LT5235B - Farmacinė kompozicija - Google Patents
Farmacinė kompozicija Download PDFInfo
- Publication number
- LT5235B LT5235B LT2004101A LT2004101A LT5235B LT 5235 B LT5235 B LT 5235B LT 2004101 A LT2004101 A LT 2004101A LT 2004101 A LT2004101 A LT 2004101A LT 5235 B LT5235 B LT 5235B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- composition
- testosterone
- patient
- weight
- androgen
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 240
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims abstract description 91
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims abstract description 56
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 26
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 268
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 132
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 claims description 74
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 claims description 66
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 54
- FKUPPRZPSYCDRS-UHFFFAOYSA-N Cyclopentadecanolide Chemical group O=C1CCCCCCCCCCCCCCO1 FKUPPRZPSYCDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 27
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 17
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 16
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 14
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 claims description 12
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 12
- -1 testosterone ester Chemical class 0.000 claims description 12
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims description 11
- 230000007794 irritation Effects 0.000 claims description 7
- 229940042129 topical gel Drugs 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- VOCBWIIFXDYGNZ-IXKNJLPQSA-N testosterone enanthate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCC)[C@@]1(C)CC2 VOCBWIIFXDYGNZ-IXKNJLPQSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003484 testosterone enanthate Drugs 0.000 claims description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003997 cyclic ketones Chemical group 0.000 claims description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000012744 reinforcing agent Substances 0.000 claims description 2
- HPFVBGJFAYZEBE-ZLQWOROUSA-N testosterone cypionate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(CCC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1CCCC1 HPFVBGJFAYZEBE-ZLQWOROUSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000921 testosterone cypionate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 claims description 2
- UDSFVOAUHKGBEK-CNQKSJKFSA-N testosterone undecanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 UDSFVOAUHKGBEK-CNQKSJKFSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000746 testosterone undecanoate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims 4
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 claims 1
- 229940089513 pentadecalactone Drugs 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 10
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 abstract description 2
- 201000003585 eunuchism Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037106 male hypogonadism Diseases 0.000 abstract 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 34
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 25
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 25
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 24
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 7
- 210000002832 shoulder Anatomy 0.000 description 7
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 6
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 206010002261 Androgen deficiency Diseases 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 4
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- OSOIQJGOYGSIMF-UHFFFAOYSA-N cyclopentadecanone Chemical compound O=C1CCCCCCCCCCCCCC1 OSOIQJGOYGSIMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 229940124272 protein stabilizer Drugs 0.000 description 4
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 4
- 150000003515 testosterones Chemical class 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 3
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229940059312 androderm Drugs 0.000 description 3
- 229940062331 androgel Drugs 0.000 description 3
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 3
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 3
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALHUZKCOMYUFRB-UHFFFAOYSA-N 3-methylcyclopentadecan-1-one Chemical compound CC1CCCCCCCCCCCCC(=O)C1 ALHUZKCOMYUFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKVZSBSZTMPBQR-UHFFFAOYSA-N Civetone Natural products O=C1CCCCCCCC=CCCCCCCC1 ZKVZSBSZTMPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 2
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- ZKVZSBSZTMPBQR-UPHRSURJSA-N civetone Chemical compound O=C1CCCCCCC\C=C/CCCCCCC1 ZKVZSBSZTMPBQR-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000009547 dual-energy X-ray absorptiometry Methods 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 2
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 210000000260 male genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 2
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 206010003041 Application site erythema Diseases 0.000 description 1
- 206010003046 Application site irritation Diseases 0.000 description 1
- 206010003053 Application site pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010003054 Application site rash Diseases 0.000 description 1
- 206010003055 Application site reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000422980 Marietta Species 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- FTXUQEKXCJSWMO-UHFFFAOYSA-N Nonanolactone Chemical compound O=C1CCCCCCCCO1 FTXUQEKXCJSWMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N Pregnenolone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC3)C[C@@H](O)CC4)CC2)CC1 ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N 0.000 description 1
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N Sildenafil Natural products CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003182 Surlyn® Polymers 0.000 description 1
- 239000005035 Surlyn® Substances 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000159 acid neutralizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003522 acrylic cement Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- LXJDKGYSHYYKFJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexadecanone Chemical compound O=C1CCCCCCCCCCCCCCC1 LXJDKGYSHYYKFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005648 ethylene methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 238000009578 growth hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 230000036074 healthy skin Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000036124 hormone binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091011044 hormone binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 210000002332 leydig cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001592 luteinising effect Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000011140 metalized polyester Substances 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- LOKPJYNMYCVCRM-UHFFFAOYSA-N omega-pentadecalactone Natural products O=C1CCCCCCCCCCCCCCCO1 LOKPJYNMYCVCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N pregnenolone Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N 0.000 description 1
- 229960000249 pregnenolone Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N sildenafil citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 231100000398 testicular damage Toxicity 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000450 urinary calcium excretion Effects 0.000 description 1
- 229940094720 viagra Drugs 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/06—Anabolic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Farmacinė kompozicija, apimanti: (A) androgeną; (B) Hsieh, JAV patente Nr. 5023252 aprašytoje kompozicijoje ir būduose naudojamą ciklinę stiprinančią medžiagą ir (C) tirštinantį agentą; įskaitant, pavyzdžiui, kompoziciją, kurioje ciklinė stiprinantimedžiaga yra makrociklinis esteris arba makrociklinis ketonas; kompozicija skirta paciento būklei, pavyzdžiui, vyro hipogenitalizmui gydyti, uždedant šią kompoziciją ant paciento membranos; ir šios kompozicijos pagaminimo būdas. ą
Description
Išradimo sritis
Šis išradimas yra susijęs su kompozicija, kuri yra tinkama androgenui įvesti. Konkrečiau, Šis išradimas yra susijęs su farmacine kompozicija, turinčia androgeno ir stiprinančios medžiagos, ty. medžiagos, kuri gali padidinti androgeno perėjimo per organizmo membraną greitį.
Androgenais yra, pavyzdžiui, 17p-hidroksiandrost-4-en-3-onas, paprastai žinomas kaip testosteronas, ir dihidrotestosteronas (DHT) testosterono metabolitas. Testosteronas yra gamtinės kilmės androgenas, kuris išsiskiria vyriškos lyties organizme, ir daug mažesniais kiekiais moteriškos lyties organizme. Vyriškos lyties organizmuose testosteronas ir DHT yra atsakingi už vyriškų lytinių organų normalų augimą ir vystymąsi ir antrinių lyties charakteristikų palaikymą. Manoma, kad moteriškos lyties atveju testosteronas ir DHT yra svarbūs normaliam augimui, lytiniam potraukiui ir lytinei funkcijai. Be to, androgenai skatina azoto, natrio, kalio ir fosforo sulaikymą ir sumažina kalcio išsiskyrimą per šlapimą. Buvo aprašyta, kad androgenai taip pat didina baltymų anabolizmą mažina baltymų katabolizmą ir stimuliuoja raudonųjų kraujo ląstelių gaminimąsi.
Kraujo serume testosteronas visų pirma yra sujungtas su baltymu, paprastai albuminu arba lytinius hormonus rišančiu baltymu. Nesurištas testosteronas yra vadinamas “laisvuoju testosteronu“ (FT). Terminas “bendras testosteronas” (T) reiškia bendrą testosterono kiekį kraujo serume, tai yra su baltymu surišto testosterono ir laisvojo testosterono suminį kiekį. Paprastai testosterono buvimo kraujo serume puslaikis yra nuo 10 iki 100 minučių.
Androgenai, tokie kaip testosteronas ir DHT, rišasi prie ant ląstelių esančių androgeno receptorių. Susidaręs androgeno-receptoriaus kompleksas reguliuoja gonadotropino sekreciją ir spematogenezę. Androgeno-receptoriaus kompleksas taip pat yra atsakingas už išorinį vyriškėjimą ir už daugelį androgeno poveikių lytinio brendimo metu ir suaugusiojo gyvenime. DHT yra ypatingai veiksmingas androgenas, nes jis su didesniu afiniškumu rišasi prie androgeno receptorių, lyginant su testosteronu.
Testosterono gaminimąsi stimuliuoja luteinizuojantis hormonas (LH). Manoma, kad folikulas stimuliuojantis hormonas (FSH) taip pat stimuliuoja testosterono gaminimąsi. Testosterono koncentracijos kraujo serume yra dalinai reguliuojamos neigiamo grįžtamojo ryšio keliu, kuriame testosteronas inhibuoja luteinizuojančio hormono atsipalaidavimo hormono (LHRH) susidarymą ir/arba sekreciją. LHRH stimuliuoja LH sekreciją hipofizėje. Testosteronas taip pat veikia reguliuodamas hipofizės jautrumą LHRH.
Vyrų hipogenitalizmas yra vyriškas sutrikimas, atsirandantis dėl anomaliai sumažinto gonados funkcinio aktyvumo, arba kuriam yra būdingas anomaliai sumažintas gonados funkcinis aktyvumas. Vyrų hipogenitalizmas pasireiškia žemesnėmis už normalias testosterono koncentracijomis kraujo serume. JAV Federalinė Maisto ir Vaistų administracija laiko, kad maždaug 45 milijonai amerikiečių kenčia nuo hipogenitalizmo ir kad vyrų hipogenitalizmas pasireiškia maždaug 5 iš 1000 vyrų. Manoma, kad vyrų hipogenitalizmas pasireiškia maždaug 1 iš 5 vyrų, kurių amžius yra virš 50 metų. Pirminį vyrų hipogenitalizmą sukelia sėklidžių pakenkimas. Antrinį vyrų hipogenitalizmą sukelia idiopatinio gonadotropino, LHRH deficitas arba hipofizės-hipotalamo pažeidimas. Įvairiomis kitomis vyrų hipogenitalizmo priežastimis yra, pavyzdžiui, Leydig’o ląstelių skaičiaus sumažėjimas sėkloje dėl senyvo amžiaus ir pirminės organinės priežastys. Su vyrų hipogenitalizmu susiję simptomai yra sumažėjęs lytinis potraukis esant arba nesant impotencijos, depresija, sumažėjęs geidulingumas, nuovargis ir energijos praradimas, erekcijos funkcijos sutrikimas, nuotaikos pablogėjimas, osteoporozė, sumažinta liesa kūno masė, sumažinta raumenų masė, sumažintas kaulų tankis ir antrinių lyties bruožų regresija.
Moterys, turinčios mažesnę už vidutinę androgeno koncentraciją kraujo serume, taip pat kenčia nuo su androgeno trūkumu susijusių sutrikimų. Moterų androgeno deficito priežastys yra senėjimas, kiaušidžių pašalinimas ir kiaušidžių pakenkimai. Su moterų androgeno trūkumu susiję simptomai yra moters lytinės funkcijos sutrikimas, potraukio nebuvimas ir raumenų susilpnėjimas.
Normali androgeno koncentracija pacientų kraujo serume gali būti pasiekta įvedant išorinį androgeną. Buvo aiškiai parodyta, kad išorinio androgeno įvedimas palaiko arba atstato vyrų antrinius lytinius požymius, lytinę elgseną energiją nuotaiką ir raumenų vystymąsi bei sumažina kūno riebalų procentinį kiekį ir pagerina kaulų tankį.
Buvo ištobulinti įvairūs išorinio androgeno įvedimo būdai. Optimalaiusiu atveju tokie būdai turi ne tik padidinti androgeno koncentraciją kraujo serume, bet dėl trumpo androgeno išlikimo puslaikio taip pat duoti galimybę normalizuoti androgeno padavimą į kraujo serumą ilgesnį laiką tokiu būdu palaikant veiksmingą androgeno koncentraciją kraujo serume reikiamą laiko tarpą ir išvengiant nepageidaujamų poveikių kurie gali atsirasti dėl staigių androgeno koncentracijos padidėjimų ir sumažėjimų kraujo serume. Be to, pageidautina, kad tokie būdai duotų minimalius arba neduotų jokių šalutinių poveikių tokių kaip suerzinmas, pakenkimas organizmui ir skausmas.
Hipogenitalizmui gydyti buvo naudojamas peroralinis išorinio androgeno įvedimas. Tačiau įvedant androgeną peroraliniu būdu, jis pirmiausia absorbuojamas iš virškinimo trakto. Tokia absorbcija yra nereguliari ir tokiu būdu dažnai duoda staigius androgeno koncentracijos kraujo serume padidėjimus ir sumažėjimus. Be to, per virškinimo traktą absorbuojamas androgenas pereina per vartų venos kraujotakos sistemą ir jį greitai skaldo kepenys. Androgeno perėjimas per vartų venos kraujotakos sistemą ir kepenis taip pat gali duoti nepageidaujamą poveikį.
Kitu atveju, išorinis androgenas gali būti įvedamas parenteriniu būdu tiesiogiai į sisteminę cirkuliaciją. Toks įvedimo būdas duoda galimybę androgenui patekti į sisteminę cirkuliaciją tiesiogiai, išvengiant virškinimo trakto ir kepenų. Tačiau parenteriniu būdu įvestas androgenas yra greitai absorbuojamas iš injekcijos tirpiklio į kraujo serumą tokiu būdu sunku gauti prolonguotą androgeno padavimą ir yra gaunamas staigus androgeno koncentracijos padidėjimas kraujo serume, o po jo eina laipsniškas mažėjimas. Androgeno absorbcijos greitis gali būti sulėtinamas naudojant esterintas andogeno formas. Esterintos androgeno formos yra labiau tirpios paprastai parenteriniam įvedimui naudojamuose lipidiniuose tirpikliuose nei neesterintos androgeno formos. Tačiau tokios esterintos androgeno formos yra greitai deesterinamos kraujo serume ir tokiu būdu sunku palaikyti prolonguotą padavimą. Be to, androgeno absorbcija iš injekcijos tirpiklio yra nereguliari ir kraujo serume yra gaunami staigūs androgeno koncentracijos svyravimai. Kita vertus, parenterinis įvedimas yra nepatogus ir sukelia paciento nepasitenkinimo problemas.
Transderminis androgeno įvedimas leidžia išvengti daugelio peroralinio ir parenterinio įvedimo problemų. Toks įvedimas yra santykinai beskausmis ir duoda galimybę androgenui įeiti į sisteminę cirkuliaciją nepereinant pirmiausia per virškinimo traktą arba kepenis.
Vienas iš transderminio androgeno įvedimo būdų apima panaudojimą tranderminio pleistro, kuris yra prilipdomas prie paciento odos paviršiaus ir turi androgeno, kurį adsorbuoja oda, rezervuarą. Tačiau tokie pleistrai sukelia odos suerzinimą dažnai yra skausmingai nuimami ir lengvai nukrenta. Be to, tokie pleistrai yra nepatogūs tuo, kad jie yra matomi, kai yra nepridengti, yra dideli ir stori ir po nuėmimo gali palikti spalvą pakeitusios odos plotą. Kita vertus, tokiuose pleistruose esančios kompozicijos dažnai erzina odą.
Kitas androgeno transderminio įvedimo būdas yra androgeno turinčios kompozicijos tiesioginis uždėjimas ant odos gelio formoje. Toks gelis čia yra vadinamas vietiniu geliu”, kad jį būtų galima atskirti nuo kitų kompozicijų kurios yra gelio formos ir kurios yra ant odos dedamo produkto, pavyzdžiui, transderminio pleistro viduje.
Šis išradimas yra susijęs su pateikimu pagerintos androgeno turinčios kompozicijos, kuri gali būti tiesiogiai uždedama ant odos individui, kuriam to reikia, kad būtų gaunamas prolonguotas androgeno įvedimas.
Aprašyti patobulinti būdai
Buvo sukurtos vietinio gelio formos androgeno turinčios kompozicijos, tiesiogiai dedamos ant odos, pavyzdžiui, ant nugaros, pečių viršutinės rankų dalies, pilvo arba šlaunų. Tokių vietinių gelių naudojimas leidžia išvengti anksčiau minėtų pleistro naudojimo neigiamų poveikių bei aukščiau minėtų peroralinio ir parenterinio androgeno vartojimo neigiamų farmakokinetinių efektų. Be to, kadangi toks vietinis gelis paprastai kontaktuoja su didesniu odos plotu, lyginant su plotu, kuris kontaktuoja su pleistru, ir kadangi oda tarnauja kaip tinkamas rezervuaras androgenui paduoti, galima gauti pastovų androgeno padavimo į kraujo serumą normalizavimą ilgą laiko tarpą.
