WO2001046192A1 - COMPOSES SPIRO UTILES EN TANT QU'AGONISTES DES RECEPTEURS DES OPIOIDES $g(d) - Google Patents

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Masaki Tsushima
Kaori Tadauchi
Tomohisa Mori
Masako Imai
Toshiaki Kudo
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Meiji Seika Kaisha, Ltd.
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Description

明 細 書 オビオイ ド 5受容体作用薬として有用なスピロ化合物 技術分野
本発明はオビオイ ド (5受容体に対して親和性を有し、 医薬の分野で有用なスピ 口化合物、 及び該化合物を有効成分として含有する医薬に関する。 背景技術
ォピオイ ド受容体は、 その薬理作用の違いから、 主に//、 （5、 の 3種類に分 類される。 1970年代に内因性オビオイ ドペプチドが発見され、 その作用発現機構 の研究に進展が見られるようになった。 1990年代に入ってからは遺伝子解析によ るオビオイ ド受容体の構造研究が進み、 分子レベルの視点から作用発現機構が解 明されるようになってきた。 受容体についても、 1992年に Evans、 Kiefferら による 5受容体のクローニングの成功を基に、多くの分子レベルでの研究が医学、 薬学の場で活発に行われている。
オビオイ ド 5受容体の高次機能の解明はまだ進んでいないが、 報告されている 機能としては、 オビオイ ド 5受容体ァゴニストが鎮痛活性を発現すること （D. E . Moulin, et. al .， Pain, 1985, ΖΆ, 213) 、 さらにはオビオイ ド 5受容体ァゴニ ストがオビオイ ド 受容体ァゴニストやオビオイ ド/ c受容体ァゴニストにより誘 発される副作用を減弱させる効果があること（Gal lingan, et. al .， J. Pharm. Exp. Ther. , 1984， 641 ) などがある。 オビオイ ド 5受容体は中枢及び末梢神経系 に広く存在することが知られており、 その機能が多種多様にわたると考えられる ことから、 有効かつ選択的なオビオイ ド 5受容体作用薬を見出すことで、 精神分 裂病、 鬱病、 脳卒中、 てんかん、 アルツハイマー病、 パーキンソン病をはじめと する中枢神経系疾患や疼痛をはじめとする末梢神経系疾患の治療に大きく貢献で きる (Exp. Op in. Ther. Patents, 1999， S, 353) 。 本発明の一般式（I ) と構造的に関連する化合物が、 米国特許第 3155669号明細 書や同第 3155670号明細書などに報告されている。 しかしながら、 これらの刊行 物には、 本発明の化合物及びそのオビオイ ド (5受容体に対する親和性については 何ら具体的に開示も示唆もされていない。
発明の開示
本発明の目的は、 オビオイ ド 6受容体に対して親和性を有する物質を提供する ことにあり、 特に、 有用なオビオイ ド (5受容体作用薬を提供することにある。 また、 本発明の別の目的は、 オビオイ ド (5受容体親和性を有し、 中枢神経系疾 患および末梢神経系疾患の予防及び/又は治療に有用な医薬を提供することにあ る。
なお、 本明細書において 「オビオイ ド (5受容体作用薬」 とはオビオイ ド (5受容 体に対して結合能を有する化合物であることを意味しており、 オビオイ ド (5受容 体に対するァゴニスト、 アン夕ゴニスト、 パーシャルァゴニスト、 又はインバ一 スァゴニストを含めて最も広義に解釈する必要がある。
本発明者らは、上記課題を解決するべく各種化合物について検討した。そして、 一般式（I )で示される化合物が強いオビオイ ド (5受容体親和性を持つことを見出 し、 本発明を完成するにいたった。
すなわち、 本発明は、 下記の一般式 （I ) ：
Figure imgf000004_0001
[式中、
Xは一 0—、 一 S — N二、 一 N H―、 又は一 C H ?—を表し、 nは 0、 1、 又は 2を表し、
z 部分は単結合又は二重結合を表し、
R 1は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 置換されてもよい低級アルキル 基、 置換されてもよい低級アルケニル基、 又は置換されてもよい低級アルコキシ 基を表し、
R 2は水素原子、 置換されてもよい低級アルキル基、 又は置換されてもよい低級 アルケニル基を表し、
R 3は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 置換されてもよい低級アルキル 基、 置換されてもよい低級アルケニル基、 又は置換されてもよい低級アルコキシ 基を表し、
R 4は水素原子、 置換されてもよい低級アルキル基、 又は置換されてもよい低級 アルケニル基を表す]
で表される化合物又はその塩を提供するものである。
また、 本発明により、 上記一般式 （I ) で表される化合物及び薬理学的に許容 しうるその塩からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む医薬が提供され る。 この発明の好ましい態様によれば、 有効成分である上記の物質とともに製剤 用添加物を含有する医薬組成物の形態の上記医薬が提供される。 これらの医薬は 中枢神経系疾患又は末梢神経系疾患の予防及び/又は治療に有用である。
また、 本発明により上記一般式 （ I ) 及び薬理学的に許容しうるその塩からな る群から選ばれる物質を含有するオビオイ ド (5受容体作用薬が提供される。 さらに本発明により、 上記の医薬の製造のための上記一般式 （I ) 及び薬理学 的に許容しうるその塩からなる群から選ばれる物質の使用、 並びに中枢神経系疾 患又は末梢神経系疾患の予防及び/又は治療方法であって、 上記一般式 （I ) 及 び薬理学的に許容しうるその塩からなる群から選ばれる物質の予防及び/又は治 療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。 発明を実施するための最良の形態
まず、 本発明の新規化合物に関してさらに詳しく説明する。
本明細書において、 置換基としての 「低級アルキル基」 又は 「低級アルコキシ 基」 、 あるいは置換基の一部を構成する 「低級アルキル基」 又は 「低級アルコキ シ基」 とは、 直鎖状、 分枝鎖状、 環状、 又はそれらの組み合せの炭素数 1〜 6、 好ましくは 1〜 4のアルキル基又はアルコキシ基を意味しており、 その例として は、 メチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 イソプロピル基、 シクロプロビル基、 n-ブチル基、 i-ブチル基、 s-ブチル基、 t-ブチル基、 n-ペンチル基、 シクロペン チル基、 n-へキシル基、 シクロへキシル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n -プロボ キシ基、 イソプロポキシ基、 シクロプロポキシ基、 n-ブトキシ基、 i-ブトキシ基、 s-ブトキシ基、 t-ブトキシ基などが挙げられる。 同様に、 置換基としての 「低級 アルケニル基」又は置換基の一部を構成する「低級アルケニル基」とは、直鎖状、 分枝鎖状、 又は環状の炭素数 2 ~ 6、 好ましくは 2 ~ 4のアルケニル基を意味し ており、 その例としてはビニル基、 ァリル基などが挙げられる。 アルケニル部分 を含む基においてアルケニル部分に含まれる二重結合の数は特に限定されず、 ァ ルケニル部分に含まれる二重結合は Z配置又は E配置のいずれでもよい。
また、 「ハロゲン原子」 とは、 特に言及しない場合には、 フッ素原子、 塩素原 子、 臭素原子、 又はヨウ素原子を意味する。
式 （ I ) において、 Xが表す基又は原子が— 0—、 — S―、 — N H—、 又は— C H 2—である場合には、 破線部分は存在せず、 =が単結合となる。 Xが— N =の場合、 破線部分は結合を意味し、 が二重結合となる。 Xが表す基又は原 子は、 好ましくは一 0—である。
nが表す整数は、 好ましくは 1又は 2であり、 さらに好ましくは 1である。
R R \ R 3又は R 4が表す低級アルキル基、 低級アルケニル基、 あるいは R 1又は R 3が表す低級アルコキシ基の一部を構成する低級アルキル基上の一以上の 水素原子は置換されていてもよい。 その置換基としては、 好ましくは、 シクロブ 口ビル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 フエニルなどの飽和又は不飽和の 3 ~ 6員炭素環基を挙げることができる。 この飽和又は不飽和の 3〜6員炭素環上 の一以上の水素原子は置換されていてもよく、 その置換基の例としては、 メチル 基のような低級アルキル基、 メ 卜キシ基のような低級アルコキシ基、 ァリル基の ような低級アルケニル基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 アミノ基、 N , N—ジ （低級アルキル） アミノ基、 N， N—ジ （置換低級アルキル） ァミノ 基 （置換基の例としては、 低級アルコキシ、 低級アルケニル、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 ァミノ、 N , N—ジ （低級アルキル） ァミノ、 ニトロ、 カル バモイル、 N , N—ジ （低級アルキル） 力ルバモイル、 カルボキシル、 （低級ァ ルコキシ） カルボニル、 （低級アルキル） カルボニル） 、 ニトロ基、 力ルバモイ ル基、 N， N—ジメチルカルバモイル基のような N , N—ジ （低級アルキル） 力 ルバモイル基、 N， N—ジ （置換低級アルキル） 力ルバモイル基 （置換基の例と しては、低級アルコキシ、低級アルケニル、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ、 シァノ、 ァミノ、 N， N—ジ （低級アルキル） ァミノ、 ニトロ、 力ルバモイル、 N， N— ジ （低級アルキル） 力ルバモイル基、 カルボキシル基、 （低級アルコキシ） カル ボニル基、 （低級アルキル） カルボニル基）、 カルボキシル基、 メ トキシカルボ ニル基のような （低級アルコキシ） カルボニル基、 （置換低級アルコキシ） カル ボニル基（置換基の例としては、 低級アルコキシ、 低級アルケニル、 ハロゲン原 子、 ヒドロキシ、 シァノ、 ァミノ、 N , N—ジ （低級アルキル） ァミノ、 ニトロ、 力ルバモイル、 N， N—ジ （低級アルキル） 力ルバモイル、 カルボキシル、 （低 級アルコキシ） カルボニル、 （低級アルキル） カルボニル基） 、 ァセチル基のよ うな （低級アルキル） カルボニル基、 （置換低級アルキル） カルボニル基 （置換 基の例としては、低級アルコキシ、低級アルケニル、ハロゲン原子、 ヒドロキシ、 シァノ、 ァミノ、 N， N—ジ （低級アルキル） ァミノ、 二卜口基、 力ルバモイル、 N , N—ジ （低級アルキル） 力ルバモイル、 カルボキシル、 （低級アルコキシ） カルボニル、 （低級アルキル） カルボニル） などが挙げられ、 好ましい置換基と しては、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 シ ァノ基、 アミノ基、 N , N—ジ （低級アルキル） アミノ基、 , N—ジ （置換低 級アルキル） アミノ基、 N , N—ジ （低級アルキル） 力ルバモイル基などが挙げ られ、 さらに好ましい置換基としては、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ノヽ ロゲン原子、 シァノ基、 N , N—ジ （低級アルキル） 力ルバモイル基などが挙げ られる。
R R 3として好ましいのは水素原子、 置換されてもよい低級アルコキシ基で あり、特に好ましいのは、水素原子、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n-プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 シクロプロポキシ基、 n-ブトキシ基、 i-ブトキシ基、 S-ブト キシ基、 t-ブトキシ基などの無置換低級アルコキシ基である。
