PL213976B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca androgen i zastosowanie kompozycji - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca androgen i zastosowanie kompozycji.

Kompozycja ma zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym jako środek do dostarczania androgenu do organizmu.

Androgeny obejmują np. 173-hydroksyandrost-4-en-3-on, powszechnie znany jako testosteron i dihydrotestosteron (DHT), metabolit testosteronu. Testosteron jest naturalnie występującym androgenem, który jest wydzielany u samców oraz, w znacznie mniejszym zakresie, u samic. U samców, testosteron i DHT odpowiadają za prawidłowy wzrost i rozwój męskich narządów płciowych oraz za utrzymywanie się drugorzędowych cech płciowych. Przyjmuje się, że u samic testosteron i DHT są istotne dla prawidłowego wzrostu, popędu płciowego i czynności seksualnych. Ponadto, androgeny wspomagają zatrzymanie azotu, sodu, potasu i fosforu w organizmie, oraz zmniejszają wydalanie wapnia z moczem. Opisano również zwiększanie anabolizmu białek, zmniejszanie katabolizmu białek, oraz stymulację przez androgeny produkcji czerwonych krwinek.

W osoczu krwi, testosteron występuje głównie w postaci związanej z białkiem, typowo z albuminą lub białkiem wiążącym hormony płciowe. Niezwiązany testosteron określa się jako wolny testosteron (FT). Termin całkowity testosteron (T) odnosi się do całkowitej ilości testosteronu w osoczu krwi, tj. łącznej ilości testosteronu związanego z białkiem i wolnego testosteronu. Typowy okres półtrwania testosteronu w osoczu krwi mieści się w zakresie od 10 do 100 minut.

Androgeny takie jak testosteron i DHT łączą się z receptorami dla androgenów na komórkach. Powstały w wyniku tego kompleks androgen-receptor reguluje wydzielanie gonadotropin i spermatogenezę. Kompleks androgen-receptor jest odpowiedzialny również za wirylizację i za większość działań androgenów podczas dojrzewania płciowego i dorosłego życia. DHT jest szczególnie silnie działającym androgenem, ponieważ łączy się on z receptorami dla androgenów z większym powinowactwem niż testosteron.

Hormon luteinizujący (LH) stymuluje produkcję testosteronu. Przyjmuje się, że hormon folikulotropowy (FSH) także stymuluje produkcję testosteronu. Stężenie testosteronu w osoczu krwi regulowane jest częściowo drogą sprzężenia zwrotnego poprzez hamowanie przez testosteron powstawania i/lub sekrecji hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH). LHRH stymuluje wydzielanie LH przez przysadkę mózgową. Testosteron działa także poprzez regulowanie czułości przysadki mózgowej względem LHRH.

Hipogonadyzm samców jest zaburzeniem stwierdzanym u samców, powstającym w wyniku lub charakteryzującym nieprawidłowo słabe funkcjonowanie gonad. Hipogonadyzm samców przejawia się w postaci mniejszego niż zazwyczaj stężenia testosteronu w osoczu krwi. Według Federal Food and

Drug Administration Stanów Zjednoczonych, szacunkowo, około 4 do 5 milionów Amerykanów cierpi na hipogonadyzm samców oraz hipogonadyzm samców dotyczy około 5 na każdego z 1000 mężczyzn. Przyjmuje się, że hipogonadyzm samców dotyczy 1 spośród każdego z 5 mężczyzn ponad rokiem życia. Pierwotny hipogonadyzm samców spowodowany jest przez niedoczynność jąder.

Wtórny hipogonadyzm samców spowodowany jest przez idiopatyczny niedobór gonadotropiny, LHRH, lub uszkodzenie przysadki mózgowej i/lub podwzgórza. Różne inne przyczyny hipogonadyzmu samców obejmują, np. spadek liczby komórek Leydiga w jądrach z uwagi na starszy wiek i pierwotne przyczyny organiczne. Objawy związane z hipogonadyzmem u mężczyzn obejmują obniżenie popędu płciowego z lub bez towarzyszącej impotencji, depresji, obniżonego libido, przemęczenia i utraty energii, zaburzenia wzwodu, obniżenia nastroju, osteoporozy, zmniejszenia beztłuszczowej masy ciała, zmniejszenia masy mięśniowej, zmniejszenia gęstości kości i zaniku drugorzędowych cech płciowych.

Samice o mniejszym niż przeciętne stężeniu androgenów w osoczu krwi także cierpią na zaburzenia związane z niedoborem androgenów. Przyczyny niedoboru androgenów u samic obejmują starzenie się, wycięcie jajników i niedoczynność jajników. Objawy związane z niedoborem androgenów u kobiet obejmują zaburzenia czynności płciowych, brak pożądania i wyniszczenie mięśni.

Prawidłowe stężenie androgenów w osoczu krwi pacjentów można osiągnąć przez podawanie androgenów egzogennych. Dobrze udokumentowano, że podawanie androgenów egzogennych powoduje utrzymanie lub przywrócenie męskich drugorzędowych cech płciowych, zachowań seksualnych, energii, nastroju i rozwoju mięśni, jak również zmniejszenie zawartości procentowej tłuszczu w składzie ciała i poprawę gęstości kości.

PL 213 976 B1

Opracowano różne sposoby podawania egzogennych androgenów. Optymalnie, takie sposoby powinny nie tylko zwiększać stężenie androgenów w osoczu krwi ale także, ze względu na krótki okres półtrwania androgenu, umożliwiać normalizację dostarczania androgenu do osocza krwi przez dłuższy czas, a zatem utrzymywanie skutecznego stężenia androgenu w osoczu krwi przez odpowiedni okres czasu i unikanie działań niepożądanych, które mogą wynikać z nagłych wzrostów i spadków stężenia androgenu w osoczu krwi. Ponadto, takie sposoby powodują raczej minimalne, lub żadne, działania niepożądane, takie jak podrażnienie, uszkodzenie ciała i ból.

W leczeniu hipogonadyzmu stosuje się doustne podawanie egzogennych androgenów. Jednakże, androgen dostarczany doustnie wchłania się dopiero z przewodu pokarmowego.

Taka absorpcja jest nieregularna, a więc często powoduje nagłe wzrosty i spadki stężenia androgenu w osoczu krwi. Ponadto, androgen, który wchłania się przez przewód pokarmowy przechodzi do krążenia wrotnego i ulega szybkiemu rozkładowi przez wątrobę. Tylko względnie mała ilość androgenu dociera do krążenia układowego. Przejście androgenu przez układ krążenia wrotnego i wątrobę może także powodować szkodliwe następstwa.

Egzogenny androgen można alternatywnie dostarczać pozajelitowo bezpośrednio do krążenia układowego. Takie dostarczanie umożliwia androgenowi dostanie się do krążenia układowego bezpośrednio, z ominięciem przewodu pokarmowego i wątroby. Jednakże, androgen dostarczany pozajelitowo szybko wchłania się z nośnika zastrzyku do osocza krwi utrudniając w ten sposób podtrzymywanie dostarczania androgenu i prowadząc w efekcie do nagłego zwiększenia stężenia androgenu w osoczu krwi z następującym stopniowym spadkiem. Szybkość absorpcji androgenu można opóźnić stosując zestryfikowane postacie androgenu. Zestryfikowane postacie androgenu charakteryzują się większą rozpuszczalnością niż niezestryfikowane postacie androgenu w rozczynnikach lipidowych typowo stosowanych do podawania pozajelitowego. Jednakże, takie zestryfikowane postacie androgenu ulegają szybko deestryfikacji w osoczu krwi, a więc trudno utrzymać przedłużone dostarczanie androgenu. Ponadto, absorpcja androgenu z nośnika zastrzyku jest nieregularna, tak więc prowadzi do gwałtownych skoków stężenia androgenu w osoczu krwi. Ponadto, podawanie pozajelitowe jest niewygodne i prowadzi do problemów związanych z niechęcią pacjentów do stosowania się do zaleceń.

Podawanie androgenu przezskórnie pozwala uniknąć wielu wad związanych z podawaniem doustnie i pozajelitowo. Takie podawanie jest względnie bezbolesne i umożliwia wniknięcie androgenu do krążenia układowego bez konieczności uprzedniego przechodzenia przez przewód pokarmowy lub wątrobę.

Jeden sposób podawania androgenu przezskórnie obejmuje zastosowanie plastra przezskórnego, który przylepia się do powierzchni skóry pacjenta i który zawiera zbiornik androgenu wchłanianego przez skórę. Jednakże, takie plastry powodują podrażnienie skóry, często powodują ból przy odrywaniu i łatwo się przesuwają. Ponadto, takie plastry nie są mało widoczne, to znaczy dają się zauważyć jeśli nie są przykryte, są duże i grube i po usunięciu mogą pozostawiać przebarwienia na powierzchni skóry. Ponadto, kompozycje zawarte w takich plastrach są także często drażniące dla skóry.

Inny sposób podawania androgenu przezskórnie obejmuje aplikowanie bezpośrednio na skórę żelu zawierającego kompozycję androgenu. Taki żel określany tu jako żel miejscowy w celu odróżnienia go od innych kompozycji w postaci żelu, zawartych w wyrobie stosowanym naskórnie, np. w plastrze przezskórnym.

Przedmiotem wynalazku jest dostarczenie lepszej kompozycji zawierającej androgen, którą można stosować bezpośrednio na skórę, potrzebującemu tego osobnikowi, dla uzyskania utrzymującego się dostarczania androgenu.

Opracowano kompozycje zawierające androgen w postaci żelu miejscowego stosowanego bezpośrednio na skórę, np. na plecy, barki, ramiona, brzuch lub uda. Zastosowanie takich żelów miejscowych umożliwia uniknięcie uprzednio wymienionych negatywnych następstw stosowania plastra, jak również uprzednio wymienionych negatywnych następstw farmakokinetycznych doustnego i pozajelitowego podawania androgenów. Ponadto, ponieważ taki żel miejscowy pozostaje zazwyczaj w kontakcie z większą powierzchnią skóry niż plaster i ponieważ skóra pełni funkcję zbiornika dla dostarczanego androgenu, możliwa do osiągnięcia staje się konsekwentna normalizacja dostarczania androgenu w długim okresie czasu do osocza krwi.

Zdolność skutecznego dostarczania androgenu przez żel androgenowy często zależy od tego czy użyto, oraz od użytego typu substancji wzmacniającej, tj. substancji zdolnej zwiększać szybkość przejścia androgenu przez skórę lub inną błonę organizmu. Przykłady miejscowych żeli androgeno4

PL 213 976 B1 wych obejmują te wskazane w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5968919, Samour'a i in. oraz 6503894, Dudley'a i in. Opis patentowy '919 wskazuje miejscowy żel testosteronowy zawierający także dioksolan lub związek dioksanu, który działa jako substancja wzmacniająca. Miejscowy żel testosteronowy wskazany w opisie '894 (znany pod nazwą handlową jako AndroGel®) także zawiera substancję wzmacniającą, a mianowicie, mirystynian izopropylu.

