CN1662243B - 药物组合物 - Google Patents

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Abstract

一种药物组合物，其中含有：(A)雄激素；(B)一种在美国专利5,023,252(Hsieh)要求保护的组合物和方法中使用的那类环形增强剂；和(C)一种增稠剂；该组合物包括其中环形增强剂是大环酯或大环酮的组合物；该组合物通过施用于患者体膜而治疗病症(例如男性性腺机能减退)的用途；以及制备该组合物的方法。

Description

药物组合物
发明领域
本发明涉及一种可用于释放雄激素的组合物。更具体地说，本发明涉及一种药物组合物，其中含有雄激素和一种增强剂，即，一种能增加雄激素透过体膜的速度的物质。
雄激素包括例如通常称作睾丸酮的17β-羟基雄-4-烯-3-酮和睾丸酮的一种代谢物二氢睾丸酮(DHT)。睾丸酮是男性分泌的以及女性在小得多的程度上也分泌的一种天然存在的雄激素。在男性中，睾丸酮和DHT对于男性性器官的正常生长和发育及保持第二性征负责。在女性中，据信睾丸酮和DHT对于正常的生长、性欲和性功能起重要作用。此外，雄激素促进氮、钠、钾和磷的保留，并减少钙的尿排泄。已经报道雄激素还提高蛋白质的合成代谢，减少蛋白质分解代谢，和刺激血红细胞产生。
在血清中，睾丸酮主要以与蛋白(通常是白蛋白或性激素结合蛋白)结合的形式存在。未结合的睾丸酮被称作“激离睾丸酮”(FT)。术语“总睾丸酮”(T)是指血清中的睾丸酮总量，即，与蛋白结合的睾丸酮和激离睾丸酮之和。睾丸酮在血清内的典型的半寿期是从10到100分钟。
雄激素例如睾丸酮和DHT是与细胞上的雄激素受体结合。所形成的雄激素-受体复合物调节促性腺激素分泌和精子发生。雄激素-受体复合物还对外表男性化和性成熟期及成年期和大多数雄激素作用负责。DHT是特别强有力的雄激素，因为它与雄激素受体的亲合性比睾丸酮更大。
睾丸酮的生产受促黄体素(LH)的激发。据信促滤泡激素(FSH)也刺激睾丸酮的产生。血清中睾丸酮的浓度部分地受一个负反馈途径的调节，在该途径中，睾丸酮抑制促黄体素释放激素(LHRH)的形成和/或分泌。LHRH通过脑垂体刺激LH的分泌。睾丸酮还通过调节脑垂体对LHRH的敏感性起作用。
男性性腺机能减退是由性腺功能活性异常降低引起的或以其为特征的一种男性病症。男性性腺机能减退显示为血清中睾丸酮低于正常 浓度。美国联邦食品和药物管理局估计大约4至5百万美国人患有男性性腺机能减退，在每1000名男子中有约5人受男性性腺机能减退的影响。据信在年龄超过50岁的男性中，每5人有1人受男性性腺机能减退的影响。原发性男性性腺机能减退是由睾丸衰退造成的，继发性男性性腺机能减退是由于自发性促性腺激素、LHRH缺乏，或者垂体一下丘脑损伤。男性性腺机能减退的其它各种原因包括例如年老引起的睾丸中睾丸间质细胞数目减少，以及原发性器官病因。与男性性腺机能减退相关的症状包括发生或不发生阳萎的性欲减退，抑郁，性欲降低，疲劳和精力丧失，勃起功能障碍，情绪低落，骨质疏松，瘦体重减小，肌群质量减小，骨密度下降和第二性征消退。
血清中雄激素浓度低于平均值的女性也患有与雄激素缺乏有关的病症。女性中雄激素缺乏的原因包括老龄、卵巢切除术和卵巢衰退。与女性雄激素缺乏相联系的症状包括女性性功能障碍，性欲缺乏和肌肉消瘦。
患者通过服用外源的雄激素可以使血清中雄激素达到正常浓度。已有大量文献报道了服用外源性雄激素保持或恢复了男性第二性征、性行为、精力、情绪和肌肉发育，并减少了身体组成中的脂肪百分含量和改善了骨密度。
已经建立了服用外源性雄激素的各种方法。最好是，这些方法应当不仅提高血清中雄激素的浓度，而且由于雄激素的半寿期短，它们还应当使雄激素向血清中的释放能在更长的时间内规度化，从而在适当的时间内保持血清中雄激素的有效浓度，并避免由于血清中雄激素浓度的突然升高和下降可能造成的不良作用。此外，这些方法最好是产生很小的或者不产生有害作用，例如刺激作用、对人体的伤害以及疼痛。
外源性雄激素的口服释放已被用于治疗性腺机能减退。然而，口服释放的雄激素首先由胃肠道吸收。这种吸收是不规则的，因此常常造成血清中雄激素浓度的突然增加和减小。另外，经由胃肠道吸收的雄激素进入门脉循环并且迅速地被肝降解。只有相当少量的雄激素进入系统循环。雄激素通过门脉循环系统和肝也可能产生有害的作用。
外源性雄源素也可以以肠道外方式直接释放到系统循环中。这种释放使得雄激素能直接进入系统循环，避开了胃肠道和肝。然而，肠 道外释放的雄激素由注射器快速吸收到血清中，从而难以实现雄激素的持久释放并造成了血清中雄激素浓度突然增高，随后逐渐降低。使用雄激素的酯化形式可以延缓雄激素的吸收速率。雄激素的酯化形式比其非酯化形式更易溶于肠道外释放时常用的脂性载液中。但是，这种酯化形式的雄激素在血清中迅速地去酯化，从而难以维持雄激素的持久释放。此外，自注射器中吸收雄激素是无规则的，从而导致血清中雄激素浓度的突然涨落。再者，肠道外释放是不舒适的，造成了患者顺应性的问题。
雄激素的经皮释放避免了。服和肠道外释放的许多缺点。这种给药相对地没有疼痛，使雄激素得以进入系统循环，而不必先要经过胃肠道和肝。
经皮释放雄激素的一种方法涉及使用一种粘在患者皮肤上的透皮贴剂，贴剂中含有被皮肤吸收的雄激素的储源。然而，这种贴剂对皮肤有刺激作用，除掉时常常疼痛，而且容易离位。另外，这类贴剂还是不雅观的，它们在不加覆盖时显而易见，大而臃肿，而且在除掉后可能留下一个皮肤变色的区域。再者，包含在这类贴剂中的组合物对皮肤常常也有刺激性。
经皮释放雄激素的另一方法涉及向皮肤直接地用凝胶形式的含雄激素组合物。这种凝胶在本申请中被称作“局部用凝胶”，以便与包含在施用于皮肤的制品(例如透皮贴剂)中的凝胶形式的其它组合物相区别。
本发明涉及提供一种改进的含雄激素的组合物，它可以直接施用到皮肤上以便向有需要的个体持久地释放雄激素。
已报道的进展
已经研制过直接施用于皮肤，例如背、肩、上臂、腹部或大腿的局部用凝胶形式的含雄激素组合物。这种局部用凝胶的使用克服了先前所述的贴剂的不良作用以及先前所述的口服和肠道外雄激素给药的不利的药物动力学效应。此外，因为这种局部用凝胶通常接触的皮肤面积比贴剂更大，而且皮肤对于释放出的雄激素起着适当的储器的作用，因此能够实现在更长的时间内向血清中释放雄激素的持续正态化。
雄激素凝胶有效释放雄激素的能力常常取决于是否使用和使用何种增强剂，即，一种能加快雄激素穿过皮肤或其它体膜的速度的物质。局部用雄激素凝胶的实例包括授予Samour等的美国专利5,968,919和授予Dudley等的美国专利6,503,894中所述的那些。5,968,919号专利描述了一种局部用睾丸酮凝胶，其中还含有作为增强剂起使用的二氧杂环戊烷或二氧杂环己烷化合物。6,503,894号专利描述的局部用睾丸酮凝胶(由Solvay Pharmaceuticals，Inc.，Marietta，Georgia，U.S.A.作为AndroGel销售)也含有一种增强剂，即，十四烷酸异丙酯。
上述局部用雄激素凝胶的缺点包括，例如，凝胶的变化不定和缺乏润肤性能；它们的使用导致皮肤干燥和皮肤受刺激。此外，6,503,894号专利能穿过皮肤释放出相当少量的睾丸酮，而5,968,919号专利含有一种会刺激皮肤的增强剂。
发明概要
根据本发明，提供了一种药物组合物，其中含有：(A)雄激素；(B)授予Hsieh(转让给一本发明相同的受让人)的美国专利5,023,252中所述类型的环状增强剂；和(C)增调剂。这种组合物在其优选形式中以凝胶形式存在，含有一种环酯或环酮类增强剂。
本发明的另一方面是一种单位剂量制剂，它能够向男性患者的血液中经皮供应睾丸酮，使得在向患者施用一次单位剂量之后，在施用后24小时期间内患者血清中的循环睾丸酮的数量(AUC0-24)，与不施药时患者在同一24小时期间血清中达到的循环睾丸酮的数量(AUC0-24 )相比，要多大约100-35,000ng.h/dL，所述的单位剂量含有最多达约1％重量的睾丸酮，约0.01-25％重量的在美国专利5,023,252(Hsieh)中所述类型的环形增强剂，和约0.1-10％重量的增稠剂，该睾丸酮在所述单位剂量内的含量为约1-300mg。
本发明的另一方面是一种单位剂量制剂，它能够经皮向女性患者的血中供应睾丸酮，使得在向患者施用一次单位剂量之后，在施用后24小时期间内患者血清中的循环睾丸酮的数量(AUC0-24)，与不施药时患者在同一24小时期间血清中达到的循环睾丸酮的数量(AUC0-24)相比，要多大约0.10-11,700ng.h/dL，所述的单位剂量含有最多达约1％重量的睾丸酮，约0.01-25％重量的美国专利5,023,252(Hsieh)中所述 类型的环形增强剂，和约0.1-10％重量的增稠剂，该睾丸酮在所述单位剂量内的含量为约0.01-100mg。
本发明的另一方面是一种单位剂量制剂，它能够经皮向男性患者的血中供应二氢睾丸酮，使得向患者施用一次单位剂量之后，在施用后24小时期间内患者血清中的循环二氢睾丸酮的数量(AUC0-24)，与不施药时患者在同一24小时期间血清中达到的循环二氢睾丸酮的数量(AUC0-24)相比，要多大约11,625-465,000pg.h/mL，该单位剂量中含有最多达约1％重量的二氢睾丸酮，约0.01-25％重量的美国专利5,023,252(Hsieh)中所述类型的环形增强剂，和约0.1-10％重量的增稠剂，该二氢睾丸酮在所述单位剂量中的含量为约5-200mg。
本发明的另一方面是一种单位剂量制剂，它能够经皮向女性患者的血中供应二氢睾丸酮，使得向患者施用一次单位剂量之后，施用后24小时期间内患者血清中达到的二氢睾丸酮平均浓度(AUC0-24)，与不施药时患者在同一24小时期间血清中达到的二氢睾丸酮平均浓度(AUC0-24)相比，要高约11.6-232,500pg.h/mL，所述的单位剂量中含有最多达约1％重量的二氢睾丸酮，约0.01-25％重量的美国专利5,023,252(Hsieh)中所述类型的环形增强剂，和约0.1-10％重量的增稠剂，该二氢睾丸酮在所述单位剂量中的含量为约0.005至约100mg。
本发明的又一方面是提供了一种治疗患者病症的方法，其步骤包括向患者释放一种组合物，该组合物中含有一种雄激素，一种美国专利5,023,252(Hsieh)中所述类型的环形增强剂，以及一种增稠剂。
本发明的再一方面是提供一种用于治疗患者病症的方法，其步骤包括向患者的肩部或上臂每天一次施用一种单位剂量制剂，该制剂能经皮向患者血液中供应睾丸酮，使得在向患者施用一次单位剂量之后，患者血清中在施用后24小时期间内达到的循环睾丸酮数量(AUC0-24)，与未施药时在同一24小时期间内患者血清中所达到的循环睾丸酮数量(AUC0-24)相比，要高大约100-35,000ng.h/dL，所述单位剂量含有最多达约15重量的睾丸酮，约0.01-25％重量的美国专利5,023,252中所述类型的环形增强剂，和约0.1-10％重量的增稠剂，该睾丸酮在所述单位剂量中的含量为约1-300mg。