Androgeno gelio sugebėjimas efektyviai pateikti androgeną dažnai priklauso nuo to, ar yra naudojama stiprinanti medžiaga, tai yra medžiaga, kuri gali padidinti androgeno perėjimo per odą arba kitą organizmo membraną greitį, ir nuo naudojamo stiprintojo tipo. Vietinių androgeno gelių pavyzdžiais yra geliai, aprašyti JAV patentuose Samour ir kt. Nr.5.968.919 ir Dudley ir kt. Nr.6.503.894. Patente ‘919 aprašytas vietinis testosterono gelis, turintis taip pat dioksolano arba dioksaninio junginio, kuris veikia kaip stiprinanti medžiaga. Vietinis testosterono gelis, aprašytas ‘894 patente (kurį parduoda Solvay Pharmaceuticals Ine., Marietta, Georgia, USA kaip AndroGel®) taip pat turi stiprinančios medžiagos, būtent izopropilmiristato.
Aukščiau minėtų vietinių androgeno gelių trūkumai yra, pavyzdžiui, gelių nepastovumas ir minkštinančių savybių nebuvimas; jų naudojimas sukelia odos džiūvimą ir odos suerzinimą. Be to, ‘894 patento gelis gali pateikti palyginus mažą testosterono kiekį per odą o '919 patento gelis turi stiprinančios medžiagos, kuri linkusi erzinti odą.
Išradimo santrauka
Šiame išradime yra pateikiama farmacinė kompozicija, susidedanti iŠ: (A) androgeno; (B) Hsieh JAV patente Nr. 5,023,252 (priskirtame tam pačiam įgaliotiniui kaip ir šis išradimas) aprašyto tipo ciklinės sirpinančios medžiagos ir (C) tirštinančio agento. Tinkamiausioje formoje tokia kompozicija yra gelio formos ir turi savyje stiprinančios medžiagos, kuri yra ciklinis esteris arba ciklinis ketonas.
Kitas šio išradimo aspektas yra vienetinės dozės vaisto forma, kuri veiksmingai pateikia testosteroną transderminiu būdu į vyriškos lyties paciento kraują taip, kad pacientui panaudojus vieną vienetinę dozę, cirkuliuojančio testosterono kiekis (AUC0-24) paciento kraujo serume, pasiekiamas per 24 valandų laikotarpį po panaudojimo, yra nuo maždaug 100 iki maždaug 35000 ng.h/dl didesnis nei cirkuliuojančio testosterono kiekis (AUC0.24) paciento kraujo serume, kuris galėtų būti pasiektas per tą patį 24 valandų laikotarpį, jeigu nebūtų įvesta tokia dozė; šioje vienetinėje dozėje yra iki maždaug 1 masės % testosterono, nuo maždaug 0,01 iki maždaug 25 masės % Hsieh JAV patente Nr. 5,023,252 aprašyto tipo ciklinės stiprinančios medžiagos ir nuo maždaug 0,1 iki maždaug 10 masės % tirštinančio agento, kur minėto testosterono kiekis minėtoje vienetinėje dozėje yra nuo maždaug 1 iki maždaug 300 mg.
Kitas šio išradimo aspektas yra vienetinės dozės vaisto forma, kuri veiksmingai pateikia testosteroną transderminiu būdu į moteriškos lyties pacientės kraują taip, kad pacientei panaudojus vieną vienetinę dozę, cirkuliuojančio testosterono kiekis (AUC0-24) pacientės kraujo serume, pasiekiamas per 24 valandų laikotarpį po panaudojimo, yra nuo maždaug 0,10 iki maždaug 11700 ng.h/dl didesnis nei cirkuliuojančio testosterono kiekis (AUC0.24) pacientės kraujo serume, kuris galėtų būti pasiektas per tą patį 24 valandų laikotarpį, jeigu nebūtų įvesta tokia dozė; šioje vienetinėje dozėje yra iki maždaug 1 masės % testosterono, nuo maždaug 0,01 iki maždaug 25 masės % Hsieh JAV patente Nr. 5,023,252 aprašyto tipo ciklinės stiprinančios medžiagos ir nuo maždaug 0,1 iki maždaug 10 masės % tirštinančio agento, kur minėto testosterono kiekis minėtoje vienetinėje dozėje yra nuo maždaug 0,01 iki maždaug 100 mg.
Kitas šio išradimo aspektas yra vienetinės dozės vaisto forma, kuri veiksmingai pateikia dihidrotestosteroną transderminiu būdu į vyriškos lyties paciento kraują taip, kad pacientui panaudojus vieną vienetinę dozę, cirkuliuojančio dihidrotestosterono kiekis (AUC0-24) paciento kraujo serume, pasiekiamas per 24 valandų laikotarpį po panaudojimo, yra nuo maždaug 11625 iki maždaug 465000 pg.h/dl didesnis nei cirkuliuojančio dihidrotestosterono kiekis (AUC0-24) paciento kraujo serume, kuris galėtų būti pasiektas per tą patį 24 valandų laikotarpį, jeigu nebūtų įvesta tokia dozė; šioje vienetinėje dozėje yra iki maždaug 1 masės % dihidrotestosterono, nuo maždaug 0,01 iki maždaug 25 masės % Hsieh JAV patente Nr. 5,023,252 aprašyto tipo ciklinės stiprinančios medžiagos ir nuo maždaug 0,1 iki maždaug 10 masės % tirštinančio agento, kur minėto dihidrotestosterono kiekis minėtoje vienetinėje dozėje yra nuo maždaug 5 iki maždaug 200 mg.
Kitas šio išradimo aspektas yra vienetinės dozės vaisto forma, kuri veiksmingai pateikia dihidrotestosteroną transderminiu būdu į moteriškos lyties pacientės kraują taip, kad pacientei panaudojus vieną vienetinę dozę, cirkuliuojančio dihidrotestosterono kiekis (AUC0.24) pacientės kraujo serume, pasiekiamas per 24 valandų laikotarpį po panaudojimo, yra nuo maždaug
11,6 iki maždaug 232500 pg.h/dl didesnis nei vidutinė dihidrotestosterono koncentracija (AUC0-24) pacientės kraujo serume, kuri galėtų būti pasiekta per tą patį 24 valandų laikotarpį, jeigu nebūtų įvesta tokia dozė; šioje vienetinėje dozėje yra iki maždaug 1 masės % dihidrotestosterono, nuo maždaug 0,01 iki maždaug 25 masės % Hsieh JAV patente Nr. 5.023.252 aprašyto tipo ciklinės stiprinančios medžiagos ir nuo maždaug 0,1 iki maždaug 10 masės % tirštinančio agento, kur minėto dihidrotestosterono kiekis minėtoje vienetinėje dozėje yra nuo maždaug 0,005 iki maždaug 100 mg.
Dar kitas šio išradimo aspektas yra pateikti paciento būklės gydymo būdą apimantį kompozicijos, susidedančios iš androgeno, Hsieh JAV patente Nr. 5.023.252 aprašyto tipo ciklinės stiprinančios medžiagos ir tirštinančio agento, įvedimo minėtam pacientui stadiją.
Dar kitas šio išradimo aspektas yra pateikti pacieno būklės gydymo būdą apimantį vienetinės kompozicijos dozės, kuri veiksmingai pateikia testosteroną transderminlu būdu į paciento kraują taip, kad pacientui panaudojus vieną vienetinę dozę, cirkuliuojančio testosterono kiekis (AUC0.24) paciento kraujo serume, pasiekiamas per 24 valandų laikotarpį po panaudojimo, yra nuo maždaug 100 iki maždaug 35000 ng.h/dl didesnis nei cirkuliuojančio testosterono kiekis (AUC0-24) paciento kraujo serume, kuris galėtų būti pasiektas per tą patį 24 valandų laikotarpį, jeigu nebūtų įvesta tokia dozė; šioje vienetinėje dozėje yra iki maždaug 1 masės % testosterono, nuo maždaug 0,01 iki maždaug 25 masės % Hsieh JAV patente Nr. 5,023,252 aprašyto tipo ciklinės stiprinančios medžiagos ir nuo maždaug 0,1 iki maždaug 10 masės % tirštinančio agento, kur minėto testosterono minėtoje vienetinėje dozėje yra nuo maždaug 1 iki maždaug 300 mg, uždėjimo (vieną kartą per dieną) ant paciento peties arba viršutinės rankos dalies stadiją.
Dar kitas šio išradimo aspektas yra kompozicijos, tinkančios paciento būklei gydyti, pagaminimo būdas, apimantis androgeno, Hsieh JAV patente Nr. 5,023,252 aprašyto tipo ciklinės stiprinančios medžiagos ir tirštinančio agento sumaišymo stadiją.
Smulkus brėžinių aprašymas
Fig.1 yra grafikas, palyginantis pirmos hipogenitalizmą turinčių vyrų grupės 48 valandų bendrojo testosterono farmakokinetikos vaizdą po gydymo viena šio išradimo 5,0 g kompozicijos doze su antros hipogenitalizmą turinčių vyrų grupės 48 valandų bendrojo testosterono farmakokinetikos vaizdu po gydymo viena 5,0 g kompozicijos, aprašytos toliau duodamame palyginamajame pavyzdyje C-1, doze.
Fig.2 yra grafikas, palyginantis pacientų gydytų naudojant 5g/per dieną šio išradimo kompozicijos, pacientų gydytų naudojant 10 g/per dieną šios kompozicijos, pacientų gydytų naudojant 2 pleistrus/per dieną turinčius toliau duodamame palyginamajame pavyzdyje C-2 aprašytos kompozicijos, ir pacientų kurie gavo 10 g/per dieną placebo kompozicijos, vidutinį kūno sudėties pokytį nuo bazinės linijos 90-tą dieną.
Fig.3 yra grafikas, palyginantis pacientų gydytų naudojant 5g/per dieną šio išradimo kompozicijos, pacientų gydytų naudojant 10 g/per dieną šios kompozicijos, pacientų gydytą naudojant 2 pleistrus/per dieną turinčius toliau duodamame palyginamajame pavyzdyje C-2 aprašytos kompozicijos, ir pacientų kurie gavo 10 g/per dieną placebo kompozicijos, odos suerzinimo balus 30-tą 60-tą ir 90-tą dieną.
Smulkus išradimo aprašymas
Į Šio išradimo kompoziciją įeina androgenas, čia naudojamas terminas androgenas reiškia: testosteroną dihidrotestosteroną (DHT) ir testosterono bei DHT pirmtakus, jiems giminingus junginius, druskas, kompleksus ir analogus. Testosterono ir DHT pirmtakų pavyzdžiais yra, pavyzdžiui, DHEA, pregnenolonas, progesteronas, 17-OH-progesteronas ir andosteronas. Testosterono ir DHT analogų pavyzdžiais yra: testosterono esteriai, įskaitant tiesiosios ir šakotosios grandinės Cms alkilo esterius (čia vadinami “paprastaisiais alkilo esteriais”), pavyzdžiui, testosterono enantatas, testosterono propionatas, testosterono undekanoatas ir testosterono heptilatas, ir cikloalifatiniai esteriai, pavyzdžiui, testosterono cipionatas, testosterono ciklopentilalkilo esteris ir testosterono cikioheksilalkilo esteris; ir analogiški DHT esteriai.
Kompozicijoje yra farmaciniu požiūriu efektyvi androgeno koncentracija. Rekomendacijos tikslams - yra manoma, kad daugumoje atvejų androgeno bus naudojama nuo maždaug 0,01 iki maždaug 13 % nuo kompozicijos masės, greičiaunuo maždaug 0,01 iki maždaug 10 % nuo kompozicijos masės, o greičiausiai nuo maždaug 0,1 iki maždaug 5 % nuo kompozicijos masės.
Į šio išradimo kompoziciją taip pat įeina stiprinanti medžiaga, tai yra junginys, galintis padidinti androgeno perėjimą per organizmo membraną pavyzdžiui, odą ir gleivinę. Šio išradimo stiprinanti medžiaga yra junginys, kurio struktūrinė formulė:
(CR3R4)m '(CRtR2)n (A)r / (CR5-CR6)P kurioje X ir Y yra deguonis, siera arba iminogrupė, kurios struktūrinė formulė:
—N— i
R
I arba =N-R, su išlyga, kad kai Y yra iminogrupė, X yra iminogrupė, o kai Y yra siera, X yra siera arba iminogrupė; A yra grupė, kurios struktūrinė formulė:
II —c-x kurioje X ir Y yra tokie, kaip apibūdinta aukščiau; m ir n yra sveikieji skaičiai, turintys reikšmes nuo 1 iki 20, ir m+n suma yra ne didesnė nei 25; p yra sveikasis skaičius, turintis reikšmę 0 arba 1, q yra sveikasis skaičius, turintis reikšmę 0 arba 1, r yra sveikasis skaičius, turintis reikšmę 0 arba 1, ir kiekvienas iš R, R1t R2> R3, R4, R5 ir R6 yra nepriklausomai vandenilis arba alkilo grupė, turinti nuo 1 iki 6 anglies atomų, kuri gali būti tiesi arba šakota, su sąlyga, kad tik vienas iš R, - R5 gali būti alkilo grupė; su išlyga, kad kai p, q ir r yra 0, o Y yra deguonis, tada m+n yra mažiausiai 11; ir su kita išlyga, kad kai
X yra iminogrupė, q yra lygus 1, Y yra deguonis, o p ir r yra 0, tada m+n yra mažiausiai 11.
Aukščiau duotos struktūrinės formulės stiprinančios medžiagos čia yra vadinamos “Hsieh stiprinančiomis medžiagomis” ir yra aprašytos, pavyzdžiui, aukščiau minėtame JAV patente Nr. 5.023.252. Tokios stiprinančios medžiagos yra lipofilinės ir yra “suderinamos su membrana”, kas reiškia, kad jos negadina membranos, ant kurios turi būti uždedama šio išradimo kompozicija (čia ir toliau “poveikio membrana). Tokios stiprinančios medžiagos taip pat duoda labai mažą suerzinimo lygį arba visai neerzina poveikio membranos ir faktiškai tarnauja kaip minkštikiis.
Tinkamiausios šiam išradimui Hsieh stiprinančios medžiagos yra makrociklinės stiprinančios medžiagos. Čia naudojamas terminas “makrociklinis” reiškia ciklinius junginius, turinčius mažiausiai 12 anglies atomų žiede. Tinkamiausių šiam išradimui makrociklinių stiprinančių medžiagų pavyzdžiais yra: (A) makrocikliniai ketonai, pavyzdžiui, 3metilciklopentadekanonas (muskonas), 9-cikioheptadecen-1-onas (civetonas), cikloheksadekanonas ir ciklopentadekanonas (normuskonas); ir (B) makrocikliniai esteriai, pavyzdžiui, pentadekalaktonai, kaip antai oksacikloheksadekan-2-onas (ciklopentadekanolidas; ω-pentadekalaktonas).
Ypatingai tinkami yra oksacikloheksadekan-2-onas ir ciklopentadekanonas. Žmonių klinikinių tyrimų metu buvo pastebėta, kad tik 24 % pacientų pasireiškė poveikis į uždėjimo vietą (pvz. eritema), kai Šio išradimo kompozicija, turinti oksaciklodekan-2-ono, buvo uždėta ant poveikio membranos.
Stiprinančios medžiagos koncentracija kompozicijoje yra tokia, kad ji veiksmingai stiprintų pateikiamo androgeno skverbimąsi per membraną. Nustatant naudojamą stiprinančios medžiagos koncentraciją reikia atsižvelgti į įvairius faktorius. Tokiais faktoriais yra, pavyzdžiui, pasiekiamas kaitos kiekis (perėjimo per membraną greitis) ir kompozicijų komponentų stabilumas ir suderinamumas. Rekomendacijos tikslams - yra manoma, kad daugumoje atvejų stiprinančios medžiagos bus naudojama nuo maždaug 0,01 iki maždaug 25 % nuo kompozicijos masės, greičiau nuo maždaug 0,1 iki maždaug 15 % nuo kompozicijos masės, o greičiausiai nuo maždaug 0,5 iki maždaug 15 % nuo kompozicijos masės.