Wady związane z wymienionymi powyżej miejscowymi żelami androgenowymi obejmują np. niewłaściwą konsystencję żelów i brak środka o właściwościach zmiękczających; ich zastosowanie prowadzi do wysuszenia i podrażnienia skóry. Ponadto, żel z opisu patentowego '894 dostarcza względnie małą ilość testosteronu przez skórę, a żel z opisu patentowego '919 zawiera substancję wzmacniającą, która ma tendencję do podrażniania skóry.

Kompozycja według wynalazku usuwa lub w znacznym stopniu minimalizuje wymienione powyżej wady.

Przedmiotem wynalazku w ujęciu ogólnym jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca: (A) androgen; (B) cykliczną substancję wzmacniającą typu przedstawionego w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5023252, określaną jako substancja Hsieh'a; i (C) środek zagęszczający. Korzystnie, taka kompozycja występuje w postaci żelu i zawiera substancję wzmacniającą, którą jest cykliczny ester lub cykliczny keton.

W ujęciu bardziej szczegółowym, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, zawierająca w swym składzie androgen i substancję wzmacniającą, charakteryzuje się tym, że zawiera:

(A) od 0,01 do 15% wagowych androgenu wybranego z grupy obejmującej testosteron, prekursory testosteronu, sole testosteronu, kompleksy testosteronu, pochodne testosteronu, dihydrotestosteron, prekursory dihydrotestosteronu, kongenery dihydrotestosteronu, sole dihydrotestosteronu, kompleksy dihydrotestosteronu, i analogi dihydrotestosteronu;

(B) od 1 do 15% wagowych substancji wzmacniającej Hsieh'a, będącej związkiem z grupy makrocyklicznych ketonów lub makrocyklicznych estrów o wzorze ogólnym

Υ

II ^(CR₁R₂}n m(R₄R₃C)^// ^(A)r (CR₅= CR₆)p r

w którym

X i Y oznaczają atom tlenu, siarki lub grupę imino o wzorze

-NR lub =N-R, pod warunkiem, że jeśli Y oznacza grupę iminową, to X oznacza grupę iminową, a gdy Y oznacza atom siarki, to X oznacza atom siarki lub grupę iminową;

A oznacza grupę o wzorze:

Y

II —c-x w którym X i Y mają znaczenie jak zdefiniowano powyżej, m oraz n oznaczają liczby całkowite od 1 do 20, przy czym suma m+n jest nie większa niż 25, p oznacza liczbę 0 lub 1, q oznacza liczbę 0 lub 1, r oznacza liczbę 0 lub 1, a każdy z R, R1, R2, R3, R4, R5 i R6 oznacza niezależnie wodór lub grupę alkilową zawierającą od 1 do 6 atomów węgla, o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, przy czym tylko jeden z podstawników R1 do R6 może być grupą alkilową, pod warunkiem, że gdy p, q oraz r oznaczają 0, a Y oznacza atom tlenu, to m+n wynosi przynajmniej 11, oraz pod dalszym warunkiem, że gdy X oznacza grupę iminową, g jest liczbą 0, Y oznacza atom tlenu, to m+n wynosi przynajmniej 11, oraz (C) od 1 do 6% wagowych środka zagęszczającego, wybranego z grupy obejmującej celulozowe środki zagęszczające oraz akrylowe środki zagęszczające.

PL 213 976 B1

Dla kompozycji farmaceutycznej według wynalazku korzystnie jest, gdy jako androgen kompozycja zawiera testosteron, korzystnie gdy jest nim ester testosteronu, bardziej korzystnie gdy jest nim prostołańcuchowy ester alkilowy testosteronu, jeszcze korzystniej, gdy estrem testosteronu jest cykloalifatyczny ester testosteronu, a dla kompozycji jest najkorzystniej, gdy alkilowym estrem testosteronu jest związek wybrany z grupy obejmującej enantan testosteronu, propionian testosteronu, undekanonian testosteronu, i heptylan testosteronu, a cykloalifatycznym estrem testosteronu jest związek wybrany z grupy obejmującej cypionian testosteronu, ester cyklopentyloalkilowy testosteronu, i ester cykloheksylo-alkilowy testosteronu.

Dla kompozycji według wynalazku korzystne jest, gdy makrocykliczny keton jest wybrany z grupy obejmującej 3-metylocyklopentadekanon, 9-cykloheptadeken-1-on, cykloheksadekanon, cyklopentadekanon, lub jest ich mieszaniną, a najkorzystniej, gdy makrocyklicznym estrem jest oksacykloheksadekan-2-on.

Dla kompozycji według wynalazku korzystne jest, gdy celulozowy środek zagęszczający jest wybrany z grupy obejmującej celulozę, karboksymetylocelulozę, hydroksyetylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę, a akrylowym środkiem zagęszczającym jest karbomer, lub gdy środek zagęszczający wybrany jest z grupy obejmującej karboksypolimetylen, polimer karboksywinylowy i akrylan alkilowy, a najkorzystniej, gdy środkiem zagęszczającym jest karboksypolimetylen.

Kompozycja według wynalazku jest korzystnie w postaci żelu do podawania miejscowego. Ponadto może zawierać też rozpuszczalnik, inhibitor krystalizacji, a także środek zobojętniający, oraz dodatkowo etanol i wodę. Najkorzystniej, gdy środkiem zobojętniającym jest tris(hydroksylmetylo)aminometan (środek występujący pod nazwą handlową jako trometamina lub trisamina).

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku korzystnie może ponadto zawierać też C1-C4 alkanol w ilości co najmniej 40% wagowych w stosunku do masy kompozycji, korzystniej gdy ilość alkanolu wynosi od 40% do 80% wagowych, a jeszcze korzystniej, gdy ilość alkanolu wynosi od 50% do 75% wagowych, a najkorzystniej, gdy ilość alkanolu wynosi od 60 do 75% wagowych.

Dla kompozycji według wynalazku korzystne jest, gdy jej lepkość wynosi od 2,8 do 4,6 Pa^s (2800 do 4600 cps).

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie kompozycji.

Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej według wynalazku polega na tym, że jest ona stosowana do wytwarzania leku do leczenia męskiego hipogonadyzmu lub żeńskiego niedoboru testosteronu. Dla zastosowania korzystne jest, gdy kompozycję stosuje się miejscowo, najkorzystniej gdy kompozycję utrzymuje się na błonie pacjenta przez okres czasu wystarczający do wchłonięcia testosteronu do organizmu przez tą błonę.

Kompozycję farmaceutyczną przydatną w leczeniu schorzenia u pacjenta, wytwarza się w typowy sposób, obejmujący etap mieszania androgenu, cyklicznej substancji wzmacniającej typu Hsieh'a, oraz środka zagęszczającego.

Poniżej przedstawiono szczegółowy opis rysunków.

Fig. 1 przedstawia wykres porównujący 48-godzinny profil farmakokinetyczny całkowitego testosteronu dla pierwszej grupy mężczyzn z hipogonadyzmem po leczeniu pojedynczą 5,0 g dawką kompozycji według wynalazku z 48-godzinnym profilem farmakokinetycznym całkowitego testosteronu dla drugiej grupy mężczyzn z hipogonadyzmem po leczeniu pojedynczą 5,0 g dawką kompozycji opisanej poniżej w przykładzie porównawczym C-1.

Fig. 2 przedstawia wykres porównujący średnią zmianę w składzie ciała, od wartości wyjściowej do dnia 90, dla pacjentów leczonych codziennie z zastosowaniem 5 g/dobę kompozycji według wynalazku, pacjentów leczonych z zastosowaniem 10 g/dobę tej kompozycji, pacjentów leczonych z zastosowaniem 2 plastrów/dobę, zawierających kompozycję opisaną poniżej w przykładzie porównawczym C-2, oraz pacjentów, którzy stosowali 10 g/dobę kompozycji placebo.

Fig. 3 przedstawia wykres porównujący odczyty podrażnienia skóry w dniu 30, 60 i 90 dla pacjentów leczonych codziennie z zastosowaniem 5 g/dobę kompozycji według wynalazku, pacjentów leczonych z zastosowaniem 10 g/dobę tej kompozycji, pacjentów leczonych z zastosowaniem 2 plastrów/dobę zawierających kompozycję opisaną poniżej w przykładzie porównawczym C-2, oraz pacjentów, którzy stosowali 10 g/dobę kompozycji placebo.

Substancje wzmacniające o przedstawionym wcześniej wzorze strukturalnym, określone tu mianem substancje wzmacniające Hsieh'a, opisano, np. we wcześniej wymienionym opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5023252. Takie substancje wzmacniające są lipofilowe i kompatybilne z błoną, co oznacza, że nie powodują uszkodzenia błony, na którą stosuje się kompozycję według

PL 213 976 B1 wynalazku (dalej określanej jako błona docelowa). Takie substancje wzmacniające dają także niewielkie podrażnienie lub nie wywołują żadnego podrażnienia błony docelowej i, właściwie, służą jako środek zmiękczający.

Szczególnie korzystne jako substancje wzmacniające są oksacykloheksadekan-2-on i cyklopentadekanon. Podczas prób klinicznych na ludziach obserwowano, że zaledwie 2 do 4% pacjentów doświadczało objawów związanych z miejscem aplikacji (np. rumień) gdy na błonę docelową stosowano kompozycję według wynalazku zawierającą oksacykloheksadekan-2-on.

Substancja wzmacniająca występuje w kompozycji w skutecznym stężeniu ułatwiającym penetrację dostarczanego androgenu przez błonę. Określając ilość substancji wzmacniającej do zastosowania powinno się brać pod uwagę różne czynniki. Takie czynniki obejmują, np. osiągany stopień przepływu (szybkość przenikania przez błonę) oraz trwałość i kompatybilność składników w preparatach. Jako wytyczną przyjmuje się, że w większości zastosowań substancję wzmacniającą stosuje się w ilości około 0,01 do około 25% wagowych kompozycji, bardziej prawdopodobnie, w ilości około 0,1 do około 15% wagowych kompozycji, a najbardziej prawdopodobnie, w ilości około 0,5 do około 15% wagowych kompozycji.

Kompozycja według wynalazku zawiera także środek zagęszczający w celu zwiększenia lepkości kompozycji. Zwiększona lepkość spowalnia stopień przepływu kompozycji, zarazem umożliwiając jej lepszą przyczepność do powierzchni. Zwiększona lepkość spowalnia także ruch cząstek rozproszonych w kompozycji, umożliwiając rozproszonym w niej związkom pozostanie w zawieszeniu przez względnie długi okres czasu. Jako wytyczną przyjmuje się, że stosowanie preparatów zawierających testosteron lub jego prekursory, związki pokrewne, sole, kompleksy, lub analogi obejmie zastosowanie żelu o lepkości około 500 do około 20000 cps, bardziej prawdopodobnie, około 2000 cps do około 6000 cps, a najbardziej prawdopodobnie, około 2800 cps do około 4600 cps (mierzonych w standardowych warunkach pomiaru). Przyjmuje się, że stosowanie preparatów zawierających DHT lub jego związki pokrewne, sole, kompleksy, lub analogi obejmie zastosowanie żelu o lepkości około 1000 cps do 9000 cps, bardziej prawdopodobnie, około 2000 cps do około 8000 cps, a najbardziej prawdopodobnie, około 3000 cps do około 7000 cps (mierzonych w standardowych warunkach pomiaru).