R 2、 R 4として好ましいのは水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基で あり、 特に好ましくは、 ： R, 2として水素原子、 メチル基、 ェチル基、 n-プロビル 基、 イソプロピル基、 シクロプロピル基、 n-ブチル基、 i-ブチル基、 s-ブチル基、 t-ブチル基、 n-ペンチル基、 シクロペンチル基、 n-へキシル基、 シクロへキシル 基、 シクロプロピルメチル基、 置換シクロプロピルメチル基、 シクロへキシルメ チル基、 置換シクロへキシルメチル基、 ベンジル基、 置換べンジル基、 フエニル ェチル基、置換フヱニルェチル基などであり、 R 4として水素原子、ペンジル基、 置換べンジル基、 フエニルェチル基、 置換フエニルェチル基などである。
一般式 （ I ) で表される化合物のうち、 好ましい化合物群としては、 Xが一 0 ―、 — S―、 一 N =、 — N H―、 又は— C H 2—であり、 nが 1又は 2であり、
； ^が単結合又は二重結合であり、 R 1が水素原子又は置換されてもよい低級ァ ルコキシ基であり、 R 2が水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基であり、
R 3が水素原子又は置換されてもよい低級アルコキシ基であり、 R 4が水素原子又 は置換されてもよい低級アルキル基である化合物が挙げられる。
また別のより好ましい化合物群としては、 Xが— 0—であり、 nが 1であり、 ニニが単結合であり、 R 1が水素原子又は低級アルコキシ基であり、 R 2が水素原 子又は飽和若しくは不飽和の 3 ~ 6員炭素環基で置換されてもよい低級アルキル 基であり、 R 3が水素原子又は低級アルコキシ基であり、 R 4が水素原子又は飽和 若しくは不飽和の 3〜 6員炭素環基で置換されてもよい低級アルキル基である化 合物が挙げられる。
一般式 （I) で表される化合物の好ましい具体例としては、
1. 8- [2- (2, 3—ジヒドロ一 4H— 1， 3—ベンゾォキサジン一 4— オン一 3—ィル） ェチル] — 1—フエ二ルー 1 , 3， 8—トリァザスピロ [4, 5] デカン一 4一オン
2. 3—ベンジル一 8— [2 - (2, 3—ジヒドロー 4H— 1， 3—べンゾォ キサジン一 4—オン一 3—ィル） ェチル ] — 1—フエニル一 1， 3, 8—トリァ ザスピロ [4， 5 ] デカン一 4—オン
3. 3 - (2—フエニルェチル） 一8— [2— (2， 3—ジヒドロ一 4H— 1， 3—ベンゾォキサジン一 4一オン一 3—ィル）ェチル]― 1—フエニル一 1， 3, 8—トリァザスピロ [4, 5] デカン一 4—オン
4. 3— (4 -N, N—ジェチルカルバモイルペンジル） —8— [2— (2， 3—ジヒドロ一 4 H— 1， 3—ベン Vォキサジン一4 _オン一 3—ィル）ェチル] - 1—フエ二ルー 1， 3 , 8—トリアザスピロ [4 , 5 ] デカン一 4—オン
5. 8 - [3— (2, 3—ジヒドロ一 4H— 1， 3—ベンゾォキサジン一 4一 オン一 3—ィル）プロピル]一 1—フエニル一 1， 3， 8—卜リアザスピロ [4, 5] デカン一 4—オン
6. 3—ベンジル一 8— [3— (2, 3—ジヒドロ一 4H— 1， 3—ベンゾォ キサジン一 4—オン一 3—ィル） プロピル] — 1—フエ二ルー 1 , 3, 8—トリ ァザスピロ [4, 5] デカン一 4_オン
7. 3—シクロプロビルメチル一 8— [3— (2 , 3—ジヒドロ一 4H— 1， 3 _ベンゾォキサジン一 4—オン一 3—ィル） プロピル] — 1—フエニル一 1， 3, 8—トリァザスピロ [4， 5] デカン一 4一オン
8. 8— [2— (2, 3—ジヒドロー 8—メ トキシ一 4H— 1 , 3—べンゾォ キサジン一 4_オン一 3—ィル） ェチル ] — 1—フエ二ルー 1 , 3, 8—トリア ザスピロ [4， 5] デカン一 4—オン
9. 3—ベンジル一 8— [2— (2， 3—ジヒドロ一 8—メ トキシ一 4H— 1, 3—ベンゾォキサジン一 4—オン一 3—ィル）ェチル]― 1—フエ二ルー 1 , 3， 8—トリァザスピロ [4， 5] デカン一 4—オン
10. 3—シクロプロピルメチル一 8— [2 - (2, 3—ジヒドロ一 8—メ ト キシ一 4H— 1 , 3—ペンゾォキサジン一 4一オン一 3—ィル） ェチル] — 1— フエ二ルー 1， 3, 8—トリァザスピロ [4， 5] デカン一 4一オン
1 1. 8- [2- (2, 3—ジヒドロ一 6—メ トキシ一 4H— 1 , 3—ベンゾ ォキサジン一 4—オン一 3—ィル） ェチル ] — 1—フエニル一 1， 3, 8—トリ ァザスピロ [4， 5] デカン一 4—オン
12. 3—ベンジル一 8— [2— (2, 3—ジヒドロー 6—メトキシー 4H— 1， 3—ベンゾォキサジン一 4—オン _ 3—ィル）ェチル]― 1—フエ二ルー 1， 3, 8—トリァザスピロ [4, 5] デカン一 4一オン
13. 3—シクロプロピルメチル一 8— [ 2 - (2， 3—ジヒドロ一 6—メ ト キシ一 4H— 1， 3—べンゾォキサジン一 4—オン一3—ィル） ェチル] — 1一 フエ二ルー 1， 3, 8—トリァザスピロ [4, 5] デカン一 4—オン
14. 8 - [2 - (2， 3—ジヒドロ一 7—メ トキシ一 4H— 1 , 3—ベンゾ ォキサジン一 4—オン一 3—ィル） ェチル ] — 1—フエ二ルー 1 , 3, 8—トリ ァザスピロ [4， 5] デカン一 4—オン
15. 3—ベンジル一 8— [2 - (2, 3—ジヒドロ一 7—メ トキシ一 4H— 1， 3一べンゾォキサジン一 4—オン一 3—ィル）ェチル]― 1—フエニル一 1 , 3， 8—トリァザスピロ [4， 5] デカン一 4—オン
16. 3—シクロプロピルメチルー 8— [2 - (2 , 3—ジヒドロ一 7—メ ト キシ一 4H— 1， 3—ベンゾォキサジン一 4—オン一 3—ィル） ェチル] — 1— フエニル一 1， 3, 8—トリァザスピロ [4， 5] デカン一 4一オン
17. 8- [2- (2, 3—ジヒドロ一 4H— 1 , 3—ベンゾォキサジン一 4 —オン一 3—ィル） ェチル] — 1一 （3—メ トキシフエ二ル） 一 1 , 3, 8—ト リアザスピロ [4， 5] デカン一 4—オン
18. 3—ベンジル一 8— [2 - (2， 3—ジヒドロ一 4H— 1 , 3—ベンゾ ォキサジン一 4—オン一 3 _ィル） ェチル] 一 1— ( 3—メ トキシフエ二ル） 一 1, 3， 8—トリアザスピロ [4, 5] デカン一 4—オン
19. 8— [ (S) — 2— (2, 3—ジヒドロ一 4H— 1 , 3—ベンゾォキサ ジン一 4—オン一 3—ィル）一 3—フエニルプロピル]— 1—フエニル一 1， 3， 8—トリァザスピロ [4, 5] デカン一 4—オン
20. 3—ベンジル一 8— [ (S) - 2 - (2, 3—ジヒドロ一 4H— 1 , 3 —ベンゾォキサジン一 4—オン一 3 _ィル） 一3—フエニルプロピル] — 1—フ ェニル一 1， 3, 8—トリァザスピロ [4, 5] デカン一 4—オン
2 1. 3—シクロプロピルメチル一 8— [ (S) -2 - (2， 3—ジヒドロ一 4 H- 1 , 3—べンゾォキサジン一 4—オン一 3—ィル） 一3—フエニルプロピ ル] ― 1—フエニル一 1 , 3, 8— トリアザスピロ [4， 5] デカン一 4—オン
22. 8— [ (R) — 2— (2， 3—ジヒ ドロ一 4H— 1， 3—ベンゾォキサ ジン一 4—オン一 3—ィル）一3—フエニルプロピル]— 1—フエ二ルー 1， 3, 8—トリァザスピロ [4, 5] デカン一 4—オン
23. 3—ベンジル一 8— [ (R) - 2 - ( 2 , 3—ジヒドロ一 4H— 1， 3 一べンゾォキサジン一 4—オン一 3—ィル） 一3—フエニルプロピル] — 1—フ ェニル一 1， 3， 8—トリァザスピロ [4， 5] デカン一4—オン
24. 3—シクロプロピルメチル一8— [ (R) — 2— (2, 3—ジヒドロ一 4 H- 1 , 3—ベンゾォキサジン一 4—オン一 3—ィル） 一3—フエニルプロピ ル] ― 1—フエニル一 1， 3, 8—トリアザスピロ [4, 5] デカン一 4一オン
25. 3—シクロプロピルメチル一 8— [ 2 - ( 2 , 3—ジヒ ドロ一 4H— 1， 3—べンゾォキサジン一 4—オン一 3—ィル）ェチル]— 1一フエニル一 1， 3， 8—トリァザスピロ [4, 5] デカン一 4—オン
26. 3—イソプロピル一 8— [2 - (2， 3—ジヒ ドロー 4H— 1 , 3—ベ ンゾォキサジン一 4—オン一 3—ィル） ェチル ] — 1—フエ二ルー 1 , 3， 8— トリァザスピロ [4, 5] デカン一 4—オン
27. 3—シクロへキシルメチル一 8— [2 - (2 , 3—ジヒ ドロ一 4H— 1 , 3—ベンゾォキサジン一 4 _オン一 3—ィル）ェチル]― 1—フエ二ルー 1, 3， 8—トリァザスピロ [4， 5] デカン一 4一オン
28. 3—メチル一8— [2 - (2, 3—ジヒドロ一 4H— 1， 3—ベンゾォ キサジン一 4—オン一 3—ィル） ェチル ] — 1—フエニル一 1， 3， 8—トリア ザスピロ [4， 5] デカン一 4—オン
29. 3 - (4—フルォロベンジル） 一8— [2 - (2， 3—ジヒドロ一 4H 一 1， 3—ベンゾォキサジン一 4—オン一 3—ィル） ェチル] — 1—フエニル一 1, 3, 8_トリァザスピロ [4， 5] デカン一 4—オン
30. 3 - (3—フルォロベンジル） 一8— [2 - (2, 3—ジヒドロ一 4H — 1， 3 _ベンゾォキサジン一 4—オン一 3—ィル） ェチル] — 1—フエニル一 1, 3， 8—トリアザスピロ [4， 5] デカン一 4—オン
31. 3— (4—メチルベンジル） 一 8— [2 - ( 2 , 3—ジヒドロ一 4H— 1 , 3—ベンゾォキサジン一 4—オン _ 3—ィル）ェチル]― 1—フエ二ルー 1， 3， 8—トリァザスピロ [4, 5] デカン一 4一オン
32. 3— （3—メチルベンジル） 一8— [2 - (2 , 3—ジヒドロ一 4H— 1 , 3一べンゾォキサジン一 4—オン一 3—ィル）ェチル]― 1—フエニル一 1， 3， 8—トリァザスピロ [4， 5] デカン一 4—オン
33. 3 - (2—メチルベンジル） 一 8— [2- (2, 3—ジヒドロ一 4H— 1， 3—ベンゾォキサジン一 4一オン一 3—ィル）ェチル]― 1—フエ二ルー 1 , 3, 8—トリァザスピロ [4, 5] デカン一 4—オン
34. 3 - (4ーメトキシベンジル） 一 8— 12 - (2 , 3—ジヒドロ一 4H - 1 , 3—ベンゾォキサジン一 4—オン一 3—ィル） ェチル] — 1—フエニル一 1, 3， 8—トリァザスピロ [4， 5] デカン一 4—オン
35. 3- (3—メトキシベンジル） 一 8— [2 - (2， 3—ジヒドロ一 4H 一 1, 3—ベンゾォキサジン一 4 _オン一 3—ィル） ェチル] — 1—フエ二ルー 1， 3， 8—トリァザスピロ [4， 5] デカン一 4—オン
36. 3—ェチル一8— [2 - (2， 3—ジヒドロ一 4H— 1, 3—ベンゾォ キサジン一 4—オン一 3—ィル） ェチル ] — 1一フエ二ルー 1， 3, 8—トリァ ザスピロ [4, 5] デカン一 4—オン
37. 3 - (2—フルォロベンジル） 一8— [2 - (2, 3—ジヒ ドロ一 4H 一 1 , 3—ベンゾォキサジン一 4一オン一 3—ィル） ェチル] 一 1一フエ二ルー 1, 3， 8—トリアザスピロ [4, 5] デカン一 4—オン
38. 3 - (2—クロ口ベンジル） 一8— [2— (2， 3—ジヒ ドロ一 4H— 1， 3—ベンゾォキサジン一 4一オン一 3—ィル）ェチル]一 1—フエニル一 1 , 3， 8—トリァザスピロ [4, 5] デカン一 4—オン
39. 3— (2—メ トキシベンジル） 一8— [2— (2， 3—ジヒ ドロ一 4H — 1， 3—ベンゾォキサジン一 4一オン一 3—ィル） ェチル] — 1—フエニル一 1， 3 , 8— トリァザスピロ [ 4， 5] デカン一 4—オン