į šio išradimo kompoziciją taip pat įeina tirštinantis agentas, skirtas kompozicijos klampumui padidinti. Padidintas klampumas sulėtina kompozicijos tekėjimą, tokiu būdu galima pagerinti sukibimą su paviršiumi. Padidntas klampumas taip pat sulėtina kompozicijoje disperguotų dalelių judėjimą ir leidžia išlikti joje disperguotiems junginiams palyginus ilgą laiko tarpą. Rekomendacijos tikslams - yra manoma, kad testosterono arba jo pirmtakų giminingų junginių druskų kompleksų arba analogų turinčiose aplikacijose bus naudojamas gelis, kurio klampumas yra nuo maždaug 500 iki 20.000 cps, greičiau nuo maždaug 2000 cps iki maždaug 6000 cps, o greičiausiai nuo maždaug 2800 iki maždaug 4600 cps (matuojant standartinėmis matavimo sąlygomis). Manoma, kad DHT arba giminingų junginių druskų kompleksų arba analogų turinčiose aplikacijose bus naudojamas gelis, kurio klampumas yra nuo maždaug 1000 iki 9000 cps, greičiau nuo maždaug 2000 cps iki maždaug 8000 cps, o greičiausiai nuo maždaug 3000 iki maždaug 7000 cps (matuojant standartinėmis matavimo sąlygomis).
šio išradimo praktikoje iš esmės gali būti naudojamas bet koks tirštinantis agentas arba tirštinančių agentų mišinys. Tinkamiausiems tirštinantiems agentams yra būdinga bent viena iš šių savybių mažas poveikio membranos erzinimo lygis arba erzinimo nebuvimas, biolipnumas ir tai, kad ši medžiaga turi būti įtraukta į Nacionalinį formuliarą arba JAV farmakopėją. Tinkamiausiais tirštinančių agentų šaltiniais taip pat yra tokie šaltiniai, kuriuose nėra liekamųjų komponentų kurie galėtų būti kenksmingi membranai, pavyzdžiui, benzeno ir tolueno. Be to, tinkamiausiais tirštinančiais agentais yra tokie agentai, kurie yra sintetiniai, o ne gaunami iš gamtinių šaltinių tokiu būdu sumažinant nepageidaujamų priemaišų riziką.
Kaip pažymėta aukščiau, tinkamiausiais naudoti šiame išradime tirštinančiais agentais yra tokie agentai, kurie turi mažą erzinimo lygį arba visai neerzina poveikio membranos. Tokių tirštinančių agentų pavyzdžiais yra: celiulioziniai tirštinantys agentai, pavyzdžiui, celiuliozė, hidroksietilceliuliozė, karboksimetilceliuliozė ir hidroksipropilmetilceliuliozė; ir akriliniai tirštinantys agentai. Tinkamiausių akrilinių tirštiklių pavyzdžiais yra karbomerai, pavyzdžiui, nelinijiniai akrilo rūgšties susiūti su polialkenilpolieteriu polimerai. Tinkamiausių karbomerų, kurie gali būti naudojami šiame išradime, pavyzdžiais yra karboksipolimetilenas, karboksivinilo polimeras ir alkilakriiatai, pavyzdžiui, akrilo rūgšties/alkilmetakrilato kopolimeras. Visi šie junginiai yra gaunami iš Noveon, kur karboksipolimetilenas yra parduodamas kaip Carbopol 980®, karboksivinilo polimeras yra parduodamas kaip Carbopol 940®, o akrilo rūgšties/alkilmetakrilato kopolimeras yra parduodamas kaip Pemulen TR-1® Papildoma informacija apie aukščiau minėtus karbomerus yra pateikta Noveon publikacijose TDS-57, 60, 61, 93, 94,103,114,117,117,
124, 164, 232-3, 237, 244 ir ΤΟΧ-001. Be to, pageidautina, kad kompozicijose, kuriose akrilo rūgšties/alkilmetakrilato kopolimeras (Pemulen TR-1®) nėra naudojamas kaip pirminis tirštinantis agentas, šis agentas būtų kaip papildomas tirštinantis agentas. Taip yra dėl to, kad akrilo rūgšties/alkilmetakrilato kopolimeras duoda kompoziciją turinčią didesnį Švelnumą nei kompozicijos, kuriose akrilo rūgšties/alkilmetakrilato kopolimeras nėra naudojamas, ir tarnauja taip pat kaip minkštiklis.
Tirštinančio agento koncentacija kompozicijoje turi būti tokia, kad būtų efektyviai gaunamas norimas kompozicijos klampumas. Rekomendacijos tikslams - yra manoma, kad daugumoje naudojimo atvejų naudojamas tirštinančio agento kiekis bus nuo maždaug 0,1 iki maždaug 10 % nuo kompozicijos masės, greičiau nuo maždaug 1 iki maždaug 6 % nuo kompozicijos masės.
Šio išradimo kompozicijoje taip pat gali būti ir nešiklio, kuris gali soliubilizuoti vieną arba daugiau ingredientų, įeinančių į šio išradimo kompoziciją. Šio išradimo praktikoje gali būti naudojamas iš esmės bet koks tinkamas nešiklis arba nešiklių mišinys, kuris yra tinkamas tirpiklis šio išradimo kompozicijai. Tinkamiausiems nešikliams yra būdinga bent viena iš šių savybių: mažas poveikio membranos erzinimas arba erzinimo nebuvimas; jis turi būti įtrauktas į Nacionalinį formuliarą arba JAV farmakopėją jis gali padidinti androgeno skverbimąsi per membraną ir jo sugebėjimas atlikti papildomą funkciją kompozicijoje, pavyzdžiui, veikti kaip minkštiklis, drėkiklis, plastifikatorius, tepalas ir/arba baltymo stabilizatorius.
Gali būti naudojamas iš esmės bet kuris tirpiklis, kuris gali tirpinti bent vieną iš šio išradimo kompozicijos junginių. Svarbiausiais tirpikliais, naudotinais šiame išradime, yra alkoholiai, kadangi jie gali tirpinti veikliuosius junginius ir tirštinantį agentą, o kompozicijose, kuriose tirštinančiu agentu yra naudojami karbomerai, jie tarnauja tokiam tirštinančiam agentui brinkinti. Manoma, kad alkoholiai taip pat gali sustiprinti androgeno skverbimąsi per membraną. Tinkamiausių alkoholių pavyzdžiais yra žemesnieji alkanoliai, pavyzdžiui, etanolis ir izopropanolis, nes jie gali greitai išgaruoti, tokiu būdu užtikrindami adekvatų androgeno skverbimąsi per poveikio membraną.
Tinkamiausiais kotirpikliais yra glicerolis, propilenglikolis, polietilenas, polipropilenas ir silikonai. Apart tarnavimo kotirpikliais, glicerolis tarnauja kaip drėkiklis, minkštiklis, plastifikatorius, kuris plastifikuoja raginį odos sluoksnį, ir skverbimąsi stiprinanti medžiaga, o propilenglikolis tarnauja kaip minkštiklis ir skverbimąsi stiprinanti medžiaga.
Nešiklio koncentracija kompozicijoje turi būti tokia, kad jis veiksmingai tarnautų kaip šio išradimo kompozicijai tinkamas tirpiklis. Rekomendacijos tikslams - yra manoma, kad daugumoje naudojimo atvejų naudojamas nešiklio kiekis bus nuo maždaug 40 iki maždaug 98 % nuo kompozicijos masės, greičiau nuo maždaug 50 iki maždaug 98 % nuo kompozicijos masės.
Tinkamiausioje formoje, aplikacijose bus naudojamas žemesnysis alkoholis, kurio kiekis yra mažiausiai apie 40 % nuo kompozicijos masės, paprastai nuo maždaug 40 iki maždaug 80 % nuo kompozicijos masės, greičiau nuo maždaug 50 iki maždaug 75 % nuo kompozicijos masės, o greičiausiai nuo maždaug 60 iki maždaug 75 % nuo kompozicijos masės.
Tais atvejais, kai yra norima pasiekti didesnį tam tikro junginio padavimą nešiklis gali būti sukurtas taip, kad pirmasis skystis, kuris maišosi su dominančiu junginiu arba solvatuoja dominantį junginį, garuoja lengviau nei antrasis skystis, kuris nesimaišo su dominančiu junginiu arba dalinai maišosi su juo, arba nesolvatuoja dominančio junginio. Tokiais atvejais, kai pirmasis skystis nugaruoja, dominantis junginys paliekamas persotintoje aplinkoje, kurioje junginiui geriau pereiti į mažiau įsotintą aplinką šiuo atveju per membraną. Pavyzdžiui, oksacikloheksadekan-2-onas maišosi su etanoliu, bet tik dalinai maišosi su propilengiikoliu ir nesimaišo su vandeniu. Taigi, jeigu pageidaujama, kad būtų padidintas oksacikloheksadekan-2-ono padavimas, nešiklyje gali būti etanolio ir propilenglikolio, ir/arba vandens. Kitas pavyzdys testosteronas yra tirpus etanolyje, bet netirpus vandenyje ir dalinai tirpus propilenglikolyje. Taigi, jeigu pageidaujama, kad būtų padidintas testosterono padavimas, nešiklyje gali būti etanolio ir vandens arba etanolio ir propilenglikolio. Be to, vanduo gali būti naudojamas norint išvengti “atvirkštinio padavimo” arba vandens tekėjimo iš membranos į kompozicijos matricą.
Į šio išradimo kompoziciją taip pat gali įeiti kristalizacijos inhibitorius, galintis inhibuoti androgeno kristalizaciją. Šio išradimo praktikoje gali būti naudojamas iš esmės bet koks tinkamas kristalizacijos inhibitorius arba tokių inhibitorių mišinys. Tinkamiausi inhibitoriai veikia mažindami temperatūrą, kurioje kristalinasi androgenas. Tokio kristalizacijos inhibitoriaus pavyzdys yra polietilenglikolis 1000.
Kompozicijoje turi būti tokia kristalizacijos inhibitoriaus koncentracija, kad ji veiksmingai inhibuotų androgeno kristalinimąsi. Rekomendacijos tikslams - yra manoma, kad daugumoje taikymo atvejų kuriuose yra kristalizacijos inhibitoriaus, naudojamas inhibitoriaus kiekis bus nuo maždaug 0,001 iki maždaug 5 % nuo kompozicijos masės, greičiau nuo maždaug 0,01 iki maždaug 2 % nuo kompozicijos masės, o greičiausiai nuo maždaug 0,1 iki maždaug 1 % nuo kompozicijos masės.
Šio išradimo kompozicijoje taip pat gali būti konservanto, galinčio apsaugoti kompozicijos komponentus nuo oksidacijos, mikrobų augimo arba užteršimo. Šio išradimo praktikoje gali būti naudojamas iš esmės bet koks tinkamas konservantas arba konservantų mišinys. Tinkamiausi inhibitoriai yra: į maistą dedami priešmikrobiniai agentai, pavyzdžiui, ketvirtinės amonio druskos, sorbo rūgštis, acto rūgštis ir benzenkarboksirūgštis arba jos druskos; bei antioksidantai, pavyzdžiui, vitaminas C, vitaminas E, butilintas hidroksianizolas (BHA) ir butilintas hidroksitoluenas (BHT). Tinkamiausių priešmikrobinių konservantų pavyzdžiais yra benzalkonio chloridas ir cetiipiridinio chloridas.
Kompozicijoje turi būti tokia konservanto koncentracija, kad ji veiksmingai inhibuotų mikrobų augimą kompozicijos komponentų oksidaciją arba kompozicijos užteršimą. Rekomendacijos tikslams - yra manoma, kad daugumoje taikymo atvejų kuriuose yra konservanto, naudojamas konservanto kiekis bus nuo maždaug 0,0001 iki maždaug 1,0 % nuo kompozicijos masės, greičiau nuo maždaug 0,005 iki maždaug 0,1 % nuo kompozicijos masės.
Į kompoziciją kurioje tirštiklio naudojimas gali reikalauti neutralizacijos norimam kompozicijos tirštumui pasiekti, gali [eiti neutralizacijos agentas. Karbomerams (kaip rūgštinėms molekulėms), kad būtų galima pasiekti jų maksimalų klampumą reikalinga neutralizacija, geriausia pH tarp 3 ir 9. Šio išradimo praktikoje iš esmės gali būti naudojamas bet koks tinkamas neutralizacijos agentas arba neutralizacijos agentų mišinys. Tinkamiausiems neutralizacijos agentams yra būdinga bent viena iš šių savybių: pKa didesnis nei maždaug 9, ypatingai gerai, kai pKa yra didesnis už maždaug 9,5; ir šie junginiai turi būti įtraukti į sąrašus ir patvirtinti vyriausybinių agentūrų kaip tinkami farmacinėms kompozicijoms. Neutralizacijos agentų, kurie turi abi aukščiau minėtas savybes, pavyzdžiais yra trietanolaminas, trometaminas, tris-aminas, trietilaminas, 2-amino-2>metil-1”propanolis, natrio hidroksidas ir kalio hidroksidas.
Neutralizacijos agento, naudojamo šioje paraiškoje, pasirinkimas reikalauja priimti dėmesin naudojamą tirštiklį. Kai yra naudojamas tirpiklis, neutralizacijos agento pasirinkimas reikalauja priimti dėmesin svarbiausią kompozicijos tirpiklį ir svarbiausio tirpiklio koncentraciją kompozicijoje. Jeigu yra naudojamas netinkamas neutralizacijos agentas, tirštiklis gali iškristi į nuosėdas iš tirpalo. Noveon publikacija TRS-237 pateikia diagramą rodančią tinkamų kompozicijoms neutralizacijos agentų pavyzdžius su tam tikromis alkoholinio tirpiklio koncentracijomis.
Kompozicijoje turi būti tokia neutralizacijos agento koncentracija, kad ji veiksmingai duotų norimą kompozicijos klampumą. Rekomendacijos tikslams - yra manoma, kad daugumoje taikymo atvejų, kuriuose yra neutralizacijos agento, naudojamas neutralizacijos agento kiekis bus toks, kurio pakaks kompozicijos pH sureguliuoti nuo maždaug 3 iki maždaug 9, greičiau nuo maždaug 4 iki maždaug 8.
Šio išradimo kompozicijoje taip pat gali būti papildomų galimų ingredientų, kurie šioje srityje yra pripažinti ir šioje srityje pripažintais kiekiais. Pavyzdžiui, gali būti pridėta medžiagų Teologijai, lytėjimui, slinkimui, stabilumui, drėgnumui, kvapui ir kitoms fizikinėms savybėms, kurias praktikas laiko pageidautinomis, modifikuoti. Be to, norint palaikyti tam tikrą kompozicijos pH, gali būti pridėta buferių.
Šio išradimo kompozicija gali būti įvairių formų, pavyzdžiui, gelio, kremo, losjono, tepalo arba tirštėjančio tirpalo. Pageidautina, kad kompozicija būtų gelio formos.
Tinkamiausia forma - kompozicija yra homogenininis gelis, kuris išlieka homogeninis per jo farmacinį galiojimo laiką.
Pageidautina, kad šio išradimo kompozicija turėtų gerą išeigos reikšmę. Išeigos reikšmė atspindi kompozicijos atsparumą suirimui spaudimo metu (pavyzdžiui, [trinant į odą). Taip pat pageidautina, kad kompozicija duotų pastovų androgeno padavimo į kraujo serumą normalizavimą ilgą laiką. Kitos pageidautinos kompozicijos savybės yra minkštinimas (mažas poveikio membranos erzinimo lygis arba jo nebuvimas), slidumas ir galimybė išvengti granulių susidarymo.
Šio išradimo kompozicija, kai ji yra naudojama testosteronui paduoti vyriškos lyties pacientui, gali būti pateikta vienetinės dozės vaisto formoje, kurioje testosterono kiekis yra toks, kad pacientui panaudojus vieną vienetinę dozę, cirkuliuojančio testosterono kiekis (AUC0.24) paciento kraujo serume, pasiekiamas per 24 valandų laikotarpį po panaudojimo, yra nuo maždaug 100 iki maždaug 35000 ng.h/dl, geriau nuo maždaug 600 iki maždaug 23500 ng.h/dl, o dar geriau nuo maždaug 2900 iki maždaug 11700 ng.h/dl, didesnis nei cirkuliuojančio testosterono kiekis (AUC0.24) paciento kraujo serume, kuris galėtų būti pasiektas per tą patį 24 valandų laikotarpį, jeigu nebūtų įvesta tokia dozė. Tokioje vyriškos lyties pacientams skirtoje dozėje bus naudojama nuo maždaug 1 iki maždaug 300 mg testosterono, greičiau nuo maždaug 5 iki maždaug 200 mg testosterono, o greičiausiai nuo maždaug 25 iki maždaug 100 mg testosterono. Tinkamiausioje formoje, vientinėje dozėje bus iki maždaug 1 masės % testosterono.