W zasadzie, w zastosowaniu wynalazku można użyć jakiegokolwiek odpowiedniego środka zagęszczającego lub mieszaniny środków zagęszczających. Korzystne środki zagęszczające charakteryzują się co najmniej jedną spośród następujących właściwości: nieznacznym stopniem podrażniania lub brakiem podrażniania błony docelowej; bioadhezyjnością; i wyszczególnieniem w Recepturach Ogólnokrajowych (National Formulary) lub w Farmakopei Stanów Zjednoczonych (USP). Korzystne źródła środków zagęszczających to takie, które nie obejmują także składników resztkowych, które mogą być szkodliwe dla błony, np. benzen i toluen. Ponadto, korzystne środki zagęszczające to takie, które są syntetyczne i nie otrzymane z naturalnych źródeł, zmniejszając więc ryzyko niepożądanych zanieczyszczeń.

Jak stwierdzono powyżej, korzystne środki zagęszczające do stosowania według wynalazku obejmują takie, które powodują podrażnienie w niewielkim stopniu lub nie wywołują żadnych podrażnień błony docelowej. Przykłady takich środków zagęszczających obejmują: celulozowe środki zagęszczające, jak np. celuloza, hydroksyetyloceluloza, karboksymetyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza; oraz akrylowe środki zagęszczające. Przykłady korzystnych akrylowych zagęszczaczy to karbomery, np. nieliniowe polimery kwasu akrylowego usieciowane polieterem polialkenylowym. Przykłady korzystnych karbomerów, które można stosować według wynalazku obejmują karboksypolimetylen, polimer karboksywinylowy i akrylany alkilowe, np. kopolimer kwasu akrylowego i metakrylanu alkilu. Wszystkie z powyższych związków są dostępne z firmy Noveon, przy czym karboksypolimetylen występuje pod nazwą handlową Carbopol 980®, polimer karboksywinylowy występuje pod nazwą handlową Karbopol 940®, a kopolimer kwasu akrylowego i metakrylanu alkilu występuje pod nazwą _® handlową Pemulen TR-1^®. Dodatkowe informacje dotyczące powyższych karbomerów są zawarte w publikacjach Noveon TDS-57, 60, 61, 93, 94, 103, 114, 117, 118, 124, 164, 232-3, 237, 244 i TOX-001. Ponadto, korzystne jest, żeby w kompozycjach, w których kopolimer kwasu akrylowego i metakrylanu alkilu (Pemulen TR-1^®) nie jest stosowany jako podstawowy środek zagęszczający, występował on jako dodatkowy środek zagęszczający, a to dlatego, że kopolimer kwasu akrylowego i metakrylanu alkilu sprawia, że kompozycja jest gładsza w dotyku w porównaniu z kompozycją, w której nie zastosowano kopolimeru kwasu akrylowego i metakrylanu alkilu, a także służy jako środek zmiękczający.

PL 213 976 B1

Środek zagęszczający występuje w kompozycji w stężeniu skutecznym do otrzymania kompozycji o pożądanej lepkości. Jako wytyczną przyjmuje się, że w większości zastosowań, stosuje się środek zagęszczający w ilości około 0,1 do około 10% wagowych kompozycji, a bardziej prawdopodobnie w ilości około 1 do około 6% wagowych kompozycji.

Kompozycja według wynalazku może także zawierać nośnik, który jest zdolny rozpuszczać jeden spośród większej ilości składników zawartych w kompozycji według wynalazku. W zasadzie, w praktyce można stosować jakikolwiek odpowiedni nośnik lub mieszaninę nośników, stanowiących odpowiedni rozczynnik dla kompozycji według wynalazku. Korzystne nośniki charakteryzują się co najmniej jedną spośród następujących właściwości: niewielkim stopniem podrażniania lub brakiem podrażniania błony docelowej; wyszczególnieniem w Recepturach Ogólnokrajowych (National Formulary) lub w Farmakopei Stanów Zjednoczonych; zdolnością zwiększania penetracji androgenu przez błonę; i zdolnością spełniania dodatkowej roli w kompozycji, np. działania również jako środek zmiękczający, środek utrzymujący wilgoć, zmiękczacz, środek zwilżający i/lub stabilizator białek.

W zasadzie, można stosować jakikolwiek rozpuszczalnik zdolny rozpuszczać co najmniej jeden ze związków kompozycji według wynalazku. Alkohole są korzystnymi, podstawowymi rozpuszczalnikami stosowanymi według wynalazku, ponieważ mogą one solwatować aktywne związki i środek zagęszczający oraz, w kompozycjach, w których stosuje się karbomery jako środek zagęszczający, powodują napęcznienie środka zagęszczającego. Przyjmuje się, że alkohole mogą służyć także do zwiększenia penetracji androgenu przez błonę. Przykłady korzystnych alkoholi stanowią niższe alkanole, np. etanol i izopropanol, ponieważ mogą one gwałtownie odparowywać, co zapewnia odpowiednie przenikanie androgenu przez błonę docelową.

Korzystne rozpuszczalniki pomocnicze obejmują glicerynę, glikol propylenowy, polietylen, polipropylen i silikony. Oprócz funkcji rozpuszczalników pomocniczych, gliceryna pełni rolę środka utrzymującego wilgoć, środka zmiękczającego, plastyfikatora, który uplastycznia warstwę rogową skóry i substancji ułatwiającej przenikanie, a glikol propylenowy pełni rolę środka zmiękczającego i substancji ułatwiającej przenikanie.

Nośnik występuje w kompozycji w stężeniu skutecznym do pełnienia roli odpowiedniego rozczynnika dla kompozycji według wynalazku. Jako wytyczną przyjmuje się, że w większości zastosowań nośnik stosuje się w ilości około 40 do około 98% wagowych kompozycji, a bardziej prawdopodobnie, w ilości około 50 do około 98% wagowych kompozycji.

W korzystnej postaci, niższy alkanol stosuje się w ilości co najmniej około 40% wagowych kompozycji, a na ogół, około 40 do około 80% wagowych kompozycji, bardziej prawdopodobnie w ilości około 50 do około 75% wagowych kompozycji, a najbardziej prawdopodobnie w ilości około 60 do około 75% wagowych kompozycji.

W sytuacjach, w których pożądany jest większy stopień przepływu dla konkretnego związku, można zaprojektować nośnik, w którym pierwszy płyn mieszający się z lub solwatujący dany związek ulatnia się łatwiej niż drugi płyn nie mieszający się lub częściowo mieszający się z lub nie solwatujący danego związku. W sytuacjach gdy pierwszy płyn ulatnia się, dany związek pozostaje w przesyconym środowisku, w którym korzystne jest dla związku przejście do mniej nasyconego środowiska, w tym przypadku przez błonę. Przykładowo, oksacykloheksadekan-2-on miesza się z etanolem, ale miesza się tylko częściowo z glikolem propylenowym i nie miesza się z wodą. W związku z tym, jeśli pożądany jest zwiększony stopień przepływu oksacykloheksadekan-2-onu, nośnik może zawierać etanol i glikol propylenowy i/lub wodę. W innym przykładzie, testosteron jest rozpuszczalny w etanolu ale nie rozpuszczalny w wodzie i częściowo rozpuszczalny w glikolu propylenowym. W związku z tym, jeśli pożądany jest zwiększony stopień przepływu testosteronu, nośnik może zawierać etanol i wodę lub etanol i glikol propylenowy. Wodę można ponadto stosować w celu zapobiegania odwrotnemu kierunkowi przepływu, czyli odpływowi wody z błony do matrycy kompozycji.

Kompozycja według wynalazku może także zawierać inhibitor krystalizacji zdolny hamować krystalizację androgenu. W zasadzie, w praktyce, według wynalazku można stosować jakikolwiek odpowiedni inhibitor krystalizacji lub mieszaninę takich inhibitorów. Korzystne inhibitory krystalizacji działają poprzez obniżenie temperatury, w której androgen krystalizuje. Przykładem takiego inhibitora krystalizacji jest glikol polietylenowy 1000.

Inhibitor krystalizacji występuje w kompozycji w stężeniu skutecznym do hamowania krystalizacji androgenu. Jako wytyczną przyjmuje się, że w większości zastosowań inhibitor krystalizacji stosuje się w ilości około 0,001 do około 5% wagowych kompozycji, bardziej prawdopodobnie około 0,01 do

PL 213 976 B1 około 2% wagowych kompozycji, a najbardziej prawdopodobnie około 0,1 do około 1% wagowych kompozycji.

Kompozycja według wynalazku może także zawierać środek konserwujący zdolny zapobiegać utlenianiu składników kompozycji, wzrostowi mikroorganizmów, lub zanieczyszczeniu. W zasadzie, w praktyce, według wynalazku można stosować jakikolwiek odpowiedni środek konserwujący lub mieszaninę środków konserwujących. Korzystne środki konserwujące obejmują: środki przeciwbakteryjne dodawane do pożywienia, np. czwartorzędowe sole amoniowe, kwas sorbinowy, kwas octowy i kwas benzoesowy lub ich sole; oraz antyutleniacze, jak np. witamina C, witamina E, butylowany hydroksyanizol (BHA) i butylowany hydroksytoluen (BHT). Przykłady korzystnych konserwujących środków przeciwbakteryjnych obejmują chlorek benzalkonium i chlorek cetylopirydyniowy.

Środek konserwujący występuje w kompozycji w stężeniu wystarczającym do hamowania wzrostu mikroorganizmów, utleniania składników kompozycji lub zanieczyszczenia kompozycji. Jako wytyczną przyjmuje się, że w większości zastosowań preparaty zawierają środek konserwujący w ilości około 0,0001 do około 1,0% wagowych kompozycji, a bardziej prawdopodobnie, w ilości około 0,005 do około 0,1% wagowych kompozycji.

W kompozycjach, w których zastosowanie środka zagęszczającego w celu osiągnięcia pożądanego stopnia zagęszczenia kompozycji może wymagać zobojętnienia, do kompozycji można włączyć środek zobojętniający. Karbomery, jako cząsteczki kwasowe, w celu osiągnięcia ich maksymalnej lepkości wymagają zobojętnienia, korzystnie do pH pomiędzy 3 i 9. W zasadzie, w praktyce, według wynalazku można stosować jakikolwiek odpowiedni środek zobojętniający lub mieszaninę środków zobojętniających. Korzystne środki zobojętniające charakteryzują się co najmniej jedną spośród następujących właściwości: mają pKa powyżej około 9, szczególnie korzystnie pKa powyżej około 9,5; oraz są odpowiednie i zatwierdzone przez agencje rządowe odpowiedzialne za preparaty farmaceutyczne jako nadające się do stosowania. Przykłady środków zobojętniających, które przejawiają obie z powyższych właściwości obejmują takie jak trietanoloamina, trometamina, trisamina trietyloamina, 2-amino-2-metylo-1-propanol, wodorotlenek sodu, wodorotlenek amonu i wodorotlenek potasu.

Przy wyborze środka zobojętniającego do zastosowania według tego zgłoszenia powinno się brać pod uwagę użyty środek zagęszczający. Gdy stosuje się rozpuszczalnik, przy wyborze środka zobojętniającego powinno się brać pod uwagę główny rozpuszczalnik kompozycji i stężenie głównego rozpuszczalnika w kompozycji. Jeśli zastosuje się niewłaściwy środek zobojętniający, może to spowodować wytrącenie się środka zagęszczającego z roztworu. Publikacja Noveon TRS-237 zawiera wykres przedstawiający przykłady odpowiednich środków zobojętniających dla kompozycji zawierających rozpuszczalniki alkoholowe w pewnych stężeniach.

