ES2292964T3 - Composicion farmaceutica que comprende un androgeno. - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende: (A) del 0, 01% al 15% en peso de un andrógeno seleccionado del grupo constituido por testosterona, precursores de testosterona, sales de testosterona, complejos de testosterona, análogos de testosterona, derivados de testosterona, dihidrotestosterona, precursores de dihidrotestosterona, congéneres de dihidrotestosterona, sales de dihidrotestosterona, complejos de dihidrotestosterona, análogos de dihidrotestosterona y derivados de dihidrotestosterona; (B) del 0, 01% al 25% en peso de un potenciador Hsieh, siendo un compuesto de fórmula estructural: en la que X e Y son oxígeno, azufre o un grupo imino de estructura o = N-R; con la condición de que cuando Y es un grupo imino, X es un grupo imino, y cuando Y es azufre, X es azufre o grupo imino; A es un grupo que tiene la estructura en la que X e Y son como se han definido anteriormente; m y n son números enteros que tienen un valor de 1 a 20 y la suma de m + n no es mayor de 25; p es un número entero que tiene un valor de 0 ó 1; q es un número entero que tiene un valor de 0 ó 1; r es un número entero que tiene un valor de 0 ó 1; y cada uno de R, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 es de manera independiente hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede ser de cadena lineal o ramificada, con la condición de que sólo uno de R1 a R6 puede ser un grupo alquilo; con la condición de que cuando p, q y r son 0, e Y es oxígeno, entonces m + n es al menos 11; y con la condición adicional de que cuando X es un grupo imino, q es igual a 1, Y es oxígeno, y p y r son 0, entonces m + n es al menos 11. (C) del 0, 1% al 10% en peso de un agente espesante.

Description

Composición farmacéutica que comprende un andrógeno.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición útil para la administración de un andrógeno. Más particularmente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un andrógeno y un potenciador, es decir, un material que es capaz de aumentar el índice de paso de un andrógeno a través de una membrana corporal.
Los andrógenos incluyen, por ejemplo, 17\beta-hidroxiandrost-4-en-3-ona, comúnmente conocida como testosterona, y dihidrotestosterona (DHT), un metabolito de la testosterona. La testosterona es un andrógeno de origen natural que se secreta en individuos de sexo masculino y, en mucha menor medida, en individuos de sexo femenino. En individuos de sexo masculino, la testosterona y la DHT son responsables del crecimiento y desarrollo normal de los órganos sexuales masculinos y del mantenimiento de los caracteres sexuales secundarios. En individuos de sexo femenino, se piensa que la testosterona y la DHT son importantes para el crecimiento normal, el deseo sexual y la función sexual. Además, los andrógenos estimulan la retención de nitrógeno, sodio, potasio y fósforo, y la disminución de la excreción urinaria de calcio. Se ha publicado también que los andrógenos aumentan el anabolismo proteico, disminuyen el catabolismo proteico y estimulan la producción de glóbulos rojos.
En el suero sanguíneo, la testosterona existe principalmente unida a una proteína, típicamente a albúmina o a una proteína de unión a hormonas sexuales. La testosterona no unida se denomina "testosterona libre" (FT). El término "testosterona total" (T) se refiere a la cantidad total de testosterona en el suero sanguíneo, es decir, la cantidad combinada de testosterona unida a proteínas y testosterona libre. La vida media típica de la testosterona en el suero sanguíneo varía de 10 a 100 minutos.
Los andrógenos tales como testosterona y DHT se unen a receptores de andrógenos en las células. El complejo andrógeno-receptor resultante regula la secreción de gonadotropinas y la espermatogénesis. El complejo andrógeno-receptor es responsable también de la virilización externa y de la mayoría de las acciones de los andrógenos durante la maduración sexual y la vida adulta. La DHT es un andrógeno especialmente potente porque se une con mayor afinidad a los receptores de andrógenos que la testosterona.
La producción de testosterona se estimula mediante la hormona luteinizante (LH). Se piensa que la hormona folículo estimulante (FSH) estimula también la producción de testosterona. Las concentraciones de testosterona en el suero sanguíneo se regulan en parte mediante una vía de retroalimentación negativa en la que la testosterona inhibe la formación y/o la secreción de hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH). La LHRH estimula la secreción de LH por la glándula pituitaria. La testosterona actúa también regulando la sensibilidad de la glándula pituitaria a LHRH.
El hipogonadismo masculino es un trastorno en individuos de sexo masculino que se produce por o está caracterizado por una actividad funcional anormalmente disminuida de las gónadas. El hipogonadismo masculino se manifiesta en forma de concentraciones de testosterona en suero sanguíneo por debajo de lo normal. La Agencia Federal de Estados Unidos que regula la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA) estima que aproximadamente de 4 a 5 millones de norteamericanos padecen hipogonadismo masculino y que el hipogonadismo masculino afecta aproximadamente a 5 de cada 1.000 hombres. Se piensa que el hipogonadismo masculino afecta a 1 de cada 5 hombres por encima de los 50 años de edad. El hipogonadismo primario está causado por insuficiencia testicular. El hipogonadismo masculino secundario está causado por gonadotropina idiopática, deficiencia de LHRH o lesión pituitaria-hipotalámica. Otras causas diversas de hipogonadismo masculino incluyen, por ejemplo, descenso en el número de células de Leydig en los testículos debido a una edad avanzada y causas orgánicas primarias. Los síntomas asociados con el hipogonadismo masculino incluyen deseo sexual disminuido con o sin impotencia, depresión, libido disminuida, fatiga y pérdida de energía, disfunción eréctil, estado de ánimo depresivo, osteoporosis, masa corporal magra reducida, masa muscular disminuida, densidad ósea disminuida y regresión de los caracteres sexuales secundarios.
Los individuos de sexo femenino con una concentración de andrógenos en suero sanguíneo por debajo de la media padecen también trastornos relacionados con la deficiencia de andrógenos. Las causas de deficiencia de andrógenos en individuos de sexo femenino incluyen envejecimiento, ooforectomía e insuficiencia ovárica. Los síntomas asociados con la eficiencia de andrógenos en individuos de sexo femenino incluyen disfunción sexual femenina, falta de deseo y debilitamiento muscular.
Puede conseguirse una concentración normal de andrógenos en suero sanguíneo de pacientes con la administración de andrógenos exógenos. Está bien documentado que la administración de andrógenos exógenos da como resultado el mantenimiento o la restitución de los caracteres sexuales secundarios masculinos, del comportamiento sexual, del vigor, del estado de ánimo y del desarrollo muscular, así como una disminución en el porcentaje de grasa de la composición corporal y una mejora de la densidad ósea.
Se han desarrollado diversos métodos para administrar andrógenos exógenos. De manera óptima, tales métodos no sólo deben aumentar la concentración de andrógenos en el suero sanguíneo, sino también, debido a la corta vida media de los andrógenos, permitir la normalización de la administración de andrógenos al suero sanguíneo durante un periodo de tiempo prolongado, manteniendo de este modo una concentración eficaz de andrógenos en suero sanguíneo durante un periodo de tiempo apropiado, y evitando los efectos indeseables que pueden resultar de aumentos y descensos bruscos de la concentración de andrógenos en el suero sanguíneo. Además, tales métodos producen preferiblemente mínimos o ningún efecto secundario, tal como irritación, lesiones corporales y dolor.
La administración por vía oral de andrógenos exógenos se ha usado para tratar el hipogonadismo. Sin embargo, los andrógenos administrados por vía oral se absorben primero en el tracto gastrointestinal. Tal absorción es irregular y, por lo tanto, con frecuencia da como resultado aumentos y descensos bruscos de la concentración de andrógenos en el suero sanguíneo. Además, los andrógenos que se absorben a través del tracto gastrointestinal pasan a la circulación portal y se degradan rápidamente en el hígado. Sólo una cantidad relativamente pequeña de andrógenos entran en la circulación sistémica. El paso de los andrógenos a través del sistema de circulación portal y del hígado puede producir también efectos secundarios.
Como alternativa, los andrógenos exógenos pueden administrarse por vía parenteral directamente en la circulación sistémica. Tal administración permite que los andrógenos entren directamente en la circulación sistémica, evitando el tracto gastrointestinal y el hígado. Sin embargo, los andrógenos administrados por vía parenteral se absorben rápidamente a partir del vehículo de inyección en el suero sanguíneo haciendo que la administración sostenida de andrógenos sea, por lo tanto, difícil de conseguir, y dando como resultado un aumento brusco de las concentraciones de andrógenos en el suero sanguíneo seguida de un descenso gradual. La velocidad de absorción de andrógenos puede retrasarse con el uso de formas esterificadas de andrógenos. Las formas esterificadas de andrógenos son más solubles que las formas no esterificadas de andrógenos en los vehículos lipídicos que se usan típicamente para la administración por vía parenteral. Sin embargo, tales formas esterificadas de andrógenos se desesterifican rápidamente en el suero sanguíneo y, por lo tanto, la administración sostenida de andrógenos continúa siendo difícil de mantener. Además, la absorción de andrógenos a partir del vehículo de inyección es irregular, conduciendo, por lo tanto, a fluctuaciones bruscas de la concentración de andrógenos en el suero sanguíneo. Además, la administración por vía parenteral es incómoda y conduce a problemas de conformidad del paciente.
La administración de andrógenos por vía transdérmica evita muchas de las desventajas de la administración por vía oral y parenteral. Tal administración es relativamente indolora y permite que los andrógenos entren en la circulación sistémica sin tener que pasar primero a través del tracto gastrointestinal o del hígado.
Un método para la administración por vía transdérmica de andrógenos implica el uso de un parche transdérmico que se adhiere a la superficie de la piel del paciente y que contiene un depósito de andrógenos que se absorbe por la piel. Sin embargo, tales parches provocan la irritación de la piel, son frecuentemente dolorosos de retirar y se pueden caer fácilmente. Además, son indiscretos en cuanto que son visibles cuando no están cubiertos, son grandes y voluminosos y pueden dejar un área decolorada en la piel después de su retirada. Además, las composiciones contenidas en tales parches son frecuentemente también irritantes para la piel.
Otro método para la administración por vía transdérmica de andrógenos implica la aplicación directamente en la piel de una composición que contienen andrógenos en forma de un gel. Tal gel se denomina en este documento como "gel tópico" para distinguirlo de otras composiciones que están en forma de gel y que están contenidas dentro de un artículo que se aplica a la piel, por ejemplo, un parche transdérmico.
La presente invención se refiere al suministro de una composición mejorada que contiene andrógenos que puede aplicarse directamente en la piel para la administración sostenida de andrógenos a un individuo que lo necesite.
Desarrollos presentados
Se han desarrollado composiciones que contienen andrógenos en forma de un gel tópico que se aplican directamente en la piel, por ejemplo, en la espalda, los hombros, los brazos, el abdomen o los muslos. El uso de tales geles tópicos supera los efectos negativos de un parche mencionados anteriormente, así como los efectos farmacocinéticos negativos de la administración de andrógenos por vía oral y parenteral mencionados anteriormente. Además, ya que tal gel tópico está típicamente en contacto con un gran área de la piel en relación con la contactada por un parche y, ya que la piel sirve como un depósito apropiado para el andrógeno administrado, es posible conseguir una normalización uniforme de la administración del andrógeno en el suero sanguíneo durante un periodo prolongado de
tiempo.
La capacidad de un gel de andrógenos de administrar andrógenos eficazmente depende, con frecuencia, de si se usa un potenciador, es decir, un material que es capaz de aumentar el índice de paso del andrógeno a través de la piel o de otra membrana corporal, y del tipo de potenciador usado. Los ejemplos de geles de andrógenos tópicos incluyen los descritos en las patentes de Estados Unidos Nº 5.968.919 de Samour et al. y 6.503.894 de Dudley et al. La patente nº 5.968.919 describe un gel de testosterona tópico que comprende también un dioxolano o un compuesto dioxano que funciona como potenciador. El gel de testosterona tópico descrito en la patente nº 6.503.894 (que se comercializa como AndroGel® por Solvay Pharmaceuticals, Inc., Marieta, Georgia, Estados Unidos) también contiene un potenciador, concretamente miristato de isopropilo.