40. 3 - (2—シァノベンジル） 一 8— [2— (2, 3—ジヒ ドロ一 4H— 1， 3一べンゾォキサジン一 4—オン一 3—ィル）ェチル]— 1—フエニル一 1 , 3， 8—トリァザスピロ [4， 5] デカン一 4一オン
41. 3- (2—ブロモベンジル） 一8— [2 - (2 , 3—ジヒ ドロ一 4H— 1 , 3—ベンゾォキサジン一 4—オン一 3—ィル）ェチル]― 1—フエ二ルー 1， 3， 8—トリァザスピロ [4, 5] デカン一 4—オン
42. 8 - [2 - ( 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 1一オン一 2—ィル） ェチル] 一 1一フエ二ルー 1， 3， 8—トリアザスピロ [4， 5] デ カン一 4—オン
43. 3—ベンジル一 8— [2 - ( 1， 2， 3， 4 -テトラヒ ドロイソキノリ ン一 1一オン _ 2—ィル） ェチル ] — 1一フエ二ルー 1， 3， 8— トリアザスピ 口 [4， 5] デカン一 4—オン
44. 3—シクロプロピルメチル一 8— [2— ( 1， 2， 3, 4—テトラヒ ド 口イソキノリン一 1—オン一 2—ィル） ェチル] — 1—フエ二ルー 1 , 3， 8 - トリァザスピロ [4， 5] デカン一 4—オン
45. 8 - [2 - (2， 3—ジヒ ドロー 4H— 1， 3—ベンゾチアジン一 4— オン一 3—ィル） ェチル] — 1—フエニル— 1 , 3, 8—トリァザスピロ [4， 5] デカン一 4一オン
46. 3—ベンジル一 8— [2 - (2, 3—ジヒ ドロー 4H— 1， 3—べンゾ チアジン一 4—オン一 3—ィル） ェチル ] — 1—フエニル一 1， 3， 8—トリア ザスピロ [4, 5] デカン一 4—オン
47. 3—シクロプロピルメチル一 8— [2— (2， 3—ジヒ ドロ一 4H— 1， 3—べンゾチアジン一 4—オン一 3—ィル） ェチル] 一 1—フエ二ルー 1, 3， 8—トリァザスピロ [4， 5] デカン一 4—オン
48. 3—ベンジル一 8— [2 - ( 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキナゾリン 一 4—オン一 3—ィル） ェチル ] — 1一フエニル一 1， 3， 8—トリァザスピロ [4, 5] デカン一 4—オン
49. 3—シクロプロピルメチル一 8— [2 - ( 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ド 口キナゾリン一 4—オン一 3—ィル） ェチル ] — 1—フエ二ルー 1 , 3, 8—ト リアザスピロ [4, 5] デカン一 4—オン
50. 8 - [2 - (3， 4—ジヒ ドロキナゾリン一 4一オン一 3—ィル） ェチ ル] ― 1—フエ二ルー 1， 3， 8—トリアザスピロ [4， 5] デカン一 4—オン
5 1. 3—ベンジル一 8— [2— （ 3 , 4—ジヒ ドロキナゾリン一 4—オン一 3—ィル） ェチル] 一 1—フエニル一 1 , 3， 8— トリアザスピロ [4， 5] デ カン一 4—オン
52. 3—シクロプロピルメチル一 8— [2— （3， 4—ジヒドロキナゾリン 一 4—オン一 3—ィル） ェチル ] — 1—フエ二ルー 1， 3， 8—トリァザスピロ
[4, 5] デカン一 4—オン
が挙げられるが、 本発明の範囲はこれらの例に限定されることはない。
また、 上記の式 （I) で表される化合物は 1又は 2以上の不斉炭素を有する場 合があり、 不斉炭素に基づく立体異性体 （光学異性体又はジァステレオ異性体） として存在する場合がある。 純粋な形態の立体異性体の他、 立体異性体の任意の 混合物、 ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含され、 それらの任意の物質 を本発明の医薬の有効成分として用いてもよい。 さらに、 上記の式 （I ) で表さ れる化合物がォレフィン性の二重結合を有する場合には、 Z体又は E体のいずれ かの幾何異性体、 又はそれらの混合物として存在する場合があるが、 これらはい ずれも本発明の範囲に包含され、 本発明の医薬の有効成分として純粋な形態の幾 何異性体又はそれらの混合物を用いてもよい。
次に、 本発明の式 （I ) の化合物の製造方法に関してさらに詳しく説明する。 本発明の式 （ I ) の化合物は、 下記に示す方法により製造することができる。
Figure imgf000015_0001
[式中、 I 1、 R 2、 R 3、 R 4、 X、 nは前記一般式 （I ) で定義されたものと 同じ意味を表し、 Wはフッ素原子を除くハロゲン原子、 パラトルエンスルホニル ォキシ基、 メタンスルホニルォキシ基、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ基 などの脱離基を表す。 ]
上記式 （I I) の化合物は、 式 （I I) の類似化合物である 3—ヒドロキシメチル —2 , 3—ジヒドロ一 4 H— 1， 3—ベンゾォキサジン一 4—オンの製造法を報 告している Tetrahedron, 1992, ύβ, 4963に記載の方法を改良して製造すること ができ、その製造法は本明細書の参考例 1、 3、及び 4に具体的に示されている。 式（I I I)の化合物は市販の試薬として入手することができ、 あるいは米国特許 第 3155670号明細書、同第 3238216号明細書、特公昭 45-41223号公報などに記載 の方法に準じて、 もしくは改良して得ることもでき、 さらに本明細書の参考例 5 に記載している方法に準じて得ることもできる。
本発明による一般式 （I) の化合物は、 上記式 （II) の化合物と上記式 （III) の化合物とを、 反応に関与しない溶媒 （例えばジクロロメタン、 テトラヒドロフ ラン、 N, N ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキサイ ドなど） 中で、塩基 (例えばピリジン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 4ージメ チルァミノピリジン、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウムなど） の存在下、 20〜1 00°C、 好ましくは 20~50 °Cの反応温度で、 2 ~ 48時間、 好ましくは 16 〜24時間反応させることにより得ることができる。
また、 本発明の新規化合物のうち nが 1もしくは 2の化合物については、 下記 に示す方法によっても製造することができる。
Figure imgf000016_0001
(III)
Figure imgf000016_0002
[式中、 R R2、 R3、 R4、 Xは前記一般式 （I) で定義されたものと同じ 意味を表し、 nは 1又は 2を表す。 ]
上記式 (IV)の化合物も、式（II)の化合物の場合と同様に Tetrahedron, 1992， 4S, 4963に記載の方法を改良して製造することができ、 その製造法は本明細書の 参考例 2に記載されている。
本発明による一般式 （I) の化合物は、 上記式 （IV) の化合物と上記式 （III) の化合物とを、 反応に関与しない溶媒 （例えばジクロロェタン、 テトラヒドロフ ラン、 ジメチルスルホキサイ ドなど）中で、ナトリウムトリァセトキシボロハイ ド ライ ド、 酢酸の存在下、 20~50°C、 好ましくは 20〜30°Cの反応温度で、 2~48時間、好ましくは 5〜 16時間反応させることにより得ることができる。 さらに、 本発明の新規化合物は一般式 （I) の R2が Hである式 （V) の化合 物からも製造することができる。
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
[式中、 R R2、 R3、 R4、 X、 nは前記一般式 （I) で定義されたものと 同じ意味を表し、 Wはフッ素原子を除くハロゲン原子、 パラトルエンスルホニル ォキシ基、 メタンスルホニルォキシ基、 トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ基 などの脱離基を表す。 ]
上記式 (V)の化合物は、前述の 2つの方法のどちらかで製造することができる。 上記式 （VI) の化合物は市販の試薬として入手することができ、 又は R 2—0 H (R 2は前記一般式 （I) で定義されたものと同じ意味を表す） の構造式で表 されるアルコールより容易に誘導することができる。
本発明による一般式 （I) の化合物は、 式 （V) の化合物と式 （VI) の化合物と を、 反応に関与しない溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラン、 N， N—ジメチルホ ルムアミ ド、ジメチルスルホキサイ ドなど）中で、塩基 (例えば水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなど） の存在下、 2 0〜 1 0 0 °C、 好ましくは 2 0〜 3 0 °Cの反応温度で、 1〜 6時間、 好ましくは 2〜 5 時間反応させることにより得ることができる。
本発明の化合物の合成において、 反応混合物からの目的物の精製は、 合成化学 においてよく用いられている方法、 すなわち反応物を水と水に任意に混和しない 有機溶媒 （例えばベンゼン、 トルエン、 酢酸ェチル、 酢酸プチル、 メチルイソブ チルケトン、 クロ口ホルム、 ジクロロメタンなど） とに分配抽出した後、 濃縮し て、 結晶化することなどにより行われる。 また、 必要に応じて例えば、 アルミナ 又はシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ一による分画精製も実施される, 本発明の代表的な化合物の製造方法については、 本明細書の実施例に具体的か つ詳細に説明されている。 従って、 上記の一般的な製造方法及び後述の実施例の 説明を基にして、 原料化合物、 反応試薬、 反応条件などを適宜選択することによ り、 また必要に応じて実施例に開示された方法に適宜の修飾ないし改変を加える ことにより、 当業者は上記一般式（I ) に包含される化合物をいずれも製造するこ とができる。
本発明による式 （I ) の化合物は塩として存在することもあり、 好ましくは薬 理学的に許容しうる塩として存在することができる。 そのような塩としては、 医 学上許される非毒性塩が挙げられるが、 例えば塩酸塩等のハロゲン化水素塩、 硝 酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、 リン酸一水素塩、又はリン酸ニ水素塩等の無機酸塩、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸等のスルホン酸塩、 酢酸塩、 プロピオン 酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 マロン酸塩、 コハク酸塩、 フマル酸塩、 マレイン 酸塩、 マンデル酸塩、 安息香酸塩、 フタル酸塩、 クェン酸塩、 シユウ酸塩、 乳酸 塩、 リンゴ酸塩、 グリコール酸塩、 又はトリフルォロ酢酸塩等の有機酸塩および グル夕ミン酸塩、 ァスパラギン酸塩等のアミノ酸塩等を挙げることができる。 また、 本発明による式 （I ) の化合物又はその塩は水和物又は溶媒和物として 存在する場合があるが、 これらの物質も本発明の範囲に包含される。 溶媒和物を 形成する溶媒の種類は特に限定されない。 例えば、 エタノール、 アセトン、 テト ラヒドロフラン、 ジォキサンなどを例示することができるが、 これらに限定され ることはない。
本発明による式 （I ) の化合物は、 オビオイ ド (5受容体に対して親和性を有す るという特徴がある。 従って、 本発明による式 （I ) の化合物及び薬理学上許容 されるその塩からなる群から選ばれる物質は、 オビオイ ド 6受容体が関与する精 神分裂病、 鬱病、 脳卒中、 てんかん、 アルツハイマー病、 パーキンソン病をはじ めとする中枢神経系疾患や疼痛をはじめとする末梢神経系疾患などの予防及び/ 又は治療のための医薬の有効成分として有用である。 本発明の医薬の有効成分と しては、 上記物質の水和物又は溶媒和物を用いてもよい。