Środek zobojętniający występuje w kompozycji w stężeniu powodującym uzyskanie kompozycji o pożądanej lepkości. Jako wytyczną przyjmuje się, że większość stosowanych preparatów zawierających środek zobojętniający obejmie zastosowanie środka zobojętniającego w ilości wystarczającej do doprowadzenia pH kompozycji do wartości pomiędzy około 3 i około 9, bardziej prawdopodobnie pomiędzy około 4 i około 8.

Kompozycja według wynalazku może obejmować ewentualnie także dodatkowe składniki uznawane w dziedzinie, w uznawanych w dziedzinie ilościach. Przykładowo, można dodawać substancje w celu modyfikacji właściwości przepływu, czucia w dotyku, poślizgu, trwałości, utrzymywania wilgoci, woni i innych właściwości fizycznych, które lekarz uzna za pożądane. Ponadto, w celu utrzymania konkretnego pH kompozycji, można dodawać bufory.

Kompozycja według wynalazku może występować w różnych postaciach, np. jako żel, krem, lotion, maść lub zagęszczony roztwór. Korzystnie, kompozycja występuje w postaci żelu.

Korzystnie, kompozycja występuje w postaci jednorodnego żelu, który może pozostawać w postaci jednorodnej przez cały okres jego przydatności farmaceutycznej.

Kompozycja według wynalazku korzystnie wykazuje dobrą krzywą płynięcia. Krzywa płynięcia określa wytrzymałość kompozycji na rozpad przy naprężeniu ścinającym (np. podczas wcierania w skórę). Kompozycja powinna korzystnie umożliwiać także jednostajną normalizację androgenu dostarczanego do osocza krwi w długim okresie czasu. Dodatkowe korzystne cechy kompozycji obejmują jej właściwości zmiękczające (powodowanie nieznacznych lub żadnych podrażnień błony docelowej), nawilżanie i możliwość uniknięcia pillingu.

Przy dostarczaniu testosteronu pacjentowi płci męskiej, kompozycję według wynalazku można podawać w postaci dawek jednostkowych preparatu, który zawiera testosteron w takiej ilości, aby po pojedynczym podaniu dawki jednostkowej pacjentowi, ilość krążącego testosteronu (AUC0-24) w osoPL 213 976 B1 czu krwi pacjenta osiągana w 24-godzinnym okresie po podaniu była o około 100 do około 35000 ng.h/dl, korzystnie o około 600 do około 23500 ng.h/dl, a najkorzystniej o około 2900 do około 11700 ng.h/dl większa niż ilość krążącego testosteronu (AUC0-24) w osoczu krwi pacjenta, którą by osiągnięto w przeciągu takiego samego 24-godzinnego okresu bez uprzedniego podania dawki. Taka dawka jednostkowa dla pacjentów płci męskiej obejmie podanie około 1 do około 300 mg testosteronu, bardziej prawdopodobnie, testosteron w ilości około 5 do około 200 mg, a najbardziej prawdopodobnie, testosteron w ilości około 25 do około 100 mg. W korzystnej postaci, dawka jednostkowa zawiera do około 1% wagowych testosteronu.

Przy dostarczaniu testosteronu pacjentowi płci żeńskiej, kompozycję według wynalazku można podawać w postaci dawek jednostkowych preparatu zawierającego testosteron w takiej ilości, aby po podaniu pacjentowi pojedynczej dawki jednostkowej, ilość krążącego testosteronu (AUC0-24) w osoczu krwi pacjenta osiągana w 24-godzinnym okresie po podaniu była o około 0,10 do około 11700 ng.h/dl, korzystnie o około 100 do około 8800 ng.h/dl, a najkorzystniej o około 600 do około 6000 ng.h/dl większa niż średnie stężenie testosteronu (AUC0-24) w osoczu krwi pacjenta, które by osiągnięto w przeciągu takiego samego 24-godzinnego okresu bez uprzedniego podania dawki. Taka dawka jednostkowa dla pacjentów płci żeńskiej obejmie podanie około 0,01 do około 100 mg testosteronu, bardziej prawdopodobnie, testosteron w ilości około 1 do około 75 mg, a najbardziej prawdopodobnie, testosteron w ilości około 5 do około 50 mg. W korzystnej postaci, dawka jednostkowa zawiera do około 1% wagowych testosteronu.

Przy dostarczaniu DHT pacjentowi płci męskiej, kompozycję według wynalazku można podawać w postaci dawek jednostkowych preparatu, który zawiera DHT w takiej ilości, aby po podaniu pojedynczej dawki jednostkowej pacjentowi, ilość krążącego DHT (AUC0-24) w osoczu krwi pacjenta osiągana w 24-godzinnym okresie po podaniu była o około 11625 do około 465000 pg.h/ml, korzystnie o około 23250 do około 232500 pg.h/ml, a najkorzystniej o około 46500 do około 116250 pg.h/ml większa niż ilość krążącego DHT (AUC0-24) w osoczu krwi pacjenta, którą by osiągnięto w przeciągu takiego samego 24-godzinnego okresu bez uprzedniego podania dawki. Taka dawka jednostkowa dla pacjentów płci męskiej obejmie zastosowanie około 5 do około 200 mg DHT, bardziej prawdopodobnie DHT w ilości około 10 do około 100 mg, a najbardziej prawdopodobnie DHT w ilości około 20 do około 50 mg. W korzystnej postaci, dawka jednostkowa zawiera do około 1% wagowych DHT.

Przy dostarczaniu DHT pacjentowi płci żeńskiej, kompozycję według wynalazku można podawać w postaci dawek jednostkowych preparatu, który zawiera DHT w takiej ilości, aby po podaniu pojedynczej dawki jednostkowej pacjentowi, ilość krążącego DHT (AUC0-24) w osoczu krwi pacjenta osiągana w 24-godzinnym okresie po podaniu była o około 11,6 do około 232500 pg.h/ml, korzystniej, o około 116 do około 116250 pg.h/ml, a najkorzystniej, o około 2325 do około 58100 pg.h/ml większa niż ilość krążącego DHT (AUC0-24) w osoczu krwi pacjenta, którą by osiągnięto w przeciągu takiego samego 24-godzinnego okresu bez uprzedniego podania dawki. Taka dawka jednostkowa dla pacjentów płci żeńskiej obejmie zastosowanie około 0,005 do około 100 mg DHT, bardziej prawdopodobnie, DHT w ilości około 0,05 do około 50 mg, a najbardziej prawdopodobnie, DHT w ilości około 1 do około 25 mg. W korzystnej postaci, dawka jednostkowa zawiera do około 1% wagowych DHT.

Kompozycja według wynalazku w postaci żelu może być umieszczona w tubie, saszetce lub w pompie dozującej. Taka tuba lub saszetka może zawierać jedną dawkę jednostkową kompozycji. Pompa dozująca może wydawać jedną odmierzoną dawkę kompozycji.

Stan pacjenta związany z niższym niż prawidłowe stężeniem androgenu w osoczu krwi, można leczyć przez podawanie pacjentowi kompozycji według wynalazku. Kompozycję można podawać miejscowo. Jeśli kompozycja występuje w postaci żelu, można ją wcierać w błonę pacjenta, np. w skórę barku lub ramienia a także w górną część tułowia, korzystnie w skórę o nienaruszonej ciągłości, czystą i suchą, a następnie pozostawić tam przez okres, wystarczający do wchłonięcia się androgenu do osocza krwi pacjenta.

Wielkość dawki będzie zależała od leczonego schorzenia, częstotliwości podawania dawki i ilości androgenu w kompozycji. W celu leczenia hipogonadyzmu samców, korzystna wielkość jednorazowej dziennej dawki żelu 1% testosteronu według wynalazku zawiera około 0,1 do około 30 gramów kompozycji, korzystniej około 0,5 do około 20 gramów kompozycji, a najkorzystniej około 2,5 do około 10 gramów kompozycji. Korzystna do leczenia hipogonadyzmu samców wielkość jednorazowej dziennej dawki żelu 1% DHT według wynalazku zawiera około 0,5 do około 20 gramów kompozycji, korzystniej około 1 do około 10 gramów kompozycji, a najkorzystniej około 2 do około 5 gramów kompozycji. W celu leczenia niedoboru testosteronu płci żeńskiej, korzystna wielkość jednorazowej dziennej

PL 213 976 B1 dawki żelu 1% testosteronu według wynalazku zawiera około 0,001 do około 10 gramów kompozycji, korzystniej około 0,1 do około 7,5 gramów kompozycji, a najkorzystniej około 0,5 do około 5 gramów kompozycji. Korzystna do leczenia niedoboru testosteronu płci żeńskiej wielkość jednorazowej dziennej dawki żelu 1% DHT według wynalazku zawiera około 0,0005 do około 10 gramów kompozycji, korzystniej około 0,005 do około 5 gramów kompozycji, a najkorzystniej około 0,1 do około 2,5 gramów kompozycji. Wielkość dawki, częstotliwość podawania dawek, i/lub ilość stosowanych dawek można zwiększyć, jeśli, po upływie pewnego czasu od rozpoczęcia podawania kompozycji (np. około 7 do 14 dni), nie osiągnie się pożądanej odpowiedzi klinicznej, lub jeśli po określeniu stężenia androgenu w osoczu krwi pacjenta stwierdza się, że jest ono niższe niż norma dla dorosłych. Podobnie, można obniżyć wielkość dawki, częstotliwość podawania dawek, i/lub ilość stosowanych dawek jeśli, po upływie pewnego okresu czasu od rozpoczęcia podawania kompozycji (np. około 7 do 14 dni), po określeniu stężenia androgenu w osoczu krwi pacjenta stwierdza się, że jest ono wyższe niż wynosi jego norma dla dorosłych.

W sytuacjach, gdzie stosuje się dawkę jednostkową, pacjentowi można podawać jedną lub więcej takich dawek jednostkowych, w zależności od leczonego schorzenia, ilości dostarczanego androgenu i częstotliwości podawania. W zależności od tego, jak opisano powyżej, czy osiągnięto pożądany skutek kliniczny i stężenie androgenu w osoczu krwi leczonego pacjenta, liczba takich dawek jednostkowych może być zwiększana lub zmniejszana według potrzeb.

Kompozycję według wynalazku można komponować poprzez zastosowanie typowych środków, np. przez połączenie i zmieszanie składników. Można stosować typowe wyposażenie. Jedną z zalet wynalazku, jest możliwość wytworzenia kompozycji bez uciekania się do niezwykłych środków w celu osiągnięcia pożądanego wyniku. Można stosować prostą szklaną aparaturę lub naczynia do mieszania ze stali nierdzewnej. Kompozycję można komponować typowo w temperaturze pokojowej lub nieco wyższej i pod ciśnieniem atmosferycznym.

P r z y k ł a d y

Poniżej opisano przykłady kompozycji według wynalazku i kompozycji porównawczych.