Las desventajas asociadas con los geles de andrógenos tópicos mencionados incluyen, por ejemplo, la no uniformidad de los geles y la carencia de propiedades emolientes; su uso conduce a la sequedad de la piel y a la irritación de la piel. Además, el gel de la patente nº 6.503.894 es capaz de administrar una cantidad relativamente baja de testosterona a través de la piel y el gel de la patente nº 5.968.919 contiene un potenciador que tiende a irritar la piel.
Sumario de la invención
De acuerdo con esta invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende: (A) un andrógeno; (B) un potenciador cíclico del tipo descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 5.023.252 de Hsieh (cedida al mismo cesionario que la presente invención); y (C) un agente espesante. En una forma preferida, tal composición existe en forma de un gel y comprende un potenciador que es un éster cíclico o una cetona cíclica.
Otro aspecto de la presente invención es una formulación de dosis unitaria que es eficaz para suministrar testosterona por vía transdérmica a la sangre de un paciente masculino de tal modo que, después de una sola aplicación de la dosis unitaria al paciente, la cantidad de testosterona circulante (AUC_{0-24}) en el suero sanguíneo del paciente que se alcanza en el periodo de 24 horas siguiente a la aplicación es de aproximadamente 100 a aproximadamente 35.000 ng\cdoth/dl mayor que la cantidad de testosterona circulante (AUC_{0-24}) en el suero sanguíneo del paciente que se habría alcanzado en el mismo periodo de 24 horas si no se hubiera administrado la dosis, comprendiendo dicha dosis unitaria hasta aproximadamente el 1% en peso de testosterona, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente el 25% en peso de un potenciador cíclico del tipo descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 5.023.252 de Hsieh y de aproximadamente 0,1 a aproximadamente el 10% en peso de agente espesante, estando dicha testosterona presente en dicha dosis unitaria en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 300 mg.
Otro aspecto de la presente invención es una formulación de dosis unitaria que es eficaz para suministrar testosterona por vía transdérmica a la sangre de un paciente femenino de tal modo que, después de una sola aplicación de la dosis unitaria al paciente, la cantidad de testosterona circulante (AUC_{0-24}) en el suero sanguíneo del paciente que se alcanza en el periodo de 24 horas siguiente a la aplicación es de aproximadamente 0,10 a aproximadamente 11.700 ng\cdoth/dl mayor que la cantidad de testosterona circulante (AUC_{0-24}) en el suero sanguíneo del paciente que se habría alcanzado en el mismo periodo de 24 horas si no se hubiera administrado la dosis, comprendiendo dicha dosis unitaria hasta aproximadamente el 1% en peso de testosterona, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente el 25% en peso de un potenciador cíclico del tipo descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 5.023.252 de Hsieh y de aproximadamente 0,1 a aproximadamente el 10% en peso de agente espesante, estando dicha testosterona presente en dicha dosis unitaria en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg.
Otro aspecto de la presente invención es una formulación de dosis unitaria que es eficaz para suministrar dihidrotestosterona por vía transdérmica a la sangre de un paciente masculino de tal modo que, después de una sola aplicación de la dosis unitaria al paciente, la cantidad de dihidrotestosterona circulante (AUC_{0-24}) en el suero sanguíneo del paciente que se alcanza en el periodo de 24 horas siguiente a la aplicación es de aproximadamente 11.625 a aproximadamente 465.000 pg\cdoth/ml mayor que la cantidad de dihidrotestosterona circulante (AUC_{0-24}) en el suero sanguíneo del paciente que se habría alcanzado en el mismo periodo de 24 horas si no se hubiera administrado la dosis, comprendiendo dicha dosis unitaria hasta aproximadamente el 1% en peso de dihidrotestosterona, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente el 25% en peso de un potenciador cíclico del tipo descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 5.023.252 de Hsieh y de aproximadamente 0,1 a aproximadamente el 10% en peso de agente espesante, estando dicha dihidrotestosterona presente en dicha dosis unitaria en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 200 mg.
Otro aspecto de la presente invención es una formulación de dosis unitaria que es eficaz para suministrar dihidrotestosterona por vía transdérmica a la sangre de un paciente femenino de tal modo que, después de una sola aplicación de la dosis unitaria al paciente, la concentración media de dihidrotestosterona (AUC_{0-24}) en el suero sanguíneo del paciente que se alcanza en el periodo de 24 horas siguiente a la aplicación es de aproximadamente 11,6 a aproximadamente 232.500 pg\cdoth/ml mayor que la concentración media de dihidrotestosterona (AUC_{0-24}) en el suero sanguíneo del paciente que se habría conseguido en el mismo periodo de 24 horas si no se hubiera administrado la dosis, comprendiendo dicha dosis unitaria hasta aproximadamente el 1% en peso de dihidrotestosterona, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente el 25% en peso de un potenciador cíclico del tipo descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 5.023.252 de Hsieh, y de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10% en peso de agente espesante, estando dicha dihidrotestosterona presente en dicha dosis unitaria en una cantidad de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 100 mg.
Otro aspecto más de la presente invención es el suministro de un uso para administrar un andrógeno a un paciente que comprende la etapa de administrar a dicho paciente una composición que comprende un andrógeno, un potenciador cíclico del tipo descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 5.023.252 de Hsieh y un agente espesante.
Otro aspecto más de la presente invención es el suministro de un método para administrar testosterona a un paciente que comprende la etapa de aplicar una vez al día en el hombro o en el brazo de un paciente, una formulación de dosis unitaria que es eficaz para suministrar testosterona por vía transdérmica a la sangre de un paciente de tal modo que, después de una sola aplicación de la dosis unitaria al paciente, la cantidad de testosterona circulante (AUC_{0-24}) en el suero sanguíneo del paciente que se alcanza en el periodo de 24 horas siguiente a la aplicación es de aproximadamente 100 a aproximadamente 35.000 ng\cdoth/dl mayor que la cantidad de testosterona circulante (AUC_{0-24}) en el suero sanguíneo del paciente que se habría alcanzado en el mismo periodo de 24 horas si no se hubiera administrado la dosis, comprendiendo dicha dosis unitaria hasta aproximadamente el 1% de testosterona, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente el 25% en peso de un potenciador cíclico del tipo descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 5.023.252, y de aproximadamente 0,01 a aproximadamente el 10% en peso de agente espesante, estando dicha testosterona presente en dicha dosis unitaria en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente
300 mg.
Otro aspecto más de la presente invención es un método para fabricar una composición útil para tratar una afección en un paciente que comprende la etapa de mezclar un andrógeno, un potenciador cíclico del tipo descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 5.023.252 de Hsieh y un agente espesante.
Descripción detallada de los dibujos
La Figura 1 es un gráfico que compara el perfil farmacocinético de testosterona total en 48 horas de un primer grupo de hombres con hipogonadismo después del tratamiento con una sola dosis de 5,0 g de una composición de la presente invención con el perfil farmacocinético de testosterona total en 48 horas de un segundo grupo de hombres con hipogonadismo después del tratamiento con una sola dosis de 5,0 g de la composición descrita en el Ejemplo Comparativo C-1 a continuación.
La Figura 2 es un gráfico que compara la variación media de la composición corporal desde las medidas basales al día 90 para pacientes tratados diariamente usando 5 g/día de una composición de la presente invención, pacientes tratados usando 10 g/día de esta composición, pacientes tratados usando 2 parches/día que contienen la composición descrita en el Ejemplo Comparativo C-2 a continuación, y pacientes que se aplicaron 10 g/día de una composición de placebo.
La Figura 3 es un gráfico que compara las puntuaciones de irritación de la piel a días 30, 60 y 90 para pacientes tratados diariamente usando 5 g/día de una composición de la presente invención, pacientes tratados usando 10 g/día de esta composición, pacientes tratados usando 2 parches/día que contienen la composición descrita en el Ejemplo Comparativo C-2 a continuación, y pacientes que se aplicaron 10 g/día de una composición de placebo.
Descripción detallada de la invención
La composición de la presente invención comprende un andrógeno. Como se usa en este documento, el término "andrógeno" se refiere a: testosterona; dihidrotestosterona (DHT); y precursores, sales, complejos y análogos de testosterona y de DHT. Los ejemplos de precursores de testosterona y de DHT incluyen, por ejemplo, DHEA, pregnenolona, progesterona, 17-OH-progesterona y androsterona. Los ejemplos de análogos de testosterona y de DHT incluyen: ésteres de testosterona, incluyendo ésteres de alquilo C_{1-18} lineal o ramificado (denominados en este documentos como "ésteres de alquilo sencillo"), por ejemplo, enantato de testosterona, propionato de testosterona, undecanoato de testosterona y heptilato de testosterona, y ésteres cicloalifáticos, por ejemplo, cipionato de testosterona, ciclopentil alquil éster de testosterona, y ciclohexil alquil éster de testosterona; y los ésteres análogos de DHT.
El andrógeno está presente en la composición en una concentración farmacéuticamente eficaz. A modo de guía, se piensa que la mayoría de las aplicaciones implicarán el uso del andrógeno en una cantidad de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 15% en peso de la composición, más probablemente una cantidad de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 10% en peso de la composición, y más probablemente una cantidad de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 5% en peso de la composición.
La composición de la presente invención comprende también un potenciador, es decir, un compuesto capaz de aumentar el índice de paso de un andrógeno a través de una membrana corporal, por ejemplo, membranas de piel y mucosas. El potenciador de la presente invención es un compuesto de fórmula estructural:
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1 
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en la que X e Y son oxígeno, azufre o un grupo imino de estructura
2 
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o = N-R; con la condición de que cuando Y es un grupo imino, X es un grupo imino, y cuando Y es azufre, X es azufre o un grupo imino; A es un grupo que tiene la estructura
3
en la que X e Y son como se han definido anteriormente; m y n son números enteros que tienen un valor de 1 a 20 y la suma de m + n no es mayor de 25; p es un número entero que tiene un valor de 0 ó 1; q es un número entero que tiene un valor de 0 ó 1; r es un número entero que tiene un valor de 0 ó 1; y cada uno de R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} es de manera independiente hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que puede ser de cadena lineal o ramificada, con la condición de que sólo uno de R_{1} a R_{6} puede ser un grupo alquilo; con la condición de que cuando p, q y r son 0 e Y es oxígeno, entonces m + n es al menos 11; y con la condición adicional de que cuando X es un grupo imino, q es igual a 1, Y es oxígeno y p y r son 0, entonces m + n es al menos 11.
Los potenciadotes de la fórmula estructural anterior se denominan en este documento como "potenciadotes Hsieh" y se describen, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos Nº 5.023.252 mencionada. Tales potenciadotes son lipófilos y son "compatibles con membranas", lo que significa que no provocan lesiones en la membrana sobre la que se aplique la composición de la presente invención (en lo sucesivo, "membrana diana"). Tales potenciadotes producen también un bajo nivel de irritabilidad o ninguna irritabilidad en la membrana diana y, de hecho, sirven como emolientes.
Son potenciadores Hsieh preferidos para usar en la presente invención los potenciadores macrocíclicos. El término "macrocíclico" se usa en este documento para referirse a compuestos cíclicos que tienen al menos 12 carbonos en el anillo. Los ejemplos de potenciadores macrocíclicos preferidos para usar en la presente invención incluyen: (A) cetonas macrocíclicas, por ejemplo, 3-metilciclopentadecanona (muscona), 9-cicloheptadecen-1-ona (civetona), ciclohexadecanona y ciclopentadecanona (normuscona); y (B) ésteres macrocíclicos, por ejemplo, pentadecalactonas tales como oxaciclohexadecan-2-ona (ciclopentadecanolide; \omega-pentadecalactona).