本发明的另一方面是一种制备用于治疗患者病症的组合物的方法，其中的步骤包括将雄激素、美国专利5,023,252(Hsieh)中所述类 型的环形增强剂和增稠剂相混合。
发明详述
本发明组合物含有一种雄激素。这里使用的“雄激素”一词是指：睾丸酮，二氢睾丸酮(DHT)，以及睾丸酮和DHT的前体、同类物、盐、复合物和类似物质。睾丸酮和DHT的前体的实例包括例如DHEA、孕烯醇酮、孕酮、17-OH-孕酮和雄酮。睾丸酮和DHT的类似物包括：睾酮酯，包括直链和支键的C1-18烷基酯(本文称作“简单的烷基酯”)，例如，睾丸酮庚酸酯，睾丸酮丙酸酯，睾丸酮十一酸酯和睾丸酮庚酸酯，以及脂环族脂，例如，睾丸酮环丙酸酯、睾丸酮环戊基烷基酯和睾丸酮环己基烷基酯；和DHT的类似的酯。
雄激素在组合物中以药学有效的浓度存在。一般来说，大多数的敷用物使用的雄激素数量为组合物重量的约0.01-15％，更常见的是约0.01-10％，最常见的是约0.1-5％。
本发明组合物还含有一种增强剂，即，一种能提高雄激素穿过体膜(例如皮肤和粘膜)的速度的化合物。本发明的增强剂是结构式如下的化合物：
Figure A0381423600121
其中X和Y是氧、硫或结构为
Figure A0381423600122
或是＝N-R的亚氨基；条件是，当Y是亚氨基时，X是亚氨基，以及当Y是硫时，X是硫或亚氨基；A是以下结构的基团
其中X和Y的定义如上；m和n是从1到20的整数，而且m+n之和不大于25；p是整数0或1；q是整数0或1；r是整数0或1；各个R、R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是氢或有1-6个碳原子的直链或支链烷基，但是，R1至R6中只有一个可以是烷基；条件是，当p、q和r是0，且Y是氧时，则m+n至少为11；另一条件是，当x是亚氨基，q等于1，Y是氧，且p和r为0时，则m+n至少是11。
上述结构式的增强剂在本申请中被称作“Hsieh增强剂”，在上述美国专利5,023,252中有说明。这些增强剂是亲脂性的而且“与膜相容”，这意味着它们对于本发明组合物要施用于其上的膜(以后称为“目标膜”)不造成损伤。这些增强剂还对于目标膜不产生或只产生低水平的刺激性，并且实际上起润肤剂的作用。
优选用于本发明的Hsieh增强剂是大环增强剂。这里所用的“大环”一词是指环中有至少12个碳的环形化合物。优选用于本发明的大 环增强剂的实例包括：(A)大环酮，例如，3-甲基环十五烷酮(麝香酮)，9-环十七烯-1-酮(灵猫酮)，环十六烷酮，和环十五烷酮(去甲麝香酮)；以及(B)大环酯，例如，十五烷酸内酯，如氧杂环十六烷-2-酮(环十五烷内酯；ω-十五烷酸内酯)。
氧杂环十六烷-2-酮和环十五烷内酯是特别优选的。在人类临床试验中发现，当将含有氧杂环十六烷-2-酮的本发明组合物施加到目标膜上时，仅有2-4％的患者在施用部位发生问题(例如红斑)。
增强剂在组合物中以能够增强要释放的雄激素对膜的穿透的浓度存在。在确定增强剂的用量时应考虑各种因素。这些因素包括例如要达到的通量(通过膜的速率)和制剂中组分的稳定性和相容性。一般来说，大多数的敷用物使用的增强剂数量为组合物重量的约0.01-25％，更常见的是组合物重量的约0.1-15％，最常见的是约0.5-15％。
本发明组合物还含有一种用于提高组合物粘度的增稠剂。粘度提高使组合物的流动减慢，从而能改善表面粘着。粘度提高还阻碍分散在组合物中的颗粒的运动，使分散于其中的化合物得以保持悬浮较长的时间。一般来说，含睾丸酮或其前体、同类物、盐、复合物或类似物的敷用物使用粘度为约500-20000厘泊，更常见的是约2000-6000厘泊，最常见的是约2800-4600厘泊(在标准测量条件下测定)的凝胶。含有DHT或其同类物、盐、复合物或类似物的敷用物使用的凝胶粘度为约1,000-9,000厘泊，更常见的是约2,000-8,000厘泊，最常见的是约3,000-7,000厘泊(在标准测量条件下测定)。
基本上任何合适的增稠剂或增稠剂混合物均可用于实施本发明。优选的增稠剂以至少下列一种性质为特征：对目标膜刺激性低或无刺激性，生物附着性，被列在美国处方集(National Formulary)或美国药典中。增稠剂的优选来源是那些不包含可能损害体膜的任何残留组分(例如苯和甲苯)的增稠剂。此外，优选的增稠剂是合成的而不是得自天然来源，以便减小有害杂质的危险。
如上所述，优选用于本发明的增稠剂包括对目标膜无刺激性或刺激性低的增稠剂。这类增稠剂的实例包括：纤维素类增稠剂，例如，纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素；以及丙烯酸类增稠剂。优选的丙烯酸增稠剂实例是卡波姆，例如，用聚烯基聚醚交联的丙烯酸非线性聚合物。可用于本发明的卡波姆的优选实例 包括羧聚乙烯、羧乙烯基聚合物和丙烯酸烷基酯(例如丙烯酸/甲基丙烯酸烷基酯)共聚物。以上物质均可自Noveon购得，其中羧聚乙烯作为Carbopol 980
Figure 10003_1
销售，羧乙烯基聚合物作为Carbopol 940
Figure 10003_2
销售，丙烯酸/甲基丙烯酸烷基酯共聚物作为Pemulen TR-1销售。在NO-veon出版物TDS-57，60，61，93，94，103，114，117，118，124，164，232-3，237，244和TOX-001中提供了关于以上卡波姆的其它信息。另外，在不用丙烯酸/甲基丙烯酸烷基酯共聚物(Pemulen TR-1)作为主要增稠剂的组合物中，优选以它作为共增稠剂存在，这是因为丙烯酸/甲基丙烯酸烷基酯共聚物能使组合物比不使用丙烯酸/甲基丙烯酸烷基酯共聚物的组合物具有更光滑的感觉，而且还起着润肤剂的作用。
增稠剂在组合物中以能使组合物具有所要求的粘度值的浓度存在。一般来说，大多数的敷用物使用数量为组合物重量约0.1-10％的增稠剂，更常见的是约1-6％。
本发明组合物还可以含有一种能够增溶一种或多种构成本发明组合物的组分的载体。基本上任何对于本发明组合物是合适赋形剂的适当的载体或载体混合物均可用于实施本发明。优选的载体以至少一种以下性质为特性：对目标膜无刺激性或刺激性低；列在美国处方集或美国药典中；能提高雄激素对膜的穿透；能在组合称中发挥其它功能，例如作为润肤剂、湿润剂、增塑剂、润滑剂和/或蛋白质稳定剂的功能。
任何能溶解本发明组合物中至少一种化合物的溶剂基本上都可以使用。醇类是优选用于本发明的主要溶剂，因为它们能溶解活性化合物和增稠剂，并且在使用卡波姆作为增稠剂的组合物中起着溶胀增稠剂的作用。据信醇还可以增强雄激素对膜的穿透。优选的醇的实例是低级链烷醇，例如乙醇和异丙醇，因为它们能快速蒸发，从而保证雄激素经由目标膜的充分渗透。
优选的共溶剂包括甘油、丙二醇、聚乙烯、聚丙烯和聚硅氧烷。除了作为共溶剂起作用之外，甘油还起着湿润剂、润肤剂、塑化皮肤的角质层的增塑剂以及渗透增强剂的作用，丙二醇则起润肤剂和渗透增强剂的作用。
组合物中存在的载体的浓度应使其能对本发明组合物起合适的赋形剂的作用。一般来说，大多数的敷用物使用的载体量为组合物重量的约40-98％，更常见的是组合物重量的约50-98％。
在优选的形式，敷用物中使用数量至少为组合物重量约40％的低级链烷醇，一般是约40-80％，更常见的是组合物重量的约50-75％，最常见的是组合物重量的约60-75％。
在希望某种化合物有较大通量的情形，可以设计成载体中与所关心的化合物互溶或可将其溶解的第一种流体比第二种流体蒸发得更快，后者与所关心的化合物不互溶或部分互溶或者不将其溶解。在这种情形，当第一种流体蒸发时，所关心的化合物留在过饱和的环境中，这有利于该化合物进入不太饱和的环境中，即，透过膜。例如，氧杂环十六烷-2-酮与乙醇互溶，但与丙二醇只是部分混溶，与水则不混溶。因此，如果希望增大氧杂环十六烷-2-酮的通量，载体中可以包含乙醇和丙二醇和/或水。作为另一例子，睾丸酮溶于乙醇，但不溶于水，在丙二醇中则部分溶解。因此，如果希望增大睾丸酮的通量，载体中可以包含乙醇和水或者乙醇和丙二醇。此外，水可以用来防止“逆流通”，或者水由膜向组合物的基质中流动。
本发明组合物中还可以含有一种能抑制雄激素结晶的结晶抑制剂。基本上任何合适的结晶抑制剂或抑制剂混合物均可用于实施本发明。优选的结晶抑制剂通过降低雄激素的晶化温度起作用。这种结晶抑制剂的一个实例是聚乙二醇1000。
结晶抑制剂在组合物中以能抑制雄激素晶化的浓度存在。一般来说，相信大多数含有结晶抑制剂的敷用物使用数量为组合物重量约0.001-5％的结晶抑制剂，更常见的是组合物重量的约0.01-2％，最常见的是约0.1-1％。
本发明组合物还可以含有一种能防止组合物的组分氧化、微生物生长或污染的防腐剂。基本上任何合适的防腐剂或防腐剂混合物均可用于本发明。优选的防腐剂包括：食品添加剂抗微生物剂，例如，季铵盐、山梨酸、乙酸和苯甲酸或其盐；以及抗氧化剂，例如，维生素C、维生素E、丁基化羟基苯甲醚(BHA)和丁基化羟基甲苯(BHT)。优选的抗微生物防腐剂的实例包括苯扎氯铵和氯化十六烷基吡啶。
防腐剂在组合物中以能够抑制微生物生长、组合物组分的氧化或组合物污染的浓度存在。一般来说，含有防腐剂的大多数敷用物使用数量为组合物重量约0.0001-1.0％的防腐剂，更常见的是组合物重量的约0.005-0.1％。
在使用增稠剂的组合物中可能需要中和以便实现对组合物所要求的增稠，中和剂可以包含在组合物中。作为酸性分子的卡波姆需要中和到pH在3和9之间以达到其最大粘度。基本上任何合适的中和剂或中和剂混合物均可用于实施本发明。优选的中和剂以具有至少一种以下性质为特征：pKa大于约9，特别优选pKa大于约9.5；是药典记载的并且被政府机构批准用于药物配方。显示出以上两种性质的中和剂实例包括三乙醇胺、缓血酸胺、氨基丁三醇、三乙胺、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、氢氧化钠、氢氧化铵和氢氧化钾。
选择用于本申请的中和剂时应当考虑所用的增稠剂。当使用溶剂时，中和剂的选择应考虑用于组合物的主溶剂和主溶剂在组合物中的浓度。如果使用不合适的中和剂，增稠剂可能会从溶液中沉淀出来。Noveon出版物TRS-237提供了一份图表，列出了适合于含一定浓度醇溶剂的组合物的中和剂。
中和剂在组合物中以能使组合物具有所要求的粘度的浓度存在。一般来说，大多数含有中和剂的敷用物使用数量足以使组合物的pH为约3-9，更常见的是约4-8的中和剂。
本发明组合物还可以含有技术上认可数量的其它任选存在的技术上认可的组分。例如，可以加入调节流变性质、触感、滑动性、稳定性、湿润性、芳香性和专业人员可能希望的其它物理性质的物质。另外，可以加入缓冲剂以便保持组合物在一定的pH值。