P r z y k ł a d 1

Poniższy przykład opisuje przygotowanie kompozycji, którą można stosować jako żel miejscowy dla dostarczenia testosteronu i która ilustruje kompozycję według wynalazku. Stężenia składników zawartych w kompozycji podano w procentach wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji.

% wagowe testosteron, mikronizowany, USP (B&B) 1,0 oksacykloheksadekan-2-on - substancja wzmacniająca 8,0 glikol propylenowy, USP - dodatkowa subst. wzmacniająca 5,0 karboksypolimetylen (BFGoodrich;

nazwa handlowa Carbopol 980®) - środek zagęszczający 1,5 kopolimer kwasu akrylowego i metakrylanu alkilu (BFGoodrich;

nazwa handlowa Pemulen-TR1) - środek zagęszczający 0,3 etanol, 200 stopniowy, USP - rozpuszczalnik 73,6 gliceryna, USP - dodatkowy rozpuszczalnik, środek zmiękczający, środek utrzymujący wilgoć i stabilizator białek 5,0 glikol polietylenowy 1000, NF - inhibitor krystalizacji 0,5 krystaliczna trisamina - środek zobojętniający 0,1 woda, sterylna, do przepłukiwania, USP 5,0

Kompozycję zawierającą powyższe składniki przygotowano w partiach po 1000 gramów. Wszystkie składniki zważono z dokładnością do dwóch miejsc po przecinku, a następnie umieszczono w naczyniu. W kolbie odważono oksacykloheksadekan-2-on, etanol, glikol propylenowy i glicerynę. Wszystkie etapy prowadzono w temperaturze w przybliżeniu 22°C. Aby zapobiec parowaniu, pomiędzy każdym z etapów dodawania i podczas mieszania, w wylocie naczynia umieszczano teflonowy korek.

g stałego oksacykloheksadekan-2-onu ogrzewano aż do stopienia w łaźni wodnej o temperaturze 40 do 50°C, a następnie wprowadzono do naczynia. Następnie, do naczynia dodano porcjami 400 gramów etanolu aby wielokrotnie przepłukać kolbę, zawierającą oksacykloheksadekan-2-on. Następnie, oddzielnie dodano do naczynia 50 g glikolu propylenowego i 50 g gliceryny, w tej kolejności, i uzyskaną mieszaninę delikatnie mieszano, stosując mieszalnik elektryczny, aż do swobodnego poruszania się ciała stałego. Następnie, do naczynia dodano 10 g testosteronu w proszku i uzyskaną miePL 213 976 B1 szaninę mieszano aż do całkowitego rozpuszczenia testosteronu. Następnie, do naczynia dodano 5 g glikolu polietylenowego i uzyskaną mieszaninę mieszano aż do całkowitego rozpuszczenia glikolu polietylenowego. Następnie, oddzielnie dodano do naczynia 3 g kopolimeru kwasu akrylowego i metakrylanu alkilu i 15 g karboksypolimetylenu, w tej kolejności, i uzyskaną mieszaninę mieszano następnie przez w przybliżeniu jedną godzinę i dwadzieścia minut. Następnie, porcjami dodano do naczynia

336 g etanolu aby wielokrotnie przepłukać uprzednio użyte kolby. Podczas mieszania zawartości naczynia, połączono 50 g wody i 1 g krystalicznej trisaminy i zważono w jednej z uprzednio użytych kolb, wstrząsano aż do rozpuszczenia i powoli, w ciągu 20 minut dodano kroplami do środkowej części naczynia, blisko wiru, stosując jednorazową pipetę polietylenową. Uzyskaną mieszaninę mieszano jeszcze przez około 18 godzin. Powyższa kolejność dodawania nie miała podstawowego znaczenia. Otrzymano bezbarwny, klarowno-przejrzysty żel o lepkości około 3500 cps (zmierzonych w standardowych warunkach pomiaru) i o woni przypominającej piżmo. Żel można wycisnąć z tuby lub saszetki i dozować pompą dozującą.

P r z y k ł a d 2

Poniższy przykład opisuje wytwarzanie kompozycji, którą można stosować jako żel miejscowy do dostarczenia dihydrotestosteronu (DHT) i która ilustruje kompozycję według wynalazku. Stężenia składników występujących w kompozycji podano w procentach wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji.

% wagowe dihydrotestosteron (Diosynth) 1,0 oksacykloheksadekan-2-on - substancja wzmacniająca 1,0 glikol propylenowy, USP - dodatkowa subst. wzmacniająca 5,0 karboksypolimetylen (BFGoodrich; nazwa handlowa

Carbopol 980®) - środek zagęszczający 1,0 kopolimer kwasu akrylowego i metakrylanu alkilu (BFGoodrich;

nazwa handlowa Pemulen-TR1) - środek zagęszczający 0,5 etanol, 200 stopniowy, USP - rozpuszczalnik 74,0 gliceryna, USP - dodatkowy rozpuszczalnik, środek zmiękczający, środek utrzymujący nawilżenie i stabilizator białek 1,0 glikol polietylenowy 400, NF - inhibitor krystalizacji 0,25 krystaliczna trisamina - środek zobojętniający 0,08 woda, sterylna, do przemywania, USP 16,17

Kompozycję zawierającą powyższe składniki przygotowano w partiach po 400 g. Wszystkie składniki zważono z dokładnością do dwóch miejsc po przecinku, a następnie umieszczono w naczyniu. W kolbie odważono oksacykloheksadekan-2-on, etanol, glikol propylenowy i glicerynę. Wszystkie etapy łączenia przeprowadzono w temperaturze otoczenia. Aby zapobiec parowaniu, pomiędzy każdym etapem dodawania i podczas mieszania, w wylocie naczynia umieszczano teflonowy korek.

Do naczynia dodano 4 g oksacykloheksadekan-2-onu w postaci stałej. Następnie, do naczynia porcjami dodano etanol aby wielokrotnie przepłukać kolbę, zawierającą oksacykloheksadekan-2-on. Następnie, do naczynia dodano oddzielnie 20 g glikolu propylenowego i 4 g gliceryny, w tej kolejności, i uzyskaną mieszaninę delikatnie mieszano stosując mieszalnik elektryczny aż do swobodnego poruszania się ciała stałego. Następnie, do naczynia dodano 4 g DHT i uzyskaną mieszaninę mieszano aż do całkowitego rozpuszczenia testosteronu. Następnie, do naczynia dodano 1 g glikolu polietylenowego i uzyskaną mieszaninę mieszano aż do całkowitego rozpuszczenia glikolu polietylenowego. Następnie, do naczynia dodano oddzielnie 2 g kopolimeru kwasu akrylowego i metakrylanu alkilu i 4 g karboksypolimetylenu, w tej kolejności, a następnie, uzyskaną mieszaninę mieszano przez w przybliżeniu jedną godzinę i dwadzieścia minut. Następnie, dodano do naczynia resztę etanolu (ogółem, do wytworzenia tego żelu użyto 296 g wprowadzanego porcjami etanolu) w celu wielokrotnego wypłukania uprzednio użytych kolb. Podczas mieszania zawartości naczynia, połączono 64,68 g wody i 0,32 grama krystalicznej trisaminy i odważono w jednej spośród uprzednio użytych kolb oraz wstrząsano aż do rozpuszczenia. Powyżej zaprezentowana kolejność dodawania nie była krytyczna.

P r z y k ł a d 3

Poniższy przykład opisuje przygotowanie kompozycji, którą można stosować jako żel miejscowy dla dostarczania dihydrotestosteronu (DHT) i która ilustruje kompozycję według wynalazku. Stężenia składników występujących w kompozycji podano w procentach wagowych w stosunku do całkowitej

PL 213 976 B1 masy kompozycji. Kompozycja ta jest podobna to opisanej w przykładzie 2 z tym wyjątkiem, że użyto nieco mniej etanolu i nieco większe ilości gliceryny, glikolu polietylenowego 400 i wody.

% wagowe dihydrotestosteron (Diosynth) 1,0 oksacykloheksadekan-2-on - substancja wzmacniająca 1,0 glikol propylenowy, USP - dodatkowa subst. wzmacniająca 5,0 karboksypolimetylen (BFGoodrich;

nazwa handlowa Carbopol 980®) - środek zagęszczający 1,0 kopolimer kwasu akrylowego i metakrylanu alkilu (BFGoodrich;

nazwa handlowa Pemulen-TR1) - środek zagęszczający 0,5 etanol, 200 stopniowy, USP - rozpuszczalnik 69,6 gliceryna, USP - dodatkowy rozpuszczalnik, środek zmiękczający, utrzymujący wilgoć i stabilizator białek 5,0 glikol polietylenowy 400, NF - inhibitor krystalizacji 0,5 krystaliczna trisamina - środek zobojętniający 0,08 woda, sterylna, do przepłukiwania, USP 16,32

Kompozycję zawierającą powyższe składniki przygotowano w partiach po 400 g. Wszystkie składniki zważono z dokładnością do dwóch miejsc dziesiętnych, a następnie dodano do naczynia. W kolbie odważono oksacykloheksadekan-2-on, etanol, glikol propylenowy i glicerynę. Wszystkie etapy łączenia przeprowadzono w temperaturze otoczenia. Aby zapobiec parowaniu, pomiędzy każdym z etapów dodawania i podczas mieszania, w wylocie naczynia umieszczano teflonowy korek.

Do naczynia dodano 4 g oksacykloheksadekan-2-onu w postaci stałej. Następnie, porcjami dodano do naczynia etanol w celu wielokrotnego przepłukania kolby zawierającej oksacykloheksadekan-2-on. Następnie, do naczynia dodano oddzielnie 20 g glikolu propylenowego i 20 g gliceryny, w tej kolejności, i uzyskaną mieszaninę delikatnie mieszano stosując mieszalnik elektryczny, aż do swobodnego poruszania się ciała stałego. Następnie dodano do naczynia 4 g DHT i uzyskaną mieszaninę mieszano aż do całkowitego rozpuszczenia testosteronu. Następnie, do naczynia dodano 2 g glikolu polietylenowego i uzyskaną mieszaninę mieszano aż do całkowitego rozpuszczenia tego glikolu. Następnie, do naczynia dodano oddzielnie 2 g kopolimeru kwasu akrylowego i metakrylanu alkilu i 4 g karboksypolimetylenu, w tej kolejności, a następnie, uzyskaną mieszaninę mieszano przez w przybliżeniu jedną godzinę i dwadzieścia minut. Następnie, porcjami dodano do naczynia resztę etanolu (ogółem, do wytworzenia tego żelu użyto 278,4 g etanolu) aby wielokrotnie przepłukać uprzednio użyte kolby. Podczas mieszania zawartości naczynia, dodano 65,28 g wody i 0,32 grama krystalicznej trisaminy i zważono w jednej z uprzednio użytych kolb i wstrząsano aż do rozpuszczenia. Powyższa kolejność dodawania nie miała podstawowego znaczenia.

P r z y k ł a d porównawczy C-1

Poniżej podano skład AndroGel®, miejscowego 1% żelu testosteronu: testosteron USP (testosteron stanowi 1% wagowych tej kompozycji), mirystynian izopropylu, polimer karboksywinylowy, wodorotlenek sodu, oczyszczona woda i etanol (etanol stanowi 67,0% wagowych tej kompozycji).