Se prefieren especialmente oxaciclohexadecan-2-ona y ciclopentadecanona. Se ha observado durante los ensayos clínicos en seres humanos que solo del 2 al 4% de los pacientes experimentaron acontecimientos en el sitio de aplicación (por ejemplo, eritema) cuando se les aplicó una composición de la presente invención que comprendía oxaciclohexadecan-2-ona en una membrana diana.
El potenciador está presente en la composición en una concentración eficaz para potenciar la penetración a través de la membrana del andrógeno a administrar. Deben tenerse en cuenta diversas consideraciones para determinar la cantidad de potenciador a usar. Tales consideraciones incluyen, por ejemplo, la cantidad de flujo (índice de paso a través de la membrana) alcanzada y la estabilidad y compatibilidad de los componentes en las formulaciones. A modo de guía, se piensa que la mayoría de las aplicaciones implicarán el uso del potenciador en una cantidad de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 25% en peso de la composición, más probablemente en una cantidad de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 15% en peso de la composición y más probablemente en una cantidad de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 15% en peso de la composición.
La composición de la presente invención comprende también una agente espesante para usar para aumentar la viscosidad de la composición. Una viscosidad aumentada retrasa el flujo de la composición, permitiendo de ese modo una adhesión a la piel mejorada. Una viscosidad aumentada retrasa también el movimiento de las partículas dispersas en la composición, permitiendo a los compuestos dispersos en la misma permanecer suspendidos en la misma durante periodos de tiempo relativamente largos. A modo de guía, se piensa que las aplicaciones que comprenden testosterona o sus precursores, sales, complejos o análogos implicarán el uso de un gel con una viscosidad de aproximadamente 500 a aproximadamente 20.000 cps, más probablemente aproximadamente 2.000 cps a aproximadamente 6.000 cps, y más probablemente de aproximadamente 2.800 cps a aproximadamente 4.600 cps (medida en condiciones convencionales de medición). Se piensa que las aplicaciones que comprenden DHT o sus sales, complejos o análogos implicarán el uso de un gel con una viscosidad de aproximadamente 1.000 cps a 9.000 cps, más probablemente de aproximadamente 2.000 cps a aproximadamente 8.000 cps y más probablemente de aproximadamente 3.000 cps a aproximadamente 7.000 cps (medida en condiciones convencionales de medición).
Esencialmente puede usarse cualquier agente espesante o mezcla de agentes espesantes adecuada en la práctica de la presente invención. Los agentes espesantes preferidos se caracterizan por al menos una de las siguientes propiedades: bajo nivel de irritabilidad o ninguna irritabilidad en la membrana diana; bioadhesividad; e incluirse en la lista del Formulario Nacional de Farmacopea de Estados Unidos. Son fuentes preferidas de agentes espesantes las que no incluyan además componentes residuales que pueden ser perjudiciales para la membrana, por ejemplo, benceno y tolueno. Además, son agentes espesantes preferidos los que son sintéticos y no se obtienen a partir de fuentes naturales, reduciendo de este modo el riesgo de impurezas no deseadas.
Como se ha indicado anteriormente, los agentes espesantes preferidos para usar en la presente invención incluyen los que producen un bajo nivel de irritabilidad o ninguna irritabilidad en la membrana diana. Los ejemplos de tales agentes espesantes incluyen: agentes espesantes celulósicos, por ejemplo, celulosa, hidroxietil celulosa, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetil-celulosa; y agentes espesantes acrílicos. Los ejemplos de espesantes acrílicos preferidos son carbómeros, por ejemplo, polímeros no lineales de ácido acrílico entrecruzado con un poliéter de polialquelino. Los ejemplos de carbómeros preferidos que pueden usarse en la presente invención incluyen carboxipolimetileno, polímero de carboxivinilo y acrilatos de alquilo, por ejemplo, copolímero de ácido acrílico/metacrilato de alquilo. Todos los anteriores están disponible en Noveon, con el carboximetileno comercializado como Carbopol 980®, el polímero de carboxivinilo comercializado como Carbopol 940® y el copolímero de ácido acrílico/metacrilato de alquilo comercializado como Pemulen TR-1®. Se proporciona información adicional con respecto a los carbómeros anteriores en las publicaciones de Noveon TDS-57, 60, 61, 93, 94, 103, 114, 117, 118, 124, 164, 232-3, 237, 244 y TOX-001. Además, en las composiciones en las que no se usa el copolímero de ácido acrílico/metacrilato de alquilo (Pemulen TR-1®) como agente espesante primario, se prefiere que esté presente como agente co-espesante. Esto es porque el copolímero de ácido acrílico/metacrilato de alquilo proporciona un tacto más suave a la composición en comparación con composiciones que no usan copolímero de ácido acrílico/metacrilato de alquilo y sirve además como
emoliente.
El agente espesante está presente en la composición en una concentración eficaz para proporcionar la viscosidad deseada a la composición. A modo de guía, se piensa que la mayoría de las aplicaciones implicarán el uso del agente espesante en una cantidad de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10% en peso de la composición y más probablemente en una cantidad de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 6% en peso de la composición.
La composición de la presente invención puede comprender también un vehículo que es capaz de solubilizar uno o más de los ingredientes que comprenden la composición de la presente invención. Esencialmente, puede usarse cualquier vehículo o mezcla de vehículos adecuada que sea un excipiente adecuado para la composición de la presente invención en la práctica de la misma. Los vehículos preferidos se caracterizan por al menos una de las siguientes propiedades: baja o ninguna irritabilidad en la membrana diana; incluirse en la lista del Formulario Nacional de Farmacopea de Estados Unidos; capacidad de potenciar la penetración del andrógeno a través de una membrana; y capacidad de realizar una función adicional en la composición, por ejemplo, funcionar también como emoliente, humectante, agente de plasticidad, agente lubricante y/o estabilizador de proteínas.
Esencialmente, puede usarse cualquier disolvente capaz de solvatar al menos uno de los compuestos de la composición de la presente invención. Los alcoholes son disolventes primarios preferidos para usar en la presente invención porque son capaces de solvatar los compuestos activos y el agente espesante y, en composiciones en las que usan carbómeros como el agente espesante, sirven para hinchar el agente espesante. Se piensa que los alcoholes pueden servir también para potenciar la penetración de un andrógeno a través de una membrana. Son ejemplos de alcoholes preferidos, por ejemplo, etanol e isopropanol, ya que son capaces de evaporarse rápidamente, asegurando de este modo una permeación adecuada del andrógeno a través de la membrana diana.
Los co-disolventes preferidos incluyen glicerina, propilenglicol, polietileno, polipropileno y siliconas. Además de servir como co-disolventes, la glicerina sirve como humectante, emoliente, agente de plasticidad que confiere plasticidad al estrato córneo de la piel y potenciador de la permeación, y el propilenglicol sirve como emoliente y como potenciador de la permeación.
El vehículo está presente en la composición en una concentración eficaz para servir como excipiente adecuado para las composiciones de la presente invención. A modo de guía, se piensa que la mayoría de las aplicaciones implicarán el uso del vehículo en una cantidad de aproximadamente el 40 a aproximadamente el 98% en peso de la composición y más probablemente en una cantidad de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 98% en peso de la
composición.
En una forma preferida, las aplicaciones implicarán el uso de etanol o de isopropanol en una cantidad de al menos aproximadamente el 40% en peso de la composición y generalmente de aproximadamente el 40 a aproximadamente el 80% en peso de la composición, más probablemente en una cantidad de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 75% en peso de la composición y más probablemente en una cantidad de aproximadamente el 60 a aproximadamente el 75% en peso de la composición.
En situaciones en las que se desea un flujo mayor para un cierto compuesto, puede diseñarse un vehículo en el que un primer fluido que es miscible con o que solvata el compuesto de interés se evapora más fácilmente que un segundo fluido, que es inmiscible con o parcialmente miscible con o que no solvata el compuesto de interés. En tales situaciones, cuando el primer fluido se evapora, el compuesto de interés se queda en un entorno supersaturado en el que se favorece que el compuesto pase hacia un entorno menos saturado, en este caso a través de la membrana. Por ejemplo, la oxaciclohexadecan-2-ona es miscible con etanol, pero sólo parcialmente miscible con propilenglicol e inmiscible con agua. Por consiguiente, si se desea un flujo aumentado para oxaciclohexadecan-2-ona, un vehículo puede incluir etanol y propilenglicol y/o agua. Como otro ejemplo, la testosterona es soluble en etanol pero no es soluble en agua y es parcialmente soluble en propilenglicol. Por consiguiente, si se desea un flujo aumentado para testosterona, un vehículo puede incluir etanol y agua o etanol y propilenglicol. Además, puede usarse agua para evitar un "flujo inverso", o el flujo de agua desde la membrana hacia la matriz de la composición.
La composición de la presente invención puede comprender también un inhibidor de la cristalización capaz de inhibir la cristalización de un andrógeno. Esencialmente, puede usarse cualquier inhibidor de la cristalización o mezcla de tales inhibidores adecuada en la práctica de la presente invención. Los inhibidores de la cristalización preferidos funcionan disminuyendo la temperatura a la que un andrógeno cristaliza. Un ejemplo de tal inhibidor de la cristalización es polietilenglicol 1000.
El inhibidor de la cristalización está presente en la composición en una concentración eficaz para inhibir la cristalización del andrógeno. A modo de guía, se piensa que la mayoría de las aplicaciones que comprenden un inhibidor de la cristalización implicarán el uso del inhibidor de la cristalización en una cantidad de aproximadamente el 0,001 a aproximadamente el 5% en peso de la composición, más probablemente de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 2% en peso de la composición, y más probablemente del 0,1 a aproximadamente el 1% en peso de la composición.
La composición de la presente invención puede comprender también un conservante capaz de prevenir la oxidación de los componentes de la composición, el crecimiento microbiano o la contaminación. Esencialmente, puede usarse cualquier conservante o mezcla de conservantes adecuada en la práctica de la presente invención. Lo conservantes preferidos incluyen: agentes aditivos alimentarios antimicrobianos, por ejemplo, sales de amonio cuaternario, ácido sórbico, ácido acético y ácido benzoico o sales de los mismos; y antioxidantes, por ejemplo, vitamina C, vitamina E, hidroxianisol butilado (BHA) y hidroxitolueno butilado (BHT). Los ejemplos de conservantes antimicrobianos preferidos incluyen cloruro de benzalconio y cloruro de cetilpiridinio.
El conservante está presente en la composición en una concentración eficaz para inhibir el crecimiento microbiano, la oxidación de los componentes de la composición o la contaminación de la composición. A modo de guía, se piensa que la mayoría de las aplicaciones que comprenden un conservante implicarán el uso de un conservante en una cantidad de aproximadamente el 0,0001 a aproximadamente el 1,0% en peso de la composición y más probablemente en una cantidad de aproximadamente el 0,005 a aproximadamente el 0,1% en peso de la composición.
En composiciones en las que el uso de un agente espesante puede requerir neutralización para conseguir un espesamiento deseado de la composición, puede incluirse un agente neutralizante en la composición. Los carbómeros, como moléculas ácidas, requieren neutralización, preferiblemente a un pH de entre 3 y 9, para conseguir su máxima viscosidad. Esencialmente, puede usarse cualquier agente neutralizante o mezcla de agentes neutralizantes adecuada en la práctica de la presente invención. Los agentes neutralizantes preferidos se caracterizan por al menos una de las siguientes propiedades: un pKa mayor de aproximadamente 9, prefiriéndose particularmente un pKa mayor de aproximadamente 9,5; y que se incluyan en el compendio y esté aprobado su uso por las agencias gubernamentales de formulaciones farmacéuticas. Los ejemplos de los agentes neutralizantes que presentan las dos propiedades anteriores incluyen trietanolamina, trometamina, tris amino, trietilamina, 2-amino-2-metil-1-propanol, hidróxido de sodio, hidróxido de amonio e hidróxido de potasio.