本发明组合物可以以各种形式存在，例如，凝胶，乳膏，洗剂，软膏或增稠的溶液。优选以凝胶形式存在。
在优选的形式，组合物以在药物有效期内能保持均匀状态的均匀凝胶形式存在。
本发明组合物优选具有良好的屈服值。屈服值量度了组合物在应力下破裂(例如在皮肤上擦抹时)的阻力。组合物最好还应当能使雄激素在更长的时间里持续正态化地向血液中释放。组合物的其它优选性质包括润肤性(对目标膜没有或只有低的刺激性)、润滑性和避免脱落的能力。
本发明组合物在用于向男性患者释放睾丸酮时，可以以单位剂量制剂的形式被释放，这种制剂中含有一定数量的睾丸酮，使得在该单位剂量向患者施用一次之后，患者血清中在施用后24小时期间内达到 的循环睾丸酮的数量(AUC0-24)，与未经施药的患者在同一24小时期间所达到的血清中循环睾丸酮的数量(AUC0-24)相比，要高约100-35,000ng.h/dL，优选约600-23,500ng.h/dL，最优选约2900-11,700ng.h/dL。这种用于男性患者的单位剂量使用约1-300mg睾丸酮，更常见的是约5-200mg睾丸酮，最常见的是约25-100mg睾丸酮。在优选的形式，单位剂量中含有最高达约1％重量的睾丸酮。
本发明组合物在用于向女性患者释放睾丸酮时，可以以单位剂量制剂的形式被释放，这种制剂中含有一定数量的睾丸酮，使得在该单位剂量向患者施用一次之后，患者血清中在施用后24小时间内达到的循环睾丸酮的数量(AUC0-24)，与未经施药的患者在同一24小时期间内所达到的血清中循环睾丸酮的数量(AUC0-24)相比，要高约0-10-11,700ng.h/dL，优选约100-8,800ng.h/dL，最优选约600-6,000ng.h/dL。用于女性患者的这种单位剂量使用约0.01-100mg的睾丸酮，更常见的是约1-75mg睾丸酮，最常见的是约5-50mg睾丸酮。在优选的形式中，单位剂量含有最多达1％重量的睾丸酮。
本发明组合物在用于向男性患者释放DHT时，可以以单位剂量制剂的形式被释放，该制剂中含有一定数量的DHT，使得在向患者施用一次单位剂量之后，患者血清中在施药后24小时期间内达到的循环DHT(AUC0-24)的数量，与未经施药的患者在同一24小时期间内血清中循环DHT所达到的数量(AUC0-24)相比，要高约11,625-465,000pg.h/mL，优选约23,250-232,500pg.h/mL，最优选约46,500-116,250pg.h/mL。用于男性患者的这种单位剂量使用约5-200mg DHT，更常见的是约10-100mg，最常见的是约20-50mg DHT。在优选的形式，单位剂量中含最多达1％重量的DHT。
本发明组合物在用于向女性患者释放DHT时，可以以单位剂量制剂的形式被释放，制剂中含有一定数量的DHT，使得在向患者施用一次单位剂量之后，患者血清中在施药后24小时期间内达到的循环DHT数量(AUC0-24)，与患者未经施药时在同一24小时期间内血清中所达到的循环DHT数量(AUC0-24)相比，要高约11.6-232,500ph.h/mL。优选约116-116,250pg.h/ml，最优选约2.325-58,100pg.h/ml。用于女性的这种单位剂量使用约0.005-100mg DHT，更常见的是使用约0.05-50mg DHT，最常见的是使用约1-25mg DHT。在优选的形式，单位剂量 中含有最高达约1％重量的DHT。
凝胶形式的本发明组合物可以装在管、小药囊或计量泵中。这样的管或药囊可以装有一单位剂量的组合物。计量泵可以分送一份计量药量的组合物。
与患者血清中雄激素浓度低于正常值有关的病症可以通过向患者施用本发明组合物来治疗。该组合物可以局部施用。如果组合物是凝胶形式，则可以将组合物擦抹在患者的膜上，例如皮肤上，最好是肩部或上臂或者上身的完整、清洁和干燥的皮肤上，并在该处保持一段足以向患者血清中释放雄激素的时间。
剂量将取决于所治疗的病症，施药的频率以及组合物中雄激素的数量。为治疗男性性腺机能减退，本发明的1％睾丸酮凝胶优选的每日一次的剂量中含有约0.1-30g组合物，更优选约0.5-20g组合物，最好是约2.5-10g组合物。用于治疗男性性腺机能减退的本发明的1％ DHT凝胶，其优选的每日一次剂量中含有约0.5-20g组合物，更优选约1-10g组合物，最优选约2-5g组合物。为治疗女性睾丸酮缺乏，本发明的1％睾丸酮凝胶的优选的每日一次剂量含有约0.001-10g组合物，更优选约0.1-7.5g组合物，最优选约0.5-5g组合物。用于治疗女性睾丸酮缺乏的本发明的1％ DHT凝胶，其优选的每日一次剂量含有约0.0005-10g组合物，更优选约0.005-5g组合物，最优选约0.1-2.5g组合物。如果在开始施用组合物一段时间后(例如约7-14天)，未实现所希望的临床响应，或者发现测得的患者血清中的雄激素浓度仍然低于正常成年人的浓度，则可以增加投药的数量、投药频率和/或施用的次数。类似地，如果在开始施用组合物一段时间(例如约7-14天)后，发现测得的患者血清中雄激素浓度高于正常成年人浓度，则可以减少投药数量、投药频率和/或施用次数。
在施用单位剂量的情形，可以向患者施用一个或多个单位剂量，这取决于所治疗的病症、要释放的雄激素数量和施用频率。单位剂量的数目可以根据需要增加或减少，如上所述，这取决于是否已达到了所要求的临床效果和所治疗的患者血清中的雄激素浓度。
本发明的组合物可以用常规方法配制，例如，将各组分搅拌混合。可以使用常规设备。本发明的优点之一是能够配制组合物而不必借助特殊手段达到所希望的结果。可以使用简单的玻璃器皿或不锈钢混合 容器。组合物通常可以在室温或略高的温度及大气压力下配制。
实施例
以下包括本发明组合物和对比组合物的实施例。
实施例1
以下实施例描述了可以作为局部用凝胶用于释放睾丸酮的组合物的制备，该组合物是本发明组合物的示例。构成组合物的各成分的浓度用相对于组合物总重量的重量百分数表示。
wt％
睾丸酮，微粒化，USP(B&B)                          1.0
氧杂环十六烷-2-酮，增强剂                         8.0
丙二醇，USP，共增强剂                             5.0
羧聚乙烯(BFGoodrich，作为Carbopol 980
Figure 10003_5
销售)，
增稠剂                                            1.5
丙烯酸/甲基丙烯酸烷基酯共聚物
(BFGoodrich；作为Pemulen-TRl销售)，增稠剂         0.3
乙醇，200标准强度，USP，溶剂                      73.6
甘油，USP，共溶剂，润肤剂，增湿剂和
蛋白质稳定剂                                      5.0
聚乙二醇1000，NF，结晶抑制剂                      0.5
氨基丁三醇晶体，中和剂                            0.1
水，灭菌，灌洗用，USP                             5.0
含以上成分的组合物配制成1000g的一份。所有各成分均准确称重至小数点两位，然后加到容器中。氧杂环十六烷-2-酮、乙醇、丙二醇和甘油是在烧杯中称重。所有的混合步骤均在约22℃进行。在每次加料之间和搅拌期间，都在容器顶部放置聚四氟乙烯塞子以防止蒸发。
将80g固体形式的氧杂环十六烷-2-在40-50℃的水浴中温热至熔后加到容器中。400g乙醇加到容器中，加料时将其分小份反复冲洗装 有氧杂环十六烷-2-酮的烧杯。然后依次将50g丙二醇和50g甘油分别加到容器中，用电磁搅拌器温和地搅拌所形成的混合物直至固体自由运动。接着向容器中加10g睾丸酮粉，搅拌所形成的混合物直至睾丸酮完全溶解。随后加入5g聚乙二醇并搅拌，直至聚乙二醇完全溶解。依次分别向容器中加入3g的丙烯酸/甲基丙烯酸烷基酯共聚物和15g羧聚乙烯，搅拌约1小时20分钟。然后向容器中加336g乙醇，加料时将该乙醇分小份反复冲洗先前使用的烧杯。在搅拌容器内容物的同时，将50g水和1g氨基丁三醇晶体合并和称量在先前使用的一只烧杯中，摇荡直至溶解，然后在20分钟内用一次性聚乙烯滴管缓慢地滴加到容器的中心靠近漩涡处。继续搅拌所形成的混合物18小时。以上的加入次序并不严格。得到了一种无色、透明至半透明的凝胶，粘度为约3,500厘泊(在标准测量条件下测定)，并有麝香样香味。此凝胶可以从管子或药囊中挤出，并且能由计量泵中分送。
实施例2
以下实施例描述了可以作为局部凝胶用于释放二氢睾丸酮(DHT)的组合物的制备，该组合物是本发明组合物的示例。构成组合物的各成分的浓度用相对于组合物总重量的重量百分数表示。
wt％
二氢睾丸酮(Diosynth)                             1.0
氧杂环十六烷-2-酮，增强剂                        1.0
丙二醇，USP，共增强剂                            5.0
羧聚乙烯(BFGoodrieh，作为Carbopol 980
Figure 10003_6
销售)，
增强剂                                           1.0
丙烯酸/甲基丙烯酸烷基酯共聚物
(BFGoodrich；作为Pemulen-TR1销售)，增稠剂        0.5
乙醇，200标准强度，USP，溶剂                     74.0
甘油，USP，共溶剂，润肤剂，湿润剂和
蛋白质稳定剂                                     1.0
聚乙二醇400，NF，结晶抑制剂                      0.25
氨基丁三醇晶体，中和剂                           0.08
水，灭菌，灌洗用，USP                              16.17
含以上成分的组合物配制成400g一份。所有成分均准确称量至小数点两位，然后加到容器中。氧杂环十六烷-2-酮、乙醇、丙二醇和甘油是在烧杯中称重。所有的混合步骤均在室温下进行。在各加料步骤之间和搅拌期间，在容器顶部放置聚四氟乙烯塞以防止蒸发。
向容器中加入4g氧杂环十六烷-2-酮固体。然后加入乙醇，加入时将其分成小份反复冲洗装过氧杂环十六烷-2-酮的烧杯。接着依次分别加入20g丙二醇和4g甘油，用电磁搅拌器温和地搅拌所形成的混合物直至固体自由运动。随后向容器中加入4g DHT，将形成的混合物搅拌至该二氢睾丸酮完全溶解。接着向容器内加入1g聚乙二醇，搅拌形成的混合物直至聚乙二醇完全溶解。然后依次分别加入2g丙烯酸/甲基丙烯酸烷基酯共聚物和4g羧聚乙烯，搅拌形成的混合物约1小时20分钟。接着向容器中加入剩下的乙醇(制备此凝胶共用296g乙醇)，将其分成小份冲洗先前使用的烧杯。在搅拌容器内容物的同时，将64.68g水和0.32g氨基丁三醇晶体在先前用过的一只烧杯中称量并混合，摇荡至溶解。以上的加料顺序并不严格。
