick Coulon Formulations for use in the transdermal delivery of proteasome inhibitors
CN112666197B (zh) * 2020-11-29 2022-11-04 山东大学 一种用于tbm的岩渣石英含量测试系统及方法

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE843140A (fr) 1975-06-19 1976-10-18 Aazacycloalcan-2-ones 1-substituees et compositions pharmaceutiques contenant ces composes a titre d'excipients
US3989816A (en) 1975-06-19 1976-11-02 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones
US3989815A (en) 1975-06-19 1976-11-02 Nelson Research & Development Company Novel N-bis-azacyclopentan-2-onyl alkanes
US4405616A (en) 1975-06-19 1983-09-20 Nelson Research & Development Company Penetration enhancers for transdermal drug delivery of systemic agents
US3991203A (en) 1975-06-19 1976-11-09 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacyclopentan-2-ones
US4316893A (en) 1975-06-19 1982-02-23 Nelson Research & Development Co. Vehicle composition containing 1-substituted azacycloalkan-2-ones
US4444762A (en) 1980-04-04 1984-04-24 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacyclopentan-2-ones
US4424210A (en) 1980-04-04 1984-01-03 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacycloalkan-2-ones
US4423040A (en) 1980-04-04 1983-12-27 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacyclohexan-2-ones
US4415563A (en) 1980-04-04 1983-11-15 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacyclononan-2-ones
US5023252A (en) * 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5731303A (en) 1985-12-04 1998-03-24 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery compositions
US4992422A (en) 1986-01-31 1991-02-12 Whitby Research, Inc. Compositions comprising 1-substituted azacycloalkanes
US5270346A (en) 1986-01-31 1993-12-14 Whitby Research, Inc. Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents
US4801586A (en) 1986-04-23 1989-01-31 Nelson Research & Development Co. Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents
US4879275A (en) 1987-09-30 1989-11-07 Nelson Research & Development Co. Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agent
US5019395A (en) * 1988-03-08 1991-05-28 Warner-Lambert Company Compositions with enhanced penetration
US5676968A (en) * 1991-10-31 1997-10-14 Schering Aktiengesellschaft Transdermal therapeutic systems with crystallization inhibitors
US6190691B1 (en) 1994-04-12 2001-02-20 Adolor Corporation Methods for treating inflammatory conditions
GB9516268D0 (en) 1995-08-08 1995-10-11 Danbiosyst Uk Compositiion for enhanced uptake of polar drugs from the colon
DE19619045C1 (de) * 1996-05-02 1997-11-13 Jenapharm Gmbh Verwendung von Kombinationspräparaten zur Behandlung hypogonadaler Männer sowie Männern mit Hypophysenerkrankungen
US5980898A (en) 1996-11-14 1999-11-09 The United States Of America As Represented By The U.S. Army Medical Research & Material Command Adjuvant for transcutaneous immunization
US6019997A (en) * 1997-01-09 2000-02-01 Minnesota Mining And Manufacturing Hydroalcoholic compositions for transdermal penetration of pharmaceutical agents
DE19701949A1 (de) * 1997-01-13 1998-07-16 Jenapharm Gmbh Transdermales therapeutisches System
RU2211047C2 (ru) 1997-01-30 2003-08-27 Новартис Аг Желатиновые капсулы с твердым покрытием, включающие фармацевтические композиции, практически не содержащие масел
DE29704393U1 (de) 1997-03-11 1997-07-17 Aesculap Ag, 78532 Tuttlingen Vorrichtung zur präoperativen Bestimmung der Positionsdaten von Endoprothesenteilen
US5968919A (en) * 1997-10-16 1999-10-19 Macrochem Corporation Hormone replacement therapy drug formulations for topical application to the skin
ES2318233T3 (es) * 1997-11-10 2009-05-01 Strakan International Limited Sistemas mejoradores de la penetracion y reductores de la irritacion que comprenden testosterona.
US6980952B1 (en) * 1998-08-15 2005-12-27 Texas Instruments Incorporated Source normalization training for HMM modeling of speech
EP1031564A1 (en) 1999-02-26 2000-08-30 Klinge Pharma GmbH Inhibitors of cellular nicotinamide mononucleotide formation and their use in cancer therapy
FR2801507B1 (fr) * 1999-11-30 2003-06-27 Pf Medicament Dispositif transdermique auto-adhesif comprenant un reservoir et une matrice contenant le meme principe actif, son procede de preparation et ses utilisations
BR0008058A (pt) * 1999-12-08 2002-03-26 Pharmacia Corp Forma de estado sólido de celecoxib tendo biodisposnibilidade melhorada
US6495124B1 (en) 2000-02-14 2002-12-17 Macrochem Corporation Antifungal nail lacquer and method using same
US20040198706A1 (en) 2003-03-11 2004-10-07 Carrara Dario Norberto R. Methods and formulations for transdermal or transmucosal application of active agents
ATE355854T1 (de) * 2000-08-03 2007-03-15 Antares Pharma Ipl Ag Neue zusammensetzung zur transdermalen und/oder transmukosalen wirkstoffanwendung mit geeignetem therapeutischen spiegel
US7198801B2 (en) * 2000-08-03 2007-04-03 Antares Pharma Ipl Ag Formulations for transdermal or transmucosal application
EP1322336B1 (en) * 2000-08-30 2013-07-03 Unimed Pharmaceuticals, LLC Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
TR200300776T2 (tr) 2000-08-30 2005-10-21 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Erkeklerde cinsel organ sertleşmemesinin tedavi edilmesi ve libidonun arttırılması için yöntem.
US6503894B1 (en) 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
US20040092494A9 (en) 2000-08-30 2004-05-13 Dudley Robert E. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
US20040002482A1 (en) 2000-08-30 2004-01-01 Dudley Robert E. Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
US20030139384A1 (en) 2000-08-30 2003-07-24 Dudley Robert E. Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men
US6743448B2 (en) * 2000-12-11 2004-06-01 Abraham H. Kryger Topical testosterone formulations and associated methods
ES2283446T3 (es) 2000-12-22 2007-11-01 DR. AUGUST WOLFF GMBH &amp; CO. KG ARZNEIMITTEL Composicion de gel basada en alcohol para el tratamiento del hipogonadismo por administracion transescrotal.
CA2446060A1 (en) * 2001-05-07 2002-11-14 Corium International Compositions and delivery systems for administration of a local anesthetic agent
US20030027804A1 (en) * 2001-06-27 2003-02-06 Van Der Hoop Roland Gerritsen Therapeutic combinations for the treatment of hormone deficiencies
US6980852B2 (en) 2002-01-25 2005-12-27 Subqiview Inc. Film barrier dressing for intravascular tissue monitoring system
KR20050074896A (ko) 2002-03-15 2005-07-19 유니메드 파마슈티칼스, 인크. 우울증 치료용 안드로겐 제약 조성물 및 방법
MY139721A (en) * 2002-04-19 2009-10-30 Cpex Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical composition
US20040259784A1 (en) 2003-06-18 2004-12-23 White Hillary D. Compositions and methods for treatment of muscle pain and muscle wasting