La selección de un agente neutralizante para usar en la presente solicitud debe tener en cuenta el agente espesante usado. Cuando se usa un disolvente, la selección del agente neutralizante debe tener en cuenta el disolvente primario de la composición y la concentración del disolvente primario en la composición. Si se usa un agente neutralizante inapropiado, el agente espesante puede precipitar fuera de la solución. La publicación de Noveon TRS-237 proporciona una tabla que muestra ejemplos de agentes neutralizantes apropiados para composiciones con ciertas concentraciones de disolvente alcohólico.
El agente neutralizante está presente en la composición en una concentración eficaz para proporcionar la viscosidad deseada a la composición. A modo de guía, se piensa que la mayoría de las aplicaciones que comprenden un agente neutralizante implicarán el uso del agente neutralizante en una cantidad que será suficiente para llevar el pH de la composición a entre aproximadamente 3 y aproximadamente 9, más probablemente entre aproximadamente 4 y aproximadamente 8.
La composición de la presente invención puede incluir también ingredientes adicionales opcionales que estén reconocidos en la técnica y en cantidades reconocidas en la técnica. Por ejemplo, pueden añadirse materiales para modificar la reología, el tacto, el deslizamiento, la estabilidad, la humedad, la fragancia y otras propiedades físicas deseables que un especialista pueda estimar deseables. Además, pueden añadirse tampones para mantener la composición a un cierto pH.
La composición de la presente invención puede presentarse en diversas formas, por ejemplo, un gel, una crema, una loción, una pomada o una solución espesada. La composición preferiblemente se presenta en forma de un gel.
En una forma preferida, la composición se presenta en forma de un gel homogéneo que es capaz de permanecer homogéneo durante la vida útil farmacéutica del mismo.
La composición de la presente invención presenta preferiblemente un buen valor de deformación. El valor de deformación mide la resistencia de una composición a romperse en condiciones de estrés (por ejemplo, cuando se está frotando sobre la piel). La composición preferiblemente debe ser también capaz de permitir una normalización uniforme de la administración del andrógeno en el suero sanguíneo durante un periodo prolongado de tiempo. Las propiedades adicionales preferidas de la composición incluyen capacidad emoliente (la producción de un bajo nivel de irritabilidad o de ninguna irritabilidad en una membrana diana), lubricidad y capacidad de evitar la
exfoliación.
La composición de la presente invención, cuando se usa para administrar testosterona a un paciente masculino, puede administrase en forma de una formulación de dosis unitaria que contiene testosterona en una cantidad tal que, después de una sola aplicación de la dosis unitaria al paciente, la cantidad de testosterona circulante (AUC_{0-24}) en el suero sanguíneo del paciente que se alcanza en el periodo de 24 horas siguiente a la aplicación es de aproximadamente 100 a aproximadamente 35.000 ng\cdoth/dl, preferiblemente de aproximadamente 600 a aproximadamente 23.500 ng\cdoth/dl y más preferiblemente de aproximadamente 2.900 a aproximadamente 11.700 ng\cdoth/dl mayor que la cantidad de testosterona circulante (AUC_{0-24}) en el suero sanguíneo del paciente que se habría alcanzado en el mismo periodo de 24 horas si no se hubiera administrado la dosis. Tal dosis unitaria para pacientes masculinos implicará el uso de aproximadamente 1 a aproximadamente 300 mg de testosterona, más probablemente una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 200 mg de testosterona y más probablemente en una cantidad de aproximadamente 25 a aproximadamente 100 mg de testosterona. En una forma preferida, la dosis unitaria contiene hasta aproximadamente el 1% en peso de testosterona.
La composición de la presente invención, cuando se usa para administrar testosterona a un paciente femenino, puede administrase en forma de una formulación de dosis unitaria que contiene testosterona en una cantidad tal que, después de una sola aplicación de la dosis unitaria al paciente, la cantidad de testosterona circulante (AUC_{0-24}) en el suero sanguíneo del paciente que se alcanza en el periodo de 24 horas siguiente a la aplicación es de aproximadamente 0,10 a aproximadamente 11.700 ng\cdoth/dl, preferiblemente de aproximadamente 100 a aproximadamente 8.800 ng\cdoth/dl y más preferiblemente de aproximadamente 600 a aproximadamente 6.000 ng\cdoth/dl mayor que la concentración media de testosterona (AUC_{0-24}) en el suero sanguíneo del paciente que se habría alcanzado en el mismo periodo de 24 horas si no se hubiera administrado la dosis. Tal dosis unitaria para pacientes femeninos implicará el uso de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg de testosterona, más probablemente una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 75 mg de testosterona y más probablemente en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg de testosterona. En una forma preferida, la dosis unitaria contiene hasta aproximadamente el 1% en peso de testosterona.
La composición de la presente invención, cuando se usa para administrar DHT a un paciente masculino, puede administrase en forma de una formulación de dosis unitaria que contiene DHT en una cantidad tal que, después de una sola aplicación de la dosis unitaria al paciente, la cantidad de DHT circulante (AUC_{0-24}) en el suero sanguíneo del paciente que se alcanza en el periodo de 24 horas siguiente a la aplicación es de aproximadamente 11.625 a aproximadamente 465.000 pg\cdoth/ml, preferiblemente de aproximadamente 23.250 a aproximadamente 232.500 pg\cdoth/ml y más preferiblemente de aproximadamente 46.500 a aproximadamente 116.250 pg\cdoth/ml mayor que la cantidad de DHT circulante (AUC_{0-24}) en el suero sanguíneo del paciente que se habría alcanzado en el mismo periodo de 24 horas si no se hubiera administrado la dosis. Tal dosis unitaria para pacientes masculinos implicará el uso de aproximadamente 5 a aproximadamente 200 mg de DHT, más probablemente una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg de DHT y más probablemente en una cantidad de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 mg de DHT. En una forma preferida, la dosis unitaria contiene hasta aproximadamente el 1% en peso
de DHT.
La composición de la presente invención, cuando se usa para administrar DHT a un paciente femenino, puede administrase en forma de una formulación de dosis unitaria que contiene DHT en una cantidad tal que, después de una sola aplicación de la dosis unitaria al paciente, la cantidad de DHT circulante (AUC_{0-24}) en el suero sanguíneo del paciente que se alcanza en el periodo de 24 horas siguiente a la aplicación es de aproximadamente 11,6 a aproximadamente 232.500 pg\cdoth/ml, preferiblemente de aproximadamente 116 a aproximadamente 116.250 pg\cdoth/ml y más preferiblemente de aproximadamente 2.325 a aproximadamente 58.100 pg\cdoth/ml mayor que la cantidad de DHT circulante (AUC_{0-24}) en el suero sanguíneo del paciente que se habría alcanzado en el mismo periodo de 24 horas si no se hubiera administrado la dosis. Tal dosis unitaria para pacientes femeninos implicará el uso de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 100 mg de DHT, más probablemente una cantidad de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 50 mg de DHT y más probablemente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 25 mg de DHT. En una forma preferida, la dosis unitaria contiene hasta aproximadamente el 1% en peso de
DHT.
La composición de la presente invención en forma de gel puede contenerse en un tubo, un sobrecito o una bomba de dosis medida. Tal tubo o sobrecito puede contener una dosis unitaria de la composición. Una bomba de dosis medida puede ser capaz de dispensar una dosis medida de la composición.
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Una afección en un paciente relacionada con una concentración de andrógenos por debajo de lo normal en el suero sanguíneo del paciente puede tratarse administrando al paciente una composición de la presente invención. La composición puede administrarse por vía tópica. Si la composición está en forma de un gel, la composición puede frotarse sobre una membrana del paciente, por ejemplo, la piel, preferiblemente intacta, limpia y seca, del hombro o brazo y/o del pecho, y mantenerse sobre la misma durante un periodo de tiempo suficiente para administrar el andrógeno al suero sanguíneo del paciente.
La cantidad de dosificación dependerá de la afección a tratar, de la frecuencia de administración de la dosis y de la cantidad del andrógeno en la composición. Con el fin de tratar el hipogonadismo masculino, una cantidad dosificación una vez al día preferida de un gel de testosterona al 1% de la presente invención contiene de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 gramos de la composición, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 gramos de la composición y más preferiblemente de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 10 gramos de la composición. Una cantidad de dosificación una vez al día preferida de un gel de DHT al 1% de la presente invención para el tratamiento del hipogonadismo masculino contiene de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 gramos de la composición, más preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 gramos de la composición y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 gramos de la composición. Con el fin de tratar la deficiencia de testosterona femenina, una cantidad de dosificación una vez al día preferida de un gel de testosterona al 1% de la presente invención contiene de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10 gramos de la composición, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 7,5 gramos de la composición y más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 gramos de la composición. Una cantidad de dosificación una vez al día preferida de un gel de DHT al 1% de la presente invención para el tratamiento de la deficiencia de testosterona femenina contiene de aproximadamente 0,0005 a aproximadamente 10 gramos de la composición, más preferiblemente de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 5 gramos de la composición y más preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2,5 gramos de la composición. Si después de que haya transcurrido un periodo de tiempo desde la administración inicial de la composición (por ejemplo, de aproximadamente 7 a 14 días) no se ha conseguido la respuesta clínica deseada o si la concentración del andrógeno en el suero sanguíneo del paciente se determina y se descubre que continúa por debajo de la concentración adulta normal del mismo, la cantidad de la dosis, la frecuencia de la dosis y/o el número de aplicaciones de la dosis puede aumentarse. De manera similar, si después de que haya transcurrido un periodo de tiempo desde la administración inicial de la composición (por ejemplo, de aproximadamente 7 a 14 días) la concentración de andrógenos en el suero sanguíneo del paciente se determina y se descubre que está por encima de la concentración adulta normal del mismo, la cantidad de la dosis, la frecuencia de la dosis y/o el número de aplicaciones de la dosis puede disminuirse.
En situaciones en las que se aplica una dosis unitaria, una o más de tales dosis unitarias puede administrarse a un paciente, dependiendo de la afección a tratar, de la cantidad de andrógeno a administrar y de la frecuencia de administración. El número de tales dosis unitarias puede aumentarse o disminuirse según se necesite, dependiendo de, como se ha indicado anteriormente, si se ha conseguido un efecto clínico deseado y de la concentración del andrógeno en el suero sanguíneo del paciente tratado.
La composición de la presente invención puede formularse mediante el uso de medios convencionales, por ejemplo, mezclando y agitando los ingredientes. Puede usarse un equipamiento convencional. Una de las ventajas de la presente invención es la capacidad de formular la composición sin recurrir a medios inusuales para conseguir el resultado deseado. Pueden usarse recipientes de mezcla de cristal o de acero inoxidable sencillos. La composición puede formularse típicamente a temperatura ambiente o ligeramente por encima, y a presiones atmosféricas.
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Ejemplos
A continuación se incluyen ejemplos de composiciones de la presente invención y de composiciones comparativas.
Ejemplo 1
El ejemplo siguiente describe la preparación de una composición que puede usarse como un gel tópico para la administración de testosterona y que es ilustrativa de una composición de la presente invención. Las concentraciones de los ingredientes que comprenden la composición se dan en porcentaje en peso relativo al peso total de la composición.
100
Se preparó una composición que comprendía los ingredientes anteriores en un tamaño de lote de 1.000 gramos. Todos los ingredientes se pesaron con una precisión de dos decimales y se añadieron a un recipiente. La oxaciclohexadecan-2-ona, el etanol, el propilenglicol y la glicerina se pesaron en un vaso de precipitados. Todas las etapas de preparación de compuestos tuvieron lugar a aproximadamente 22ºC. Entre cada etapa de adición y durante la agitación se colocó una tapa de teflón en la parte superior del recipiente para evitar la evaporación.