实施例3
以下实施例描述了可以作为局部用凝胶用于释放二氢睾丸酮(DHT)的组合物的制备，该组合物是本发明组合物的示例。构成组合物的各成分的浓度用相对于组合物总重量的重量百分数表示。此组合物与实施例2中所述的相似，只是所用的乙醇略少，基油、聚乙二醇400和水略多。
wt％
二氢睾丸酮(Diosynth)                             1.0
氧杂环十六烷-2-酮，增强剂                        1.0
丙二醇，USP，共增强剂                            5.0
羧聚乙烯(BFGoodrich，作为Carbopol 980
Figure 10003_7
销售)，
增稠剂                                           1.0
丙烯酸/甲基丙烯酸烷基酯共聚物
(BFGoodrich；作为Pemulen-TR1销售)，增稠剂        0.5
乙醇，200标准强度，USP，溶剂                     69.6
甘油，USP，共溶剂，润肤剂，湿润剂和
蛋白质稳定剂                                     5.0
聚乙二醇400，NF，结晶抑制剂                      0.5
氨基丁三醇晶体，中和剂                           0.08
水，灭菌，灌洗用，USP                            16.32
含以上成分的组合物配制成400g的一份。所有成分均准确称量至小数点两位，然后加到容器中。氧杂环十六烷-2-酮、乙醇、丙二醇和甘油在烧杯中称量。所有混合步骤均在室温下进行。在各加料步骤之间和搅拌期间，在容器顶部放置一个聚四氟乙烯塞以防止蒸发。
向容器中加入4g固本形式的氧杂环十六烷-2-酮。然后向容器中加入乙醇，加料时将其分成小份反复冲洗装过氧杂环十六烷-2-酮的烧杯。接着向容器中依次分别加入20g丙二醇和20g甘油，用电磁搅拌器混和地搅拌所形成的混合物，直至固体自由运动。然后向容器中加4克DHT并搅拌所形成的混合物，直至该二氢睾丸酮完全溶解。接着向容器中加2g聚乙二醇，搅拌所形成的混合物直至聚乙二醇完全溶解。随后依次分别加入2g丙烯酸/甲基丙烯酸烷基酯共聚物和4g羧聚乙烯，搅拌所形成的混合物约1小时20分钟。接着向容器加剩下的乙醇(此凝胶的制备共使用278.4g乙醇)，加料时将其分成小份反复冲洗先前使用的烧杯。在搅拌容器内容物的同时，将65.28g水和0.32g氨基丁三醇晶体在先前使用的一只烧杯中称量合并，并摇荡至溶解。以上的加入次序并不严格。
对比实施例C-1
以下是Andro Gel组合物，一种局部用的1％睾丸酮凝胶：睾丸酮USP(睾丸酮构成该组合物的1％重量)，十四烷酸异丙酯，羧乙烯基聚合物，氢氧化钠，纯化水和乙醇(乙醇构成组合物重量的67.0％)。
以下是Andro Gel
Figure 10003_9
组合物(以后称作“C-1组合物”)和本发明组合物(以后称作“No.1组合物”)的对比使用的描述。No.1组合物的配方如实施例1中所述，只是用缓血酸胺(Tromethamine)代替氨基 丁三醇(Tris amino)作为中和剂。因为采用大规模生产制备No.1组合物，所以各工艺和设备作适当改变。这些适当的变化是本领域技术人员已知的，包括组分的加入顺序及混合时间的变化。此外，在制造期间加入过量的乙醇以便补偿使用较大设备时发生的蒸发。
本研究共筛选了180名患者。挑选了29名性腺机能减退的男性患者(25名白种人，2名亚洲人，1名黑人和1名西班牙人)进行治疗。这些患者的平均年龄为61.2(±8.9)岁，平均身高70.2(±2.7)英寸，平均体重指数为27.1(±3.1)。19名患者有0800h(±30min)血清睾丸酮浓度低于250ng/dL。10名患者有0900h(±30min)血清中睾丸酮浓度在250-300ng/dL。除男性性腺机能减退以外，患者们在开始施用所研究药物前3周内经过医疗史、身体检查、临床实验室评价和心电图证实健康状况一般良好。此项研究在Orlando Clinical ResearchCenter，Crlando，Florida USA进行。
本研究以随机、标签公开、双向全交叉的方式进行。每名患者接受一次5g剂量的No.1组合物和1次5g剂量的C-1组合物，二者相隔7天且涂在不同的体位(右/左肩)。组合物由患者用手涂敷在完整、清洁和干燥的肩部皮肤上并擦抹至干。每剂量中含50g睾丸酮。在用药前和用药后0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、15、18、24和48小时收集约10mL全血样品。在每次用药期间从用药前约12小时到完成24小时的血液收集之后，收容患者并进行监督。次日收集第48小时血样。
将血样在18℃于1500×g下离心10分钟，分离出血清。将得到的血清转移到塑料管中并立即冷冻和储存在-20℃(±3℃)直至分析。分析总睾丸酮(T)是用Diagnostics Products Corporation制造的Coat-a-Count总睾丸酮测试盒完成的。游离睾丸酮(FT)的分析用Diagnostics Products Corporation制造的Coata-Count
Figure 10003_11
游离睾丸酮测试盒进行。二氢睾丸酮(DHT)的分析用Diagnostics Systems Laboratories制造的ActiveTM二氢睾丸酮测试盒进行。所有试验均由ICONLaboratories，New York，USA完成。
测定了T、FT和DHT的血清浓度及其在48小时期间内达到的最高浓度(Cmax)。对于T、FT和DHT画出其血清浓度(未作基线调节)随时间变化图。对于T、FT和DHF，利用线性梯形规则确定了血 清浓度-时间曲线下由0到24小时的面积(AUC0-24)。调节过基线的结果总结在以下表1至3中。
表1
调节过基线的总睾丸酮-平均(标准偏差)Cmax和AUC0-24
组合物            C max (ng/dL)            AUC 0-24 (ng.h/dL)
No.1                480(±70.3)               5864.5(±77.9)
C-1                 368(±60.9)               4499.1(±77.9)
表2
调节过基线的游离睾丸酮-平均(标准偏差)Cmax和AUC0-24
组合物            C max (ng/dL)            AUC 0-24 (ng.h/dL)
No.1                20.08(±77.8)             240.7(±75.4)
C-1                 14.55(±69.8)             164.2(±90.0)
表3
调节过基线的二氢睾丸酮-中值(范围)Cmax和AUC0-24 **
组合物            C max (pg/dL)            AUC 0-24 (pg.h/dL) *
No.1                321(23-964)               4891.0(257.5-15259.1)
C-1                 313(16-1038)              4091.7(225.0-16034.5)
*一名患者未计入AUC0-24，因为样品体积不够进行第二阶段的分析。
＊＊正态假设不适用于ANOVA模型。因此进行非参数分析。
以上表1至3中的数值使用WinNonlin药动力学软件估算。以上的Cmax和AUC0-24值是经过基线调节的，基线是给药前的浓度。对Cmax的调节是从测得的浓度中减去给药前浓度。产生了几个负值。这些数值作为零输入，除非是出现在最后的取样时间点，在这种情形考虑药物动力学将其忽略。对AUC0-24的调节是从在24小时内各取样时间的测定浓度值减去患者血清中睾丸酮的投药前浓度(假定性腺机能减退者的睾丸酮浓度在24小时期间内变化不大)。
对于T，施用No.1组合物后的调节过基线的平均Cmax比施用C-1组合物后的调节过基线的平均Cmax约高出30％。对于FT，施用No.1组合物后的调节过基线的平均Cmax比施用C-1组合物后的调节过基线的平均Cmax约高出38％。对于DHT，施用No.1组合物后的调节过基线的中值Cmax比施用C-1组合物后的调节过基线的中值Cmax约高出2.5％。
对于T，施用No.1组合物后的平均AUC0-24比施用C-1组合物后的平均AUC0-24约高出30％。对于FT，施用No.1组合物后的平均AUC0-24比施用C-1组合物后的平均AUC0-24约高出45％。对于DHT，施用No.1组合物后的平均AUC0-24比施用C-1组合物的平均AUC0-24约高出20％。
在施用一份5g剂量的No.1组合物后，在一段时间内维持了成年男性的正常的总睾丸酮(T)浓度(300ng/dL至100ng/dL)。
在使用No.1和C-1组合物时，在施用后48小时内观察到三个浓度最高值。这些最高值发生在用药后的3-4小时，8-10小时和18-24小时。
对比实施例C-2
以下是在 
Figure DEST_PATH_GFW00000041629200021
贴剂中使用的组合物，该贴剂是用于释放睾丸酮的透皮贴剂：睾丸酮USP，醇USP，甘油USP，甘油单油酸酯，十二烷酸甲酯，纯水USP和丙烯酸共聚物。
Androderm
Figure 10003_13
贴剂有六种组分。由外面向附着在皮肤上的表面算起，该体系由下列物质组成：(A)一层金属化的聚酯/Surlyn(一种乙烯-甲基丙烯酸共聚物/乙烯乙酸乙烯酯背衬膜，带有耐醇油墨)；(B)含有以上组合物的储源；(C)可透的聚乙烯微孔膜；和(D)包围该体系中心活性药物释放区的外周丙烯酸粘合剂层。在打开该体系和敷在皮肤上之前，此体系的中心释药表面是用一种五层层压件组成的可剥离的层压园片密封，其中包括聚酯、聚酯型氨基甲酸酯粘合剂，铝箔、聚酯型氨基甲酸酯粘合剂和聚乙烯。该园片粘着在一个防粘衬里(一种涂有硅氧烷的聚酯膜)上，在使用该体系前与其一起除掉。
以下描述了实施例1组合物(“No.1组合物”)和实施例C-2组合物(以后称为“C-2组合物”)的对比使用。