本発明による式 （I ) の化合物及び薬理学上許容されるその塩からなる群から 選ばれる物質は、 それ自体を医薬として用いてもよい。 もっとも、 本発明の医薬 は、 好ましくは上記の物質とともに 1又は 2種以上の製剤用添加物を含む医薬組 成物として提供され、 経口又は非経口 （例えば、 静注、 筋注、 皮下投与、 直腸投 与、 経皮投与、 脊髄内投与等） のいずれかの投与経路で、 ヒトおよびヒト以外の 動物に投与することができる。 医薬組成物には 2種以上の上記物質を組み合せて 配合してもよい。
本発明による式 （I ) の化合物及び薬理学上許容されるその塩からなる群から 選ばれる物質を有効成分として含む医薬組成物は、 投与経路に応じた適当な剤型 として調製される。 具体的には、 静脈内投与用又は筋肉内投与用などの注射剤、 点滴剤、 吸入剤、 経皮吸収剤、 経粘膜吸収剤、 直腸投与剤、 油脂性坐剤、 水性坐 剤などの非経口投与用の製剤、 あるいは錠剤、 カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、 細粒剤、 トローチ錠、 シロップ剤などの経口投与用の製剤のいずれかの製剤形態 として調製することができる。
これらの医薬組成物は、 それらの製造に通常用いられている製剤用添加物、 例 えば、 賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 増量剤、 浸潤化剤、 表面活性剤、 分散 剤、 緩衝剤、 保存剤、 溶解補助剤、 防腐剤、 矯味矯臭剤、 無痛化剤、 安定化剤、 着色剤などを用いて常法により製造することができる。 賦形剤としては、 例えば 乳糖、 果糖、 ブドウ糖、 コーンスターチ、 ソルビット、 結晶セルロースなどが、 崩壊剤としては、 例えばデンプン、 アルギン酸ナトリウム、 ゼラチン末、 炭酸力 ルシゥム、 クェン酸カルシウム、 デキストリン、 炭酸マグネシウム、 合成ケィ酸 マグネシウムなどが、 結合剤としては、 例えばメチルセルロース又はその塩、 ェ チルセルロース、 ジメチルセルロース、 ポリビニルアルコール、 ポリビニルェ一 テル、 アラビアゴム、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリビニルビ 口リ ドンなどが、 滑沢剤としては、 例えばタルク、 ステアリン酸マグネシウム、 ポリエチレングリコール、 硬化植物油などが、 その他の添加剤としてシロップ、 ワセリン、 グリセリン、 エタノール、 プロピレングリコール、 クェン酸、 塩化ナ トリウム、 亜硫酸ソ一ダ、 リン酸ナトリウムなどが挙げられる。 また、 その他、 必要により緩衝剤、 PH調整剤、 安定化剤などを添加して製造することができる。 医薬組成物中の本発明の化合物の含有量は、その剤型に応じて異なるが、通常、 全組成物中 0. 1〜50重量％、 好ましくは 0. 5〜20重量％程度である。 投 与量は、 用法、 患者の年齢、 体重、 性別、 疾患の相違、 症状の程度などを考慮し て、 個々の場合に応じて適宜決定されるが、 通常、 成人 1日当り 1~1000m g、 好ましくは 1〜30 Omgの投与量であり、 これを 1日 1回又は数回に分け て投与することができる。 実施例
本発明を以下の実施例及び試験例により更に詳細に説明するが、 本発明はこれ らに限定されるものではない。 参者例 1 _ - (2—プロモェチル） -2. 3—ジヒ ドロ一 4 H— 1. 3—ベ ンゾォキサジン一 4一オン
(a) N— （2—ヒドロキシェチル） サリチルアミ ド
サリチル酸 5. 00 gをジクロロメタン 10 Omlに溶解し、 氷冷下、 トリェ チルァミン 11. 1mlとクロロギ酸イソブチル 10. 3mlを加え同温度にて 1時間攪拌した。 反応混合物に水 100mlを加え、 分液後、 水層をジクロロメ タン 100mlで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒 を減圧下にて留去してサリチル酸の活性エステルを得た。
上記のサリチル酸活性エステルをジクロロメタン 100mlに溶解し、氷冷下、 2—アミノエ夕ノール 2. 4mlを加え、 同温度にて 1時間攪拌した。 反応混合 物に水 100mlを加え、分液後、水層をジクロロメタン 100 mlで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下にて留去してサリチ ルアミ ドの炭酸エステルを得た。
上記のサリチルアミ ド炭酸エステルをメタノール 100mlに溶解し、 5N水 酸化ナトリウム水溶液 10. 9 mlを加え、 室温にて 30分攪拌した。 メタノー ルを減圧下にて留去した後、 水 100mlを加え、 1 N塩酸水溶液で pH= 2に 調整し、 酢酸ェチル 100mlで 2回抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥した後、 溶媒を減圧下にて留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出溶媒、 へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) を用いて精製して表題の化合物を 2. 639 g得た。 収率 40%。
1 H-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 3. 35 ( 1 H， q, J = 5Hz) , 3. 64 (2 H, q, J = 5Hz) ， 3. 73 ( 1 H， t , J = 5Hz) , 3. 86 (2 H, t， J = 5Hz) , 6. 85 ( 1 H， t, J = 7Hz) ， 7. 00
(1H， d， J = 7Hz) ， 7. 40 (2H， m)
MS (TSP) ； m/z 182 (MH+)
(b) 3— （2—ヒ ドロキシェチル） 一2， 3—ジヒドロ一 4H— 1， 3—ベ ンゾォキサジン一 4—オン
N— （2—ヒドロキシェチル） サリチルアミ ド 2. 50 gをギ酸 25mlに溶 解し、 37%ホルムアルデヒド水溶液 25 mlを加え、 100 で 1. 5時間攪 拌した。 反応終了後減圧下にてギ酸を留去し、 水 100mlを加え 5N水酸化ナ トリウム水溶液で pH= 10に調整した後、 ジクロロメタン 100mlで 2回抽 出した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒、 へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) を用いて精製して表題の化合物を 2. 03 5 g得た。 収率 7 6%。
1 H-NMR (CD C 1 3) ； δ (ppm) 2. 5 9 ( 1 H， t , J = 5 H z) ， 3. 7 1 (2 H, t， J = 5 Hz) , 3. 87 (2 H, q, J = 5 H z) , 5. 2 9 (2 H, s) ， 6. 9 7 ( 1 H， d, J = 7 H z) , 7. 1 2 ( 1 H， t， J = 7 H z) ， 7. 45 ( 1 H, t， J = 7H z) , 7. 9 5 ( 1 H, d, J = 7 H z)
MS (T S P) ； m/z 1 94 (MH+)
(c) 3 - (2—プロモェチル） 一 2， 3—ジヒドロ一 4 H— 1， 3—ベンゾ ォキサジン一 4一オン
3— （2—ヒドロキシェチル） 一 2， 3—ジヒドロー 4 H— 1 , 3—べンゾォ キサジン一 4—オン 2 1 Omgをァセ卜二卜リル 4mlに溶解し、 氷冷下、 トリ フエニルホスフィン 48 6 mgと四臭化炭素 6 1 5mgを加え、 室温にて 30分 攪拌した。 反応混合物に水 1 0mlを加え、 ジクロロメタン 1 0mlで 2回抽出 した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下にて留去、 シ リカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒、 へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 ) を用いて精製して表題の化合物を 2 1 9mg得た。 収率 78%。
1 H-NMR (CD C 1 3) ； δ (ppm) 3. 64 ( 2 H, t , J = 5 H z) ， 3. 9 7 (2 H, q, J = 5 H z) , 5. 34 (2 H, s) , 6. 9 8 ( 1 H， d， J = 7 H z) ， 7. 1 3 ( 1 H, t， J = 7 H z) , 7. 47 ( 1 H, t , J = 7 H z) ， 7. 9 5 ( 1 H， d, J = 7 H z)
MS (E I ) ; m/ z 2 5 5 (M+) , 2 5 7 尜者例 2 _ 2—ホルミルメチルー 1 . 2. 3. 4一テ卜ラヒド'口イソキノリン 一 1 —オン (a) 1 , 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 1—オン
2—フエニルェチルァミン 1. 00 gをジクロロメタン 2 Omlに溶解し、 氷 冷下、 トリェチルァミン 1. 38mlとクロロギ酸ェチル 0. 95 mlを加え同 温度にて 30分攪拌した。 反応混合物に水 20mlを加え、 分液後、 水層をジク ロロメタン 20mlで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下にて留去して N—エトキシカルボニル一 2—フエニルェチルァミン を得た。
上記の N—ェトキシカルボ二ルー 2—フエニルェチルアミンとポリリン酸 3 1 gを混合し、 150°Cにて 2時間攪拌した。 氷冷下、 反応混合物に氷 50 gと水 50mlを加え、 ジクロロメタン 50mlで 2回抽出した。 有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下にて留去し、 シリカゲルカラムクロマ卜 グラフィー （溶出溶媒、 へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2→酢酸ェチル） を用いて 精製して表題の化合物を 793mg得た。 収率 63%。
1 H-NMR (CD C 13) ； 6 (ppm) 3. 00 ( 2 H, t , J = 6 H z) , 3. 58 (2H， m) ， 6. 96 ( 1 H， br-s) , 7. 22 ( 1 H， d, J = 7Hz) , 7. 35 ( 1 H, t， J = 7Hz) ， 7. 45 ( 1 H, t， J = 7 Hz) , 8. 06 ( 1 H， d, J = 7Hz)
MS (T S P) ； m/z 148 (MH+)
(b) 2—エトキシカルボニルメチル一 1， 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキ ノリン一 1一オン
1 , 2 , 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 1—オン 56 1 mgを無水テ卜 ラヒドロフラン 1 lmlに溶解し、 アルゴン気流下、 一78°Cにて、 ナトリウム ビス （トリメチルシリル） アミ ドのテトラヒドロフラン溶液 （ 1. 0 M) 4. 2 mlを加え、 ー30°Cにて 30分攪拌した。 再び、 —78°Cに冷却し、 ブロモ酢 酸ェチル 0. 63mlを加え、 室温にて 3時間攪拌した。 反応混合物に 1 N塩酸 水溶液 50mlを加え、 酢酸ェチル 50 m 1で 2回抽出した。 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下にて留去し、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶出溶媒、 へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1→3 ： 1) を用いて精 製して表題の化合物を 832mg得た。 収率 94%。
1 H-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 1. 29 (3 H， t, J = 6 Hz) ， 3. 07 (2 H, t， J = 6Hz) , 3. 67 (2 H， m) , 4. 22 (2 H, q, J = 6 H z) ， 4. 34 ( 2 H, s) , 7. 1 9 ( 1 H， d, J = 7 Hz) ， 7. 34 ( 1 H， t, J = 7Hz) ， 7. 43 ( 1 H， t， J = 7 H z) ， 8. 08 ( 1 H, d, J = 7Hz)