Se calentaron hasta fundirse ochenta gramos de oxaciclohexadecan-2-ona en forma sólida en un baño de agua de 40 a 50ºC y se añadieron a un recipiente. Después se añadieron cuatrocientos gramos de etanol al recipiente usando porciones para aclarar repetidamente el vaso de precipitados que contenía la oxaciclohexadecan-2-ona. Después, se añadieron por separado cincuenta gramos de propilenglicol y 50 gramos de glicerina, por ese orden, al recipiente, y la mezcla resultante se agitó suavemente usando un agitador eléctrico hasta que los sólidos podían moverse libremente. Después se añadieron diez gramos de polvo de testosterona al recipiente y la mezcla resultante se agitó hasta que la testosterona se disolvió completamente. A partir de entonces, se añadieron cinco gramos de polietilenglicol al recipiente y la mezcla resultante se agitó hasta que el polietilenglicol se disolvió completamente. Después se añadieron por separado tres gramos de copolímero de ácido acrílico/metacrilato de alquilo y 15 gramos de carboxipolimetileno, por ese orden, al recipiente, y la mezcla resultante se agitó después durante aproximadamente una hora y veinte minutos. Después se añadieron trescientos treinta y seis gramos de etanol al recipiente usando porciones del etanol para aclarar repetidamente los vasos de precipitados usados anteriormente. Mientras se agitaba el contenido del recipiente, se combinaron 50 gramos de agua y 1 gramo de tris amino cristal y se pesaron en uno de los vasos de precipitados usados anteriormente, se agitaron hasta disolverse y se añadieron lentamente gota a gota durante 20 minutos en el centro del recipiente, cerca del vórtice, usando una pipeta de polietileno desechable. La agitación de la mezcla resultante continuó durante aproximadamente 18 horas. El orden o la adición anterior no eran críticos. Se recuperó un gel incoloro, de transparente a translúcido, con una viscosidad de aproximadamente 3.500 cps (medida en condiciones convencionales de medición) y con una fragancia almizclada. El gel es capaz de extraerse de un tubo o sobrecito apretando, y de dispensarse por una bomba de dosis medida.
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Ejemplo 2
El ejemplo siguiente describe la preparación de una composición que puede usarse como un gel tópico para la administración de dihidrotestosterona (DHT) y que es ilustrativa de una composición de la presente invención. Las concentraciones de los ingredientes que comprende la composición se dan en porcentaje en peso relativo al peso total de la composición.
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Se preparó una composición que comprendía los ingredientes anteriores en un tamaño de lote de 400 gramos. Todos los ingrediente se pesaron de con una precisión de dos decimales y después se añadieron a un recipiente. La oxaciclohexadecan-2-ona, el etanol, el propilenglicol y la glicerina se pesaron en un vaso de precipitados. Todas las etapas de preparación de compuestos tuvieron lugar a temperatura ambiente. Entre cada etapa de adición y durante la agitación se colocó una tapa de teflón en la parte superior del recipiente para evitar la evaporación.
Se añadieron cuatro gramos de oxaciclohexadecan-2-ona en forma sólida a un recipiente. Después se añadió etanol al recipiente usando porciones para aclarar repetidamente el vaso de precipitados que contenía la oxaciclohexadecan-2-ona. Después, se añadieron por separado al recipiente veinte gramos de propilenglicol y 4 gramos de glicerina, por ese orden, y la mezcla resultante se agitó suavemente usando un agitador eléctrico hasta que los sólidos podían moverse libremente. Después se añadieron cuatro gramos de DHT al recipiente y la mezcla resultante se agitó hasta que la testosterona se disolvió completamente. A partir de entonces, se añadió un gramo de polietilenglicol al recipiente y la mezcla resultante se agitó hasta que el polietilenglicol se disolvió completamente. Después, se añadieron por separado al recipiente dos gramos de copolímero de ácido acrílico/metacrilato de alquilo y 4 gramos de carboxipolimetileno, por ese orden, y la mezcla resultante se agitó después durante aproximadamente una hora y veinte minutos. Después, se añadió el resto del etanol (se usaron un total de 296 gramos de etanol en la fabricación de este gel) al recipiente usando porciones del etanol para aclarar repetidamente los vasos de precipitados usados anteriormente. Mientras se agitaba el contenido del recipiente, se combinaron 64,68 gramos de agua y 0,32 gramos de tris amino cristal, se pesaron en uno de los vasos de precipitados usados anteriormente y se agitaron hasta disolverse. El orden o la adición anterior no eran críticos.
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Ejemplo 3
El ejemplo siguiente describe la preparación de una composición que puede usarse como un gel tópico para la administración de dihidrotestosterona (DHT) y que es ilustrativa de una composición de la presente invención. Las concentraciones de los ingredientes que comprendan la composición se dan en porcentaje en peso relativo al peso total de la composición. Esta composición es similar a la descrita en el Ejemplo 2 excepto por que se usaron cantidades ligeramente menores de etanol y ligeramente mayores de glicerina, polietilenglicol 400 y agua.
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Se preparó una composición que comprendía los ingredientes anteriores en un tamaño de lote de 400 gramos. Todos los ingredientes se pesaron con una precisión de dos decimales y se añadieron a un recipiente. La oxaciclohexadecan-2-ona, el etanol, el propilenglicol y la glicerina se pesaron en un vaso de precipitados. Todas las etapas de preparación de compuestos tuvieron lugar a temperatura ambiente. Entre cada etapa de adición y durante la agitación se colocó una tapa de teflón en la parte superior del recipiente para evitar la evaporación.
Se añadieron cuatro gramos de oxaciclohexadecan-2-ona en forma sólida a un recipiente. Después se añadió etanol al recipiente usando porciones para aclarar repetidamente el vaso de precipitados que contenía la oxaciclohexadecan-2-ona. Después, se añadieron por separado al recipiente veinte gramos de propilenglicol y 20 gramos de glicerina, por ese orden, y la mezcla resultante se agitó suavemente usando un agitador eléctrico hasta que los sólidos podían moverse libremente. Después, se añadieron cuatro gramos de DHT al recipiente y la mezcla resultante se agitó hasta que la testosterona se disolvió completamente. A partir de entonces, se añadieron dos gramos de polietilenglicol al recipiente y la mezcla resultante se agitó hasta que el polietilenglicol se disolvió completamente. Después, se añadieron por separado al recipiente dos gramos de copolímero de ácido acrílico/metacrilato de alquilo y 4 gramos de carboxipolimetileno, por ese orden, y la mezcla resultante se agitó después durante aproximadamente una hora y veinte minutos. El resto del etanol (se usaron un total de 278,4 gramos de etanol en la fabricación de este gel) se añadió después al recipiente usando porciones del etanol para aclarar repetidamente los vasos de precipitados usados anteriormente. Mientras se agitaba el contenido del recipiente, se combinaron 65,28 gramos de agua y 0,32 gramos tris amino cristal, se pesaron en uno de los vasos de precipitados usados anteriormente y se agitaron hasta disolverse. El orden o la adición anterior no eran críticos.
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Ejemplo comparativo C-1
La siguiente es la composición de AndroGel®, un gel tópico de testosterona al 1%: testosterona USP (la testosterona comprende el 1% en peso de esta composición), miristato de isopropilo, polímero de carboxivinilo, hidróxido sódico, agua purificada y etanol (el etanol comprende el 67,0% en peso de esta composición).
La siguiente es una descripción del uso comparativo de la composición de AndroGel® (en lo sucesivo, "composición C-1") y una composición de la presente invención (en lo sucesivo, "composición Nº 1"). La formulación de la composición Nº 1 es como se describe en el Ejemplo 1 con la excepción de que se usa trometamina y no tris amino como agente neutralizante. Ya que se usó una producción a gran escala para producir la composición Nº 1, se realizaron diversos cambios en el proceso y en el equipamiento según fue apropiado. Los especialistas en la técnica conocen tales cambios apropiados, que incluyen cambios en el orden de adición de los ingredientes y en los tiempos de mezcla. Además, durante el proceso de fabricación se añadió un exceso de etanol con el fin de compensar la evaporación del mismo que se produce cuando se usa un equipamiento más grande.
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Se seleccionaron un total de 180 pacientes para el presente estudio. Se seleccionaron para el tratamiento veintinueve pacientes masculinos con hipogonadismo (25 caucásicos, 2 asiáticos, 1 negro y 1 hispano). La edad media de estos pacientes era de 61,2 (\pm 8,9) años, su altura media era de 161,46 \pm 6,21 cm (70,2 \pm 2,7 pulgadas) y el índice medio de masa corporal era de 27,1 (\pm 3,1).
Diecinueve pacientes tenían una concentración de testosterona en el suero sanguíneo a las 8:00 h (\pm 30 min) por debajo de 250 ng/dl. Diez pacientes tenían una concentración de testosterona en el suero sanguíneo a las 9:00 h (\pm 30 min) de entre 250 y 300 ng/dl. Excepto por su hipogonadismo masculino, los pacientes presentaban en general un buen estado de salud según su historial médico, su examen físico, los análisis clínicos de laboratorio y el electrocardiograma obtenidos tres semanas antes de la administración de fármacos inicial del estudio. El estudio se realizó en el Centro de Investigación Clínica de Orlando, Orlando, Florida, Estados Unidos.
El presente estudio se realizó como un estudio cruzado completo de dos vías, de etiqueta descubierta y aleatorio. Cada uno de los pacientes recibió una sola dosis de 5 g de la composición Nº 1 y una sola dosis de 5 g de la composición C-1 separadas por siete días y en diferentes sitios corporales (hombro derecho/izquierdo). La composición se aplicó por el paciente, usando sus manos, sobre la piel del hombro intacta, limpia y seca, y se frotó hasta que estuvo seca. Cada dosis contenía 50 mg de testosterona. Se recogieron muestras de sangre completa de aproximadamente 10 ml antes de administrarse la dosis y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 15, 18, 24 y 48 horas después de administrarse la dosis. Los pacientes se alojaron en el centro y se les supervisó durante cada periodo de administración de dosis desde aproximadamente 12 horas antes de administrarse la dosis hasta después de completarse la recogida de sangre a las 24 horas. La recogida de sangre a las 48 horas se realizó al día siguiente.
Se separaron los sueros de las muestras de sangre recogidas mediante centrifugación de las muestras de sangre a 1500 x g durante 10 minutos a 18ºC. Los sueros resultantes se transfirieron a tubos de plástico y se congelaron inmediatamente y se almacenaron a -20ºC (\pm 3ºC) hasta su análisis. El ensayo para testosterona total (T) se realizó usando el Coat-a-Count® Total Testosterone Assay Kit producido por Diagnostics Products Corporation. El ensayo para testosterona libre (FT) se realizó usando el Coat-a-Count® Free Testosterone Assay Kit producido por Diagnostics Products Corporation. El ensayo para dihidrotestosterona (DHT) se realizó usando el Active^{TM} Dihydrotestosterone Assay Kit producido por Diagnostics Systems Laboratories. Todos los ensayos se realizaron en ICON Laboratories, Nueva York, Estados Unidos.
Se midieron las concentraciones en suero de T, FT y DHT y se determinaron las concentraciones máximas de las mismas alcanzadas durante el periodo de 48 horas (C_{max}). Se representó la concentración en suero (no ajustada por medidas basales) frente a la curva de tiempo para T, FT y DHT (la Figura 1 muestra la curva para T). Se midió el área bajo la concentración en suero frente a la curva de tiempo de 0 a 24 horas, determinada usando la regla trapezoidal lineal (AUC_{0-24}), para T, FT, y DHT. Los resultados ajustados por medidas basales se resumen en las tablas 1 a 3 a continuación.
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TABLA 1 Testosterona Total Ajustada con las Medidas Basales - Media (Desviación Típica) C_{max} y AUC_{0-24} 
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TABLA 2 Testosterona Libre Ajustada con las Medidas Basales - Media (Desviación Típica) C_{max} y AUC_{0-24} 
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TABLA 3 Dihidrotestosterona Ajustada con las Medidas Basales - Media (Intervalo) C_{max} y AUC_{0-24}** 
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* Se excluyó un paciente para AUC_{0-24} porque había un volumen insuficiente de muestra para su análisis en el segundo periodo.