Šio išradimo kompozicija, kai ji yra naudojama testosteronui paduoti moteriškos lyties pacientei, gali būti pateikta vienetinės dozės vaisto formoje, kurioje testosterono kiekis yra toks, kad pacientei panaudojus vieną vienetinę dozę, cirkuliuojančio testosterono kiekis (AUC0.24) pacientės kraujo serume, pasiekiamas per 24 valandų laikotarpį po panaudojimo, yra nuo maždaug 0,1 iki maždaug 11700 ng.h/dl, geriau nuo maždaug 100 iki maždaug 8800 ng.h/dl, o dar geriau nuo maždaug 600 iki maždaug 6000 ng.h/dl, didesnis nei cirkuliuojančio testosterono kiekis (AUC0.24) pacientės kraujo serume, kuris galėtų būti pasiektas per tą patį 24 valandų laikotarpį, jeigu nebūtų įvesta tokia dozė. Tokioje moteriškos lyties pacientėms skirtoje dozėje bus naudojama nuo maždaug 0,01 iki maždaug 100 mg testosterono, greičiau nuo maždaug 1 iki maždaug 75 mg testosterono, o greičiausiai nuo maždaug 5 iki maždaug 50 mg testosterono. Tinkamiausioje formoje, vientinėje dozėje bus iki maždaug 1 masės % testosterono.
Šio išradimo kompozicija, kai ji yra naudojama DHT paduoti vyriškos lyties pacientui, gali būti pateikta vienetinės dozės vaisto formoje, kurioje DHT kiekis yra toks, kad pacientui panaudojus vieną vienetinę dozę, cirkuliuojančio DHT kiekis (AUC0.24) paciento kraujo serume, pasiekiamas per 24 valandų laikotarpį po panaudojimo, yra nuo maždaug 11625 iki maždaug 465000 pg.h/dį geriau nuo maždaug 23250 iki maždaug 232500 pg.h/dį o dar geriau nuo maždaug 46500 iki maždaug 116250 pg.h/dį didesnis nei cirkuliuojančio DHT kiekis (AUC0.24) paciento kraujo serume, kuris galėtų būti pasiektas per tą patį 24 valandų laikotarpį, jeigu nebūtų įvesta tokia dozė. Tokioje vyriškos lyties pacientams skirtoje dozėje bus naudojama nuo maždaug 5 iki maždaug 200 mg DHT, greičiau nuo maždaug 10 iki maždaug 100 mg DHT, o greičiausiai nuo maždaug 20 mg iki maždaug 50 mg DHT. Tinkamiausioje formoje, vientinėje dozėje bus iki maždaug 1 masės % DHT.
Šio išradimo kompozicija, kai ji yra naudojama DHT paduoti moteriškos lyties pacientei, gali būti pateikta vienetinės dozės vaisto formoje, kurioje DHT kiekis yra toks, kad pacientei panaudojus vieną vienetinę dozę, cirkuliuojančio DHT kiekis (AUC0-24) pacientės kraujo serume, pasiekiamas per 24 valandų laikotarpį po panaudojimo, yra nuo maždaug 11,6 iki maždaug 232500 pg.h/dl, gėriau nuo maždaug 116 iki maždaug 116250 pg.h/dl, o dar geriau nuo maždaug 2325 iki maždaug 58100 pg.h/dį didesnis nei cirkuliuojančio DHT kiekis (AUC0.24) pacientės kraujo serume, kuris galėtų būti pasiektas per tą patį 24 valandų laikotarpį, jeigu nebūtų įvesta tokia dozė. Tokioje moteriškos lyties pacientėms skirtoje dozėje bus naudojama nuo maždaug 0,005 iki maždaug 100 mg DHT, greičiau nuo maždaug 0,05 iki maždaug 50 mg DHT, o greičiausiai nuo maždaug 1 mg iki maždaug 25 mg DHT. Tinkamiausioje formoje, vientinėje dozėje bus iki maždaug 1 masės % DHT.
Šio išradimo gelio formos kompozicija gali būti laikoma tūbelėje, paketėlyje arba dozuotoje pompoje. Tokioje tūbelėje arba paketėlyje gali būti viena vienetine kompozicijos dozė. Dozuota pompa gali paduoti vieną atmatuotą kompozicijos dozę.
Paciento būklė, susijusi su mažesne už normalią androgeno koncentracija paciento kraujo serume, gali būti gydoma skiriant pacientui šio išradimo kompoziciją. Kompozicija gali būti [vedama vietiniu būdu. Jei kompozicija yra gelio formos, kompozicija gali būti užtepama ant paciento membranos, pavyzdžiui, peties, viršutinės rankos dalies arba virš liemens esančios odos, geriau sveikos, švarios ir sausos odos, ir laikoma tokį laiką kad jo pakaktų androgenui paduoti į paciento kraujo serumą.
Dozuotas kiekis priklausys nuo gydomos būklės, dozės įvedimo dažnumo ir kompozicijoje esančio androgeno kiekio. Vyrų hipogenitalizmo gydymo tikslams tinkamiausias vieną kartą per dieną dozuojamas šio išradimo 1 % testosterono gelio kiekis turi nuo maždaug 0,1 iki 30 gramų kompozicijos, geriau nuo maždaug 0,5 iki maždaug 20 gramų kompozicijos, o dar geriau nuo maždaug 2,5 iki maždaug 10 gramų kompozicijos. Tinkamiausias vieną kartą per dieną dozuojamas šio išradimo 1 % DHT gelio kiekis vyrų hipogenitalizmui gydyti turi nuo maždaug 0,5 iki 20 gramų kompozicijos, geriau nuo maždaug 1 iki maždaug 10 gramų kompozicijos, o dar geriau nuo maždaug 2 iki maždaug 5 gramų kompozicijos. Moterų testosterono trūkumui gydyti tinkamiausias vieną kartą per dieną dozuojamas šio išradimo 1 % testosterono gelio kiekis turi nuo maždaug 0,001 iki 10 gramų kompozicijos, geriau nuo maždaug 0,1 iki maždaug 7,5 gramų kompozicijos, o dar geriau nuo maždaug 0,5 iki maždaug 5 gramų kompozicijos. Tinkamiausias vieną kartą per dieną dozuojamas šio išradimo 1 % DHT gelio kiekis moterų testosterono trūkumui gydyti turi nuo maždaug 0,0005 iki 10 gramų kompozicijos, geriau nuo maždaug 0,005 iki maždaug 5 gramų kompozicijos, o dar geriau nuo maždaug 0,1 iki maždaug 2,5 gramų kompozicijos. Jeigu nuo kompozicijos vartojimo pradžios praėjus tam tikram laikui (pavyzdžiui, maždaug 7-14 dienų) nebuvo gautas norimas klinikinis atsakas arba jeigu buvo nustatyta ir rasta, kad androgeno koncentracija paciento kraujo serume išliko žemiau jo normalios suaugusiųjų koncentracijos, gali būti padidintas dozės kiekis, dozavimo dažnis ir/arba dozuotų aplikacijų skaičius. Panašiu būdu, jeigu nuo kompozicijos vartojimo pradžios praėjus tam tikram laikui (pavyzdžiui, maždaug 7-14 dienų) buvo nustatyta ir rasta, kad androgeno koncentracija paciento kraujo serume yra aukščiau jo normalios suaugusiųjų koncentracijos, gali būti sumažintas dozės kiekis, dozavimo dažnis ir/arba dozuotų aplikacijų skaičius.
Tais atvejais, kai yra vartojama vienetinė dozė, priklausomai nuo gydomos būklės, norimo įvesti androgeno kiekio ir vartojimo dažnumo, pacientui gali būti įvedama viena arba daugiau tokių vienetinių dozių. Jeigu reikia, kaip aukščiau minėta, tokių vienetinių dozių skaičių galima didinti arba mažinti priklausomai nuo to, ar buvo pasiektas norimas klinikinis efektas ir gydomo paciento kraujyje esanti androgeno koncentracija.
Šio išradimo kompozicija gali būti sukomponuojama naudojant įprastas priemones, pavyzdžiui, ingredientų sumaišymą ir suplakimą. Gali būti naudojama įprasta įranga. Vienas iš šio išradimo privalumų yra galimybė sukomponuoti kompoziciją nenaudojant neįprastų priemonių norimam rezltatui pasiekti. Gali būti naudojami paprasti stikliniai indai arba iš nerūdijančio plieno padaryti maišymo indai. Paprastai kompozicija gali būti sukomponuota kambario arba šiek tiek aukštesnėje temperatūroje ir atmosferos slėgyje.
PAVYZDŽIAI
Toliau duodami šio išradimo kompozicijų ir palyginamųjų kompozicijų pavyzdžiai.
pavyzdys
Toliau duodamame pavyzdyje aprašoma kompozicija, kuri gali būti naudojama kaip vietinis gelis testosteronui pateikti ir kuri yra kompozicija šiam išradimui pailiustruoti. Kompoziciją sudarančių ingredientų koncentracijos yra duotos procentais nuo visos kompozicijos masės.
masės %
Testosteronas (labai susmulkintas, USP (B&D)) Oksacikloheksadekan-2-onas - stiprintojas Propilenglikolis (USP) - papildomas stiprintojas
1,0
8,0
5,0
Karboksipolimetilenas (BFGoodrich; parduodamas kaip
Carbopol 980®) - tirštiklis 1,5
Akrilo rūgšties/alkilmetakrilato kopolimeras (BFGoodrich; parduodamas kaip Pemulen-TR1) - tirštiklis 0,3
Etanolis (200 stiprumo, USP) 73,6
Glicerolis (USP) - papildomas tirpiklis, minkštiklis, drėkinimo agentas ir baltymų stabilizatorius 5,0
Polietilenglikolis 1000 (NF) - kristalizacijos inhibitorius 0,5
Kristalinis tris-aminas - neutralizacijos agentas 0,1
Vanduo (sterilus, irigacijai, USP) 5,0
Buvo pagaminta aukščiau minėtus ingredientus turinčios kompozicijos 1000 gramų partija. Visi ingredientai buvo pasverti dviejų skaičių po kablelio tikslumu ir tada sudėti j indą. Oksacikloheksadekan-2-onas, etanolis, propilenglikolis ir glicerolis buvo pasverti menzūroje su kamščiu. Visos sumaišymo stadijos buvo atliekamos maždaug 22 °C temperatūroje. Norint išvengti garavimo, tarp kiekvienos komponentės pridėjimo stadijų ir maišymo metu ant indo viršaus buvo uždedamas tefioninis kamštis.
Aštuoniasdešimt gramų kieto oksacikloheksadekan-2-ono buvo šildoma 40-50 °C temperatūros vandens vonioje tol, kol išsilydė, ir supilama į indą. Tada į indą dalimis pridedama 400 gramų etanolio, vis perplaunant menzūrą kurioje buvo oksacikloheksadekan-2-onas, Po to į indą pridedama 50 gramų propilenglikoiio ir 50 gramų glicerolio minėta tvarka vienas po kito, ir gautas mišinys švelniai maišomas elektriniu maišikliu, kol kietos medžiagos pradeda laisvai judėti. Tada į indą pridedama 10 g testosterono miltelių ,ir gautas mišinys maišomas tol, kol pilnai ištirpsta testosteronas. Po to į indą pridedama 5 gramai polietilenglikolio ir gautas mišinys maišomas tol, kol pilnai ištirpsta polietilenglikolis. Tada į indą pridedama 3 gramai akrilo rūgšties/alkilmetakrilato kopolimero ir atskirai 15 gramų karboksipolimetileno minėta tvarka ir gautas mišinys maišomas maždaug vieną valandą ir dvidešimt minučių. Po to į indą pridedama 336 gramai etanolio, pakartotinai perplaunant anksčiau naudotas užkemšamas menzūras. Maišant indo turinį, vienoje iš anksčiau naudotų menzūrų atsveriama ir sumaišoma 50 gramų vandens ir 1 gramas kristalinio tris-amino, purtoma kol ištirpsta ir lėtai per 20 minučių sulašinama į indo vidurį netoli maišiklio vienkartine polietilenine pipete. Gautas mišinys toliau maišomas maždaug 18 valandų. Aukščiau aprašyta sudėjimo tvarka nėra lemiama. Gaunamas bespalvis, skaidrus ar pusskaidris gelis, turintis 3500 cps klampumą (išmatuotas standartinėmis matavimo sąlygomis) ir panašų i muskuso kvapą. Šį gelį galima išspausti iš tūbelės arba paketėlio ir galima dalinti dozuojama pompa.
pavyzdys
Toliau duodamame pavyzdyje aprašomas kompozicijos, kuri gali būti naudojama kaip vietinis gelis dihidrotestosteronui (DHT) pateikti ir kuri yra kompozicija šiam išradimui pailiustruoti, pagaminimas. Kompoziciją sudarančių ingredientų koncentracijos yra duotos procentais nuo visos kompozicijos masės.
masės %
Dihidrotestosteronas (Diosynth) 1,0
Oksacikloheksadekan-2-onas - stiprintojas 1,0
Propilenglikolis (USP) - papildomas stiprintojas 5,0
Karboksipolimetilenas (BFGoodrich; parduodamas kaip
Carbopol 980®) - tirštiklis 1,0
Akrilo rūgšties/alkilmetakrilato kopolimeras (BFGoodrich;
parduodamas kaip Pemulen-TR1) - tirštiklis 0,5
Etanolis (200 stiprumo, USP - tirpiklis 74,0
Glicerolis (USP) - papildomas tirpiklis, minkštiklis, drėkinimo agentas ir baltymų stabilizatorius 5,0
Polietilenglikolis 400 (NF) - kristalizacijos inhibitorius 0,25
Kristalinis tris-aminas - neutralizacijos agentas 0,08
Vanduo (sterilus, irigacijai, USP) 16,17
Buvo pagaminta aukščiau minėtus ingredientus turinčios kompozicijos 400 gramų partija. Visi ingredientai buvo pasverti dviejų skaičių po kablelio tikslumu ir tada sudėti į indą, Oksacikloheksadekan-2-onas, etanolis, propilenglikolis ir glicerolis buvo pasverti menzūroje su kamščiu. Visos sumaišymo stadijos buvo atliekamos kambario temperatūroje. Norint išvengti garavimo, tarp kiekvienos komponentes pridėjimo stadiją ir maišymo metu ant indo viršaus buvo uždedamas tefloninis kamštis.