MS (T S P) ； m/z 234 (MH+)
( c) 2— （2—ヒドロキシェチル） 一 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロイソキ ノリンー 1—オン
2—エトキシカルボ二ルメチルー 1， 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン - 1—オン 726mgをエタノール 14mlに溶解し、 水素化ホウ素ナトリゥム 589mgを加え、 室温にて 4. 5時間攪拌した。 反応混合物に 5 N塩酸水溶液 3. 1mlを加え室温にて 30分攪拌した後、 溶媒を減圧下にて留去し、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒、 酢酸ェチル） を用いて精製して表題 の化合物を 532mg得た。 収率 89%。
1 H-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 3. 00 (2 H， t , J = 6 H z) , 3. 49 ( 1 H, t， J = 5 Hz) ， 3. 65 ( 2 H, t , J = 6 H z) , 3. 72 (2H, t， J = 5Hz) , 3. 87 (2 H, m) ， 7. 18 ( 1 H, d， J = 7Hz) , 7. 33 ( 1 H， t , J = 7Hz) , 7. 43 ( 1 H, t , J = 7 H z) , 8. 04 ( 1 H, d， J = 7Hz)
MS (T SP) ； m/z 1 92 (MH+)
(d) 2—ホルミルメチル一 1 , 2, 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 1 —オン ォキザリルクロライ ド 87〃 1をジクロロメタン 2mlに溶解し、 アルゴン気 流下、 一 78°Cにて、 ジメチルスルホキシド 0. 14mlを力！]え、 同温度にて 5 分攪拌した。 一 78°Cにて、 2— (2—ヒドロキシェチル） — 1 , 2， 3， 4一 テトラヒドロイソキノリン一 1—オン 95. 8 mgを溶解させたジクロロメタン 溶液 2 mlを加え、 同温度にてさらに 30分攪拌した。 —78°Cにて、 トリェチ ルァミン 0. 35mlを加え、 室温にてさらに 30分攪拌した。 反応混合物に水 5mlを加え、 分液後、 水層をジクロロメタン 5mlで抽出した。 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去して表題の化合物を 94. 8mg得た。 収率 100%。
1 H-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 3. 09 ( 2 H, t， J = 6 H z) , 3. 63 (2H， t， J = 6Hz) ， 4. 4 1 ( 2 H, s) ， 7. 2 1 ( 1 H， d， J = 7Hz) ， 7. 35 ( 1 H, t， J = 7Hz) , 7. 45 ( 1 H, t， J = 7Hz) , 8. 07 ( 1 H, d， J = 7Hz) ， 9. 70 ( 1 H: s) 参者例 3 _ - ( 2—プロモェチル） - 1 . 2. 3. 4—テトラヒ ドロキナゾ リンー 4一才ン
(a) N—メ トキシカルボ二ルメチルー 2—ニト口べンズアミ ド
2—ニトロ安息香酸 2. 00 gとグリシンメチルエステル塩酸塩 1. 506 g を N， N—ジメチルホルムアミ ド 40mlに溶解し、 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾール 1. 754 g、 1一ェチル—3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カル ボジィミ ド塩酸塩 （WS C ' HC l) 2. 76 1 g、 トリエチルァミン 3. 3 m 1を加え、 室温にて 24時間攪拌した。 反応混合物に水 60mlを加え、 ジクロ ロメタン 60mlで 2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下にて留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒、 へ キサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) を用いて精製して表題の化合物を 2. 420 g得 た。 収率 85%。
1 H-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 3. 82 (3H， s) ， 4. 28 ( 2 H, d， J = 5Hz) , 6. 39 ( 1 H, br— s) , 7. 55〜マ. 75 (3 H, m) ， 8. 09 (1H， d, J = 7Hz)
MS (T S P) ； m/z 239 (MH+)
(b) 3—メ トキシカルボニルメチル一 3 , 4—ジヒドロキナゾリン一 4一才 ン
N—メトキシカルボニルメチル一 2—ニト口べンズアミ ド 1. 00 gをェ夕ノ ール 20mlに溶解し、 10%パラジウム/炭素 10 Omgを加え、 水素ガス気 流下、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物より触媒を濾過し、 溶媒を減圧下にて 留去して N—メ トキシカルボニルメチル一 2—ァミノべンズアミ ドを得た。
上記の N—メ トキシカルボニルメチル一 2—ァミノべンズアミ ドにオルトギ酸 ェチル 2 Omlを加え、 155°Cにて 24時間攪拌した。 溶媒を減圧下にて留去 し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒、 へキサン：酢酸ェチル二 1 : 2) を用いて精製して表題の化合物を 185mg得た。 収率 19%。
1 H-NMR (CD C 13) ; 6 (ppm) 3. 8 1 (3H, s) , 4. 73 ( 2 H, s) ， 7. 53 ( 1 H, t , J = 7Hz) ， 7. 70-7. 85 ( 2 H, m) , 7. 99 ( l H, s) , 8. 31 ( lH, d， J = 7Hz)
MS (TSP) ； m/z 2 19 (MH+)
(c) 3- (2—ヒドロキシェチル） 一 1, 2， 3， 4—テトラヒドロキナゾ リン一4—オン
3—メトキシカルボニルメチル一 3 , 4—ジヒドロキナゾリン一 4—オン 18 5 mgをエタノール 3. 8mlに溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム 151mgを 加え、 室温にて 3時間攪拌した。 反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム 75 mg を加え、 さらに室温にて 13時間攪拌した。 反応混合物に 5 N塩酸水溶液 1. 2 mlを加え室温にて 30分攪拌した後、 溶媒を減圧下にて留去し、 シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒、 ジクロロメタン ：メタノール =20 : 1) を用いて精製して表題の化合物を 145mg得た。 収率 95%。
1 H-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 2. 78 ( 1 H, t， J = 5 H z) ,
3. 69 ( 2 H, t， J = 5Hz) , 3. 88 (2 H, q, J = 5Hz) , 4.
28 ( 1 H, b r— s) , 4. 73 ( 2 H, s) , 6. 7 1 ( 1 H, d， J = 7
Hz) , 6. 9 1 ( 1 H, t , J = 7Hz) , 7. 3 1 ( 1 H, t， J = 7Hz) ,
7. 93 ( 1 H， d, J = 7Hz)
MS (T S P) ； m/z 1 93 (MH+)
(d) 3 - (2—プロモェチル） 一 1 , 2, 3， 4—テトラヒドロキナゾリン 一 4一オン
3 - (2—ヒドロキシェチル） 一 1， 2 , 3， 4—テトラヒドロキナゾリン一 4—オン 87. 3mgをァセトニトリル 2mlに溶解し、 氷冷下、 トリフエニル ホスフィン 143mgと四臭化炭素 1 8 1 mgを加え、室温にて 1時間攪拌した。 反応混合物にトリフエニルホスフィン 59. 5 mgと四臭化炭素 75. 3mgを 加え、 さらに室温にて 30分攪拌した。 反応混合物に水 10mlを加え、 ジクロ ロメタン 10mlで 2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下にて留去、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒、 へキ サン：酢酸ェチル =2 ： 1→1 ： 1) を用いて精製して表題の化合物を 70. 3 mg得た。 収率 6 1%。
'H-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 3. 63 (2 H， t， J = 5 H z) , 3. 92 (2H， t， J = 5 Hz) , 4. 78 (2H， s) ， 6. 73 ( 1 H, d, J = 7Hz) , 6. 92 ( 1 H， t， J = 7Hz) ， 7. 32 ( 1 H, t， J = 7Hz) ， 7. 93 ( 1 H， d， J = 7Hz)
MS (FAB) ； m/z 255 (MH+) , 257 参者例 4 _ 3- (2—プロモェチル） -3. 4—ジヒ ド '口キナ Vリン一 4ーォ (a) N- ( 2—ヒドロキシェチル） 一 2—ニト口べンズアミ ド 参考例 3 (a) で得られた N—メ トキシカルボ二ルメチルー 2—二トロべンズ アミ ド 5 15mgをエタノールに溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム 409mgを 加え、 50 で 1. 5時間攪拌した。 反応混合物に氷冷下、 5 N塩酸水溶液 2. 16mlを加え、 室温で 30分攪拌した。 沈殿物を濾過した後、 溶媒を減圧下に て留去して表題の化合物を 425mg得た。 収率 94%。
!H— NMR (CD C 13) ； δ ( pm) 3. 59 ( 2 H, m) , 3. 84 (2 H, m) , 6. 46 ( 1 H, br - s) , 7. 50〜 7. 75 (3 H， m) , 8. 05 ( 1 H, d, J = 7Hz)
MS (T SP) ； m/z 21 1 (MH+)
(b) N- ( 2—ヒドロキシェチル） 一 2—アミノベンズアミ ド
N- ( 2—ヒドロキシェチル） 一 2—二ト口べンズアミ ド 425 mgをェ夕ノ ール 10mlに溶解し、 10%パラジウム/炭素 42. 5mgを加え、 水素ガス 気流下、 室温で 3. 5時間攪拌した。 反応混合物より触媒を濾過し、 溶媒を減圧 下にて留去して表題の化合物を 335mg得た。 収率 92%。
1 H-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 2. 59 ( 1 H, t , J = 7 H z) , 3. 60 (2 H, q， J = 7 H z) ， 3. 83 (2H， q, J = 7Hz) ， 5. 50 ( 2 H, b r-s) , 6. 5 1 (2 H, b r-s) , 6. 60〜 6. 70 (2 H， m) ， 7. 20〜7. 40 ( 2 H, m)
MS (T SP) ； m/z 181 (MH+)
(c) 3— （ 2—ホルミルォキシェチル） 一3， 4—ジヒドロキナゾリン一 4 —オン
N- (2—ヒドロキシェチル） 一 2—ァミノべンズアミ ド 335mgをギ酸 1 0mlに溶解し、 100°Cで 1 1時間攪拌した。 溶媒を減圧下にて留去した後、 水 10mlを加えジクロロメタン 10mlで 2回抽出した。 有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下にて留去、 シリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （溶出溶媒、 酢酸ェチル） を用いて精製して表題の化合物を 338mg 得た。 収率 83%。