** No se cumplían los supuestos de normalidad para el modelo ANOVA. Por lo tanto, se realizó un análisis no paramétrico.
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Los resultados anteriores de las Tablas 1 a 3 se estimaron usando el software de farmacocinética WinNonlin. Los valores de C_{max} y AUC_{0-24} anteriores se ajustaron por medidas basales, siendo las medidas basales la concentración pre-dosis. El ajuste para C_{max} se realizó restando la concentración pre-dosis de la concentración medida. Se generaron varios valores negativos. A estos valores se les asignó un cero a menos que se observaran en el último tiempo de muestreo, en cuyo caso se ignoraron con fines farmacocinéticos. El ajuste para AUC_{0-24} se realizó restando la concentración pre-dosis de testosterona en el suero sanguíneo del paciente de la concentración medida de la misma en cada tiempo de muestreo durante el periodo de 24 horas (se asume que, en pacientes con hipogonadismo, la concentración de testosterona durante el periodo de 24 horas no varía mucho).
Para T, la C_{max} media ajustada por medidas basales después de la administración de la composición Nº 1 era aproximadamente un 30% mayor que la C_{max} media ajustada por medidas basales después de la administración de la composición C-1. Para FT, la C_{max} media ajustada por medidas basales después de la administración de la composición Nº 1 fue aproximadamente un 38% mayor que la C_{max} media ajustada por medidas basales después de la administración de la composición C-1. Para DHT, la C_{max} media ajustada por medidas basales después de la administración de la composición Nº 1 fue aproximadamente un 2,5% mayor que la C_{max} media ajustada por medidas basales después de la administración de la composición C-1.
Para T, la media de AUC_{0-24} después de la administración de la composición Nº 1 fue aproximadamente un 30% mayor que la media de AUC_{0-24} después de la administración de la composición C-1. Para FT, la media de AUC_{0-24} después de la administración de la composición Nº 1 fue aproximadamente un 45% mayor que la media de AUC_{0-24} después de la administración de la composición C-1. Para DHT, la media de AUC_{0-24} después de la administración de la composición Nº 1 fue aproximadamente un 20% mayor que la media de AUC_{0-24} después de la administración de la composición C-1.
Como puede verse en la Figura 1, se mantuvieron concentraciones de testosterona total (T) en adultos de sexo masculino normales durante un periodo de tiempo después de la administración de una dosis de 5 gramos de la composición Nº 1.
En el uso de las composiciones Nº 1 y C-1, se observaron tres concentraciones máximas durante el periodo de 48 horas post-aplicación. Estos máximos se produjeron aproximadamente a de 3 a 4 horas post-aplicación, a de 8 a 10 horas post-aplicación y a de 18 a 24 horas post-aplicación (véase la Figura 1).
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Ejemplo comparativo C-2
La siguiente es la composición que usa en el parche Androderm®, un parche transdérmico que se usa para administrar testosterona: testosterona USP; alcohol USP; glicerina USP; monooleato de glicerol; laurato de metilo; agua purificada USP; y copolímero de ácido acrílico.
El parche Androderm® tiene seis componentes. Desde el exterior hacia la superficie unida a la piel, el sistema está compuesto por: (A) una capa de poliéster metalizado/Surlyn® (una película de refuerzo de copolímero de etileno-ácido metacrílico/etilen vinil acetato con tinta resistente a alcohol); (B) un depósito que contiene la composición anterior; (C) una membrana microporosa de polietileno permeable; y (D) una capa periférica de adhesivo acrílico que rodea el área central de administración activa del fármaco del sistema. Antes de abrir el sistema y de aplicarlo a la piel, la superficie de administración central del sistema se selló con un disco laminado que puede despegarse compuesto por un laminado de cinco capas que contienen poliéster, adhesivo de poliesteruretano, papel de aluminio, adhesivo de poliesteruretano y polietileno. El disco estaba unido a y se retiró de una funda de liberación, una película de poliéster revestida con silicona, que se retiró antes de usarse el sistema.
Lo siguiente es una descripción del uso comparativo de las composiciones del Ejemplo 1 (la "composición Nº 1") y del Ejemplo C-2 (en lo sucesivo, la "composición C-2").
Se trataron cuatrocientos seis pacientes masculinos de entre 20 y 80 años de edad en 43 centros de Estados Unidos. Los pacientes padecían hipogonadismo y por la mañana presentaban en la exploración concentraciones de testosterona total (T) de menos de o iguales a 10,4 nmol/l (medidas en un laboratorio central) y uno o más síntomas de baja testosterona (por ejemplo, fatiga, masa muscular disminuida, libido reducida y funcionamiento sexual reducido). Excepto por el hipogonadismo masculino, los pacientes presentaban en general un buen estado de salud. Se excluyeron del estudio pacientes que tenían una irritación de la piel generalizada o una enfermedad que pudiera interferir con la absorción de andrógenos, si habían recibido una terapia de estrógenos, un antagonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante o una terapia de hormona de crecimiento humano, o si tenían una historia de abuso de drogas en los últimos 12 meses. También se excluyeron los pacientes que habían usado Viagra® en los últimos 30 días o que habían sido tratados con testosterona o con suplementos anabólicos en las 6 semanas anteriores al estudio. Las características de los pacientes, divididos por grupo de ensayo (como se describe a continuación), se resumen en la Tabla 4 a continuación. Las composiciones que en la Tabla 4 se denominan como "Nº 1", "C-2" y "placebo" se administraron a los pacientes en los grupos de ensayo como se explica en la discusión que sigue a la Tabla 4.
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TABLA 4 
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4
5 
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Ciento seis pacientes recibieron 10 g/día de la composición Nº 1 contenida en dos tubos de 5 g/día (en lo sucesivo, el "grupo Nº 1 de 10 g/día"); 99 pacientes recibieron 5 g/día de la composición Nº 1, contenida en un tubo de 5 g/día, y 5 g/día de un gel de placebo, contenido en otro tubo de 5 g/día (en lo sucesivo, "el grupo Nº 1 de 5 g/día"); se trataron 102 pacientes usando dos parches de Androderm® por día, conteniendo cada parche la composición C-2 con 12,2 mg de testosterona y administrando cada uno aproximadamente 2,5 mg/día de testosterona para una dosificación total de aproximadamente 5,0 mg/día de testosterona (en lo sucesivo, el "grupo C-2"); y 99 pacientes recibieron 10 g/día del gel de placebo anterior contenido en 2 tubos de 5 g/día (en lo sucesivo, el "grupo de placebo"). El gel de placebo se modeló como el gel de la composición Nº 1 con la excepción de que no contenía testosterona y que se añadió etanol adicional. El estudio era doble ciego para los grupos Nº 1 y para el grupo de placebo y de etiqueta descubierta para el grupo C-2.
Todos los tratamientos de fármacos de estudio se aplicaron por la mañana y la repetición de las aplicaciones se realizó en el mismo momento del día durante la duración del estudio. Cada uno de los pacientes de los grupos Nº 1 y del grupo de placebo se aplicó el contenido de dos tubos por día aplicando el contenido de un tubo en la piel de un hombro y el contenido del otro tubo en la piel del otro hombro. Los pacientes a los que se les asignó recibir los parches que contenían la composición C-2 se aplicaron dos parches adhesivos diarios. Los sitios de aplicación incluían piel intacta y limpia de la espalda, del abdomen, de los brazos y de los muslos. Los parches debían llevarse durante 24 horas y después reemplazarse cada mañana a aproximadamente la misma hora.
El cuarenta por ciento de los pacientes a los que originalmente se les asignó aplicarse 5 g/día de la composición Nº 1 tenían un concentración media de testosterona total (C_{avg}) a día 30 de menos de 10,4 nmol/l (300 ng/dl) y, por lo tanto, se valoraron a día 60 a una dosis de 10 g/día de dicha composición. El 4% de los pacientes a los que originalmente se les asignó aplicarse 10 g/día de la composición Nº 1 tenían una C_{avg} a día 30 de más de 34,7 nmol/l (1.000 ng/dl) y, por lo tanto, se valoraron a día 60 a una dosis de 5 g/día de dicha composición.
El noventa por ciento de los pacientes de los grupos Nº 1, el 92% de los pacientes del grupo de placebo y el 75% de los pacientes en el grupo C-2 completaron el estudio de 90 días. La razón principal para el mayor índice de abandono en el grupo C-2 fueron los acontecimientos adversos (17%), estando la mayoría de ellos relacionados con irritaciones de la piel en el sitio del parche. La conformidad con el protocolo de estudio fue del 94,9% para el grupo de placebo, del 95,5% para el grupo C-2 y del 97,1% para el grupo Nº 1. El noventa y tres por ciento de los pacientes tuvieron una conformidad del 80% o mayor.
Se midió para los pacientes un perfil de 24 horas de medidas basales para las concentraciones de testosterona total (T), testosterona libre (FT) y dihidrotestosterona (DHT) en el suero sanguíneo usando muestras de suero tomadas durante un periodo de 24 horas a las 0, 2, 4, 8, 12 y 24 horas el día inmediatamente anterior al día de la primera dosis del estudio de fármacos. A los días 30 y 90, los pacientes tenían un perfil de 24 horas para las concentraciones de T, FT y DHT en el suero sanguíneo medido usando datos recogidos a partir de muestras de suero tomadas pre-dosis y a las 2, 4, 8, 12 y 24 horas después de la administración del fármaco. Se midió la concentración media de testosterona total durante un periodo de 24 horas (C_{avg}), la concentración mínima de testosterona durante un periodo de 24 horas (C_{min}) y la concentración máxima de testosterona durante un periodo de 24 horas (C_{max}). Los resultados se resumen en las Tablas 5 y 6.
El ensayo para T se realizó usando el Coat-a-Count® Total Testosterone Assay Kit producido por Diagnostics Products Corporation. El ensayo para FT se realizó usando el Coat-a-Count® Free Testosterona Assay Kit producido por Diagnostics Products Corporation. El ensayo para DHT se realizó usando el Active^{TM} Dihydrotestosterone Assay Kit producido por Diagnostics Systems Laboratories.
La Tabla 5 a continuación muestra las concentraciones de testosterona total (T) para los grupos anteriores medidas antes del tratamiento (medidas basales) y en los días 30 y 90.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 5 Farmacocinética de la Testosterona 
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6 
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Para testosterona total (T), en las medidas basales la C_{avg} media para todos los grupos estaba por debajo del intervalo normal para adultos de sexo masculino (10,4 a 34,7 nmol/l). A día 30, la C_{avg} media para el grupo Nº 1 de 5 g/día había aumentado aproximadamente un 50% por encima de las medidas basales, apreciándose un aumento similar en el grupo C-2, y la C_{avg} media para el grupo Nº 1 de 10 g/día había aumentado aproximadamente un 173% por encima de las medidas basales (una diferencia significativa (P < 0,001) en comparación con el grupo C-2). La C_{avg} para el grupo de placebo no varió. El grado de fluctuación durante un día en los valores de testosterona total
([C_{max}-C_{min}]/C_{avg}) fue significativamente menor en los dos grupos Nº 1 en comparación con el grupo C-2. La C_{min} media aumentó significativamente en los dos grupos Nº 1 mientras que la C_{min} para el grupo C-2 disminuyó. A día 90 se observaron resultados similares en todos los grupos de tratamiento. Aproximadamente el 75% de los pacientes del grupo Nº 1 de 5 g/día y el 80% de los pacientes del grupo Nº 1 de 10 g/día tenían valores de C_{avg} por encima de 10,4 nmol/l. Por el contrario, el 57% de los pacientes del grupo C-2 y el 10% de los pacientes del grupo de placebo tenían valores de C_{avg} por encima de 10,4 nmol/. La C_{min} media aumentó significativamente en los dos grupos Nº 1 mientras que la C_{min} disminuyó en el grupo C-2.