406名年龄在20至80之间的男性患者在美国的43个中心接受治疗。这些患者是性腺机能减退者，在筛选时显示出早晨总睾丸酮(T)浓度小于或等于10.4nmol/L(在中心实验室测定)，而且显示一种或几种低睾丸酮症状(例如，疲劳、肌肉量减小，性欲减退和性功能减退)。除了男性性腺减退之外，患者一般身体健康。如果患者有任何全身性皮肤发炎或可能干扰雄激素吸收的疾病，接受过任何雄激素治疗、促黄体素释放激素拮抗剂或人类生长激素治疗，或者在12个月内有药物滥用史，则从此研究中剔除。还要排除在30天内使用过Viagra
Figure 10003_15
 或在研究前6周内用睾丸酮或促合成补加物进行过治疗的患者。分在各试验组的患者(如下所示)的特点总结在下面的表4中。表4中标记成“No.1”、“C-2”和“安慰剂”的组合物象表4之后的讨论中所解释的那样施用于各试验组中的患者。
表4
患者特征 
Figure G03814236819950506D000221
种群统计值表示成平均值±标准偏差
n＝患者人数
*BMI＝体重指数
睾丸酮＝筛查时上午8点的血清浓度
106名患者接受每天10g的No.1组合物，该组合物装在两只5g/天的管中(以后称作“10g/天No.1组”)；99名患者接受每天5g的装在一只5g/天的管中的No.1组合物和每天5g的装在另一只5g/天的管中的安慰剂凝胶(以后称作“5g/天No.1组”)；102名患者每天用两分Androderm
Figure 10003_17
贴剂治疗，每份贴剂含有内含12.2mg睾丸酮的C-2组合物，各释出约2.5mg/天的睾丸酮，总剂量为5.0mg/天睾丸酮(以后称作“C-2组”)；99名患者接受每天10g的装在两只5g/天的管内的以上安慰剂凝胶(以后称作“安慰剂组”)。安慰剂凝胶是按照No.1组合物制作，但是不含睾丸酮并另外加入乙醇。对于No.1组和安慰剂组，此研究是双盲方式，对于C-2组采用标签公开方式。
所有研究的药物均在早晨施用，在研究期间各天的同一时间重复施药。No.1组和安慰剂组的每名患者每天施用两管内容物，一管内容物施用在一只肩的皮肤上，另一管则施加在另一肩的皮肤上。分配接受含C-2组合物的贴剂的患者每天施用两份粘着性贴剂。施用部位包括完整和清洁的背部、腹部、上臂和大腿皮肤。贴剂将使用24小时，然后每天早晨大约同一时间更换。
44％的最初指定施用5g/天的No.1组合物的患者在第30天的平均总睾丸酮浓度(Carg)低于10.4nmol/L(300ng/dL)，于是在第60天 渐增至剂量为10g/天该组合物。4％的最初指定施用10g/天No.1组合物的患者在第30天的Cavg大于34.7nmol/L(1,000ng/dL)，于是在第60天渐减至剂量为5g/天的该组合物。
90％的No.1组患者、92％的安慰剂组患者和75％ C-2组患者完成了90天研究。C-2组的中断率较高的主要原因是不利反应(17％)，大多数不利反应与粘贴部位的刺激性有关。研究方案的顺应性对于安慰剂组是94.9％，C-2组为95.5％，No.1组为97.1％。93％的患者的顺应性为80％或更高。
在首次使用所研究药物当天的前一天的24小时内，于0、2、4、8、12和24小时采集血清样品，测定患者的总睾丸酮(T)、游离睾丸酮(FT)和二氢睾丸酮(DHT)的血清浓度以得到24小时基线图形。在第30和90天，利用在用药前和用药后第2、4、8、12和24小时收集的血清样品数据，测得患者的T、FT和DHT血清浓度24小时图形。确定24小时期间内平均睾丸酮浓度(Cavg)，24小时期间内最低睾丸酮浓度(Cmin)和24小时期间内最高睾丸酮浓度(Cmax)。结果总结在表5和6中。
T的分析用Diagnostics Products Corporation制造的Coat-a-Count总睾丸酮测试盒进行。FT的分析用Diagnostics ProductsCorporation制造的Coat-a-Count
Figure 10003_19
游离睾丸酮测试盒进行。DHT的分析用Diagnostics Systems Laboratories的ActiveTM二氢睾丸酮测试盒进行。
下面的表5列出了以上各组在治疗前(基线)和在第30和90天测得的总睾丸酮浓度(T)。
表5
睾丸酮药物动力学
睾丸酮(nmol/L)：第30和90天的平均值 
数值表示成平均值±标准偏差
与C-2组相比，离基线的变化显著*p＜0.05，***p＜0.001
对于总睾丸酮(T)，所有各组在基线处的平均Cavg均低于正常的成年男性范围(10.4-34.7nmol/L)。在第30天，对于5g/天No.1组，平均Cavg比基线增加约50％，C-2组的增加相似，而对于10g/天No.1组的平均Cavg比基线提高约173％(与C-2相比较有显著性差异(P＜0.001))。安慰剂组的Cavg不变。与C-2组相比，两个No.1组中一天内总睾丸酮值([Cmax-Cmin]/Cavg)的涨落程度明显较小。两个No.1组的平均Cmin显著提高，而C-2组的Cmin下降。在第90天，治疗组观察到类似的结果。5g/天No.1组中约75％患者和10g/天No.1组中80％患者的Cavg值高于10.4nmol/L。与其相比，C-2组中57％患者和安慰剂中10％患者的Cavg高于10.4nmol/L。两个No.1组的平均Cmin都显著提高，而C-2组的Cmin下降。
下面表6总结了治疗前(基线)和第30和90天测得的以上各组的血清二氢睾丸酮浓度。
表6
二氢睾丸酮药物动力学
二氢睾丸酮(nmol/L)：第30和90天的平均值
Figure 220085DEST_PATH_GFW00000041629200031
数值表示成平均值±标准偏差
与C-2组相比，离基线的变化显著***p＜0.001
对于DHT，所有各组的基线平均值Cavg均低于正常成年男性范围(0.9-2.6nmol/L)。对于5g/天和10g/天No.1组，由基线至第30天的平均变化Cavg分别比C-2治疗组中观察到的变化高出4倍和7倍(每项比较均是P＜0.001)。此外，两个No.1组中的Cmin都比C-2组中的Cmin增加得大得多(每项比较均是P＜0.001)。
在所研究药物首次用药的前一天和在第90天，利用双能x射线吸光法测定以上患者的总体重(TBM)、瘦体重(LBM)、体脂重(FM)和脂肪百分数(％F)。这些测定由Synarc.Inc.(Maynard，Massachusetts，U.S.A.)集中监测和分析。在第90天，10g/天No.1组的LBM比C-2组或安慰剂组的增加程度明显要高(各项比较的P＜0.05)，对于5g/天No.1组、10g/天No.1组、C-2组和安慰剂组，离基线的平均变化分别为1.5±4.5，1.7±2.6，0.9±1.8和0.6±1.8kg。除了安慰剂组之外，所有各组都显示出FM减小，与安慰剂组相比，这 一减小是统计上显著的(P＜0.01)。5g/天No.1组、10g/天No.1组、C-2组和安慰剂组分别有0.8±2.4、0.8±2.0、0.4±1.8和0.1±1.5kg的减少。
与治疗有关的不利反应的发生率对于5g/天No.1组、10g/天No.1组、C-2组和安慰剂组分别是29.1％、36.9％、62.7％和40.4％。虽然在90天的研究期间No.1组和安慰剂组内对治疗的耐受相当好，但C-2组患者发生了相当高比率的不利反应。最常见的是施用部位红斑、施用部位皮疹、施用部位瘙痒，施用部位反应和施用部位刺激作用。
No.1组中没有患者由于皮肤反应而中断试验；而C-2组中有15％的患者由于局部皮肤反应而中断试验。
可以看出，反应主要发生在C-2组，而No.1组和安慰剂组只发生少数温和的反应。另外，该图说明含C-2的贴剂对某些患者起刺激物的作用，这些患者产生典型的接触性皮炎的症状，而No.1组不比安慰剂组产生更强的皮肤刺激作用。

Claims (45)

1.一种凝胶形式的药物组合物，其中含有：
(A)0.01-15％重量的雄激素；
(B)0.01-25％重量的Hsieh增强剂，该增强剂是氧杂环十六烷-2-酮；和
(C)0.1-10％重量的增稠剂。
2.权利要求1的组合物，其中的雄激素是睾丸酮。
3.权利要求1的组合物，其中的雄激素是二氢睾丸酮。
4.权利要求1的组合物，其中的雄激素是睾丸酮的酯。
5.权利要求1的组合物，其中的雄激素是睾丸酮的直链和支链的C1-18烷基酯。
6.权利要求1的组合物，其中雄激素是睾丸酮的脂环族酯。
7.权利要求1的组合物，其中的雄激素是选自：庚酸睾酮，丙酸睾酮，和十一酸睾酮。
8.权利要求1的组合物，其中雄激素是选自环戊丙酸睾丸酮，睾丸酮环戊基烷基酯和睾丸酮环己基烷基酯。
9.权利要求1的组合物，其中增稠剂对于目标膜不产生刺激作用。
10.权利要求1的组合物，其中增稠剂选自：纤维素类增稠剂和丙烯酸类增稠剂。
11.权利要求1的组合物，其中增稠剂选自：纤维素，羧甲基纤维素，羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
12.权利要求1的组合物，其中增稠剂是一种丙烯酸类增稠剂。
13.权利要求1的组合物，其中增稠剂是卡波姆。
14.权利要求1的组合物，其中增稠剂是选自：羧聚乙烯，羧乙烯基聚合物和丙烯酸烷基酯。
15.权利要求1的组合物，其中增稠剂是羧聚乙烯。
16.权利要求1的组合物，其形式为局部用凝胶。
17.权利要求1的组合物，其中增稠剂具有生物粘着性。
18.权利要求1的组合物，其中还含有一种溶剂。
19.权利要求1的组合物，其中还含有一种结晶抑制剂。
20.权利要求1的组合物，其中还含有一种中和剂。
21.权利要求1的组合物，其中含有中和剂，该中和剂是氨丁三醇。
22.权利要求1的组合物，其中还含有一种载体，所述载体包括两种流体，所述雄激素和/或所述增强剂与一种流体可混溶，与另一流体则不太混溶或不混溶。
23.权利要求1的组合物，其中还含有乙醇和水。
24.权利要求1的组合物，其中该组合物的粘度为2800-4600厘泊。
25.权利要求1的组合物，其对目标膜无刺激作用。
26.权利要求1的组合物，其中还含有占组合物重量至少40％的一种低级链烷醇，所述低级链烷醇是乙醇或异丙醇两者之一。
27.权利要求26的组合物，其中该低级链烷醇占组合物重量的40-80％。
28.权利要求26的组合物，其中该低级链烷醇占组合物重量的50-75％。
29.权利要求26的组合物，其中该低级链烷醇占组合物重量的60-75％。
30.一种凝胶形式的单位剂量制剂，它能够向男性患者的血液中经皮供应睾丸酮，使得在向患者施用一次单位剂量之后，在施用后24小时期间内患者血清中的循环睾丸酮的数量AUC0-24，与不施药时患者在同一24小时期间血清中达到的循环睾丸酮的数量AUC0-24相比，要多100-35,000ng.h/dL，所述的单位剂量含有最多达1％重量的睾丸酮，0.01-25％重量的Hsieh增强剂，和0.1-10％重量的增稠剂，该睾丸酮在所述单位剂量内的含量为1-300mg，且所述增强剂如权利要求1中所定义。