Poniżej opisano porównawcze zastosowanie kompozycji AndroGel® (dalej określanej jako kompozycja C-1) i kompozycji według wynalazku (dalej określanej jako kompozycja nr 1). Wytwarzanie kompozycji nr 1 opisano w przykładzie 1, z tym wyjątkiem, że jako środka zobojętniającego użyto trometaminę, a nie trisaminę. Ponieważ kompozycję nr 1 wytworzono w dużej skali produkcyjnej, to dokonano różnych, odpowiednich zmian w procesie i wyposażeniu. Takie zmiany są znane w dziedzinie i dotyczą zmian kolejności dodawania składników i czasów mieszania. Ponadto, podczas procesu wytwarzania etanol dodano z nadmiarem w celu skompensowania jego odparowania, które występuje w przypadku stosowania większych urządzeń.

Ogółem, w tym doświadczeniu zbadano przesiewowo 180 pacjentów. Do leczenia wybrano 29 pacjentów z hipogonadyzmem męskim (25 rasy białej, 2 Azjatów, 1 Murzyna i 1 mieszkańca Ameryki Środkowej). Średni wiek pacjentów wynosił 61,2 (±8,9) lat, średni wzrost wynosił 70,2 (±2,7) cali, a średni wskaźnik masy ciała wynosił 27,1 (±3,1). U dziewiętnastu pacjentów o godzinie 8 rano (±30 min) stwierdzono stężenie testosteronu w osoczu krwi poniżej 250 ng/dl. U dziesięciu pacjentów o godzinie 9 rano (±30 min) stwierdzono stężenie testosteronu w osoczu krwi pomiędzy 250 i 300 ng/dl. Poza męskim hipogonadyzmem, pacjenci byli na ogół w dobrym stanie zdrowia jak dowodziły historie chorób, badanie fizykalne, kliniczne badania laboratoryjne i elektrokardiogramy otrzymane w przeciągu

PL 213 976 B1 tygodni przed rozpoczęciem podawania leku. Badanie prowadzono w Orlando Clinical Research Center, Orlando, Floryda USA.

Obecne badanie prowadzono jako randomizowane, otwarte, dwustronne pełne badanie krzyżowe. Każdy z pacjentów otrzymał pojedynczą 5 g dawkę kompozycji nr 1 i pojedynczą 5 g dawkę kompozycji C-1 w odstępie siedmiodniowym, na różne miejsca ciała (prawy/lewy bark). Kompozycję pacjent nakładał rękoma, na nieuszkodzoną, czystą i suchą skórę barku i wcierał aż do wchłonięcia. Każka dawka zawierała 50 mg testosteronu. Próbki pełnej krwi w przybliżeniu po 10 ml, pobrano przed, oraz w 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 15, 18, 24, i 48 godzinie po podaniu dawki. Pacjenci przebywali na terenie zakładu i byli nadzorowani podczas każdego okresu dawkowania od w przybliżeniu 12 godzin przed dawkowaniem aż do pobrania próbki krwi po 24 godzinach. Pobranie krwi po 48 godzinach wykonywano w następnym dniu.

Z pobranych próbek oddzielono osocze przez odwirowanie próbek krwi przy 1500 x g przez 10 minut w temperaturze 18°C. Uzyskane osocza przeniesiono do plastikowych probówek i natychmiast zamrożono oraz przechowywano w temperaturze -20°C (± 3°C) aż do momentu testowania. Test na całkowity testosteron (T) przeprowadzono stosując zestaw Coat-a-Count® Total Testosteron Assay firmy Diagnostics Products Corporation. Test na wolny testosteron (FT) przeprowadzono stosując zestaw Coat-a-Count® Free Testosteron Assay firmy Diagnostics Products Corporation. Test na dihydrotestosteron (DHT) przeprowadzono stosując zestaw Active™ Dihydrotestosteron Assay firmy Diagnostics Systems Laboratories. Wszystkie testy przeprowadzono w ICON Laboratories, Nowy York, USA.

Zmierzono stężenia T, FT i DHT w osoczu i określono ich maksymalne stężenia osiągane w 48-godzinnym okresie (Cmax). Na wykresie wytyczono krzywą stężenia T, FT i DHT w osoczu (bez uwzględniania wartości wyjściowych) względem czasu (Fig. 1 przedstawia krzywą dla T). Dla T, FT i DHT zmierzono powierzchnię pod krzywą stężenia w osoczu względem czasu od godziny 0 do 24 (AUC0-24), określoną stosując liniową regułę trapezów. Wyniki z uwzględnieniem wartości wyjściowych podsumowano w tablicach od 1 do 3 poniżej.

T a b l i c a 1

Całkowity testosteron z uwzględnieniem wartości wyjściowej - średnie (odchylenie standardowe) Cmax i AUC0-24

Kompozycja C_max (ng/dl) AUC_0-24 (ng-h/dl) nr 1 480 (±70,3) 5864,5 (±77,9)

C-1 368 (±60,9) 4499,1 (±77,9)

T a b l i c a 2

Wolny testosteron z uwzględnieniem wartości wyjściowej - średnie (odchylenie standardowe) Cmax ^{i AUC}0-24

Kompozycja	Cmax (ng/dl)	AUC0-24 (ng-h/dl)
nr 1	20,08 (±77,8)	240,7 (±75,4)
C-1	14,55 (±69,8)	164,2 (±90,9)
T a b l i c a 3 Dihydrotestosteron z uwzględnieniem wartości wyjściowej	- średni (zakres) Cmax i AUC0-24**
Kompozycja	Cmax (pg/dl)	AUC0-24 (pg-h/dl)* **
nr 1	321 (23 do 964)	4891,0 (257,5 do 15259,1)
C-1	313 (16 do 1038)	4091,7 (225,0 do 16034,5)

* Jednego pacjenta wykluczono z AUC0-24 z powodu niewystarczającej do analizy objętości próbki w drugim okresie.

** Założenie normalności nie było zadowalające dla modelu ANOVA. Przeprowadzono zatem analizę nieparametryczną.

Powyższe wartości w tablicach 1-3 oszacowano stosując oprogramowanie farmakokinetyczne WinNonlin. Powyższe wartości Cmax i AUC0-24 uwzględniają wartości wyjściowe, którymi były wartości stężenia przed podaniem dawki. Cmax z uwzględnieniem wartości wyjściowej obliczono odejmując stężenie przed podaniem dawki od stężenia zmierzonego. Otrzymano kilka ujemnych wartości. Warto14

PL 213 976 B1 ściom tym przypisano wartość zero w przypadku gdy nie były otrzymane w ostatnim z czasów pobierania próbek, w którym to przypadku ignorowano je dla celów farmakokinetycznych. AUC0-24 z uwzględnieniem wartości wyjściowych obliczono odejmując stężenie testosteronu w osoczu krwi pacjenta przed podaniem dawki od zmierzonego stężenia w każdym z czasów pobierania próbek przez 24-godzinny okres (przyjmuje się, że u pacjentów z hipogonadyzmem, stężenia testosteronu nie zmieniają się znacznie w 24-godzinnym okresie).

Dla T, średnie Cmax po podawaniu kompozycji nr 1, z uwzględnieniem wartości wyjściowych, było w przybliżeniu o 30% większe niż średnie Cmax z uwzględnieniem wartości wyjściowych po podaniu kompozycji C-1. Dla FT, średnie Cmax z uwzględnieniem wartości wyjściowych po podaniu kompozycji nr I było w przybliżeniu o 38% większe niż średnie Cmax z uwzględnieniem wartości wyjściowych po podaniu kompozycji C-1. Dla DHT, średnie Cmax, z uwzględnieniem wartości wyjściowych, po podaniu kompozycji nr I było w przybliżeniu o 2,5% większe niż średnie Cmax z uwzględnieniem wartości wyjściowych po podaniu kompozycji C-1.

Dla T, średnie AUC0-24 po podaniu kompozycji nr 1 było w przybliżeniu o 30% większe niż średnie AUC0-24 po podaniu kompozycji C-1. Dla FT, średnie AUC0-24 po podaniu kompozycji nr 1 było w przybliżeniu o 45% większe niż średnie AUC0-24 po podaniu kompozycji C-1. Dla DHT, średnie AUC0-24 po podaniu kompozycji nr I było w przybliżeniu o 20% większe niż średnie AUC0-24 po podaniu kompozycji C-1.

Jak wynika z fig. 1, prawidłowe stężenia całkowitego testosteronu (T) u dorosłych mężczyzn (300 ng/dl do 100 ng/dl) utrzymywały się w okresie czasu po podaniu jednej 5 gramowej dawki kompozycji nr 1.

W zastosowaniu kompozycji nr 1 i C-1, podczas 48-godzinnego okresu po podaniu, obserwowano trzy maksima stężeń. Te maksima wystąpiły w około 3- do 4 godzin po podaniu, 8 do 10 godzin po podaniu, i 18 do 24 godzin po podaniu (patrz fig. 1).

P r z y k ł a d porównawczy C-2

Poniżej podano skład kompozycji stosowanej w plastrze Androderm®, plastrze przezskórnym stosowanym do dostarczania testosteronu: testosteron USP; alkohol USP; gliceryna USP; monooleinian glicerolu; laurynian metylu; oczyszczona woda USP; i kopolimer kwasu akrylowego.

Plaster Androderm® zawiera sześć składników. Począwszy od zewnętrznej warstwy w kierunku powierzchni przylegającej do skóry, układ składa się z: (A) warstwy metalizowanej poliester/Surlyn® (warstwa podłoża kopolimer etylen-kwas metakrylowy/etylen-octan winylu z tuszem odpornym na alkohol); (B) zbiornik zawierający powyższą kompozycję; (C) mikroporowata błona przepuszczalna dla polietylenu; i (D) obwodowa warstwa kleju akrylowego otaczająca centralny aktywny obszar układu dostarczającego lek. Przed otwarciem układu i przyłożeniu do skóry, centralny dostarczający obszar układu był szczelnie zamknięty zrywalnym warstwowym krążkiem składającym się z pięciu warstw zawierających poliester, klej poliesteruretanowy, folię aluminiową, klej poliesteruretanowy i polietylen. Krążek był połączony z i usunięty za pomocą wkładki zwalniającej, warstwy poliestru pokrytej silikonem, którą usunięto przed użyciem układu.

Poniżej przedstawiono opis porównawczego zastosowania kompozycji z przykładu 1 (kompozycji nr 1) i z przykładu C-2 (dalej określanej jako kompozycja C-2).

W 43 centrach w Stanach Zjednoczonych poddano leczeniu 406 pacjentów płci męskiej pomiędzy 20 i 80 rokiem życia. Pacjenci cierpieli na hipogonadyzm i w badaniach przesiewowych stwierdzono u nich poranne stężenie całkowitego testosteronu (T) poniżej lub równe 10,4 nmol/l (zmierzone w laboratorium centralnym) i jeden lub więcej z objawów niskiego poziomu testosteronu (np. zmęczenie, obniżona masa mięśniowa, obniżone libido i gorsze funkcjonowanie seksualne). Poza męskim hipogonadyzmem, pacjenci byli na ogół w dobrym stanie zdrowia. Pacjentów wykluczano z badania jeśli przejawiali jakiekolwiek uogólnione podrażnienie skóry lub chorobę, która mogłaby interferować z wchłanianiem androgenu, byli w trakcie jakiegokolwiek leczenia estrogenem, antagonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący, lub ludzkim hormonem wzrostu, lub mieli w wywiadzie nadużywanie leków w przeciągu 12 miesięcy. Wykluczeni zostali także pacjenci, którzy albo używali preparatu Viagra® w przeciągu 30 dni, lub u których stosowano suplementację testosteronem lub anaboliczną w przeciągu 6 tygodni przed badaniem. Opisy pacjentów, według podziału na grupy testowe (opisane poniżej), podsumowano w tablicy 4, poniżej. Kompozycje przedstawione w tablicy 4 jako nr 1, C-2 i placebo podawano pacjentom w grupach testowych jak wyjaśniono w omówieniu poniżej tablicy 4.