Į indą įdedami 4 gramai kieto oksacikioheksadekan-2-ono. Tada į indą dalimis dedamas etanolis, pakartotinai perplaunant menzūrą, kurioje buvo oksacikloheksadekan-2-onas. Po to į indą pridedama 20 gramų propilenglikolio ir 4 gramai glicerolio minėta tvarka vienas po kito, ir gautas mišinys švelniai maišomas elektriniu maišikliu, kol kietos medžiagos pradeda laisvai judėti. Tada į indą pridedama 4 gramai DHT, ir gautas mišinys maišomas tol, kol pilnai ištirpsta šis testosteronas. Po to į indą pridedama 1 gramas polietilengiikoiio, ir gautas mišinys maišomas tol, kol pilnai ištirpsta polietilenglikolis. Tada į indą pridedama 2 gramai akrilo rūgšties/alkilmetakrilato kopolimero ir atskirai 4 gramai karboksipoiimetileno minėta tvarka ir po to gautas mišinys maišomas maždaug vieną valandą ir dvidešimt minučių. Tada į indą pridedamas likęs etanolis (gaminant šį gelį buvo naudojama iš viso 296 gramai etanolio), pakartotinai perplaunant anksčiau naudotas užkemšamas menzūras. Maišant indo turinį, vienoje iš anksčiau naudotų menzūrų atsveriama ir sumaišoma 64,68 gramų vandens ir 0,32 gramo kristalinio tris-amino, purtoma kol ištirpsta. Aukščiau aprašyta sudėjimo tvarka nėra lemiama.
pavyzdys
Toliau duodamame pavyzdyje aprašomas kompozicijos, kuri gali būti naudojama kaip vietinis gelis dihidrotestosteronui (DHT) pateikti ir kuri yra kompozicija šiam išradimui pailiustruoti, pagaminimas. Kompoziciją sudarančių ingredientų koncentracijos yra duotos procentais nuo visos kompozicijos masės. Ši kompozicija yra panaši į 2 pavyzdyje aprašytą kompoziciją išskyrus tai, kad buvo naudota šiek tiek mažesnis kiekis etanolio ir šiek tiek didesnis kiekis glicerolio, polietilengiikoiio 400 ir vandens.
masės %
Dihidrotestosteronas (Diosynth)
Oksacikloheksadekan-2-onas - stiprintojas Propilenglikolis (USP) - papildomas stiprintojas
1,0
1,0
5,0
Karboksipolimetilenas (BFGoodrich; parduodamas kaip
Carbopol 980®) - tirštiklis 1,0
Akrilo rūgšties/alkilmetakrilato kopolimeras (BFGoodrich;
parduodamas kaip Pemuien-TR1) - tirštiklis 0,5
Etanolis (200 stiprumo, USP - tirpiklis 69,6
Glicerolis (USP) - papildomas tirpiklis, minkštiklis, drėkinimo agentas ir baltymų stabilizatorius 5,0
Polietiienglikolis 400 (NF) - kristalizacijos inhibitorius 0,5
Kristalinis tris-aminas - neutralizacijos agentas 0,08
Vanduo (sterilus, irigacijai, USP) 16,32
Buvo pagaminta aukščiau minėtus ingredientus turinčios kompozicijos 400 gramų partija. Visi ingredientai buvo pasverti dviejų skaičių po kablelio tikslumu ir sudėti į indą. Oksacikloheksadekan-2-onas, etanolis, propilenglikolis ir glicerolis buvo pasverti menzūroje su kamščiu. Visos sumaišymo stadijos buvo atliekamos kambario temperatūroje. Norint išvengti garavimo, tarp kiekvienos komponentės pridėjimo stadijų ir maišymo metu ant indo viršaus buvo uždedamas tefloninis kamštis.
Į indą įdedami 4 gramai kieto oksacikloheksadekan-2-ono. Tada į indą dalimis dedamas etanolis, pakartotinai perplaunant menzūrą kurioje buvo oksacikloheksadekan-2-onas. Po to į indą pridedama 20 gramų propilenglikoiio ir 20 gramai glicerolio minėta tvarka vienas po kito, ir gautas mišinys švelniai maišomas elektriniu maišikliu, kol kietos medžiagos pradeda laisvai judėti. Tada į indą pridedama 4 gramai DHT, ir gautas mišinys maišomas tol, kol pilnai ištirpsta šis testosteronas. Po to į indą pridedama 2 gramai polietilenglikolio, ir gautas mišinys maišomas tol, kol pilnai ištirpsta polietiienglikolis. Po to į indą pridedama 2 gramai akrilo rūgšties/alkilmetakrilato kopolimero ir atskirai 4 gramai karboksipoiimetileno minėta tvarka ir gautas mišinys maišomas maždaug vieną valandą ir dvidešimt minučių. Tada į indą pridedamas likęs etanolis (gaminant šį gelį buvo naudojama iš viso 278,4 gramai etanolio), pakartotinai perplaunant anksčiau naudotas užkemšamas menzūras. Maišant indo turinį, vienoje iš anksčiau naudotų menzūrų atsveriama ir sumaišoma 65,28 gramų vandens ir 0,32 gramo kristalinio tris-amino, purtoma kol ištirpsta. Aukščiau aprašyta sudėjimo tvarka nėra lemiama.
Palyginamasis C-1 pavyzdys
Toliau yra duodama AndroGel® - vietinio 1 % testosterono gelio kompozicija; testosteronas USP (testosteronas sudaro 1 % nuo kompozicijos masės), izopropilo miristatas, karfooksivinilpolimeras, natrio hidroksidas, grynintas vanduo ir etanolis (etanolis sudaro 67,0 % nuo kompozicijos masės).
Toliau yra duodamas AndroGel® kompozicijos (čia ir toliau “C-1 kompozicija) ir šio išradimo kompozicijos (čia ir toliau “Nr.1 kompozicija”) palyginamojo naudojimo aprašymas. Nr.1 kompozicijos receptūra yra aprašyta 1 pavyzdyje, išskyrus tai, kad neutralizacijos agentu yra naudojamas trometaminas, o ne tris-aminas. Kadangi Nr.1 kompozicijai paruošti buvo naudojama didelės apimties gamyba, buvo padaryti atitinkami procesų ir įrangos pakeitimai. Tokie atitinkami pakeitimai yra žinomi šios srities specialistams ir juos sudaro ingredientų sudėjimo tvarka ir maišymo laikai. Be to, gamybos procese buvo pridėtas etanolio perteklius, kad būtų kompensuojamas jo nugaravimas, kuris atsiranda naudojant didesnę įrangą.
šiam tyrimui buvo atrinkta iš viso 180 pacientų. Gydymui atrinkti 29 hipogenitalizmą turintys vyriškos lyties pacientai (26 kaukaziečiai, 2 azijiečiai, juodaodis ir 1 iš Lotynų Amerikos), šių pacientų amžiaus vidurkis buvo 61,2 (±8,9) metai, ūgio vidurkis buvo 70,2 (±2,70) colio ir vidutinis kūno masės rodiklis buvo 27,1 (±3,1). Devyni pacientai turėjo mažesnę nei 250 ng/dl 0800h (±30 min) testosterono koncentraciją kraujo serume. Dešimt pacientų turėjo tarp 250 ir 300 ng/dl 0900h (±30 min) testosterono koncentraciją kraujo serume. Išskyrus vyrišką genitalizmą, bendrai paėmus, pacientai buvo geros sveikatos, ką rodė ligos istorijos, fizinis apžiūrėjimas, klinikiniai laboratoriniai tyrimai ir elektrokardiograma, gauta 3 savaičių laikotarpyje prieš pradedant vartoti vaistą. Tyrimas buvo atliktas Orlando klinikinių tyrimų centre, Florida, JAV.
Šis tyrimas buvo vykdomas kaip atsitiktinio parinkimo, atviro žymėjimo, dvipusio pilno perėjimo į kitą rūšį tyrimas. Kiekvienas pacientas gavo vieną Nr.1 kompozicijos 5 g dozę ir vieną C-1 kompozicijos 5 g dozę, atskiriant jas septynių dienų laikotarpiu vieną nuo kitos, uždedant jas ant skirtingų kūno vietų (dešinysis/kairysis petys). Kompozicijas uždėjo pacientas savo rankomis ant sveikos, švarios ir sausos peties odos ir [trynė iki sausumo. Kiekvienoje dozėje buvo 50 mg testosterono. Maždaug 10 ml pilno kraujo mėginiai buvo paimti prieš dozės įvedimą ir praėjus 0,5,1,1,5,2, 3,4, 5, 6, 8,10,12,15,18, ir 48 valandoms po dozės įvedimo. Kiekvieno dozės vartojimo metu pacientai buvo apgyvendinti ir stebimi pradedant nuo maždaug 12 valandų prieš dozės įvedimą iki maždaug 24 valandų po to, kai buvo baigtas kraujo ėmimas. 48-val. kraujas buvo paimtas kitą dieną.
Serumas iš paimtų kraujo mėginių buvo atskirtas centrifuguojant kraujo mėginius, esant 1500xg, 10 min. 18 °C temperatūroje. Gauti serumai buvo supilti į plastikinius mėgintuvėlius, tuoj pat užšaldyti ir laikomi -20 °C (±3 °C) temperatūroje iki testavimo. Bendrojo testosterono (T) testas buvo atliktas naudojant Coat-a-Count® bendro testosterono nustatymo rinkinį, gaminamą Diagnostics Product Corporation. Laisvojo testosterono (FT) testas buvo atliktas naudojant Coat-a-Count® laisvojo testosterono nustatymo rinkinį, gaminamą Diagnostics Product Corporation. Dihidrotestosterono (DHT) testas buvo atliktas naudojant Active™ dihidrotestosterono nustatymo rinkinį, gaminamą Diagnostics Systems Laboratories. Visi testai buvo atlikti ICON laboratorijose, Niujorkas, JAV,
Buvo išmatuotos T, FT ir DHT koncentracijos serume ir nustatytos jų maksimalios koncentracijos, pasiektos per 48 vai. laikotarpį (Cmax). Buvo nubraižytos T, FT ir DHT koncentracijų (nekoreguotų pagal bazinę liniją) priklausomybės nuo laiko kreivės (fig.1 parodyta T priklausomybės kreivė).
Buvo išmatuotos T, FT ir DHT ploto po jų koncentracijos serume priklausomybės nuo laiko kreive nuo 0 iki 24 valandų reikšmės (AUC0-24), naudojant linijinę trapecijos taisyklę. Pagal bazinę liniją pakoreguoti rezultatai susumuoti toliau duodamose 1-3 lentelėse.
lentelė
Pagal bazinę liniją pakoreguotas Cmax vidurkis (standartinis ir AUCo-24
| bendrasis testosteronas | nukrypimas) | |
| Kompozicija | Cmax (ng/dl) | AUCo-24 (ng.h/dl) |
| Nr.1 | 480 (±70,3) | 5864,5 (±77,9) |
| C-1 | 368 (±60,9) | 4499,1 (±77,9) |
| 2 lentelė | ||
| Pagal bazinę liniją pakoreguotas laisvasis testosteronas | Cmax vidurkis (standartinis ir AUC0.24 nukrypimas) | |
| Kompozicija | Cmax,(ng/dl) | AUCo.24 (ng.h/dl) |
| Nr.1 | 20,08 (±77,8) | 240,7 (±75,4) |
| C-1 | 14,55 (±69,8) | 164,2 (±90,0) |
| 3 lentelė | ||
| Pagal bazinę liniją pakoreguotas | Vidurinis (intervalas) Cmax | ir AUCo.24** |
dihidrotestosteronas
Kompozicija Cmax (pg/dl) AUCo-24 (pg.h/dl)*
Nr.1 321 (nuo 23 iki 964) 4891,0 (nuo 257,5 iki 15259,1)
C-1 313 (nuo 16 iki 1038) 4091,7 (nuo 225,0 iki 16034,5) * Vienas pacientas buvo neįtrauktas į AUCo.24 skaičiavimus, nes neužteko mėginio tūrio antrajame periode.
** Normalizavimo prielaidos netenkino ANOVA modelio. Todėl buvo atlikta neparametrinė analizė.
Aukščiau 1-3 lentelėse duotos reikšmės buvo įvertintos naudojant VVinNonlin farmakokinetinę kompiuterinę programą. Aukščiau duotos Cmax ir AUCo-24 reikšmės yra pakoreguotos pagal bazinę liniją kur bazinė linija yra koncentracija prieš dozės įvedimą. Cmax koregavimas buvo atliekamas atimant koncentraciją prieš dozės įvedimą iš išmatuotos koncentracijos. Buvo gauta keletas neigiamų reikšmių. Šios reikšmės buvo priimtos už nulį, jeigu jos nebuvo stebėtos paskutiniame laiko taške; pastaruoju atveju farmakokinetiniams tikslams jos buvo ignoruojamos. AUCo-24 atveju koregavimas buvo atliekamas atimant testosterono koncentraciją paciento kraujo serume prieš dozės įvedimą iš jo išmatuotos koncentracijos kiekviename mėginio paėmino laiko taške 24 valandų laikotarpyje (priimama, kad hipogenitalizmą turinčių pacientų testosterono koncentracija 24 valandų laikotarpyje smarkiai nesikeičia).
T tyrime koreguotas pagal bazinę liniją Cmax vidurkis po Nr.1 kompozicijos įvedimo buvo maždaug 30 % didesnis už koreguotą pagal bazinę liniją Cmax vidurkį po C-1 įvedimo. FT tyrime koreguotas pagal bazinę iniją Cmax vidurkis po Nr.1 kompozicijos įvedimo buvo maždaug 38 % didesnis už koreguotą pagal bazinę liniją Cmax vidurkį po C-1 įvedimo. DHT tyrime koreguotas pagal bazinę liniją vidurinis Cmax po Nr.1 kompozicijos įvedimo buvo maždaug 2,5 % didesnis už koreguotą pagal bazinę liniją vidurinį Cmax po C-1 įvedimo.
T tyrime AUCo-24 vidurkis po Nr.1 kompozicijos įvedimo buvo maždaug 30 % didesnis už AUCo-24 vidurkį po C-1 įvedimo. FT tyrime AUCo-24 vidurkis po Nr.1 kompozicijos įvedimo buvo maždaug 45 % didesnis AUCo-24 vidurkį po C-1 įvedimo. DHT tyrime AUCo-24 vidurkis po Nr.1 kompozicijos įvedimo buvo maždaug 20 % didesnis už AUCo-24 vidurkį po C-1 įvedimo.
Kaip galima matyti iš fig.1, normalios suaugusių vyrų bendrojo testosterono (T) koncentracijos (nuo 300 ng/dl iki 100 ng/dl) yra palaikomos tam tikrą laiko tarpą po Nr.1 kompozicijos vienos 5 g dozės įvedimo.
Naudojant Nr.1 ir C-1 kompozicijas, 48 valandų laikotarpyje po panaudojimo buvo stebėti trys koncentracijos maksimumai. Šie maksimumai buvo maždaug praėjus 3-4 valandoms po panaudojimo, 8-10 valandų po panaudojimo ir 18-24 valandoms po panaudojimo (žr. fig.1).
Palyginamasis C-2 pavyzdys
Toliau yra duodama kompozicija, kuri yra naudojama Androderm® pleistre - transderminiame pleistre, naudojamame testosteronui pateikti: testosteronas USP; alkoholis USP; glicerolis USP; glicerolio monooleatas; metillauratas; grynintas vanduo USP ir akrilo rūgšties kopolimeras.
Androderm® pleistras turi šešias sudedamąsias dalis. Einant iš išorės link prie odos pridedamo paviršiaus, sistema susideda iš: (A) metalizuoto poliesterio/Surlyn® (etileno-metakrilo rūgšties kopolimero/etilenvinilacetatinės atvirkščiojoje pusėje esančios plėvelės su alkoholiui atspariais dažais); (B) talpos, kurioje yra aukščiau minėta kompozicija; (C) laidžios polietileninės mikroporėtos membranos ir (D) išorinio akrilinio lipalo sluoksnio, juosiančio sistemos centrinį veikliojo vaisto padavimo plotą. Prieš atidarant sistemą ir uždedant ant odos, centrinis sistemos padavimo paviršius buvo užklijuotas nulupamu sluoksniuotu skrituliu, sudarytu iš penkiasluoksnio laminato, susidedančio iš poliesterio, poliesteruretaninių klijų, aliuminio folgos, poliesteruretaninių klijų ir polietileno. Skritulys buvo prilipintas ir nuimamas su atskyrimo įklotu (silikonu padengta piliesterio plėvele), kuris buvo nuimamas prieš naudojant sistemą.
Toliau duodamas 1 pavyzdžio (Nr.1 kompozicija) ir C-2 (čia ir toliau “C-2 kompozicija“) kompozicijų naudojimo palyginimo aprašymas.