La Tabla 6 a continuación muestra las concentraciones en suero de dihidrotestosterona para los grupos anteriores medidas antes del tratamiento (medidas basales) y en los días 30 y 90.
TABLA 6 Farmacocinética de la Dihidrotestosterona 
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7
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Para DHT, en las medidas basales la C_{avg} media para todos los grupos estaba por debajo del intervalo normal para adultos de sexo masculino (0,9 a 2,6 nmol/l). Las variaciones medias en la C_{avg} desde las medidas basales al día 30 para los grupos Nº 1 de 5 g/día y de 10 g/día fueron más de cuatro y siete veces mayores, respectivamente, que las variaciones observadas en el grupo de tratamiento C-2 (P < 0,001 para cada comparación). Además, la C_{min} en los dos grupos Nº 1 aumentó en un grado significativamente mayor que la C_{min} en el grupo C-2 (P < 0,001 para cada comparación).
Se midió la masa corporal total (TBM), la masa corporal magra (LBM), la masa grasa (FM) y el porcentaje de grasa (%F) para los pacientes anteriores usando absortiometría de rayos X de energía dual (DXA) el día inmediatamente anterior al día de la primera dosis del estudio de fármacos y a día 90 (los resultados se muestran en la Figura 2). Las mediciones se controlaron y analizaron de manera central por Synarc, Inc. (Maynard, Massachussets, Estados Unidos). A día 90, la LBM en el grupo Nº 1 de 10 g/día aumentó en un grado significativamente mayor que en el grupo C-2 o de placebo (P < 0,05 para cada comparación) con variaciones medias de las medidas basales de 1,5 \pm 4,5, 1,7 \pm 2,6, 0,9 \pm 1,8 y 0,6 \pm 1,8 kg para el grupo Nº 1 de 5 g/día, grupo Nº 1 de 10 g/día, grupo C-2 y grupo de placebo respectivamente. Excepto el grupo de placebo, todos los grupos presentaron disminuciones en la FM que fueron significativas en comparación con la del grupo de placebo (P < 0,01). Se señalaron reducciones de 0,8 \pm 2,4, 0,8 \pm 2,0, 0,4 \pm 1,8 y 0,1 \pm 1,5 kg en el grupo Nº 1 de 5 g/día, grupo Nº 1 de 10 g/día, grupo C-2 y grupo de placebo, respectivamente.
La incidencia de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento fue del 29,1%, 36,9%, 62,7% y 40,4% en el grupo Nº 1 de 5 g/día, grupo Nº 1 de 10 g/día, grupo C-2 y grupo de placebo, respectivamente. Mientras que el tratamiento en los grupos Nº 1 y en el grupo de placebo se toleró relativamente bien durante el periodo de estudio de 90 días, los pacientes del grupo C-2 experimentaron un índice sustancialmente mayor de acontecimientos adversos. Los más comúnmente observados fueron eritema en el sitio de aplicación, erupción en el sito de aplicación, prurito en el sitio de aplicación, reacciones en el sitio de aplicación e irritación en el sitio de aplicación.
Ninguno de los pacientes de los grupos Nº 1 abandonó el ensayo por una reacción de la piel; sin embargo, el 15% de los pacientes del grupo C-2 abandonaron el ensayo como resultado de reacciones locales en el sitio dérmico.
La Figura 3 proporciona una ilustración gráfica de la distribución de la frecuencia de pacientes que tenían puntuaciones de irritación de la piel positivas. El sistema de puntuación se basó en una serie categórica de cinco puntos que iba desde el 0 (sin eritema) hasta el 4 (eritema intenso con edema y ampollas/erosiones). Como puede observarse, los acontecimientos se produjeron predominantemente en el grupo C-2 y sólo se produjeron unas pocas reacciones leves en los grupos Nº 1 y de placebo. Además, la figura ilustra que los parches que contenían C-2 actuaron como irritante en algunos pacientes que experimentaron síntomas clásicos de dermatitis de contacto y que el grupo Nº 1 no experimentó más irritación de la piel que el grupo de placebo.

Claims (23)

1. Una composición farmacéutica que comprende:
(A) del 0,01% al 15% en peso de un andrógeno seleccionado del grupo constituido por testosterona, precursores de testosterona, sales de testosterona, complejos de testosterona, análogos de testosterona, derivados de testosterona, dihidrotestosterona, precursores de dihidrotestosterona, congéneres de dihidrotestosterona, sales de dihidrotestosterona, complejos de dihidrotestosterona, análogos de dihidrotestosterona y derivados de dihidrotestosterona;
(B) del 0,01% al 25% en peso de un potenciador Hsieh, siendo un compuesto de fórmula estructural:
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en la que X e Y son oxígeno, azufre o un grupo imino de estructura
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o = N-R; con la condición de que cuando Y es un grupo imino, X es un grupo imino, y cuando Y es azufre, X es azufre o grupo imino; A es un grupo que tiene la estructura
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en la que X e Y son como se han definido anteriormente; m y n son números enteros que tienen un valor de 1 a 20 y la suma de m + n no es mayor de 25; p es un número entero que tiene un valor de 0 ó 1; q es un número entero que tiene un valor de 0 ó 1; r es un número entero que tiene un valor de 0 ó 1; y cada uno de R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} es de manera independiente hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede ser de cadena lineal o ramificada, con la condición de que sólo uno de R_{1} a R_{6} puede ser un grupo alquilo; con la condición de que cuando p, q y r son 0, e Y es oxígeno, entonces m + n es al menos 11; y con la condición adicional de que cuando X es un grupo imino, q es igual a 1, Y es oxígeno, y p y r son 0, entonces m + n es al menos 11.
(C) del 0,1% al 10% en peso de un agente espesante.
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:
(A) dicho andrógeno en una proporción del 0,01 al 15% en peso, seleccionándose el andrógeno de entre testosterona y dihidrotestosterona;
(B) dicho potenciador Hsieh en una proporción del 0,01 al 25% en peso, seleccionándose el potenciador Hsieh de entre potenciadores macrocíclicos,
(C) dicho agente espesante en una proporción del 0,1 al 10% en peso; seleccionándose dicho agente espesante de entre agentes espesantes acrílicos y agentes espesantes celulósicos, y produciendo un bajo nivel de irritabilidad o ninguna irritabilidad en una membrana diana, teniendo el agente espesante propiedades bioadhesivas; y
(D) opcionalmente, al menos un componente adicional seleccionado de entre
agentes neutralizantes,
vehículos tales como etanol y agua, incluyendo una combinación de vehículos tal que dicho andrógeno y dicho potenciador sean más miscibles en un vehículo y menos o inmiscibles en el otro; y
inhibidores de la cristalización;
produciendo la composición un bajo nivel de irritabilidad o ninguna irritabilidad en la membrana diana.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, formulada como una formulación de dosis unitaria que es eficaz para suministrar testosterona por vía transdérmica a la sangre de un paciente femenino de tal modo que, después de una sola aplicación de la dosis unitaria al paciente, la cantidad de testosterona circulante (AUC_{0-24}) en el suero sanguíneo del paciente que se alcanza en el periodo de 24 horas siguiente a la aplicación es de 0,10 a 11.700 ng/h/dl mayor que la cantidad de testosterona circulante (AUC_{0-24}) en el suero sanguíneo del paciente que se habría alcanzado en el mismo periodo de 24 horas si no se hubiera administrado la dosis, comprendiendo dicha dosis unitaria
del 0,01% al 10% en peso de testosterona,
del 0,01% al 25% en peso de un potenciador Hsieh, y
del 0,1 al 10% en peso de un agente espesante,
estando presente dicha testosterona en dicha dosis unitaria en una cantidad de 0,01 a 100 mg.
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, formulada como una formulación de dosis unitaria que es eficaz para suministrar dihidrotestosterona por vía transdérmica a la sangre de un paciente femenino de tal modo que, después de una sola aplicación de la dosis unitaria al paciente, la concentración media de dihidrotestosterona (AUC_{0-24}) en el suero sanguíneo del paciente que se alcanza en el periodo de 24 horas siguiente a la aplicación es de 11,6 a 232.500 pg\cdoth/ml mayor que la concentración media de dihidrotestosterona (AUC_{0-24}) en el suero sanguíneo del paciente que se habría alcanzado en el mismo periodo de 24 horas si no se hubiera administrado la dosis, comprendiendo dicha dosis unitaria
del 0,01% al 10% en peso de dihidrotestosterona,
del 0,01% al 25% en peso de un potenciador Hsieh, y
del 0,1 al 10% en peso de un agente espesante,
estando presente dicha dihidrotestosterona en dicha dosis unitaria en una cantidad de 0,005 a 100 mg.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, que comprende del 0,01 al 10% en peso de dicho andrógeno.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, que comprende del 1 al 5% en peso de dicho andrógeno.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2 en forma de un gen tópico.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:
(A) del 0,01% al 15% en peso de dicho andrógeno,
(B) del 0,5% al 15% en peso del potenciador Hsieh, y
(C) del 1 al 6% en peso del agente espesante.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en la que dicha composición es en forma de un gel tópico homogéneo, que tiene un pH de 3 a 9, en el que
dicho andrógeno es testosterona,
dicho potenciador es oxaciclohexadecan-2-ona,
dicho agente espesante comprende carboxipolimetileno y copolímero de ácido acrílico/metacrilato, y
dicha composición comprende además del 40 al 98% en peso de un vehículo que comprende etanol y agua, y del 0,001 al 5% en peso de un inhibidor de la cristalización.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, que contiene una cantidad del agente neutralizante para proporcionar un pH a la composición de entre 3 y 9.
11. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, que contiene una cantidad del agente neutralizante suficiente para proporcionar un pH a la composición de entre 4 y 8.
12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho andrógeno es testosterona, dicho potenciador Hsieh es un potenciador macrocíclico y dicho agente espesante es un agente espesante acrílico.
13. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho andrógeno es testosterona, dicho potenciador Hsieh es una cetona macrocíclica y dicho agente espesante es un carbómero.
14. Una composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 3 ó 4, en la que dicho potenciador Hsieh es un potenciador macrocíclico y dicho agente espesante es un agente espesante acrílico.
15. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en la que dicha testosterona está presente en una cantidad del 0,01 al 10% en peso de la composición, dicha cetona macrocíclica está presente en una cantidad del 0,1 al 15% en peso de la composición y dicho agente espesante está presente en una cantidad de aproximadamente el 6% en peso de la composición.
16. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, en la que dicha testosterona está presente en una cantidad del 0,1 al 5% en peso de la composición y dicha cetona macrocíclica está presente en un cantidad del 0,5 al 15% en peso de la composición.
17. Una composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 14 ó 16, en la que dicho potenciador es oxaciclohexadecan-2-ona y dicho agente espesante comprende carboxipolimetileno y copolímero de ácido acrílico/metacrilato de alquilo.
18. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17 que comprende también etanol como disolvente.
19. Uso de la composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2 en la fabricación de un medicamento útil para administrar un andrógeno a un paciente.
20. Uso de acuerdo con la reivindicación 19 en la que dicho medicamento es un medicamento para uso tópico.
21. Uso de acuerdo con la reivindicación 20 en la que dicho medicamento es para uso por vía transdérmica.
22. Uso de la composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 3 ó 4 en la fabricación de un medicamento de dosis unitaria útil para administrar un andrógeno a un paciente femenino aplicando el medicamento en el hombro o en el brazo de un paciente, en el que dicho medicamento está formulado de tal modo que cuando se aplica en el hombro o en el brazo del paciente, la administración del andrógeno puede lograrse frotando el contenido del medicamento de dosis unitaria hasta secarse.
23. Un proceso para fabricar una composición farmacéutica de la reivindicación 1, comprendiendo el proceso la etapa de mezclar dicho andrógeno, dicho potenciador Hsieh y dicho agente espesante.