31.一种凝胶形式的单位剂量制剂，它能够经皮向女性患者的血中供应睾丸酮，使得在向患者施用一次单位剂量之后，在施用后24小时期间内患者血清中的循环睾丸酮的数量AUC0-24，与不施药时患者在同一24小时期间血清中达到的循环睾丸酮的数量AUC00-24相比，要多0.10-11,700ng.h/dL，所述的单位剂量含有最多达1％重量的睾丸酮，0.01-25％重量的Hsieh增强剂，和0.1-10％重量的增稠剂，该睾丸酮在所述单位剂量内的含量为0.01-100mg，且所述增强剂如权利要求1中所定义。
32.一种凝胶形式的单位剂量制剂，它能够经皮向男性患者的血中供应二氢睾丸酮，使得向患者施用一次单位剂量之后，在施用后24小时期间内患者血清中的循环二氢睾丸酮的数量AUC0-24，与不施药时患者在同一24小时期间血清中达到的循环二氢睾丸酮的数量AUC0-24相比，要多11,625-465,000pg.h/mL，该单位剂量中含有最多达1％重量的二氢睾丸酮，0.01-25％重量的Hsieh增强剂，和0.1-10％重量的增稠剂，该二氢睾丸酮在所述单位剂量中的含量为5-200mg，且所述增强剂如权利要求1中所定义。
33.一种凝胶形式的单位剂量制剂，它能够经皮向女性患者的血中供应二氢睾丸酮，使得向患者施用一次单位剂量之后，施用后24小时期间内患者血清中达到的二氢睾丸酮平均浓度AUC0-24，与不施药时患者在同一24小时期间血清中达到的二氢睾丸酮平均浓度AUC0-24相比，要高11.6-232,500pg.h/mL，所述的单位剂量中含有最多达1％重量的二氢睾丸酮，0.01-25％重量的Hsieh增强剂，和0.1-10％重量的增稠剂，该二氢睾丸酮在所述单位剂量中的含量在0.005至100mg，且所述增强剂如权利要求1中所定义。
34.一种凝胶形式的组合物，其中含有：(A)0.01-10％重量的雄激素；(B)0.1-15％重量的环酮或环酯形式的Hsieh增强剂，该增强剂如权利要求1中所定义；和(C)0.1-10％重量的卡波姆。
35.一种凝胶形式的组合物，其中含有：(A)0.1-5％重量的睾丸酮；(B)0.5-15％重量的氧杂环十六烷-2-酮；和(C)1-6％重量的羧聚乙烯。
36.一种均匀的局部用凝胶形式的药物组合物，其pH为3-9，粘度为2,800厘泊至4,600厘泊，其中含有：(A)0.01-15％重量的睾丸酮；(B)0.01-25％重量的氧杂环十六烷-2-酮；(C)0.1-10％重量的羧聚乙烯和丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物增稠剂；(D)40-98％重量的含乙醇和水的载体；和(E)0.001-5％重量的结晶抑制剂；且所述药物组合物的所有组分的重量百分含量之和为100％。
37.一种凝胶形式的组合物，其中含有：(A)0.01-10％重量的二氢睾丸酮；(B)0.1-15％重量的Hsieh增强剂，该增强剂如权利要求1中所定义；和(C)0.1-10％重量的卡波姆。
38.一种凝胶形式的组合物，其中含有：(A)0.1-5％重量的二氢睾丸酮；(B)0.5-15％重量的氧杂环十六烷-2-酮，和(C)1-6％重量的卡波姆。
39.一种含有0.01-15％重量的雄激素、0.01-25％重量的Hsieh增强剂和0.1-10％重量的增稠剂的凝胶形式的组合物在制备用于治疗患者病症的药物中的用途，所述增强剂如权利要求1中所定义，且所述的病症是性腺机能减退。
40.权利要求39的用途，其中该组合物是局部施用的形式。
41.权利要求39的用途，其中该组合物是用以在患者的膜上保持一段足以将睾丸酮经该膜释放到体内的时间的形式。
42.权利要求30的单位剂量制剂在制备用于治疗患者病症的药物中的用途，其中所述单位剂量制剂是用以向患者肩部或上臂施用的形式，且所述的病症是性腺机能减退。
43.权利要求42的用途，其中所述向患者肩部或上臂施用是通过擦抹单位剂量内容物直至干燥来完成的。
44.权利要求30的单位剂量制剂在制备用于治疗患者病症的药物中的用途，其中所述单位剂量制剂是用以向患者肩部或上臂每日一次施用的形式，且所述的病症是性腺机能减退。
45.一种制备用于治疗患者病症的凝胶形式的组合物的方法，其步骤包括将0.01-15％重量的雄激素、0.01-25％重量的Hsieh增强剂和0.1-10％重量的增稠剂混合，所述增强剂如权利要求1中所定义，且所述的病症是性腺机能减退。
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040002482A1 (en) * 2000-08-30 2004-01-01 Dudley Robert E. Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
US20040092494A9 (en) * 2000-08-30 2004-05-13 Dudley Robert E. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
US6503894B1 (en) * 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
US20030139384A1 (en) * 2000-08-30 2003-07-24 Dudley Robert E. Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men
US20040072810A1 (en) * 2001-11-07 2004-04-15 Besins International Belgique Pharmaceutical composition in the form of a gel or a solution based on dihydrotestosterone, process for preparing it and uses thereof
MY139721A (en) * 2002-04-19 2009-10-30 Cpex Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical composition
US20040259852A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 White Hillary D. Trandsdermal compositions and methods for treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
US8883769B2 (en) * 2003-06-18 2014-11-11 White Mountain Pharma, Inc. Methods for the treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
BRPI0515040B1 (pt) * 2004-09-09 2021-10-13 Besins Healthcare Luxembourg S.A.R.L Géis de testosterona compreendendo propileno glicol como intensificador de penetração
EP1634583A1 (en) * 2004-09-09 2006-03-15 Laboratoires Besins International Testosterone gels comprising propylene glycol as penetration enhancer
US20070088012A1 (en) * 2005-04-08 2007-04-19 Woun Seo Method of treating or preventing type-2 diabetes
PL2450041T3 (pl) 2005-10-12 2019-02-28 Unimed Pharmaceuticals, Llc Ulepszony żel zawierający testosteron do zastosowania do leczenia hipogonadyzmu
CN102088956A (zh) * 2008-05-09 2011-06-08 托马有限公司 氯胍用于治疗皮肤/粘膜疾病
CA2726641A1 (en) * 2008-06-05 2009-12-10 Cpex Pharmaceuticals, Inc. Nasal formulations of insulin
US20110097363A1 (en) * 2009-10-22 2011-04-28 Cpex Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically Effective Preparations of Insulin
US9642863B2 (en) 2010-11-18 2017-05-09 White Mountain Pharma, Inc. Methods for treating chronic or unresolvable pain and/or increasing the pain threshold in a subject and pharmaceutical compositions for use therein
US9757388B2 (en) 2011-05-13 2017-09-12 Acerus Pharmaceuticals Srl Intranasal methods of treating women for anorgasmia with 0.6% and 0.72% testosterone gels
AR086400A1 (es) 2011-05-13 2013-12-11 Trimel Pharmaceuticals Corp Formulaciones en gel intranasal de testosterona en dosis de menor potencia y uso de las mismas para el tratamiento de la anorgasmia o el trastorno de deseo sexual hipoactivo