1 H-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 4. 31 (2H， t， J = 7Hz) ， 4. 53 (2 H, t , J = 7Hz) , 7. 53 ( 1 H, m) , 7. 73 ( 2 H, m) ， 8. 04 (1H， s) ， 8. 05 ( 1 H, s) ， 8. 31 ( 1 H， d， J = 7 H z)
MS (T S P) ； m/z 219 (MH+)
(d) 3 - (2—ヒドロキシェチル） 一3, 4—ジヒドロキナゾリン一 4—ォ ン
3— （ 2—ホルミルォキシェチル） 一 3， 4—ジヒドロキナゾリン一 4—オン 323mgをエタノール 6. 4mlに溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 1. 63mlを加え、 室温で 10分攪拌した。 溶媒を減圧下にて留去した後、 ジクロ ロメタン：メタノール = 10 ： 1溶液 20 m 1を加え、 無水硫酸マグネシゥムで 乾燥した。 再び、 溶媒を減圧下にて留去して、 表題の化合物を 273mg得た。 収率 97%。
1 H-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 3. 16 ( 1H， b r- s) , 4. 01 (2H， m) ， 4. 15 (2 H, t， J = 7Hz) , 7. 43 ( 1 H, t, J = 7Hz) ， 7. 60 ( 1 H， t, J = 7Hz) , 7. 72 ( 1 H, t , J = 7Hz) , 8. 07 (1H， s) ， 8. 17 ( 1 H， d, J = 7Hz)
MS (T S P) ； m/z 19 1 (MH+)
(e) 3- (2—ブロモェチル） 一3, 4—ジヒドロキナゾリン一 4一オン
3 - (2—ヒドロキシェチル） 一3， 4—ジヒドロキナゾリン一 4—オン 26 6mgをァセトニトリル 5. 3mlに溶解し、 氷冷下、 トリフエニルホスフィン 624mgと四臭化炭素 789 mgを加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応混合 物に水 30mlを力 tlえ、 ジクロロメタン 30mlで 2回抽出した。 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下にて留去、 シリカゲルカラムクロ マトグラフィー （溶出溶媒、 へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) を用いて精製して 表題の化合物を 273mg得た。 収率 77%。
Ή-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 3. 78 (2H, t, J = 7Hz) , 4. 39 (2H， t， J = 7Hz) , 7. 53 (1H， t， J = 7Hz) , 7. 70〜 7. 85 (2H, m) , 8. 09 (1H， s) ， 8. 31 ( 1 H, d， J = 7Hz)
MS (TSP) ； m/z 253 (MH+) ， 255 尜者例 5 3—ベンジル一 1—フエニル一 1 . 3. S— 卜リアザスピロ 「4. 51 デカン一 4—オン トリフルォロ酢酸塩
(a) 8 - ( t e r t—ブトキシカルボニル） 一 1—フエ二ルー 1, 3， 8— トリァザスピロ [4, 5]デカン一 4—オン
1—フエニル一 1， 3, 8—トリァザスピロ [4， 5]デカン一 4—オン 2. 00gをジクロロメタン 20mlとメ夕ノ一ル 20mlの混合溶液に溶解し、 二 炭酸 t ert—ブチル 2. 98mlとジイソプロビルェチルァミン 2. 26ml を加え、 室温にて 14時間攪拌した。 減圧下にて溶媒を留去した後、 水 50ml を加え、 ジクロロメタン 50mlで 2回抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、 溶媒を減圧下にて留去、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒、 へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) を用いて精製して表題の化合物を 2. 173 g得た。 収率 76%。
Ή-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 1. 51 ( 9 H, s) , 1. 69 (2 H， d， J=14Hz) , 2. 56 (2H, br-s) , 3. 54 (2 H, b r — s) ， 4. 05 ( 2 H, br-s) , 4. 76 ( 2 H, s) ， 6. 70-6. 90 (4H, m) , 7. 20-7. 30 (2 H, m)
MS (TSP) ； m/z 332 (MH+) (b) 3—ベンジル一 8— （t e r t—ブトキシカルボニル） 一 1—フエニル 一 1， 3， 8—トリァザスピロ [4, 5] デカン一 4—オン
8— （ t e r t—ブトキシカルボニル） 一 1—フエニル一 1, 3, 8—トリア ザスピロ [4, 5] デカン一 4—オン 1. 441 gを N, N—ジメチルホルムァ ミ ド 28mlに溶解し、 水素化ナトリウム （60%、 油性） 52 lmgを加え、 室温にて 1. 5時間攪拌した。氷冷下、ベンジルブロマイ ド 1. 8 lmlを加え、 室温にてさらに 1時間攪拌した。 反応混合物に水 50mlを加え、 ジクロロメ夕 ン 70mlで 2回抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒 を減圧下にて留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒、 へキサ ン：酢酸ェチル = 5 ： 1→4 ： 1 ) を用いて精製して表題の化合物を 1. 710 g得た。 収率 94%。
1 H-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 1. 5 1 ( 9 H, s) ， 1. 65 ( 2 H, d， J= 14Hz) , 2. 58 (2H， br— s) ， 3. 62 (2H， b r -s) , 4. 05 (2 H， b r— s) ， 4. 56 ( 2 H, s) , 4. 6 1 ( 2 H, s) ， 6. 67 ( 1 H， d， J = 7Hz) ， 6. 81 ( 1 H， t , J = 7Hz) , 7. 15〜7. 40 (8H， m)
MS (E I) ; m/z 421 (M+)
( c) 3—ベンジル一 1—フエ二ルー 1 , 3， 8—トリァザスピロ [4, 5] デカン— 4—オン トリフルォロ酢酸塩
3—べンジルー 8— (t e r t—ブトキシカルボニル） ー 1一フエニル一 1， 3， 8—トリァザスピロ [4, 5] デカン一 4—オン 1. 67 l gに、 氷冷下、 トリフルォロ酢酸 32mlを加え、 同温度にて 1時間攪拌した。 溶媒を減圧下に て留去した後、 ジイソプロビルエーテル 50mlを加えると生成物が沈殿した。 沈殿物を濾過し乾燥して、 表題の化合物を 1. 56 l g得た。 収率 91%。
Ή-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 1. 86 (2 H, d， J= 14Hz) , 3. 04 (2 H, dt, J = 5Hz， 14 H z) ， 3. 43 (2 H, d, J= l 2 Hz) ， 3. 96 (2 H, q， J= 12Hz) , 4. 6 1 ( 1 H， s) ， 4. 62 ( 1 H， s) ， 6. 80〜 6. 90 (2H, m) , 7. 20〜 7. 45 (8 H, m)
MS (E I) ； m/ z 32 1 (M+) 参考例 1、 2、 3、 4、 5のいずれかで用いた原料をそれそれ所望の化合物に 対応する原料に替え、 他は参考例 1、 2、 3、 4、 5のいずれかと同様の方法、 もしくはそれらを組み合わせた方法を用いて以下の化合物を合成した。
尜者例 6 _ 3- (3—ブロモプロビル） -2. 3—ジヒ ドロ一 4 H— 1 . 3— ベン Vォキサジン一 4—オン
!H- MR (CD C 13) ； δ (p pm) 2. 23 ( 2 H, , J = 1 6 H z) , 3. 45 (2 H, t , J= 1 6 H z) , 3. 68 (2H, t , J = 1 6 H z) , 5. 24 (2 H, s) ， 6. 98 ( 1 H, d, J = 9Hz) ， 7. 12 ( 1 H， t , J = 9Hz) , 7. 45 ( 1 H, t , J = 9Hz) , 7. 95 ( 1 H， d， J = 9Hz)
MS (E I) ； m/z 269 (M+) ， 27 1 参者例 7 _ - (2—プロモェチル） —2. 3—ジヒドロ一 fi—メ 卜キシ一 4 H- 1 . 3—ベン Vォキサジン一 4一オン
!H- MR (CD C 13) ； δ (p pm) 3. 64 ( 2 H, t， J = 6 H z) ， 3. 83 (3 H, s) ， 3. 97 (2H， t， J = 6Hz) , 5. 29 ( 2 H, s) ， 6. 92 ( 1 H, d， J = 9 H z) ， 7. 05 ( 1 H， dd， J = 9 Hz, 3 H z) , 7. 42 ( 1 H， d, J = 3 H z)
MS (E I) ； m/z 285 (M+) , 287 袠者例 8 3— (2—ブロモェチル） 一2. 3—ジヒ ドロ一 7—メ 卜キシ一 4 H- 1 . 3—べンソ'ォキサジン一 4一オン !H-NMR (CD C 13) ； δ (p pm) 3. 6 3 ( 2 H, t， J = 6 H z) ,
3. 84 ( 3 H， s) ， 3. 9 5 (2 H, t， J = 6 H z) ， 5. 3 2 (2 H, s) ， 6. 4 6 ( 1 H, s) ， 6. 6 7 ( 1 H, d, J = 9 H z) , 8. 8 7 ( 1 H, d， J = 9 H z)
MS (E I ) ； m/z 2 85 (M+) , 2 8 7 尜者例 9 3—「（S)— 1—ホルミル一 2—フエニルェチル Ί - 2. 3—ジヒ ドロ一 4H— 1 . 3—ベン Vォキサジン一 4—オン
^-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 3. 4 5 ( 2 H, s) , 4. 5 0 ( 1 H, m) , 4. 70 ( 1 H, d， J = 9 H z) ， 4. 8 6 ( 1 H， d, J = 9 H z) ， 6. 8 5〜 7. 5 0 (8 H, m) , 7. 9 2 ( 1 H, d , J = 9 H z) ， 9. 7 1 ( 1 H， s) 尜者例 1 0 _ 3 - 「（R) - 1 —ホルミルー 2—フエニルェチル Ί - 2. 3—ジ Κπ— 4 Η— 1 . 3—ベンゾォキサジン一 4一オン
tH— NMR (CD C 13) ； δ ( pm) 3. 4 5 ( 2 H, s ) , 4. 5 0 ( 1 H, m) , 4. 70 ( 1 H, d， J = 9 H z) ， 4. 8 6 ( 1 H， d, J = 9 H z) ， 6. 8 5〜 7. 5 0 (8 H, m) ， 7. 9 2 ( 1 H, d， J = 9 H z) , 9. 7 1 ( 1 H, s) ¾ J 1 _ - ( 2—プロモェチル） - 2. 3—ジヒ ドロ一 4 H— 1 . 3 - ベン Vチアジン一 4—オン
lH-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 3 , 6 6 ( 2 H， t , J = 6 H z) ,
4. 04 (2 H, t , J = 6 H z) ， 4. 74 ( 2 H， s) , 7. 2 0〜 7. 4 0 (3 H, m) , 8. 1 0 ( 1 H, d, J = 7 H z)
MS (E I ) ； m/z 2 7 1 (M+) , 2 7 3 尜者例 ΐ 2 2- (2—プロモェチル） 一 1 . 2. 3. 4—テトラヒドロイソ ノリン一 1 一オン