Keturiasdešimt trijuose JAV centruose buvo gydoma 430 vyriškos lyties pacientų nuo 20 iki 80 metų amžiaus. Pacientai turėjo hipogenitalizmą atrinkimo metu pacientų rytinė bendrojo testosterono (T) koncentracija buvo mažesnė arba lygi 10,4 nmol/l (išmatuota centrinėje laboratorijoje) ir vieną arba daugiau žemo testosterono kiekio simptomų (pvz., nuovargį, sumažintą raumenų masę, sumažintą geidulingumą ir sumažintą lytinį aktyvumą). Išskyrus vyrišką hipogenitalizmą pacientai iš esmės buvo sveiki. į šį tyrimą nebuvo įtraukti pacientai, jeigu jie turėjo kokį nors bendrą odos suerzinimą arba ligą kuri galėtų trukdyti androgeno absorbcijai, jeigu jie gavo kokią nors estrogeno terapiją luteinizuojantį hormoną atpalaiduojančio hormono antagonistą arba žmogaus augimo hormono terapiją arba piknaudžiavo vaistais 12 mėnesių laikotarpyje. Taip pat buvo neįtraukti paientai, kurie 30 dienų laikotarpyje naudojo arba Viagra®, arba buvo gydomi testosteronu arba anaboliniais papildais 6 savaičių laikotarpyje prieš tyrimą Pacientų charakteristikos, padalinus juos į tyrimo grupes (aprašyta žemiau), yra susumuotos toliau duodamoje 4 lentelėje. 4 lentelėje pateiktos kompozicijos, pažymėtos KNr.1”, “C-2” ir placebo buvo duodamos tyrimo grupių pacientams taip, kaip išaiškinta aptarime, kuris eina po 4 lentelės.
lentelė
Pacientų charakteristikos
| Nr.1 j | irupės | C-2 grupė | placebo grupė. | Iš viso | |
| 5 g/per | 10 g/per | ||||
| dieną | dieną | ||||
| Demografija | |||||
| Pacientų skaičius | 99 | 106 | 102 | 99 | 406 |
| Amžius (metais) | 58,149,7 | 56,8±10,6 | 60,549,7 | 56,8410,8 | 58,0410,3 |
| Aukštis (cm) | 178±6 | 17848 | 17846 | 18047 | 17947 |
| Svoris (kg) | 95,7413,4 | 95.7414,4 | 95,1413,5 | 98,5415,6 | 96,2414,2 |
| KMI* | 30,043,7 | 29,943,3 | 29,943,8 | 30,3±3,8 | 30,043,6 |
| Testosteronas (nmol/l)1 | 8,142,0 | 8,142,2 | 8,342,4 | 7,942,8 | 8,142,3 |
| Vyrų hipogenitalizmo prie- | |||||
| žastis | |||||
| Pirminė (n) | 8 | 7 | 4 | 3 | 22 |
| Antrinė (n) | 91 | 98 | 98 | 95 | 38,2 |
| Amžius (%) | 70,7 | 58,1 | 66,7 | 61,2 | 64,1 |
| Normogonadotropinė (%) | 19,2 | 30,5 | 26,5 | 31,6 | 27,0 |
Demografinės reikšmės yra išreikštos vidurkiu4vienas standartinis nukrypimas n = pacientų skaičius *BMI kūno masės rodiklis fTestosteronas = 8 vai prieš pietus esanti koncentracija serume atrinkimo testo metu
Šimtas šeši pacientai gavo 10 g/per dieną Nr.1 kompozicijos, esančios dviejuose 5 g/dienai paketuose (čia ir toliau Ί0 g/dienai Nr.1 grupė); 99 pacientai gavo 5 g/dienai Nr.1 kompozicijos, esančios viename 5 g/dienai pakete, ir 5 g/dienai placebo gelio, esančio kitame 5 g/dienai pakete (čia ir toliau “5 g/per dieną Nr.1 grupė’’); 102 pacientai buvo gydomi naudojant du Androderm® pleistrus per dieną kiekviename pleistre buvo C-2 kompozicijos su 12,2 mg testosterono ir kiekvienas iš jų pateikė maždaug 2,5 mg/per dieną testosterono, gaunant maždaug 5,0 mg/per dieną bendrą dozę (čia ir toliau “C-2 grupė”); ir 99 pacientai gavo 10 g/dienai aukščiau minėto placebo gelio, esančio dviejuose 5 g/dienai paketuose (čia ir toliau “placebo grupė”). Placebo gelis buvo modeliuojamas pagal Nr.1 kompozicijos gelį, išskyrus tai, kad jame nebuvo testosterono ir buvo pridėta papildomai etanolio. Tyrimas buvo dvigubai aklas Nr.1 grupėse ir placebo grupėje ir atviro žymėjimo - C-2 grupėje.
Visi tiriamieji vaistai buvo uždedami iš ryto, o pakartotiniai uždėjimai vyko tuo pačiu dienos metu per visą tyrimo laikotarpį Kiekvienas pacientas Nr.1 grupėse ir placebo grupėje užsidėjo dviejų paketų turinį per dieną - vieno paketo turinį užsidėjo ant vieno peties odos, o antrojo - ant antrojo peties odos. Pacientai, paskirti C-2 kompoziciją turintiems pleistrams gauti, užsidėjo du lipnius pleistrus per dieną. Uždėjimo vietos buvo nugaros, pilvo, viršutinės rankų dalies ir šlaunų sveika oda, Piestrai buvo laikomi 24 valandas ir tada pakeičiami kiekvieną rytą maždaug tuo pačiu metu.
Keturiasdešimt keturi procentai pacientų, iš pradžių skirtų gauti 5 g/per dieną Nr.1 kompozicijos, 30-tą dieną turėjo vidutinę bendrojo testosterono koncentraciją (CVi<j) mažesnę už 10,4 nmol/l (300 ng/dl) ir todėl dozė buvo nutitruota 60-tą dieną iki 10 g/per dieną minėtos kompozicijos, Keturi procentai pacientų iš pradžių skirtų gauti 10 g/per dieną Nr. 1 kompozicijos, 30-tą dieną turėjo CVjd, didesnę už 34,7 nmol/l (1000 ng/dl) ir todėl dozė buvo nutitruota 60-tą dieną iki 5 g/per dieną minėtos kompozicijos.
Devyniasdešimt procentų Nr,1 grupių pacientų 92 % placebo grupės pacientų ir 75 % C-2 grupės pacientų baigė 90 dienų tyrimą. Svarbiausia priežastis, kodėl didesnis kiekis nutraukė gydymą C-2 grupėje, buvo šalutiniai poveikiai (17 %), kurių dauguma buvo susiję su odos erzinimu pleistro vietoje. Tyrimo protokolo laikėsi 94,9 % pacientų placebo grupėje, 95,5 % C-2 grupėje ir 97,1 % Nr.1 grupėje. Devyniasdešimt trys procentai pacientų turėjo 80 % arba didesnį sutikimą.
Bendrojo testosterono (T), laisvojo testosterono (FT) ir dihidrotestosterono (DHT) koncentracijų kraujo serume 24-valandų bazinė linija buvo matuojama pacientams, naudojant mėginius, paimtus 24 valandų laikotarpyje 0, 2, 4, 8, 12 ir 24 valandos betarpiškai prieš tiriamojo vaisto pirmąją dozę. Trisdešimtą ir 90-tą dieną pacientams buvo nustatomas T, FT ir DHT koncentracijų kraujo serume 24-valandų vaizdas, naudojant duomenis gautus iš serumo mėginių paimtų prieš dozę ir praėjus 2, 4, 8, 12 ir 24 valandoms po vaisto įvedimo. Buvo išmatuota vidutinė bendrojo testosterono koncentracija per 24 valandų laikotarpį (CVįd), minimali testosterono koncentracija per 24 valandų laikotarpį (Cmin) ir maksimali testosterono koncentracija per 24 valandų laikotarpį (Cmax). Rezultatai susumuoti 5 ir 6 lentelėse.
T tyrimas buvo atliktas naudojant Coat-a-Count® bendro testosterono tyrimo rinkinį, pagamintą Diagnostics Products korporacijos. FT tyrimas buvo atliktas naudojant Coat-a-Count® laisvojo testosterono tyrimo rinkinį, pagamintą Diagnostics Products korporacijos. DHT tyrimas buvo atliktas naudojant Active™ dihidrotestosterono rinkinį, pagamintą Diagnostics Systems laboratorijų.
Toliau duodama 5 lentelė rodo bendrojo testosterono (T) koncentracijas aukščiau minėtose grupėse prieš gydymą (bazinė linija) ir 30tą ir 90-tą dieną.
lentelė
Testosterono farmakokinetika
Nr.1 grupės 02 grupė placebo grupė g/per dieną 10 g/per dieną diena
| Cvid | bazinė linija tikra reikšmė | 8,612,8 12,716,5 | 7,812,8 21,319,9*** | 8,212,8 12,714,2 | 7,512,8 7,512,8 |
| Cmin | bazinė linija tikra reikšmė | 6,8±2,4 7,714,4* | 6,212,6 13,616,5*** | 6,712,3 6,212,9 | 5,912,3 5,712,2 |
| Cmax | bazinė linija tikra reikšmė | 10,7±3,6 18,8112,9* | 9,913,2 31,2119,8*** | 10,213,7 18,816,9 | 9.513,6 9,413,8 |
| 90 diena | |||||
| Cvid | bazinė linija tikra reikšmė | 9,213,4 13,818,1 | 7,712,4 17,118,2*** | 8,312,8 11,914,6 | 7,612,8 7,312,7 |
| Cmin | bazinė linija tikra reikšmė | 7,412,8 8,713,9*** | 6,112,3 10,916,0*** | 6,712,1 5,712,8 | 6,012,4 5,912,4 |
| Cmax | bazinė linija tikra reikšmė | 11,314,1 19,5112,2 | 9,812,9 24,4113,8*** | 10,313,7 18,518,2 | 9,513,6 9,113,5 |
Reikšmės yra išreikštos kaip vidurkis ± vienas standartinis nukrypimas
Pokyčio nuo bazinės linijos reikšmingumas lyginant su C-2 grupe *p<0,05, ***p<0,001.
Bendrojo testosterono (T) prie bazinės linijos Cvid visoms grupėms buvo žemesnis už normalų suaugusių vyrų reikšmių intervalą (nuo 10,4 iki
34,7 nmol/l). Trisdešimtą dieną vidutinis Cvid 5 g/per dieną Nr.1 grupėje padidėjo maždaug 50 % virš bazinės linijos ir panašus padidėjimas buvo matomas C-2 grupėje, o vidutinis CVid 10 g/per dieną Nr.1 grupėje padidėjo maždaug 173 % virš bazinės linijos (reikšmingas skirtumas (P<0,001) lyginant su C-2 grupe). Placebo grupėje Cvid nepakito. Bendrojo testostrono reikšmių svyravimų laipsnis dienos bėgyje ([Cmax-Cmin]/Cvid) buvo daug mažesnis abiejose No.1 grupėse, lyginant su C-2 grupe. Vidutinis Cmin buvo žymiai padidintas abiejose Nr.1 grupėse, tuo tarpu kai Cmįn C-2 grupėje mažėjo. Devyniasdešimtą dieną buvo stebimi panašūs rezultatai visose gydymo grupėse. Maždaug 75 % pacientų 5 g/per dieną Nr.1 grupėje ir 80 % pacientų 10 g/per dieną Nr.1 grupėje turėjo didesnes nei 10,4 nmol/l Cyjd reikšmes. Priešingai, didesnes nei 10,4 nmol/l CVĮd reikšmes turėjo 57 % pacientų C-2 grupėje ir 10 % pacientų placebo grupėje. Vidutinis Cmin buvo žymiai padidintas abiejose Nr.1 grupėse, tuo tarpu kai Cmin C2 grupėje mažėjo.
Žemiau duotoje 6 lentelėje parodyta aukščiau minėtų grupių dihidrotestosterono koncentracija serume, išmatuota prieš gydymą (bazinė linija) ir 30-tą ir 90-tą dienomis.
lentelė
Dihidrotestosterono farmakokinetika
Dihidrotestosteronas (nmol/l): 30 ir 90 dienų vidurkis
Nr.1 grupės C-2 grupė placebo grupė g/per dieną 10 g/per dieną diena
| Cvid | bazinė linija tikra reikšmė | 0,4l0,2 1,210,7*** | 0,410,2 1,911,0*** | 0,410,2 0,610,3 | 0,3l0,2 0,410,2 |
| Cmin | bazinė linija | 0,310,1 | 0,310,1 | 0,3±0,1 | 0,210,1 |
| tikra reikšmė | 0,810,6*** | 1,410,9*** | 0,410,2 | 0,310,2 | |
| Cmax | bazinė linija | 0,510,2 | 0,510,3 | 0,510,3 | 0,510,2 |
| tikra reikšmė | 1,7±1,0*‘* | 2,6l1,4*‘* | 0,8l0,7 | 0,510,3 | |
| 90 diena | |||||
| Cyid | bazinė linija | 0,510,2 | 0,410,2 | 0,410,2 | 0,410,2 |
| tikra reikšmė | 1,5l0,7‘“ | 1,8±0,9*** | 0,6l0,3 | 0,410,2 | |
| ^min | bazinė linija | 0,310,1 | 0,210,1 | 0.310,1 | 0,310,1 |
| tikra reikšmė | 1,0±0,6“* | 1,2±0,7*** | 0,3±0,2 | 0,310,2 | |
| bazinė linija | 0,610,2 | 0,510,2 | 0,510,2 | 0,510,2 | |
| tikra reikšmė | 2.0±0,9*‘* | 2,311,2*** | 0,8l0,4 | 0,510,3 |
Reikšmės yra išreikštos kaip vidurkis i vienas standartinis nukrypimas Pokyčio nuo bazinės linijos reikšmingumas lyginant su C-2 grupe ***p<0,001.
DHT prie bazinės linijos CVid visoms grupėms buvo žemesnis už normalų suaugusių vyrų reikšmių intervalą (nuo 0,9 iki 2,6 nmol/l). Trisdešimtą dieną vidutinis Cvici 5 g/per dieną Nr.1 grupėje ir 10 g/per dieną grupėje buvo atitinkamai daugiau nei 4 ir 7 kartus didesnis, nei pokyčiai, stebėti C-2 gydymo grupėje (P<0,001 kiekvieno palyginimo atveju). Be to, Cmin abiejose Nr,1 grupėse buvo padidintas iki žymiai didesnio laipsnio nei Cmin C-2 grupėje (P<0,001 kiekvieno palyginimo atveju).
Aukščiau minėtiems pacientams dieną prieš pirmosios vaisto tyrimo dozės dieną ir 90-tą dieną buvo matuojama bendra kūno masė (TBM), liesa kūno masė (LBM), riebalų masė (FB) ir procentinis riebalų kiekis (%F) naudojant dvigubos energijos Rentgeno spindulių absorbciometriją (DXA) (rezultatai parodyti fig.2). Matavimai buvo kontroliuojami centre ir analizuojami Synarc, Ine. (Maynard, Massachusetts, JAV). Devyniasdešimtą dieną LBM 10 g/per dieną Nr.1 grupėje padidėjo didesniu laipsniu nei C-2 arba placebo grupėje (P<0,05 kiekvieno palyginimo atveju), esant 1,5±4,5,1,7±2,6, 0,9±1,8 ir 0,6±1,8 kg vidutiniams pokyčiams nuo bazinės linijos atitinkamai 5 g/per dieną Nr.1 grupėje, 10 g/per dieną Nr.1 grupėje, C-2 grupėje ir placebo grupėje. Išskyrus placebo grupę, visos grupės rodė FM sumažėjimą kuris buvo reikšmingas, lyginant su placebu (P<0,01). 0,8±2,4, 0,8±2,0, 0,4±1,8 ir 0,1±1,5 kg sumažėjimai buvo pažymėti atitinkamai 5 g/per dieną Nr.1 grupėje, 10 g/per dieną Nr.1 grupėje, C-2 grupėje ir placebo grupėje.
Su gydymu susijusių šalutinių poveikių apimtis buvo 29,1 %, 36,9 %,
62,7 % ir 40,4 % atitinkamai 5 g/per dieną Nr.1 grupėje, 10 g/per dieną Nr.1 grupėje, C-2 grupėje ir placebo grupėje. Gydymas Nr.1 grupėse ir placebo grupėje buvo palyginus gerai pernešamas per 90 dienų laikotarpį, tuo tarpu kai C-2 grupės pacientai patyrė iš esmės didesnį šalutinių poveikių dažnį. Šie dažniausiai sutinkami poveikiai buvo vaisto uždėjimo vietos eritema, uždėjimo vietos išbėrimas, uždėjimo vietos niežėjimas, uždėjimo vietos reakcijos ir uždėjimo vietos erzinimas.
Nei vienas iš Nr.1 grupių pacientų nenutraukė gydymo dėl odos reakcijos, tuo tarpu kai 15 % pacientų C-2 grupėje nutraukė gydymą dėl lokalinių odos reakcijų.
Fig.3 pateiktas grafikas, iliustruojantis pacientų, turinčių teigiamus odos suerzinimo balus, pasiskirstymo dažnį. Vertinimo sistema buvo paremta penkių taškų kategorijos serija nuo 0 (nėra eritemos) iki 4 (intensyvi eritema su edema ir pūslelėmis/išėdimu). Kaip galima matyti iš fig.3, tokie atvejai buvo daugiausia C-2 grupėje ir tik keletas silpnų reakcijų buvo Nr.1 ir placebo grupėse. Be to, ši figūra iliustruoja, kad C-2 turintys pleistrai kai kuriuos pacientus veikė erzinančiai, kurie rodė klasikinius kontaktinio dermatito ženklus, ir kad Nr. 1 grupė nepatyrė didesnio odos erzinimo nei placebo grupė.