US20130045958A1 (en) 2011-05-13 2013-02-21 Trimel Pharmaceuticals Corporation Intranasal 0.15% and 0.24% testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder
KR20230041081A (ko) * 2011-05-15 2023-03-23 에이세러스 바이오파마 인크. 비내용 테스토스테론 바이오-접착제 겔 제형 및 남성의 성선기능저하증을 치료하기 위한 그의 용도
US10568905B2 (en) * 2012-02-14 2020-02-25 Metabolic Therapy Inc. Pharmaceutical composition and method for treating retinal neurodegeneration
KR20150011346A (ko) 2012-04-06 2015-01-30 안타레스 팔마, 인코퍼레이티드 테스토스테론 조성물의 바늘-보조식 젯 주입 투여 장치 및 방법
WO2014047133A1 (en) 2012-09-20 2014-03-27 Gkn Armstrong Whells, Inc. Lock ring spreader
US11744838B2 (en) 2013-03-15 2023-09-05 Acerus Biopharma Inc. Methods of treating hypogonadism with transnasal testosterone bio-adhesive gel formulations in male with allergic rhinitis, and methods for preventing an allergic rhinitis event
US8785426B1 (en) * 2013-12-13 2014-07-22 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Testosterone gel compositions and related methods
US20170014417A1 (en) 2015-07-14 2017-01-19 Lipp Life Sciences Llc Pharmaceutical administration system for the transdermal application of vardenafil
WO2019089942A1 (en) * 2017-11-02 2019-05-09 Rick Coulon Formulations for use in the transdermal delivery of proteasome inhibitors
CN112666197B (zh) * 2020-11-29 2022-11-04 山东大学 一种用于tbm的岩渣石英含量测试系统及方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5023252A (en) * 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5968919A (en) * 1997-10-16 1999-10-19 Macrochem Corporation Hormone replacement therapy drug formulations for topical application to the skin

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE843140A (fr) * 1975-06-19 1976-10-18 Aazacycloalcan-2-ones 1-substituees et compositions pharmaceutiques contenant ces composes a titre d'excipients
US3989816A (en) * 1975-06-19 1976-11-02 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones
US4316893A (en) * 1975-06-19 1982-02-23 Nelson Research & Development Co. Vehicle composition containing 1-substituted azacycloalkan-2-ones
US4405616A (en) * 1975-06-19 1983-09-20 Nelson Research & Development Company Penetration enhancers for transdermal drug delivery of systemic agents
US3989815A (en) * 1975-06-19 1976-11-02 Nelson Research & Development Company Novel N-bis-azacyclopentan-2-onyl alkanes
US3991203A (en) * 1975-06-19 1976-11-09 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacyclopentan-2-ones
US4423040A (en) * 1980-04-04 1983-12-27 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacyclohexan-2-ones
US4424210A (en) * 1980-04-04 1984-01-03 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacycloalkan-2-ones
US4444762A (en) * 1980-04-04 1984-04-24 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacyclopentan-2-ones
US4415563A (en) * 1980-04-04 1983-11-15 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacyclononan-2-ones
US5731303A (en) 1985-12-04 1998-03-24 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery compositions
US5270346A (en) 1986-01-31 1993-12-14 Whitby Research, Inc. Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents
US4992422A (en) * 1986-01-31 1991-02-12 Whitby Research, Inc. Compositions comprising 1-substituted azacycloalkanes
US4801586A (en) 1986-04-23 1989-01-31 Nelson Research & Development Co. Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents
US4879275A (en) 1987-09-30 1989-11-07 Nelson Research & Development Co. Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agent
US5019395A (en) 1988-03-08 1991-05-28 Warner-Lambert Company Compositions with enhanced penetration
US5676968A (en) * 1991-10-31 1997-10-14 Schering Aktiengesellschaft Transdermal therapeutic systems with crystallization inhibitors
US6190691B1 (en) * 1994-04-12 2001-02-20 Adolor Corporation Methods for treating inflammatory conditions
GB9516268D0 (en) * 1995-08-08 1995-10-11 Danbiosyst Uk Compositiion for enhanced uptake of polar drugs from the colon
DE19619045C1 (de) 1996-05-02 1997-11-13 Jenapharm Gmbh Verwendung von Kombinationspräparaten zur Behandlung hypogonadaler Männer sowie Männern mit Hypophysenerkrankungen
US5980898A (en) * 1996-11-14 1999-11-09 The United States Of America As Represented By The U.S. Army Medical Research & Material Command Adjuvant for transcutaneous immunization
US6019997A (en) * 1997-01-09 2000-02-01 Minnesota Mining And Manufacturing Hydroalcoholic compositions for transdermal penetration of pharmaceutical agents
DE19701949A1 (de) 1997-01-13 1998-07-16 Jenapharm Gmbh Transdermales therapeutisches System
ES2229473T3 (es) * 1997-01-30 2005-04-16 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas sin aceite que contienen ciclosporina a.