!H-NMR (CD C 13) ； δ (p pm) 3. 05 (2 H， t， J = 6 H z) ， 3. 64 ( 1 H, t , J = 6Hz) , 3. 7 1 (2 H, t， J = 6Hz) , 3. 94 ( 2 H, t, J = 6Hz) ， 7. 1 9 ( 1 H, d， J = 7Hz) , 7. 34 ( 1 H, t， J = 7Hz) ， 7. 43 ( 1 H， t , J = 7Hz) ， 8. 06 ( 1 H， d, J = 7Hz)
MS (E I) ； m/z 253 (M+) ， 255 尜者例 1 3 3—ホルミルメチルー 2. 3—ジヒ ドロ一 8—メ トキシ一 4H— 1. 3—ベン Vォキサジン一 4—オン
JH-NMR (CD C 13) ； δ (p pm) 3. 92 (3H， s) , 4. 48 ( 2 H， s) , 5. 32 ( 2 H, s) , 7. 00-7. 10 (2H， m) , 7. 55 ( 1 H, m) , 9. 70 ( 1 H, s) 尜者例 1 4 3—シクロプロピルメチル一 1 —フエ二ルー 1 . 3. 8—トリア ザスピロ 「4. 5， デカン一 4—オン トリフルォロ酢酸塩
^-NMR (CD C 13) ； δ (p pm) 0. 3 1 ( 2 H, q, J = 7 H z) , 0. 62 ( H, q， J = 7Hz) ， 1. 0 1 ( 1 H, m) , 1. 93 ( 2 H, d， J= 14Hz) ， 3. 0 1 ( 2 H, d t， J = 5 H z , 14 H z) , 3. 3 2 ( 2 H, d， J = 7Hz) ， 3. 39 ( 2 H, dd， J= 1 2 Hz, 5 Hz) , 3. 90 (2H, m) ， 4. 83 ( 2 H, s) , 6. 89 ( 1 H， t , J = 7H z) , 6. 95 (2 H, d, J = 7Hz) , 7. 32 ( 2 H, t , J = 7Hz)
MS (TSP) ； m/z 286 (MH + )
_ 8— 「2— (2. 3—ジヒドロ一 4H— 1 . 3—ベン ォキサジン —4一オン一： —ィル） ェチル Ί - 1 —フエ二ルー 1 . 3. 8—トリアザスピロ 「4. 1 デカン一 4—オン
参考例 1で得られた 3— ( 2—ブロモェチル）一 2 , 3—ジヒドロ一 4 H— 1 , 3—ベンゾォキサジン一 4—オン 58 lmgと 1—フエ二ルー 1， 3, 8—トリ ァザスピロ [4， 5] デカン一 4—オン 437mgを N， N—ジメチルホルムァ ミ ド 10 m 1に溶解し、 炭酸力リウム 392mgを加え、 室温にて 1 5時間攪拌 した。反応混合物に水 50 mlを加え、ジクロロメタン 50mlで 2回抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下にて留去し、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、 ジクロロメ夕ン：メタノ一ル= 1 0： 1) を用いて精製して表題の化合物を 295 mg得た。 収率 38%。
1 H-NMR (CD C 13) ； (5 (p pm) 1. 72 ( 2 H, d, J= 14H z) ， 2. 60〜 2. 77 (4H， m) ， 2. 8 ト 2. 97 (4H, m) ， 3. 70 ( 2 H, t , J = 6 Hz) ， 4. 73 ( 2 H, s) , 5. 34 ( 2 H, s) ， 6. 56 ( 1 H, b r- s) , 6. 8 1〜 6. 90 (3H, m) , 7. 0 1 ( 1 H， d, J = 8 H z) ， 7. 1 3 ( 1 H, t， J = 8 Hz) , 7. 1 8〜 7. 30 ( 2 H， m) , 7. 46 ( 1 H， t, J = 8Hz) ， 7. 98 ( 1 H, d, J = 8 H z)
MS (E S I) ； m/z 407 (MH+) 卖施例 2 _ 3 ^ンジル一 8_ 「2— ( 1 . 2. 3. 4ーテトラヒ ドロイソキ ノリン一 1 一オン一 2—ィル） ェチル Ί - 1 一フエニル一 1 . 3. 8—卜リアザ スピロ 「4. 1 デカン一 4—オン
参考例 5で得られた 3—ベンジルー 1—フエニル— 1， 3, 8—トリァザスビ 口 [4， 5] デカン一 4一オン トリフルォロ酢酸塩 90. 6mgと参考例 2で 得られた 2—ホルミルメチルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 1 —オン 47. 4mgをジクロ口ェ夕ン 1. 3mlに溶解し、 ナトリウムトリァセ トキシボロハイ ドライ ド 66. 1111 と酢酸0. 12mlを加え、 室温にて 4時 間攪拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 5mlを加えた後、 ジ クロロメタン 5mlで 2回抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した 後、 溶媒を減圧下にて留去し、 分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー （展開 溶媒、 ジクロロメタン：メタノール = 10 ： 1) を用いて精製して表題の化合物 を 87. 2mg得た。 収率 85%。
'H-NMR (CDC 13) ； δ (p pm) 1. 69 ( 2 H, d， J= 14Hz) , 2. 60〜 2. 75 (4H， m) , 2. 90〜 3. 00 (4H, m) , 3. 05 (2H， t , J = 7Hz) ， 3. 68 (2H， t， J = 7Hz) ， 3. 75 (2 H， t， J = 7Hz) , 4. 54 ( 2 H, s) ， 4. 60 (2H， s) , 6. 7 0〜7. 50 ( 13 H, m) ， 8. 08 ( 1 H, d, J = 7Hz)
MS (T SP) ； m/z 495 (MH+) 実施例 3 _ 3—ベンジル一 8— 「2— (2. 3—ジヒ ドロ一 4H— 1. 3—べ ン Vォキサジン一 4一オン一 3—ィル） ェチル Ί — 1一フエニル一 1. 3. 8— 卜リアザスピロ 「4. 51 デカン一 4一オン
実施例 1で得られた 8— [2 - (2, 3—ジヒドロー 4H— 1 , 3—ベンゾォ キサジン一 4—オン一 3—ィル） ェチル ] — 1—フエニル一 1， 3， 8—トリァ ザスピロ [4， 5] デカン一 4—オン 50mgを N， N—ジメチルホルムアミ ド 0. 5 m 1に溶解し、 水素化ナトリウム （55%、 油性） 16 m gを加え、 室温 にて 1. 5時間攪拌した。 氷冷下、 ベンジルブ口マイ ド 5 を加え、 室温に てさらに 1時間攪拌した。 反応混合物に水 5 mlを加え、 ジクロロメタン 5ml で 2回抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下に て留去し、 分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒、 ジクロ ロメタン：メタノール = 20 : 1) を用いて精製して表題の化合物を 31. 2m g得た。 収率 51%。
1 H-NMR (CD C 13) ； δ (p pm) 1. 69 ( 2 H, d, J= 14Hz)， 2. 60〜 2. 80 (4H, m) , 2. 82〜 3. 10 (4H， m) ， 3. 71 (2 H, t , J = 6 Hz) , 4. 54 ( 2 H, s) ， 4. 59 ( 2 H, s) , 5. 3 5 (2 H, s) , 6. 74〜 6. 84 (3 H， m) , 7. 0 1 ( 1 H, d， J = 8 H z) ， 7. 1 0〜 7. 24 ( 3 H, m) , 7. 24〜 7. 7 2 ( 5 H, m) ， 7. 46 ( 1 H, t , J = 8 H z) , 7. 9 8 ( 1 H, d， J = 8 H z)
MS (T S P) ； m/z 497 (MH+) 実施例 1、 2、 3のいずれかで用いた原料をそれそれ所望の化合物に対応する 原料に替え、具体的には参考例 1〜 1 4で得られたいずれかの化合物を原料とし、 他は実施例 1、 2、 3いずれかと同様の方法を用いて以下の化合物を合成した。
M#il4 _ 3 - ( 2—フエニルェチル） 一 8— 「2— ( 2. 3—ジヒドロ一 4 H- 1 . 3—ベン Vォキサジン一 4一オン一 3—ィル） ェチル Ί - 1 —フエニル — 1 . 3. 8—トリアザスピロ 「4. 5 Ί デカン一 4一オン
1 H-NMR (CD C 1 3) ； δ (ppm) 1. 5 0 ( 2 H, d, J = 1 4 H z) , 2. 5 0〜 2. 70 (4 H, m) ， 2. 7 5〜 3. 00 ( 6 H， m) , 3. 6 5 〜3. 7 6 (4H, m) , 4. 5 1 (2 H, s) , 5. 33 (2 H, s) , 6. 72〜 6. 84 (3 H, m) , 7. 00 ( 1 H, d， J = 8 H z) ， 7. 0 9~ 7. 3 3 (8 H, m) , 7. 45 ( 1 H, m) , 7. 9 9 ( 1 H， d, J = 8 H z)
MS (E S I ) ； m/z 5 1 1 (MH+) 宰施例 5 3 - ( 4 -N. N—ジェチルカルバ千ィルベンジル） 一 8— 「2— ( 2. 3—ジヒドロー 4 H— 1 . 3—ベン Vォキサジン一 4—オン一 3—ィル） ェチル Ί — 1 —フエニル一 1 . 3. 8—卜リアザスピロ 「4. 5 Ί デカン一 4一
1 H-NMR (CD C 1 3) ； 5 (ppm) 1. 1 3 ( 3 H, b r- s) , 1. 2 5 ( 3 H， b r- s) , 1. 7 0 ( 2 H, d， J = 1 4 H z) ， 2. 6 0〜 2. 80 (4H， m) , 2. 8 5〜 3. 0 5 (4 H, m) ， 3. 2 5 (2 H, b r- s) , 3. 54 ( 2 H, br-s) , 3. 72 ( 2 H, t, J = 6 H z) , 4. 56 (2H, s) , 4. 61 ( 2 H, s) , 5. 35 (2 H, s) ， 6. 76- 6. 86 (3H， m) , 7. 01 ( 1 H, d, J = 8Hz) , 7. 10〜 7. 2 4 (3H, m) , 7. 28〜 7. 52 (5H， m) , 7. 99 ( 1 H, d, J = 8 H z)
MS (T S P) ； m/z 596 (MH+) 実施例 6 _ 8— 「3— (2. 3—ジヒ ドロ一 4H— 1. 3—ベン、ゾォキサジン 一 4—オン一 3—ィル） プロピル， - 1—フエニル一 1. 3. 8—トリアザスピ 口 「4. 51 デカン一 4一オン
1 H-NMR (CD C 1 ,) ； δ (p pm) 1. 73 ( 2 H, d， J= 14H z) , 1. 87 ( 2 H, m) , 2. 52 ( 2 H, t， J = 7Hz) ， 2. 64 ( 2 H, m) , 2. 82 (4H, m) , 3. 62 ( 2 H, t， J = 7 H z ) , 4. 73 ( 2 H, s) , 5. 26 ( 2 H, s) , 6. 22 ( 1 H， b r-s) , 6. 80-7. 00 (5H， m) ， 7. 1 1 ( 1 H， t, J = 7Hz) ， 7. 29 ( 1 H, d， J = 7Hz) ， 7. 43 (1H, t， J = 7Hz) ， 7. 96 ( 1H， d， J = 7 H z)
MS (E I) ； m/z 420 (M+) 実施例 Ί _ 3—ベンジル一 8— 「3— (2. 3—ジヒドロ一 4 H— 1. 3—ベ ンソ'ォキサジン一 4—オン一 3—ィル） プロピル 1 — 1—フエニル一 1. 3. 8 —トリァザスピロ 「4. 5Ί デカン一 4—オン