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6503894B1 (en) * 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
US20040092494A9 (en) * 2000-08-30 2004-05-13 Dudley Robert E. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
US20030139384A1 (en) * 2000-08-30 2003-07-24 Dudley Robert E. Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men
US20040002482A1 (en) * 2000-08-30 2004-01-01 Dudley Robert E. Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
US20040072810A1 (en) * 2001-11-07 2004-04-15 Besins International Belgique Pharmaceutical composition in the form of a gel or a solution based on dihydrotestosterone, process for preparing it and uses thereof
MY139721A (en) * 2002-04-19 2009-10-30 Cpex Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical composition
US8883769B2 (en) * 2003-06-18 2014-11-11 White Mountain Pharma, Inc. Methods for the treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
US20040259852A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 White Hillary D. Trandsdermal compositions and methods for treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
EP1634583A1 (en) 2004-09-09 2006-03-15 Laboratoires Besins International Testosterone gels comprising propylene glycol as penetration enhancer
JP2008512425A (ja) * 2004-09-09 2008-04-24 ラボラトワール ブザン アンテルナスィヨナル 透過促進剤としてのプロピレングリコールを含むテストステロンゲル
US20070088012A1 (en) * 2005-04-08 2007-04-19 Woun Seo Method of treating or preventing type-2 diabetes
PT2450041T (pt) 2005-10-12 2018-11-16 Unimed Pharmaceuticals Llc Gel de testosterona melhorado e método para a sua utilização
WO2009137100A2 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Tolmar, Inc. Proguanil to treat skin/mucosal diseases
JP2011522830A (ja) * 2008-06-05 2011-08-04 シーペックス ファーマシューティカルズ、インク． インスリンの鼻腔投与製剤
US20110097363A1 (en) * 2009-10-22 2011-04-28 Cpex Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically Effective Preparations of Insulin
US9642863B2 (en) 2010-11-18 2017-05-09 White Mountain Pharma, Inc. Methods for treating chronic or unresolvable pain and/or increasing the pain threshold in a subject and pharmaceutical compositions for use therein
US20130040923A1 (en) 2011-05-13 2013-02-14 Trimel Pharmaceuticals Corporation Intranasal lower dosage strength testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder
US20130045958A1 (en) 2011-05-13 2013-02-21 Trimel Pharmaceuticals Corporation Intranasal 0.15% and 0.24% testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder
US9757388B2 (en) 2011-05-13 2017-09-12 Acerus Pharmaceuticals Srl Intranasal methods of treating women for anorgasmia with 0.6% and 0.72% testosterone gels
KR20200028503A (ko) * 2011-05-15 2020-03-16 에이세러스 바이오파마 인크. 비내용 테스토스테론 겔의 조절된 방출, 경비성 투여를 위한 방법 및 미리-충전된 다회 용량 도포기 시스템
US10568905B2 (en) * 2012-02-14 2020-02-25 Metabolic Therapy Inc. Pharmaceutical composition and method for treating retinal neurodegeneration
WO2013152323A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 Wotton Paul K Needle assisted jet injection administration of testosterone compositions
IN2015KN00677A (es) 2012-09-20 2015-07-17 Gkn Armstrong Wheels Inc
US11744838B2 (en) 2013-03-15 2023-09-05 Acerus Biopharma Inc. Methods of treating hypogonadism with transnasal testosterone bio-adhesive gel formulations in male with allergic rhinitis, and methods for preventing an allergic rhinitis event
US8785426B1 (en) * 2013-12-13 2014-07-22 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Testosterone gel compositions and related methods
US20170014417A1 (en) 2015-07-14 2017-01-19 Lipp Life Sciences Llc Pharmaceutical administration system for the transdermal application of vardenafil
WO2019089942A1 (en) * 2017-11-02 2019-05-09 Rick Coulon Formulations for use in the transdermal delivery of proteasome inhibitors
CN112666197B (zh) * 2020-11-29 2022-11-04 山东大学 一种用于tbm的岩渣石英含量测试系统及方法

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4405616A (en) 1975-06-19 1983-09-20 Nelson Research & Development Company Penetration enhancers for transdermal drug delivery of systemic agents
US4316893A (en) 1975-06-19 1982-02-23 Nelson Research & Development Co. Vehicle composition containing 1-substituted azacycloalkan-2-ones
US3989816A (en) 1975-06-19 1976-11-02 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones
US3991203A (en) 1975-06-19 1976-11-09 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacyclopentan-2-ones
BE843140A (fr) 1975-06-19 1976-10-18 Aazacycloalcan-2-ones 1-substituees et compositions pharmaceutiques contenant ces composes a titre d'excipients
US3989815A (en) 1975-06-19 1976-11-02 Nelson Research & Development Company Novel N-bis-azacyclopentan-2-onyl alkanes
US4423040A (en) 1980-04-04 1983-12-27 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacyclohexan-2-ones
US4415563A (en) 1980-04-04 1983-11-15 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacyclononan-2-ones
US4424210A (en) 1980-04-04 1984-01-03 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacycloalkan-2-ones
US4444762A (en) 1980-04-04 1984-04-24 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacyclopentan-2-ones
US5731303A (en) 1985-12-04 1998-03-24 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery compositions
US5023252A (en) * 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5270346A (en) 1986-01-31 1993-12-14 Whitby Research, Inc. Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents
US4992422A (en) 1986-01-31 1991-02-12 Whitby Research, Inc. Compositions comprising 1-substituted azacycloalkanes
US4801586A (en) 1986-04-23 1989-01-31 Nelson Research & Development Co. Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents
US4879275A (en) 1987-09-30 1989-11-07 Nelson Research & Development Co. Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agent
US5019395A (en) * 1988-03-08 1991-05-28 Warner-Lambert Company Compositions with enhanced penetration
US5676968A (en) * 1991-10-31 1997-10-14 Schering Aktiengesellschaft Transdermal therapeutic systems with crystallization inhibitors
US6190691B1 (en) 1994-04-12 2001-02-20 Adolor Corporation Methods for treating inflammatory conditions
GB9516268D0 (en) 1995-08-08 1995-10-11 Danbiosyst Uk Compositiion for enhanced uptake of polar drugs from the colon
DE19619045C1 (de) 1996-05-02 1997-11-13 Jenapharm Gmbh Verwendung von Kombinationspräparaten zur Behandlung hypogonadaler Männer sowie Männern mit Hypophysenerkrankungen
US5980898A (en) 1996-11-14 1999-11-09 The United States Of America As Represented By The U.S. Army Medical Research & Material Command Adjuvant for transcutaneous immunization
US6019997A (en) * 1997-01-09 2000-02-01 Minnesota Mining And Manufacturing Hydroalcoholic compositions for transdermal penetration of pharmaceutical agents
DE19701949A1 (de) 1997-01-13 1998-07-16 Jenapharm Gmbh Transdermales therapeutisches System
DE29824679U1 (de) 1997-01-30 2002-03-28 Novartis Ag Pharmazeutische Zusammensetzungen
DE19709960A1 (de) 1997-03-11 1998-09-24 Aesculap Ag & Co Kg Verfahren und Vorrichtung zur präoperativen Bestimmung der Positionsdaten von Endoprothesenteilen
US5968919A (en) * 1997-10-16 1999-10-19 Macrochem Corporation Hormone replacement therapy drug formulations for topical application to the skin
KR100648536B1 (ko) * 1997-11-10 2006-11-24 셀러지 파마세우티칼스, 인크 침투 보강 및 자극 감소를 위한 계
US6980952B1 (en) * 1998-08-15 2005-12-27 Texas Instruments Incorporated Source normalization training for HMM modeling of speech
EP1031564A1 (en) 1999-02-26 2000-08-30 Klinge Pharma GmbH Inhibitors of cellular nicotinamide mononucleotide formation and their use in cancer therapy
FR2801507B1 (fr) * 1999-11-30 2003-06-27 Pf Medicament Dispositif transdermique auto-adhesif comprenant un reservoir et une matrice contenant le meme principe actif, son procede de preparation et ses utilisations
SK12682001A3 (sk) * 1999-12-08 2002-07-02 Pharmacia Corporation, Corporate Patent Department Celecoxib v tuhej forme so zvýšenou biologickou dostupnosťou
US6495124B1 (en) 2000-02-14 2002-12-17 Macrochem Corporation Antifungal nail lacquer and method using same
US7198801B2 (en) * 2000-08-03 2007-04-03 Antares Pharma Ipl Ag Formulations for transdermal or transmucosal application
ATE355854T1 (de) * 2000-08-03 2007-03-15 Antares Pharma Ipl Ag Neue zusammensetzung zur transdermalen und/oder transmukosalen wirkstoffanwendung mit geeignetem therapeutischen spiegel
US20040198706A1 (en) 2003-03-11 2004-10-07 Carrara Dario Norberto R. Methods and formulations for transdermal or transmucosal application of active agents
US6503894B1 (en) 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
DK1315502T3 (da) 2000-08-30 2010-07-19 Unimed Pharmaceuticals Llc Fremgangsmåde til behandling af erektil dysfunktion og til forøgelse af mænds libido
BR0113649A (pt) * 2000-08-30 2004-07-20 Unimed Pharmaceuticals Inc Processo para aumentar a testosterona e as relacionadas concentrações de esteróide em mulheres
US20040092494A9 (en) 2000-08-30 2004-05-13 Dudley Robert E. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
US20030139384A1 (en) 2000-08-30 2003-07-24 Dudley Robert E. Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men
US20040002482A1 (en) 2000-08-30 2004-01-01 Dudley Robert E. Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
WO2002055020A2 (en) * 2000-12-11 2002-07-18 Testocreme Llc Topical testosterone formulations and associated methods
PL206702B1 (pl) 2000-12-22 2010-09-30 August Wolff Gmbh & Co Dr Zastosowanie kompozycji żelowej do leczenia hipogonadyzmu
CA2446060A1 (en) * 2001-05-07 2002-11-14 Corium International Compositions and delivery systems for administration of a local anesthetic agent
US20030027804A1 (en) * 2001-06-27 2003-02-06 Van Der Hoop Roland Gerritsen Therapeutic combinations for the treatment of hormone deficiencies
US7169107B2 (en) 2002-01-25 2007-01-30 Karen Jersey-Willuhn Conductivity reconstruction based on inverse finite element measurements in a tissue monitoring system
CA2484164C (en) 2002-03-15 2009-12-29 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
MY139721A (en) * 2002-04-19 2009-10-30 Cpex Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical composition
US20040259784A1 (en) 2003-06-18 2004-12-23 White Hillary D. Compositions and methods for treatment of muscle pain and muscle wasting

Also Published As

Publication number Publication date
US7608605B2 (en) 2009-10-27
EP1741433A1 (en) 2007-01-10
EP1425019B1 (en) 2007-08-29
NZ535970A (en) 2006-12-22
US20090118252A1 (en) 2009-05-07
US8063029B2 (en) 2011-11-22
US7608608B2 (en) 2009-10-27
US20090118250A1 (en) 2009-05-07
SA03240158B1 (ar) 2007-02-17
ATE371456T1 (de) 2007-09-15
US7320968B2 (en) 2008-01-22
CA2470200A1 (en) 2003-10-30
IS8870A (is) 2010-01-06
DE60315939D1 (de) 2007-10-11
BR0309390A (pt) 2005-02-09
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ES2399900T3 (es) 2013-04-04
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US20210308145A1 (en) 2021-10-07
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IS2667B (is) 2010-08-15
US20140343025A1 (en) 2014-11-20
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CN1662243A (zh) 2005-08-31
US20090192132A1 (en) 2009-07-30
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DE60315939T2 (de) 2008-05-21
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US20090192131A1 (en) 2009-07-30
US7935690B2 (en) 2011-05-03
IL164547A (en) 2011-01-31
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US20100081640A1 (en) 2010-04-01
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PL213976B1 (pl) 2013-05-31
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AU2003228612B2 (en) 2006-05-04
US20210308146A1 (en) 2021-10-07
EP1425019A4 (en) 2004-11-17

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