PL 213 976 B1

T a b l i c a 4

Opisy pacjentów

	Grupy nr 1	Grupa C-2	Grupa placebo	Całkowity
Dane demograficzne	5 g/dobę	10 g/dobę
liczba pacjentów	99	106	102	99	406
wiek (lata)	58,1 ± 9,7	56,8 ± 10,6	60,5 ± 9,7	56,8 ± 10,8	58,0 ± 10,3
wysokość(cm)	178 ± 6	178 ± 8	178 ± 6	180 ± 7	179 ± 7
masa c. (kg)	95,7 ± 13,4	95,7 ± 14,4	95,1 ± 13,5	98,5 ± 15,6	96,2 ± 14,2
BMI*	30,0 ± 3,7	29,9 ± 3,3	29,9 ± 3,8	30,3 ± 3,8	30,0 ± 3,6
Testosteron (nmol/l)f	8,1 ± 2,0	8,1 ± 2,2	8,3 ± 2,4	7,9 ± 2,8	8,1 ± 2,3
Przyczyna hipogonadyzmu samców pierwotny (n)	8	7	4	3	22
wtórny (n)	91	98	98	95	382
starzenie %	70,7	58,1	66,7	61,2	64,1
normogonadotroficzny (%)	19,2	30,5	26,5	31,6	27,0

Wartości demograficzne wyrażono jako średnia ± jedno odchylenie standardowe n = liczba pacjentów * BMI = wskaźnik masy ciała f testosteron = stężenie w osoczu o godzinie 8 rano w badaniu przesiewowym

106 pacjentów otrzymywało 10 g/dobę kompozycji nr 1 zawartej w dwóch tubkach po 5 g/dobę (dalej grupę tę określa się jako grupa nr 1 po 10 g/dobę); 99 pacjentów otrzymywało 5 g/dobę kompozycji nr 1, zawartej w jednej tubce 5 g/dobę i 5 g/dobę żelu placebo, zawartego w kolejnej tubce 5 g/dobę (dalej grupę tę określa się jako grupa nr 1 po 5 g/dobę); 102 pacjentów leczonych z zastosowaniem dwóch plastrów Androderm® dziennie, przy czym każdy plaster zawierał kompozycję C-2 z 12,2 mg testosteronu i każdy dostarczał w przybliżeniu 2,5 mg testosteronu na dobę do dawki całkowitej wynoszącej w przybliżeniu 5,0 mg testosteronu na dobę (dalej grupę tę określa się jako grupa C-2); i 99 pacjentów otrzymywało po 10 g/dobę powyższego żelu placebo zawartego w dwóch tubkach po 5 g/dobę (dalej grupę tę określa się jako grupa placebo). Żel placebo wzorowano na kompozycji żelu nr 1, z tym wyjątkiem, że nie występuje w nim testosteron i dodano dodatkową ilość etanolu. Badanie przeprowadzono jako podwójne ślepą próbę dla grup nr 1 i grupy placebo i jako próbę kliniczną otwartą dla grupy C-2.

Wszystkie aplikacje badanego leku wykonywano rano i powtórne aplikacje wykonywano o tej samej porze dnia przez czas trwania badania. Każdy z pacjentów w grupach nr 1 i w grupie placebo codziennie stosował zawartość obu tubek aplikując zawartość jednej tubki na skórę jednego barku, a zawartość drugiej tubki na skórę drugiego barku. Pacjenci, którym przydzielono plastry zawierające kompozycję C-2, stosowali dwa adhezyjne plastry dziennie. Miejsca aplikacji obejmowały nieuszkodzoną i czystą skórę pleców, brzucha, ramion i ud. Plastry miały pozostawać naklejone przez 24 godziny, a następnie każdego ranka zastępowane o mniej więcej tej samej porze.

U 44% pacjentów, którym pierwotnie przypisano aplikowanie 5 g/dobę kompozycji nr 1 mających w dniu 30 średnie stężenie całkowitego testosteronu (Cavg) poniżej 10,4 nmol/l (300 ng/dl) w dniu podwyższono do dawki kompozycji 10 g/dobę. U 4% pacjentów, którym pierwotnie przypisano aplikowanie kompozycji nr 1 w dawce 10 g/dobę, mających w dniu 30 Cavg powyżej 34,7 nmol/l (1000 ng//dl) obniżono w dniu 60 do dawki 5 g/dobę kompozycji.

PL 213 976 B1

90% pacjentów w grupach nr 1, 92% pacjentów w grupie placebo i 75% pacjentów w grupie C-2 ukończyło to 90-dniowe badanie. Główną przyczyną większej ilości przerwań w grupie C-2 były zdarzenia niekorzystne (17%), przy czym większość zdarzeń dotyczyła podrażnień skóry w miejscu plastra. Stopień stosowania się pacjentów do zaleceń rejestrowany w czasie badania wynosił 94,9% dla grupy placebo, 95,5% dla grupy C-2 i 97,1% dla grup nr 1. 93% pacjentów stosowało się do zaleceń co najmniej w 80%.

U pacjentów określono wyjściowy 24-godzinny profil stężenia całkowitego testosteronu (T), wolnego testosteronu (FT) i dihydrotestosteronu (DHT) w osoczu krwi mierząc stężenia w osoczu w próbkach pobranych w 24-godzinnym okresie w 0, 2, 4, 8, 12 i 24 godzinie w dniu bezpośrednio poprzedzającym dzień pierwszej dawki badanego leku. W dniach 30 i 90, u pacjentów oznaczono 24-godzinny profil stężeń T, FT i DHT w osoczu krwi stosując dane zebrane z próbek krwi pobranych przed podaniem dawek i w 2, 4, 8, 12 i 24 godzinie po podaniu leku. Zmierzono średnie stężenie całkowitego testosteronu w 24-godzinnym okresie (Cavg), minimalne stężenie testosteronu w 24-godzinnym okresie (Cmin), oraz maksymalne stężenie testosteronu w 24-godzinnym okresie (Cmax). Wyniki podsumowano w tablicach 5 i 6.

Test na T przeprowadzono stosując zestaw Coat-a-Count® Total Testosterone Assay z firmy Diagnostics Products Corporation. Test na FT przeprowadzono stosując zestaw Coat-a-Count® Free Testosterone Assay z firmy Diagnostics Products Corporation. Test na DHT przeprowadzono stosując zestaw Active™ Dihydrotestosterone Assay z firmy Diagnostics Systems Laboratories.

Tablica 5 poniżej przedstawia stężenia całkowitego testosteronu (T) dla powyższych grup, zmierzone przed leczeniem (wartości wyjściowe) i w dniu 30 oraz 90.

T a b l i c a 5

Farmakokinetyka testosteronu

Testosteron (nmol/l): średnia w dniu 30 i 90

	Grupy	nr 1	Grupa C-2	Grupa placebo
		5 g/dobę	10 g/dobę
Dzień 30 Cavg	wyjściowe faktyczne	8,6 ± 2,8 12,7 ± 6,5	7,8 ± 2,8 21,3 ± 9,9***	8,2 ± 2,8 12,7 ± 4,2	7,5 ± 2,8 7,5 ± 2,8
Cmin	wyjściowe faktyczne	6,8 ± 2,4 7,7 ± 4,4*	6,2 ± 2,6 13,6 ± 6,5***	6,7 ± 2,3 6,2 ± 2,9	5,9 ± 2,3 5,7 ± 2,2
Cmax	wyjściowe faktyczne	10.7 ± 3,6 18.8 ± 12,9*	9,9 ± 3,2 31,2 ± 19,8***	10,2 ± 3,7 18,8 ± 6,9	9,5 ± 3,6 9,4 ± 3,8
Dzień 90 Cavg	wyjściowe faktyczne	9,2 ± 3,4 13,8 ± 8,1	7,7 ± 2,4 17,1 ± 8,2***	8,3 ± 2,8 11,9 ± 4,6	7,6 ± 2,8 7,3 ± 2,7
Cmin	wyjściowe faktyczne	7,4 ± 2,8 8,7 ± 3,9***	6,1 ± 2,3 10,9 ± 6,0	6.7 ± 2,1 5.7 ± 2,8	6,0 ± 2,4 5,9 ± 2,4
Cmax	wyjściowe faktyczne	11,3 ± 4,1 19,5 ± 12,2	9,8 ± 2,9 24,4 ± 13,8***	10,3 ± 3,7 18,5 ± 8,2	9,5 ± 3,6 9,1 ± 3,5

Wartości wyrażono jako średnie ± jedno odchylenie standardowe

Różnica wartości wyjściowej istotna względem grupy C-2 *p<0,05, ***p<0,001

We wszystkich grupach, wyjściowe średnie Cavg dla całkowitego testosteronu (T) były poniżej prawidłowego zakresu dla dorosłych mężczyzn (10,4 do 34,7 nmol/l). Do dnia 30, średnie Cavg dla grupy nr 1 po 5 g/dobę zwiększyło się o około 50% względem wartości wyjściowej, przy czym podobne zwiększenie zarejestrowano w grupie C-2, a średnie Cavg dla grupy nr 1 po 10 g/dobę zwiększyło się o około 173% względem wartości wyjściowej (istotna różnica (P < 0,001) w porównaniu z grupą C-2). Cavg dla grupy placebo nie uległo zmianie. Podczas dnia, stopień wahania wartości całkowitego testosteronu ([Cmax-Cmjn]/Cavg) był znacznie mniejszy w obu grupach nr 1 w porównaniu z grupą C-2. Średnie Cmin było znacznie zwiększone w obu grupach nr 1 podczas gdy Cmin dla grupy C-2 uległo obniżeniu. Do dnia 90, w badanych grupach obserwowano podobne wyniki. W przybliżeniu 75% pacjentów w grupie nr 1 po 5 g/dobę i 80% pacjentów w grupie nr 1 po 10 g/dobę miało wartości Cavg

PL 213 976 B1 powyżej 10,4 nmol/l. W przeciwieństwie do tego, 57% pacjentów w grupie C-2 i 10% pacjentów w grupie placebo miało wartości Cavg powyżej 10,4 nmol/l. Średnie Cmin znacznie zwiększyły się w obu grupach nr 1 podczas gdy w grupie C-2 Cmin zmniejszyło się.

Tablica 6 poniżej przedstawia stężenia dihydrotestosteronu w osoczu dla powyższych grup zmierzone przed leczeniem (wartości wyjściowe) i w dniu 30 i 90.