Claims (50)
- Išradimo apibrėžtis1. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji apima: (A) androgeną (B) Hsieh stipinančią medžiagą ir (C) tirštinantį agentą
- 2. Vienetinės dozės vaisto forma, besiskirianti tuo, kad ji veiksmingai pateikia testosteroną transderminiu būdu į vyriškos lyties paciento kraują taip, kad pacientui panaudojus vieną vienetinę dozę, cirkuliuojančio testosterono kiekis (AUC0-24) paciento kraujo serume, pasiekiamas per 24 valandų laikotarpį po panaudojimo, yra nuo maždaug 100 iki maždaug 35000 ng.h/dl didesnis nei cirkuliuojančio testosterono kiekis (AUC0.24) paciento kraujo serume, kuris galėtų būti pasiektas per tą patį 24 valandų laikotarpį, jeigu nebūtų įvesta tokia dozė; šioje vienetinėje dozėje yra iki maždaug 1 masės % testosterono, nuo maždaug 0,01 iki maždaug 25 masės % Hsieh stiprinančios medžiagos ir nuo maždaug 0,1 iki maždaug 10 masės % tirštinančio agento, kur minėto testosterono kiekis minėtoje vienetinėje dozėje yra nuo maždaug 1 iki maždaug 300 mg.
- 3. Vienetinės dozės vaisto forma, besiskirianti tuo, kad ji veiksmingai pateikia testosteroną transderminiu būdu į moteriškos lyties pacientės kraują taip, kad pacientei panaudojus vieną vienetinę dozę, cirkuliuojančio testosterono kiekis (AUC0-24) pacientės kraujo serume, pasiekiamas per 24 valandų laikotarpį po panaudojimo, yra nuo maždaug 0,10 iki maždaug 11700 ng.h/dl didesnis nei cirkuliuojančio testosterono kiekis (AUC0-24) pacientės kraujo serume, kuris galėtų būti pasiektas per tą patį 24 valandų laikotarpį, jeigu nebūtų įvesta tokia dozė; šioje vienetinėje dozėje yra iki maždaug 1 masės % testosterono, nuo maždaug 0,01 iki maždaug 25 masės % Hsieh stiprinančios medžiagos ir nuo maždaug 0,1 iki maždaug 10 masės % tirštinančio agento, kur minėto testosterono kiekis minėtoje vienetinėje dozėje yra nuo maždaug 0,01 iki maždaug 100 mg.
- 4. Vienetinės dozės vaisto forma, besiskirianti tuo, kad ji veiksmingai pateikia dihidrotestosteroną transderminiu būdu į vyriškos lyties paciento kraują taip, kad pacientui panaudojus vieną vienetinę dozę, cirkuliuojančio dihidrotestosterono kiekis (AUC0.24) paciento kraujo serume, pasiekiamas per 24 valandų laikotarpį po panaudojimo, yra nuo maždaug11625 iki maždaug 465000 pg.h/dl didesnis nei cirkuliuojančio dihidrotestosterono kiekis (AUG0-24) paciento kraujo serume, kuris galėtų būti pasiektas per tą patį 24 valandų laikotarpį, jeigu nebūtų įvesta tokia dozė; šioje vienetinėje dozėje yra iki maždaug 1 masės % dihidrotestosterono, nuo maždaug 0,01 iki maždaug 25 masės % Hsieh stiprinančios medžiagos ir nuo maždaug 0,1 iki maždaug 10 masės % tirštinančio agento, kur minėto dihidrotestosterono kiekis minėtoje vienetinėje dozėje yra nuo maždaug 5 iki maždaug 200 mg.
- 5. Vienetinės dozės vaisto forma, besiskirianti tuo, kad ji veiksmingai pateikia dihidrotestosteroną transderminiu būdu į moteriškos lyties pacientės kraują taip, kad pacientei panaudojus vieną vienetinę dozę, cirkuliuojančio dihidrotestosterono kiekis (AUC0.24) pacientės kraujo serume, pasiekiamas per 24 valandų laikotarpį po panaudojimo, yra nuo maždaug11,6 iki maždaug 232500 pg.h/dl didesnis nei vidutinė dihidrotestosterono koncentracija (AUC0.24) pacientės kraujo serume, kuri galėtų būti pasiekta per tą patį 24 valandų laikotarpį, jeigu nebūtų įvesta tokia dozė; šioje vienetinėje dozėje yra iki maždaug 1 masės % dihidrotestosterono, nuo maždaug 0,01 iki maždaug 25 masės % Hsieh stiprinančios medžiagos ir nuo maždaug 0,1 iki maždaug 10 masės % tirštinančio agento, kur minėto dihidrotestosterono kiekis minėtoje vienetinėje dozėje yra nuo maždaug 0,005 iki maždaug 100 mg.
- 6. Kompozicija pagal 1 punktą besiskirianti tuo, kad minėtas androgenas yra testosteronas.
- 7. Kompozicija pagal 1 punktą besiskirianti tuo, kad minėtas androgenas yra dihidrotestosteronas.
- 8. Kompozicija pagal 1 punktą besiskirianti tuo, kad minėtas androgenas yra testosterono esteris.
- 9. Kompozicija pagal 1 punktą besiskirianti tuo, kad minėtas androgenas yra paprastas testosterono alkilo esteris.
- 10. Kompozicija pagal 1 punktą besiskirianti tuo, kad minėtas androgenas yra cikloalifatinis testosterono esteris.
- 11. Kompozicija pagal 1 punktą besiskirianti tuo, kad minėtas androgenas yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš: testosterono enantato, testosterono propionato, testosterono undekanoato ir testosterono heptilato.
- 12. Kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtas androgenas yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš: testosterono cipionato, testosterono ciklopentilalkilo esterio ir testosterono cikloheksilalkilo esterio.
- 13. Kompozicija pagal 1 punktą besiskirianti tuo, kad minėta stiprinanti medžiaga yra makrociklinė stiprinanti medžiaga.
- 14. Kompozicija pagal 1 punktą besiskirianti tuo, kad minėta stiprinanti medžiaga yra ciklinis ketonas arba ciklinis esteris.
- 15. Kompozicija pagal 1 punktą besiskirianti tuo, kad minėta stiprinanti medžiaga yra pentadekalaktonas.
- 16. Kompozicija pagal 1 punktą besiskirianti tuo, kad minėta stiprinanti medžiaga yra oksacikloheksadekan-2-onas.
- 17. Kompozicija pagal 1 punktą besiskirianti tuo, kad minėtas tirštinantis agentas duoda mažą suerzinimo laipsnį arba visai neerzina poveikio membranos.
- 18. Kompozicija pagal 1 punktą besiskirianti tuo, kad minėtas tirštinantis agentas yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš: celiuliozinių tirštinančių agentų ir akrilinių tirštinančių agentų.
- 19. Kompozicija pagal 1 punktą besiskirianti tuo, kad minėtas tirštinantis agentas yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš: celiuliozės, karboksimetil-ceįiuliozės, hidroksietil-celiuliozės ir hidroksipropilmetilceliuliozės.
- 20. Kompozicija pagal 1 punktą besiskirianti tuo, kad minėtas tirštinantis agentas yra akrilinis tirštiklis.
- 21. Kompozicija pagal 1 punktą besiskirianti tuo, kad minėtas tirštinantis agentas yra karbomeras.
- 22. Kompozicija pagal 1 punktą besiskirianti tuo, kad minėtas tirštinantis agentas yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš: karboksipolimetileno, karboksivinilinio polimero ir alkilakrilato.
- 23, Kompozicija pagal 1 punktą besiskirianti tuo, kad minėtas tirštinantis agentas yra karboksipolimetilenas.B
- 24. Kompozicija pagal 1 punktą besiskirianti tuo, kad ji yra vietinio gelio formos.
- 25. Kompozicija pagal 1 punktą besiskirianti tuo, kad minėtas tirštinantis agentas turi bioadhezinių savybių.
- 26. Kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji apima: (A) androgeną (B) Hsieh stirpinančią medžiagą kuri yra ciklinis ketonas arba ciklinis esteris, ir (C) karbomerą
- 27. Kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji: (A) testosteroną (B) oksacikloheksadekan-2-onoą ir (C) karboksipolimetileną.
- 28. Kompozicija pagal 1 punktą besiskirianti tuo, kad joje yra dar ir tirpiklio.
- 29. Kompozicija pagal 1 punktą besiskirianti tuo, kad joje yra dar ir kristalizacijos inhibitoriaus.
- 30. Kompozicija pagal 1 punktą besiskirianti tuo, kad joje yra dar ir neutralizacijos agento.
- 31. Kompozicija pagal 1 punktą besiskirianti tuo, kad joje yra neutralizacijos agento, kuris yra trometaminas.
- 32. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji yra homogeninio vietinio gelio formos, kurio pH yra nuo maždaug 3 iki maždaug 9, o klampumas yra nuo maždaug 2800 cps iki maždaug 4600 cps, ir kuris apima: (A) nuo maždaug 0,01 iki maždaug 15 masės % testosterono, (B) nuo maždaug 1 iki maždaug 15 masės % oksacikloheksadekan-2-ono, (C) nuo maždaug 1 iki maždaug 6 masės % karboksipolimetileno ir akriio rūgšties/metakrilato kopolimero kaip tirštinančio agento, (D) nuo maždaug 40 iki maždaug 98 masės % nešiklio, susidedančio iš etanolio ir vandens, ir (E) nuo maždaug 0,001 iki maždaug 5 masės % kristalizacijos inhibitoriaus.
- 33. Kompozicija pagal 1 punktą besiskirianti tuo, kad į ją įeina taip pat ir nešiklis, kuriame minėtas androgenas ir/arba minėta stiprinanti medžiaga yra mišios viename skystyje ir mažiau mišlūs arba nemišlūs kitame skystyje.
- 34. Kompozicija pagal 1 punktą besiskirianti tuo, kad į ją taip pat įeina etanolis ir vanduo.
- 35. Kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš: (A) dihidrotestosterono, (B) Hsieh stiprinančios medžiagos ir (C) karbomero.
- 36. Kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji apima: (A) dihidrotestosteroną (B) oksacikloheksadekan-2-onąir (C) karbomerą.
- 37. Kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtos kompozicijos klampumas yra nuo maždaug 2800 cps iki maždaug 4600 cps.
- 38. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji apima: (A) nuo maždaug 0,01 iki maždaug 15 masės % androgeno, (B) nuo maždaug 1 iki maždaug 15 masės % Hsieh stiprinančios medžiagos ir (C) nuo maždaug 1 iki maždaug 6 masės % tirštinančio agento.
- 39. Kompozicija pagal 1 punktą besiskirianti tuo, kad ji duoda mažo laipsnio suerzinimą arba visai neerzina poveikio membranos.
- 40. Kompozicija pagal 1 punktą apimanti androgeną Hsieh stiprinančią medžiagą ir tirštinantį agentą skirta paciento būsenų gydymui, apimančiam kompozicijos pagal 1 punktą tiekimo minėtam pacientui stadiją.
- 41. Kompozicija pagal 40 punktą skirta paciento būsenų gydymui, apimančiam minėtosios kompozicijos panaudojimo vietiniu būdu stadiją.
- 42. Kompozicija pagal 40 ir 41 punktus, skirta paciento būsenų gydymui, apimančiam minėtosios kompozicijos laikymo stadiją ant paciento membranos laiko tarpą kad jo pakaktų testosteronui pateikti į organizmą per minėtąją membraną......
- 43. Vienetinės dozės vaisto forma pagal 2 punktą skirta paciento būsenų gydymui, apimančiam minėtosios vienetinės dozės vaisto formos panaudojimo uždėjimui ant paciento peties arba jo rankos viršutinės dalies, stadiją.
- 44. Vienetinės dozės vaisto forma pagal 2 punktų skirta paciento būsenų gydymui, apimančiam šios vienetinės dozės turinio įtrynimo iki sausumo ant paciento peties arba jo rankos viršutinės gal tęs stadiją.
- 45. Vienetinės dozės vaisto forma pagal 2 punktą skirta paciento būsenų gydymui, apimančiam minėtosios vienetinės dozės vaisto formos panaudojimo uždėjimui vieną kartą per dieną ant paciento peties arba jo rankos viršutinės dalies stadiją.
- 46. Vienetinės dozės vaisto forma pagal 2 punktą skirta paciento būsenų gydymui, apimančiam minėtosios vienetinės dozės vaisto formos panaudojimo uždėjimui vieną kartą per dieną ant paciento peties arba jo rankos viršutinės dalies stadiją ir, jeigu po 7-14 dienų testosterono koncentracija minėto paciento kraujo serume yra žemesnė už normalią testosterono koncentraciją suaugusio žmogaus kraujo serume, tai minėtų vienetinių dozių skaičius yra padidinamas.
- 47. Vienetinės dozės vaisto forma pagal 2 punktą skirta paciento būsenų gydymui, apimančiam minėtosios vienetinės dozės vaisto formos panaudojimo uždėjimui vieną kartą per dieną ant paciento peties arba jo rankos viršutinės dalies ir, jeigu po 7-14 dienų testosterono koncentracija minėto paciento kraujo serume yra aukštesnė už normalią testosterono koncentraciją suaugusio žmogaus kraujo serume, tai minėtų vienetinių dozių skaičiaus yra sumažinamas.
- 48. Kompozicijos, tinkančios paciento būklei gydyti, pagaminimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima androgeno, Hsieh stiprinančios medžiagos ir tirštinančio agento sumaišymo stadiją.
- 49. Kompozicija pagal 1 punktą besiskirianti tuo, kad į ją įeina taip pat ir žemesnysis alkanolis, sudarantis mažiausiai 40 % kompozicijos masės.