DE29704393U1 (de) * 1997-03-11 1997-07-17 Aesculap Ag, 78532 Tuttlingen Vorrichtung zur präoperativen Bestimmung der Positionsdaten von Endoprothesenteilen
NZ504423A (en) * 1997-11-10 2003-04-29 Cellegy Pharma Inc Composition having enhanced penetration capabilities and irritation reducing systems
US6980952B1 (en) * 1998-08-15 2005-12-27 Texas Instruments Incorporated Source normalization training for HMM modeling of speech
EP1031564A1 (en) * 1999-02-26 2000-08-30 Klinge Pharma GmbH Inhibitors of cellular nicotinamide mononucleotide formation and their use in cancer therapy
FR2801507B1 (fr) * 1999-11-30 2003-06-27 Pf Medicament Dispositif transdermique auto-adhesif comprenant un reservoir et une matrice contenant le meme principe actif, son procede de preparation et ses utilisations
NZ513964A (en) * 1999-12-08 2004-01-30 Pharmacia Corp Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability
US6495124B1 (en) 2000-02-14 2002-12-17 Macrochem Corporation Antifungal nail lacquer and method using same
US20040198706A1 (en) * 2003-03-11 2004-10-07 Carrara Dario Norberto R. Methods and formulations for transdermal or transmucosal application of active agents
US7198801B2 (en) * 2000-08-03 2007-04-03 Antares Pharma Ipl Ag Formulations for transdermal or transmucosal application
AR030312A1 (es) * 2000-08-03 2003-08-20 Antares Pharma Ipl Ag Composicion novedosa para la administracion transdermica y/o transmucosica de compuestos activos, que asegura adecuados niveles terapeuticos
US20030139384A1 (en) * 2000-08-30 2003-07-24 Dudley Robert E. Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men
US6503894B1 (en) * 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
US20040092494A9 (en) * 2000-08-30 2004-05-13 Dudley Robert E. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
US20040002482A1 (en) * 2000-08-30 2004-01-01 Dudley Robert E. Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
KR100861603B1 (ko) 2000-08-30 2008-10-07 유니메드 파마슈티칼스, 엘엘씨 발기부전의 치료 및 남성의 리비도를 증가시키는 방법
DK1322336T3 (da) * 2000-08-30 2013-07-15 Unimed Pharmaceuticals Llc Fremgangsmåde til forøgelse af testosteron og beslægtede steroidkoncentrationer hos kvinder
US6743448B2 (en) 2000-12-11 2004-06-01 Abraham H. Kryger Topical testosterone formulations and associated methods
DE50112206D1 (de) * 2000-12-22 2007-04-26 August Wolff Gmbh & Co Kg Arzn Gelzusammensetzung auf alkoholischer basis zur behandlung von hypogonadismus durch transskrotale applikation
WO2002089849A1 (en) * 2001-05-07 2002-11-14 Corium International Compositions and delivery systems for administration of a local anesthetic agent
US20030027804A1 (en) 2001-06-27 2003-02-06 Van Der Hoop Roland Gerritsen Therapeutic combinations for the treatment of hormone deficiencies
US7169107B2 (en) * 2002-01-25 2007-01-30 Karen Jersey-Willuhn Conductivity reconstruction based on inverse finite element measurements in a tissue monitoring system
AU2003228314C1 (en) 2002-03-15 2009-03-26 Besins Healthcare Luxembourg Sarl Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
MY139721A (en) 2002-04-19 2009-10-30 Cpex Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical composition
US20040259784A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 White Hillary D. Compositions and methods for treatment of muscle pain and muscle wasting

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5023252A (en) * 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5968919A (en) * 1997-10-16 1999-10-19 Macrochem Corporation Hormone replacement therapy drug formulations for topical application to the skin

Also Published As

Publication number Publication date
US7608610B2 (en) 2009-10-27
TW200408397A (en) 2004-06-01
WO2003088974A1 (en) 2003-10-30
US20090124590A1 (en) 2009-05-14
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US20080108590A1 (en) 2008-05-08
EP1425019A4 (en) 2004-11-17
ES2399900T3 (es) 2013-04-04
PL372083A1 (en) 2005-07-11
US8063029B2 (en) 2011-11-22
US20160129016A1 (en) 2016-05-12
PL213976B1 (pl) 2013-05-31
LT2004101A (en) 2005-04-25
TWI362932B (en) 2012-05-01
US20090124589A1 (en) 2009-05-14
US20090131387A1 (en) 2009-05-21
EG24882A (en) 2010-12-01
MXPA04010311A (es) 2005-02-03
US20210308145A1 (en) 2021-10-07
AU2003228612B2 (en) 2006-05-04
US20090192131A1 (en) 2009-07-30
US7935690B2 (en) 2011-05-03
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US7608606B2 (en) 2009-10-27
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HK1098386A1 (en) 2007-07-20
US20100081640A1 (en) 2010-04-01
US7608605B2 (en) 2009-10-27
JP2005519985A (ja) 2005-07-07
NZ535970A (en) 2006-12-22
US20090118252A1 (en) 2009-05-07
CN1662243A (zh) 2005-08-31
US20080275012A1 (en) 2008-11-06
DE60315939D1 (de) 2007-10-11
US20210308146A1 (en) 2021-10-07
EA200401410A1 (ru) 2005-04-28
EP1741433A1 (en) 2007-01-10
US20050192260A1 (en) 2005-09-01
ATE371456T1 (de) 2007-09-15
AU2003228612A1 (en) 2003-11-03
KR100952786B1 (ko) 2010-04-14
MY139721A (en) 2009-10-30
LV13303B (en) 2006-08-20
US20080275013A1 (en) 2008-11-06
IS7535A (is) 2004-11-17
KR20090079266A (ko) 2009-07-21
IS2946B (is) 2016-05-15
ES2292964T3 (es) 2008-03-16
NO335864B1 (no) 2015-03-09
IS8870A (is) 2010-01-06
US20090118250A1 (en) 2009-05-07
US7608609B2 (en) 2009-10-27
EP1425019A1 (en) 2004-06-09
US20080103120A1 (en) 2008-05-01
CY1109005T1 (el) 2014-07-02
US20130281416A1 (en) 2013-10-24
AR039644A1 (es) 2005-03-02
CA2470200A1 (en) 2003-10-30
US7320968B2 (en) 2008-01-22
IS2667B (is) 2010-08-15
DK1425019T3 (da) 2008-02-04
EA009839B1 (ru) 2008-04-28
US20150283153A1 (en) 2015-10-08
SA03240158B1 (ar) 2007-02-17
CN102357098B (zh) 2014-12-17
US20090192132A1 (en) 2009-07-30
EP1741433B1 (en) 2012-11-07
KR100977896B1 (ko) 2010-08-24
US7608608B2 (en) 2009-10-27
US8178518B2 (en) 2012-05-15
CA2470200C (en) 2005-07-26
DE60315939T2 (de) 2008-05-21
EP1425019B1 (en) 2007-08-29
NO20045019L (no) 2005-01-14
KR20050011753A (ko) 2005-01-29
US20090118251A1 (en) 2009-05-07

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