T a b l i c a 6

Farmakokinetyka dihydrotestosteronu Dihydrotestosteron (nmol/1): średnia w dniu 30 i 90

	Grupy	nr 1	Grupa C-2	Grupa placebo
		5 g/dobę	10 g/dobę
Dzień 30
Cavg	wyjściowe	0,4 ± 0,2	0,4 ± 0,2	0,4 ± 0,2	0,3 ± 0,2
	faktyczne	1,2 ± 0,7***	1,9 ± 1,0***	0,6 ± 0,3	0,4 ± 0,2
Cmin	wyjściowe	0,3 ± 0,1	0,3 ± 0,1	0,3 ± 0,1	0,2 ± 0,1
	faktyczne	0,8 ± 0,6***	1,4 ± 0,9***	0,4 ± 0,2	0,3 ± 0,2
Cmax	wyjściowe	0,5 ± 0,2	0,5 ± 0,3	0,5 ± 0,3	0,5 ± 0,2
	faktyczne	1,7 ± 1,0***	2,6 ± 1,4***	0,8 ± 0,7	0,5 ± 0,3
Dzień 90
Cavg	wyjściowe	0,5 ± 0,2	0,4 ± 0,2	0,4 ± 0,2	0,4 ± 0,2
	faktyczne	1,5 ± 0,7***	1,8 ± 0,9***	0,6 ± 0,3	0,4 ± 0,2
Cmin	wyjściowe	0,3 ± 0,1	0,2 ± 0,1	0,3 ± 0,1	0,3 ± 0,1
	faktyczne	1,0 ± 0,6***	1,2 ± 0,7***	0,3 ± 0,2	0,3 ± 0,2
Cmax	wyjściowe	0,6 ± 0,2	0,5 ± 0,2	0,5 ± 0,2	0,5 ± 0,2
	faktyczne	2,0 ± 0,9***	2,3 ± 1,2***	0,8 ± 0,4	0,5 ± 0,3

Wartości wyrażono jako średnie ± jedno odchylenie standardowe

Różnica wartości wyjściowej istotna względem grupy C-2 ***p<0,001

Wyjściowo, we wszystkich grupach, średnie Cavg dla DHT było poniżej prawidłowego zakresu dla dorosłych mężczyzn (0,9 do 2,6 nmol/l). Średnie zmiany w Cavg od wartości wyjściowych do dnia 30 dla grup nr 1 po 5 g/dobę i 10 g/dobę były, odpowiednio, ponad cztery i siedem razy większe, niż zmiany obserwowane w grupie leczonych C-2 (P < 0,001 dla każdego porównania). Ponadto, Cmin w obu grupach nr 1 zwiększyło się w znacznie większym stopniu niż Cmin w grupie C-2 (P < 0,001 dla każdego porównania).

U powyższych pacjentów zmierzono całkowitą masę ciała (TBM), beztłuszczową masę ciała (LBM), masę tłuszczu (FM) i zawartość procentową tłuszczu (%F) stosując dwuwiązkową absorbcjometrię rentgenowską (DXA) w dniu bezpośrednio poprzedzającym dzień pierwszej dawki badanego leku i w dniu 90 (wyniki przedstawiono na fig. 2). Pomiary były centralnie monitorowane i analizowane przez Synarc, Inc. (Maynard, Massachusetts, U.S.A.). W dniu 90, LBM w grupie nr 1 po 10 g/dobę zwiększyła się w znacznie większym stopniu niż w grupie C-2 lub placebo (P < 0,05 dla każdego porównania) przy czym, średnie zmiany od wartości wyjściowych dla grupy nr 1 po 5 g/dobę, grupy nr 1 po 10 g/dobę, grupy C-2 i grupy placebo wynosiły, odpowiednio: 1,5 ± 4,5, 1,7 ± 2,6, 0,9 ± 1,8 i 0,6 ± 1,8 kg. Z wyjątkiem grupy placebo, wszystkie grupy wykazały spadek FM, który był istotny w porównaniu do placebo (P < 0,01). W grupie nr 1 po 5 g/dobę, grupie nr 1 po 10 g/dobę, grupie C-2 i grupie placebo wykazano spadek, odpowiednio o: 0,8 ± 2,4, 0,8 ± 2,0, 6,4 ± 1,8 i 0,1 ± 1,5 kg.

Występowanie niepożądanych zdarzeń związanych z leczeniem w grupie nr 1 po 5 g/dobę, grupie nr 1 po 10 g/dobę, grupie C-2 i grupie placebo wynosiło, odpowiednio 29,1%, 36,9%, 62,7% i 40,4%. Podczas gdy w czasie 90-dniowego okresu badania w grupach nr 1 i grupie placebo leczenie było względnie dobrze tolerowane, pacjenci grupy C-2 doświadczali znacznie większej ilości zdarzeń niepożądanych. Najczęściej obserwowano rumień w miejscu aplikacji, wysypkę w miejscu aplikacji, świąd w miejscu aplikacji, reakcje w miejscu aplikacji i podrażnienie w miejscu aplikacji.

Żaden z pacjentów z grup nr 1 nie przerwał badania ze względu na reakcje skórne; podczas gdy, 15% pacjentów w grupie C-2 przerwało badanie w wyniku wystąpienia miejscowych reakcji skórnych.

PL 213 976 B1

Fig. 3 przedstawia graficzną ilustrację rozkładu częstości pacjentów z dodatnimi punktami oznaczającymi podrażnienie skóry. System oceny opierał się na pięciopunktowej skali ocen od 0 (brak rumienia) do 4 (intensywny rumień z obrzękiem i pęcherzami/nadżerkami). Jak widać, zdarzenia występowały głównie w grupie C-2 i tylko kilka łagodnych reakcji wystąpiło w grupach nr 1 i placebo. Ponadto, fig. ilustruje, że u pewnych pacjentów, którzy doznali klasycznych objawów kontaktowego zapalenia skóry, plastry zawierające C-2 działały jak środek drażniący i że w grupie nr 1 nie stwierdzono więcej podrażnień skóry niż w grupie placebo.

Claims (27)

1. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca w swym składzie androgen i substancję wzmacniającą, znamienna tym, że kompozycja zawiera (A) od 0,01 do 15% wagowych androgenu wybranego z grupy obejmującej testosteron, prekursory testosteronu, sole testosteronu, kompleksy testosteronu, pochodne testosteronu, dihydrotestosteron, prekursory dihydrotestosteronu, kongenery dihydrotestosteronu, sole dihydrotestosteronu, kompleksy dihydrotestosteronu, i analogi dihydrotestosteronu;

(B) od 1 do 15% wagowych substancji wzmacniającej Hsieh'a, będącej związkiem z grupy makrocyklicznych ketonów lub makrocyklicznych estrów o wzorze ogólnym

Υ

II qWT ^(CR^zJn m(R₄R₃C)^zZ (fir (CR₅= CR₆)p r

w którym

X i Y oznaczają atom tlenu, siarki lub grupę imino o wzorze

-NR lub =N-R, pod warunkiem, że jeśli Y oznacza grupę iminową, to X oznacza grupę iminową, a gdy Y oznacza atom siarki, to X oznacza atom siarki lub grupę iminową;

A oznacza grupę o wzorze:

Y

II —c-x w którym X i Y mają znaczenie jak zdefiniowano powyżej, m oraz n oznaczają liczby całkowite od 1 do 20, przy czym suma m+n jest nie większa niż 25, p oznacza liczbę 0 lub 1, q oznacza liczbę 0 lub 1, r oznacza liczbę 0 lub 1, a każdy z R, R1, R2, R3, R4, R5 i R6 oznacza niezależnie wodór lub grupę alkilową zawierającą od 1 do 6 atomów węgla, o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, przy czym tylko jeden z podstawników R1 do R6 może być grupą alkilową, pod warunkiem, że gdy p, q oraz r oznaczają 0, a Y oznacza atom tlenu, to m+n wynosi przynajmniej 11, oraz pod dalszym warunkiem, że gdy X oznacza grupę iminową, g jest liczbą 0, Y oznacza atom tlenu, to m+n wynosi przynajmniej 11, oraz (C) od 1 do 6% wagowych środka zagęszczającego, wybranego z grupy obejmującej celulozowe środki zagęszczające oraz akrylowe środki zagęszczające.

2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako androgen zawiera testosteron.

3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako androgen zawiera ester testosteronu.

4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że estrem testosteronu jest prosty ester alkilowy testosteronu.

PL 213 976 B1

5. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że estrem testosteronu jest cykloalifatyczny ester testosteronu.

6. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że alkilowym estrem testosteronu jest związek wybrany z grupy obejmującej enantan testosteronu, propionian testosteronu, undekanonian testosteronu i heptylan testosteronu.

7. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że cykloalifatycznym estrem testosteronu jest związek wybrany z grupy obejmującej cypionian testosteronu, ester cyklopentyloalkilowy testosteronu i ester cykloheksyloalkilowy testosteronu.

8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że makrocykliczny keton jest wybrany z grupy obejmującej: 3-metylocyklopentadekanon, 9-cykloheptadeken-1-on, cykloheksadekanon, cyklopentadekanon, lub jest ich mieszaniną.

9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że makrocyklicznym estrem jest oksacykloheksadekan-2-on.

10. Kompozycja według zastrz. 1 albo 9, znamienna tym, że celulozowy środek zagęszczający jest wybrany z grupy obejmującej celulozę, karboksymetylocelulozę, hydroksyetylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę.

11. Kompozycja według zastrz. 1 albo 9, znamienna tym, że akrylowym środkiem zagęszczającym jest karbomer.

12. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że środek zagęszczający wybrany jest z grupy obejmującej karboksypolimetylen, polimer karboksywinylowy i akrylan alkilowy.

13. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że środkiem zagęszczającym jest karboksypolimetylen.

14. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że kompozycja jest w postaci żelu do podawania miejscowego.

15. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że kompozycja ponadto zawiera rozpuszczalnik.

16. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że kompozycja ponadto zawiera inhibitor krystalizacji.

17. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że kompozycja ponadto zawiera także środek zobojętniający.

18. Kompozycja według zastrz. 17, znamienna tym, że środkiem zobojętniającym jest tris(hydroksymetylo)aminometan (trometamina).

19. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że kompozycja ponadto zawiera etanol i wodę.

20. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jej lepkość wynosi od 2,8 do 4,6 Pa^s (2800 do 4600 cps).

21. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że kompozycja ponadto zawiera C1-C4 alkanol w ilości co najmniej 40% wagowych w stosunku do masy kompozycji.

22. Kompozycja według zastrz. 21, znamienna tym, że ilość alkanolu wynosi od 40% do 80% wagowych.

23. Kompozycja według zastrz. 22, znamienna tym, że ilość alkanolu wynosi od 50% do 75% wagowych.

24. Kompozycja według zastrz. 23, znamienna tym, że ilość alkanolu wynosi od 60 do 75% wagowych.

25. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej określonej w jednym z zastrz. 1 - 24, do wytwarzania leku do leczenia męskiego hipogonadyzmu lub żeńskiego niedoboru testosteronu.

26. Zastosowanie według zastrz. 25, znamienne tym, że kompozycję stosuje się miejscowo.

27. Zastosowanie według zastrz. 26, znamienne tym, że kompozycję utrzymuje się na błonie pacjenta przez okres czasu wystarczający do wchłonięcia testosteronu do organizmu przez tą błonę.