- 50. Kompozicija pagal 49 punktą b e s i s k iri a n t i tuo, kad minėtas žemesnysis alkanolis sudaro nuo maždaug 40 iki maždaug 80 % kompozicijos masės.Fig.1.29 hipogenitalizmą turinčių vyrų bendrojo testosterono (T) kiekio vidurkis (SN) po vienos dozės Nr.1 grupėje arba testosterono gelio 57 mg TD C-1 grupėje.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37410302P | 2002-04-19 | 2002-04-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT2004101A LT2004101A (lt) | 2005-04-25 |
| LT5235B true LT5235B (lt) | 2005-06-27 |
Family
ID=29251138
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT2004101A LT5235B (lt) | 2002-04-19 | 2004-11-18 | Farmacinė kompozicija |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (21) | US7320968B2 (lt) |
| EP (2) | EP1425019B1 (lt) |
| JP (1) | JP2005519985A (lt) |
| KR (2) | KR100952786B1 (lt) |
| CN (2) | CN102357098B (lt) |
| AR (2) | AR039644A1 (lt) |
| AT (1) | ATE371456T1 (lt) |
| AU (1) | AU2003228612B2 (lt) |
| BR (1) | BR0309390A (lt) |
| CA (1) | CA2470200C (lt) |
| CY (1) | CY1109005T1 (lt) |
| DE (1) | DE60315939T2 (lt) |
| DK (1) | DK1425019T3 (lt) |
| EA (1) | EA009839B1 (lt) |
| EG (1) | EG24882A (lt) |
| ES (2) | ES2292964T3 (lt) |
| IL (1) | IL164547A (lt) |
| IS (2) | IS2667B (lt) |
| LT (1) | LT5235B (lt) |
| LV (1) | LV13303B (lt) |
| MX (1) | MXPA04010311A (lt) |
| MY (1) | MY139721A (lt) |
| NO (1) | NO335864B1 (lt) |
| NZ (1) | NZ535970A (lt) |
| PL (1) | PL213976B1 (lt) |
| SA (1) | SA03240158B1 (lt) |
| TW (1) | TWI362932B (lt) |
| WO (1) | WO2003088974A1 (lt) |
| ZA (1) | ZA200408422B (lt) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040002482A1 (en) * | 2000-08-30 | 2004-01-01 | Dudley Robert E. | Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression |
| US6503894B1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
| US20040092494A9 (en) * | 2000-08-30 | 2004-05-13 | Dudley Robert E. | Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women |
| US20030139384A1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-07-24 | Dudley Robert E. | Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men |
| US7244703B2 (en) | 2001-06-22 | 2007-07-17 | Bentley Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for peptide treatment |
| US20040072810A1 (en) * | 2001-11-07 | 2004-04-15 | Besins International Belgique | Pharmaceutical composition in the form of a gel or a solution based on dihydrotestosterone, process for preparing it and uses thereof |
| MY139721A (en) * | 2002-04-19 | 2009-10-30 | Cpex Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutical composition |
| US20040259852A1 (en) * | 2003-06-18 | 2004-12-23 | White Hillary D. | Trandsdermal compositions and methods for treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
| US8883769B2 (en) * | 2003-06-18 | 2014-11-11 | White Mountain Pharma, Inc. | Methods for the treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
| DE602004028284D1 (de) | 2003-12-08 | 2010-09-02 | Cpex Pharmaceuticals Inc | Pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren für die insulinbehandlung |
| EP1634583A1 (en) * | 2004-09-09 | 2006-03-15 | Laboratoires Besins International | Testosterone gels comprising propylene glycol as penetration enhancer |
| EA013430B1 (ru) * | 2004-09-09 | 2010-04-30 | Лаборатуар Безен Энтернасьональ | Тестостероновые гели, включающие пропиленгликоль в качестве усилителя проницаемости |
| US20070088012A1 (en) * | 2005-04-08 | 2007-04-19 | Woun Seo | Method of treating or preventing type-2 diabetes |
| PT2450041T (pt) * | 2005-10-12 | 2018-11-16 | Unimed Pharmaceuticals Llc | Gel de testosterona melhorado e método para a sua utilização |
| KR20110010763A (ko) * | 2008-05-09 | 2011-02-07 | 톨마 인코포레이티드 | 피부/점막 질환을 치료하기 위한 프로구아닐 |
| CN102056593A (zh) * | 2008-06-05 | 2011-05-11 | Cpex药品公司 | 胰岛素鼻用制剂 |
| WO2011049776A1 (en) * | 2009-10-22 | 2011-04-28 | Cpex Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically effective preparations of insulin |
| EP2640398A4 (en) | 2010-11-18 | 2014-05-14 | White Mountain Pharma Inc | METHOD FOR TREATING CHRONIC OR BZW. NON-RELIABLE PAIN AND / OR INCREASE OF PATIENT PAIN THRESHOLD AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR USE THEREOF |
| US20130045958A1 (en) | 2011-05-13 | 2013-02-21 | Trimel Pharmaceuticals Corporation | Intranasal 0.15% and 0.24% testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder |
| US9757388B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-09-12 | Acerus Pharmaceuticals Srl | Intranasal methods of treating women for anorgasmia with 0.6% and 0.72% testosterone gels |
| US20130040923A1 (en) | 2011-05-13 | 2013-02-14 | Trimel Pharmaceuticals Corporation | Intranasal lower dosage strength testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder |
| KR20140045400A (ko) * | 2011-05-15 | 2014-04-16 | 트리멜 바이오파마 에스알엘 | 비내용 테스토스테론 바이오-접착제 겔 제형 및 남성의 성선기능저하증을 치료하기 위한 그의 용도 |
| US10568905B2 (en) * | 2012-02-14 | 2020-02-25 | Metabolic Therapy Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating retinal neurodegeneration |
| EP4186545A1 (en) | 2012-04-06 | 2023-05-31 | Antares Pharma, Inc. | Needle assisted jet injection administration of testosterone compositions |
| AU2013318229B2 (en) | 2012-09-20 | 2017-07-06 | Gkn Armstrong Wheels, Inc. | Lock ring spreader |
| US11744838B2 (en) | 2013-03-15 | 2023-09-05 | Acerus Biopharma Inc. | Methods of treating hypogonadism with transnasal testosterone bio-adhesive gel formulations in male with allergic rhinitis, and methods for preventing an allergic rhinitis event |
| US8785426B1 (en) | 2013-12-13 | 2014-07-22 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Testosterone gel compositions and related methods |
| US20170014417A1 (en) | 2015-07-14 | 2017-01-19 | Lipp Life Sciences Llc | Pharmaceutical administration system for the transdermal application of vardenafil |
| WO2019089942A1 (en) * | 2017-11-02 | 2019-05-09 | Rick Coulon | Formulations for use in the transdermal delivery of proteasome inhibitors |
| CN112666197B (zh) * | 2020-11-29 | 2022-11-04 | 山东大学 | 一种用于tbm的岩渣石英含量测试系统及方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5023252A (en) | 1985-12-04 | 1991-06-11 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery of drugs |
| US5968919A (en) | 1997-10-16 | 1999-10-19 | Macrochem Corporation | Hormone replacement therapy drug formulations for topical application to the skin |
| US6503894B1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
Family Cites Families (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3989816A (en) * | 1975-06-19 | 1976-11-02 | Nelson Research & Development Company | Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones |
| US4316893A (en) * | 1975-06-19 | 1982-02-23 | Nelson Research & Development Co. | Vehicle composition containing 1-substituted azacycloalkan-2-ones |
| US3989815A (en) * | 1975-06-19 | 1976-11-02 | Nelson Research & Development Company | Novel N-bis-azacyclopentan-2-onyl alkanes |
| US4405616A (en) * | 1975-06-19 | 1983-09-20 | Nelson Research & Development Company | Penetration enhancers for transdermal drug delivery of systemic agents |
| US3991203A (en) * | 1975-06-19 | 1976-11-09 | Nelson Research & Development Company | Vehicle composition containing 1-substituted azacyclopentan-2-ones |
| BE843140A (fr) * | 1975-06-19 | 1976-10-18 | Aazacycloalcan-2-ones 1-substituees et compositions pharmaceutiques contenant ces composes a titre d'excipients | |
| US4415563A (en) * | 1980-04-04 | 1983-11-15 | Nelson Research & Development Company | Vehicle composition containing 1-substituted azacyclononan-2-ones |
| US4444762A (en) * | 1980-04-04 | 1984-04-24 | Nelson Research & Development Company | Vehicle composition containing 1-substituted azacyclopentan-2-ones |
| US4423040A (en) * | 1980-04-04 | 1983-12-27 | Nelson Research & Development Company | Vehicle composition containing 1-substituted azacyclohexan-2-ones |
| US4424210A (en) * | 1980-04-04 | 1984-01-03 | Nelson Research & Development Company | Vehicle composition containing 1-substituted azacycloalkan-2-ones |
| US5731303A (en) | 1985-12-04 | 1998-03-24 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery compositions |
| US5270346A (en) | 1986-01-31 | 1993-12-14 | Whitby Research, Inc. | Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents |
| US4992422A (en) * | 1986-01-31 | 1991-02-12 | Whitby Research, Inc. | Compositions comprising 1-substituted azacycloalkanes |
| US4801586A (en) | 1986-04-23 | 1989-01-31 | Nelson Research & Development Co. | Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents |
| US4879275A (en) | 1987-09-30 | 1989-11-07 | Nelson Research & Development Co. | Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agent |
| US5019395A (en) * | 1988-03-08 | 1991-05-28 | Warner-Lambert Company | Compositions with enhanced penetration |
| US5676968A (en) * | 1991-10-31 | 1997-10-14 | Schering Aktiengesellschaft | Transdermal therapeutic systems with crystallization inhibitors |
| US6190691B1 (en) * | 1994-04-12 | 2001-02-20 | Adolor Corporation | Methods for treating inflammatory conditions |
| GB9516268D0 (en) * | 1995-08-08 | 1995-10-11 | Danbiosyst Uk | Compositiion for enhanced uptake of polar drugs from the colon |
| DE19619045C1 (de) * | 1996-05-02 | 1997-11-13 | Jenapharm Gmbh | Verwendung von Kombinationspräparaten zur Behandlung hypogonadaler Männer sowie Männern mit Hypophysenerkrankungen |
| US5980898A (en) * | 1996-11-14 | 1999-11-09 | The United States Of America As Represented By The U.S. Army Medical Research & Material Command | Adjuvant for transcutaneous immunization |
| US6019997A (en) * | 1997-01-09 | 2000-02-01 | Minnesota Mining And Manufacturing | Hydroalcoholic compositions for transdermal penetration of pharmaceutical agents |
| DE19701949A1 (de) * | 1997-01-13 | 1998-07-16 | Jenapharm Gmbh | Transdermales therapeutisches System |
| GB2355195B (en) * | 1997-01-30 | 2001-09-12 | Novartis Ag | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin A |
| DE29704393U1 (de) * | 1997-03-11 | 1997-07-17 | Aesculap Ag, 78532 Tuttlingen | Vorrichtung zur präoperativen Bestimmung der Positionsdaten von Endoprothesenteilen |
| AU747041B2 (en) | 1997-11-10 | 2002-05-09 | Strakan International Limited | Penetration enhancing and irritation reducing systems |
| US6980952B1 (en) * | 1998-08-15 | 2005-12-27 | Texas Instruments Incorporated | Source normalization training for HMM modeling of speech |
| EP1031564A1 (en) * | 1999-02-26 | 2000-08-30 | Klinge Pharma GmbH | Inhibitors of cellular nicotinamide mononucleotide formation and their use in cancer therapy |
| FR2801507B1 (fr) | 1999-11-30 | 2003-06-27 | Pf Medicament | Dispositif transdermique auto-adhesif comprenant un reservoir et une matrice contenant le meme principe actif, son procede de preparation et ses utilisations |
| PL203262B1 (pl) * | 1999-12-08 | 2009-09-30 | Pharmacia Corp | Substancja lecznicza celekoksyb, jej zastosowanie i sposób jej wytwarzania, kompozyt celekoksyb-inhibitor krystalizacji i sposób jego wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania |
| US6495124B1 (en) | 2000-02-14 | 2002-12-17 | Macrochem Corporation | Antifungal nail lacquer and method using same |
| US20040198706A1 (en) | 2003-03-11 | 2004-10-07 | Carrara Dario Norberto R. | Methods and formulations for transdermal or transmucosal application of active agents |
| CA2418135C (en) * | 2000-08-03 | 2011-09-20 | Antares Pharma Ipl Ag | Novel composition for transdermal and/or transmucosal administration of active compounds that ensures adequate therapeutic levels |
| US7198801B2 (en) * | 2000-08-03 | 2007-04-03 | Antares Pharma Ipl Ag | Formulations for transdermal or transmucosal application |
| US20040002482A1 (en) | 2000-08-30 | 2004-01-01 | Dudley Robert E. | Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression |
| US20040092494A9 (en) | 2000-08-30 | 2004-05-13 | Dudley Robert E. | Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women |
| US20030139384A1 (en) | 2000-08-30 | 2003-07-24 | Dudley Robert E. | Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men |
| MXPA03001859A (es) * | 2000-08-30 | 2004-05-21 | Unimed Pharmaceuticals Inc | Metodo para incrementar en la mujer testosterona y concentraciones de esteroides relacionados. |
| EP1315502B1 (en) | 2000-08-30 | 2010-03-17 | Unimed Pharmaceuticals, LLC | Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men |
| CA2431566A1 (en) * | 2000-12-11 | 2002-07-18 | Testocreme, Llc | Topical testosterone formulations and associated methods |
| EP1347764B1 (de) | 2000-12-22 | 2007-03-14 | Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel | Gelzusammensetzung auf alkoholischer basis zur behandlung von hypogonadismus durch transskrotale applikation |
| WO2002089849A1 (en) * | 2001-05-07 | 2002-11-14 | Corium International | Compositions and delivery systems for administration of a local anesthetic agent |
| US20030027804A1 (en) * | 2001-06-27 | 2003-02-06 | Van Der Hoop Roland Gerritsen | Therapeutic combinations for the treatment of hormone deficiencies |
| US6980852B2 (en) | 2002-01-25 | 2005-12-27 | Subqiview Inc. | Film barrier dressing for intravascular tissue monitoring system |
| EP1511494B1 (en) | 2002-03-15 | 2020-08-19 | Unimed Pharmaceuticals, LLC | Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression |
| MY139721A (en) * | 2002-04-19 | 2009-10-30 | Cpex Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutical composition |
| US20040259784A1 (en) | 2003-06-18 | 2004-12-23 | White Hillary D. | Compositions and methods for treatment of muscle pain and muscle wasting |
-
2003
- 2003-04-18 MY MYPI20031462A patent/MY139721A/en unknown
- 2003-04-19 EG EG2003040351A patent/EG24882A/xx active
- 2003-04-21 EA EA200401410A patent/EA009839B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-04-21 DK DK03726373T patent/DK1425019T3/da active
- 2003-04-21 AU AU2003228612A patent/AU2003228612B2/en not_active Ceased
- 2003-04-21 KR KR1020047016828A patent/KR100952786B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-21 US US10/473,724 patent/US7320968B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-21 MX MXPA04010311A patent/MXPA04010311A/es active IP Right Grant
- 2003-04-21 WO PCT/US2003/012235 patent/WO2003088974A1/en not_active Ceased
- 2003-04-21 ES ES03726373T patent/ES2292964T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-21 KR KR1020097013431A patent/KR100977896B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-21 CN CN201110259341.7A patent/CN102357098B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-21 EP EP03726373A patent/EP1425019B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-21 BR BR0309390-5A patent/BR0309390A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-21 AR ARP030101362A patent/AR039644A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-21 CA CA002470200A patent/CA2470200C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-21 AT AT03726373T patent/ATE371456T1/de active
- 2003-04-21 ES ES06018822T patent/ES2399900T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-21 CN CN038142368A patent/CN1662243B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-21 TW TW092109215A patent/TWI362932B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-04-21 PL PL372083A patent/PL213976B1/pl unknown
- 2003-04-21 NZ NZ535970A patent/NZ535970A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-21 EP EP06018822A patent/EP1741433B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-21 JP JP2003585726A patent/JP2005519985A/ja active Pending
- 2003-04-21 DE DE60315939T patent/DE60315939T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-22 SA SA03240158A patent/SA03240158B1/ar unknown
-
2004
- 2004-10-13 IL IL164547A patent/IL164547A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-10-18 ZA ZA200408422A patent/ZA200408422B/en unknown
- 2004-10-27 LV LVP-04-127A patent/LV13303B/en unknown
- 2004-11-17 IS IS7535A patent/IS2667B/is unknown
- 2004-11-18 NO NO20045019A patent/NO335864B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-11-18 LT LT2004101A patent/LT5235B/lt not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-10-30 US US11/929,610 patent/US20080103120A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-30 US US11/928,467 patent/US7935690B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-31 US US11/930,812 patent/US8063029B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-31 US US11/931,809 patent/US8178518B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-26 CY CY20071101504T patent/CY1109005T1/el unknown
-
2009
- 2009-01-20 US US12/356,515 patent/US7608606B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-01-20 US US12/356,513 patent/US7608605B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-01-21 US US12/356,943 patent/US7608607B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-01-23 US US12/359,162 patent/US7608608B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-01-23 US US12/359,183 patent/US7608609B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-02-02 US US12/364,413 patent/US7608610B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-03-19 US US12/407,418 patent/US20090192131A1/en not_active Abandoned
- 2009-03-19 US US12/407,460 patent/US20090192132A1/en not_active Abandoned
- 2009-09-30 US US12/570,847 patent/US20100081640A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-01-06 IS IS8870A patent/IS2946B/is unknown
-
2012
- 2012-04-11 US US13/444,637 patent/US20210308145A1/en not_active Abandoned
- 2012-08-03 US US13/566,633 patent/US20210308146A1/en not_active Abandoned
- 2012-08-08 AR ARP120102894A patent/AR087484A2/es unknown
- 2012-08-31 US US13/601,572 patent/US20130059828A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-06-19 US US13/921,879 patent/US20130281416A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-03-04 US US14/196,705 patent/US20140343025A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-04-07 US US14/680,197 patent/US20150283153A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-01-19 US US15/000,848 patent/US20160129016A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5023252A (en) | 1985-12-04 | 1991-06-11 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery of drugs |
| US5968919A (en) | 1997-10-16 | 1999-10-19 | Macrochem Corporation | Hormone replacement therapy drug formulations for topical application to the skin |
| US6503894B1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8178518B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| HK1098386B (en) | Pharmaceutical composition comprising an androgen | |
| HK1082682B (en) | Pharmaceutical composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20180421 |