Also Published As

Publication number Publication date
KR20090079266A (ko) 2009-07-21
US20050192260A1 (en) 2005-09-01
US20140343025A1 (en) 2014-11-20
US7608607B2 (en) 2009-10-27
NO335864B1 (no) 2015-03-09
ES2292964T3 (es) 2008-03-16
NZ535970A (en) 2006-12-22
US20090118252A1 (en) 2009-05-07
US8063029B2 (en) 2011-11-22
IS8870A (is) 2010-01-06
US20090124589A1 (en) 2009-05-14
US20090131387A1 (en) 2009-05-21
US20210308146A1 (en) 2021-10-07
KR20050011753A (ko) 2005-01-29
EP1425019A1 (en) 2004-06-09
CN102357098B (zh) 2014-12-17
NO20045019L (no) 2005-01-14
DE60315939T2 (de) 2008-05-21
US20210308145A1 (en) 2021-10-07
CN102357098A (zh) 2012-02-22
AU2003228612B2 (en) 2006-05-04
LV13303B (en) 2006-08-20
CA2470200C (en) 2005-07-26
HK1167332A1 (en) 2012-11-30
DK1425019T3 (da) 2008-02-04
EA009839B1 (ru) 2008-04-28
EA200401410A1 (ru) 2005-04-28
BR0309390A (pt) 2005-02-09
EP1425019B1 (en) 2007-08-29
HK1098386A1 (en) 2007-07-20
US7935690B2 (en) 2011-05-03
US20090124590A1 (en) 2009-05-14
MXPA04010311A (es) 2005-02-03
US7608606B2 (en) 2009-10-27
EP1425019A4 (en) 2004-11-17
US7608609B2 (en) 2009-10-27
CN1662243B (zh) 2011-10-26
US20160129016A1 (en) 2016-05-12
PL213976B1 (pl) 2013-05-31
ES2399900T3 (es) 2013-04-04
LT5235B (lt) 2005-06-27
US20090192132A1 (en) 2009-07-30
AR087484A2 (es) 2014-03-26
US7608605B2 (en) 2009-10-27
ATE371456T1 (de) 2007-09-15
IS2667B (is) 2010-08-15
MY139721A (en) 2009-10-30
US20080108590A1 (en) 2008-05-08
ZA200408422B (en) 2006-06-28
IS7535A (is) 2004-11-17
AU2003228612A1 (en) 2003-11-03
US20130281416A1 (en) 2013-10-24
TWI362932B (en) 2012-05-01
EP1741433A1 (en) 2007-01-10
KR100952786B1 (ko) 2010-04-14
LT2004101A (en) 2005-04-25
US20130059828A1 (en) 2013-03-07
US7320968B2 (en) 2008-01-22
CA2470200A1 (en) 2003-10-30
US7608610B2 (en) 2009-10-27
IL164547A0 (en) 2005-12-18
AR039644A1 (es) 2005-03-02
US20080275013A1 (en) 2008-11-06
US7608608B2 (en) 2009-10-27
US20080103120A1 (en) 2008-05-01
US20090192131A1 (en) 2009-07-30
US20100081640A1 (en) 2010-04-01
EP1741433B1 (en) 2012-11-07
KR100977896B1 (ko) 2010-08-24
HK1082682A1 (en) 2006-06-16
WO2003088974A1 (en) 2003-10-30
IS2946B (is) 2016-05-15
DE60315939D1 (de) 2007-10-11
PL372083A1 (en) 2005-07-11
US20090118250A1 (en) 2009-05-07
US8178518B2 (en) 2012-05-15
CY1109005T1 (el) 2014-07-02
US20080275012A1 (en) 2008-11-06
CN1662243A (zh) 2005-08-31
US20090118251A1 (en) 2009-05-07
EG24882A (en) 2010-12-01
TW200408397A (en) 2004-06-01
JP2005519985A (ja) 2005-07-07
US20150283153A1 (en) 2015-10-08
IL164547A (en) 2011-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA03240158B1 (ar) تركيب صيدلي متضمن اندروجين androgen ومعزز هيساه hsieh enhancer وعمل تغليظ thickening agent