1 H-NMR (CD C 13) ； δ (p pm) 1. 71 (2 H， d, J= 14Hz) , 1. 92 ( 2 H, m) , 2. 50〜 3. 00 (8H， m) , 3. 63 ( 2 H, t , J = 7 H z) , 4. 55 ( 2 H, s) , 4. 59 ( 2 H, s) , 5. 27 ( 2 H, s) ， 6. 80〜 6. 90 (3H， m) , 6. 96 ( 1 H, d， J = 7Hz) ， 7. 05〜 7. 50 ( 9 H, m) ， 7. 96 ( 1H， d, J = 7Hz) MS (E I ) ； m/ z 5 1 0 (M+) 幸施.例 8 _ 3—シクロプロピルメチル一 8— 「3— ( ?, . 3—ジヒ ド '口一 4 H - 1 - 3—ベン Vォキサジン一 4—オン一 3—ィル） プロピル 1 — 1 —フエニル - - - リアザスピロ 「4. 51 デカン一 4—オン
Ή-NMR (CD C 1 3) ； δ (ppm) 0. 2 9 ( 2 H, q, J = 7 H z) , 0. 5 9 ( 2 H, q, J = 7 H z) ， 1. 00 ( 1 H, m) , 1. 7 0 ( 2 H, d， J = 1 4 H z) ， 1. 9 2 ( 2 H, m) , 2. 5 0〜 3. 0 0 (8 H, m) ， 3. 2 9 ( 2 H, d， J = 7 H z) ， 3. 6 2 (2 H, t , J = 7 H z) ， 4. 7 9 ( 2 H, s) ， 5. 2 7 ( 2 H, s) , 6. 8 0〜 7. 00 ( 5 H， m) , 7. 1 1 ( 1 H, t , J = 7 H z) ， 7. 30 ( 1 H， d， J = 7 H z) ， 7. 44 ( 1 H, t , J = 7 H z) , 7. 9 7 ( 1 H, d， J = 7 H z)
MS (E I ) ； m/z 474 (M+) 宰旆.例 9 _ 8— 「2 _ ( 2. 3—ジヒドロ一 8—メ トキシ一 4 H— 1 . 3—ベ ンゾォキサジン一 4一オン一 3—ィル ェチル， 一 1 一フエニル一 1 . 3. 8 - トリァザスピロ 「4. 51 デカン一 4—オン
1 H-NMR (CD C 1 3) ； δ (ppm) 1. 7 1 ( 2 H, d， J = 1 4 H z) ， 2. 5 5〜 2. 70 (4H, m) ， 2. 80〜 2. 9 5 (4H, m) , 3. 7 1 ( 2 Η, t , J = 7 H z) , 3. 9 3 ( 3 Η， s) ， 4. 7 2 ( 2 Η, s) , 5. 3 6 (2 Η, s) , 6. 8 0〜 7. 30 (8 H， m) , 7. 57 ( 1 Η, m)
MS (FAB) ； m/z 437 (MH+) 実施例 1 Ω _ 3—ベンジル一 8— 「2— （2. 3—ジヒドロ一 8—メ トキシー 4Η- 1 . 3—ベン Vォキサジン一 4一オン一 3—ィル） ェチル Ί — 1 —フエ二 ル一 1 . 3. 8—トリアザスピロ 「4. 5 Ί デカン一 4—オン
1
H-NMR (CD C 1 3) ； δ (p pm) 1. 6 8 ( 2 H, d, J = 1 4 H z) 2. 60〜 2. 75 (4H, m) ， 2. 80〜 3. 05 (4H， m) , 3. 72 ( 2 H, t， J = 7H z) , 3. 92 (3 H, s) , 4. 53 ( 2 H, s) , 4. 59 ( 2 H, s) ， 5. 29 ( 2 H, s) , 5. 37 (2 H, s) ， 6. 70〜 7. 40 ( 1 2 H, m) , 7. 56 ( 1 H, m)
MS (FAB) ； m/z 527 (MH+) 脑 1 1 _ 3—シクロプロピルメチルー 8— 「2— (2. 3—ジヒ ドロー 8 —メ トキシ一 4 H— 1. 3—ベン Vォキサジン一 4—オン一 3—ィル） ェチル Ί 一 1 —フエニル一 1 . 3. 8—卜リアザスピロ 「4. 5 Ί デカン一 4—オン
1 H-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 0. 29 ( 2 H, q, J = 7 H z) ， 0. 59 (2 H， q, J = 7Hz) , 0. 99 ( 1 H, m) , 1. 67 (2 H, d， J= 14Hz) ， 2. 60-2. 75 (4H, m) , 2. 85〜 3. 05 (4 H， m) ， 3. 29 (2 H, d， J = 7Hz) , 3. 72 ( 2 H, t， J = 7E z) , 3. 93 (3H, s) ， 4. 78 (2 H, s) ， 5. 37 (2H, s) , 6. 80〜 7. 30 (7H, m) ， 7. 57 ( l H, m)
MS (FAB) ； m/z 49 1 (MH+) 実施例 1 2 _ 8— 「2— (2. 3—ジヒドロ一 6—メ トキシ一 4 H— 1 . 3- ベン、ノォキサジン一 4—オン一 3—ィル） ェチル Ί — 1—フエ二ルー 1 . 3. 8 —トリァザスピロ 「4. 5Ί デカン一 4—オン
Ή-NMR (CDC 13) (p pm) 1. 7 1 (2 H, d， J= 14H z) ， 2. 68 (4H, m) , 2. 87 (4H， m) ， 3. 70 ( 2 H, t， J = 7H z) ， 3. 82 (3H, s) ， 4. 73 ( 2 H, s) ， 5. 30 (2 H, s) ， 6. 22 ( 1 H, br-s) , 6. 80〜 7. 50 (8H， m)
MS (T SP) ； m/z 473 (MH+) 幸施.例 1 3 3 ^ンジル一 8— 「2— (2. 3—ジヒ ドロ一 6—メ トキシ一 4H- 1. 3—ベン Vォキサジン一 4一オン一 3—ィル） ェチル Ί 一 ΐ—フエ二 ルー 1. 3. 8—トリァザスピロ 「4. 51 デカン一 4—オン
1 H-NMR (CD C 13) ； δ (p pm) 1. 69 ( 2 H, d， J= 14Hz) , 2. 70 (4H, m) , 2. 80〜 3. 05 (4H， m) ， 3. 7 1 (2H， t， J = 7 H z) , 3. 82 ( 3 H, s) ， 4. 54 (2H， s) , 4. 59 ( 2 H, s) ， 5. 29 (2H， s) , 6. 75〜 7. 50 ( 13 H, m)
MS (TSP) ； m/z 527 (MH+) 宰施例 1 4 3—シクロプロピルメチルー 8— 「2— (2. 3—ジヒ ドロー 6 —メ トキシ— 4H— 1. 3—ベン Vォキサジン一 4—オン一 3—ィル） ェチル Ί - —フエニル一 1 - 3. 8—トリァザスピロ 「4. 51 デカン一 4一オン
1 H-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 0. 29 ( 2 H, q, J = 7 H z) , 0. 59 (2H， q, J = 7Hz) ， 1. 00 ( 1 H, m) , 1. 66 ( 2 H, d, J= 14Hz) ， 2. 60〜 2. 75 (4 H, m) , 2. 80〜 3. 00 (4 H, m) ， 3. 29 ( 2 H, d, J = 7Hz) , 3. 70 (2 H, t , J = 7 H z) ， 3. 82 (3 H, s) , 4. 78 (2 H, s) ， 5. 30 (2H， s) , 6. 80〜7. 50 (8 H, m)
MS (TSP) ； m/z 49 1 (MH+) 実施例 1 5 8— 「2— (2. 3—ジヒ ドロー 7—メ 卜キシ一 4H— 1. 3- ベン Vォキサジン一 4—オン一 3—ィル ェチル， 一 1—フエニル一 1. 3. 8 —トリァザスピロ 「4. 51 デカン一 4一オン
1 H-NMR (CD C 13) ； δ ( pm) 1. 73 ( 2 H, d, J= 14Hz) , 2. 65〜 2. 80 (4H, m) ， 2. 90〜 3. 05 (4H， m) , 3. 71 (2H, t, J = 7Hz) , 3. 84 ( 3 H, s) , 4. 74 ( 2 H, s) , 5. 30 (2 H, s) , 6. 48 ( 1 H， d， J = 2 Hz) , 6. 67 ( 1 H, dd, J = 9Hz, 2Hz) , 6. 80〜 6. 95 (3H, m) , 7. 15-7. 30 (3H， m) ， 7. 88 ( 1 H, d, J = 9 Hz)
MS (T S P) ； m/z 437 (MH+) 施例 1 B 3—ベンジル一 8— 「2— (2. 3—ジヒ ドロ一 7—メ トキシ一 4H- 1 . 3—ベン Vォキサジン一 4一オン一 3—ィル） ェチル Ί ー 1 —フエ二 ルー 1 - 3. 8—卜リアザスピ D 「4. ΒΊ デカン一 4—オン
1 H-NMR (CD C 13) ； δ (p pm) 1. 69 ( 2 H, d, J= 1 Hz) , 2. 60〜 2. 75 (4H, m) ， 2. 80〜 3. 00 (4H, m) , 3. 69 ( 2 H, t， J = 7Hz) ， 3. 85 (3H， s) ， 4. 54 ( 2 H, s) , 4. 60 (2 H, s) ， 5. 34 (2 H, s) , 6. 45〜 6. 85 ( 5 H, m) , 7. 10〜 7. 40 (7H， m) , 7. 90 ( 1 H， d， J = 9 Hz)
MS (T S P) ； m/z 527 (MH+) 幸施例 1 7 3—シクロプロピルメチル一8— 「2— (2. 3—ジヒドロ一 7 —メ トキシ一 4 H— 1. 3—ベン、ノォキサジン一 4—オン一 3—ィル） ェチル Ί - 1 —フエニル一 1. 3. 8—トリアザスピロ 「4. 51 デカン一 4—オン
1 H-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 0. 29 ( 2 H, q, J = 7 H z) , 0. 59 (2 H, q, J = 7Hz) ， 1. 00 ( l H， m) , 1. 66 (2 H, d, J= 14Hz) , 2. 60〜 2. 75 (4 H, m) , 2. 80〜 3. 00 (4 H, m) ， 3. 29 (2 H, d, J = 7Hz) ， 3. 68 (2 H, t , J = 7H z) , 3. 85 (3H， s) , 4. 78 (2 H, s) , 5. 33 (2 H, s) ， 6. 48 ( 1 H, d, J = 2 H z) ， 6. 67 ( 1 H， dd, J = 9Hz， 2 H z) ， 6. 80〜 6. 90 (3H， m) ， 7. 20〜 7. 30 ( 2 H, m) , 7. 89 ( 1 H, d, J = 9Hz)
MS (T S P) ； m/z 49 1 (MH+) 施例 1 8 _ 8— 「2— ( 2 , 3—ジヒドロ一 4H— 1 . 3—ベン Vォキサジ ン一 4一オン一 3—ィル） ェチル Ί — 1 — (3—メ トキシフエニル） 一 1 . 3. 8—トリァザスピロ Γ4. 5 Ί デカン一 4—オン
1 H-NMR (CD C 1 3) ； δ (ppm) 1. 7 1 ( 2 H, d, J = 1 4 H z) , 2. 6 2〜 2. 80 (4H, m) , 2. 8 1〜 2. 9 8 (4H， m) , 3. 7 1 ( 2 H, t , J = 6 H z) , 3. 74 ( 2 H, s ) , 4. 7 2 ( 2 H, s) , 5. 37 ( 2 H, s) , 6. 35〜 6. 50 (3 H， m) ， 6. 9 9 ( 1 H, d, J = 8 H z) ， 7. 09〜 7. 1 6 (2 H， m) ， 7. 4 6 (2 H, t , J = 8 H z) , 7. 9 8 ( 1 H， d, J = 8 H z)
MS (T SP) ； m/z 437 (MH+) 幸施例 1 9 _ 3—ベンジル一 8— 「2— (2. 3—ジヒドロ一 4 H— 1 . - ペン Vォキサジン一 4—オン一 3—ィル） ェチル， - 1 - (3—メ 卜キシフエ二 ル） 一 1 . 3. 8—トリアザスピロ 「4. 5Ί デカン一 4—オン
1 H-NMR (CD C 1 3) ； δ (p pm) 1. 6 9 ( 2 H， d， J = 1 4 H z) , 2. 6 7-2. 8 1 (4 H, m) ， 2. 84~3. 03 (4 H， m) , 3. 6 9 〜3. 7 5 ( 5 H, m) , 4. 5 2 (2 H， s) , 4. 5 8 (2 H, s) , 5. 3 7 ( 2 H， s) ， 6. 2 7〜 6. 4 5 (3 H, m) ， 6. 9 9 ( 1 H, d， J = 8 H z) , 7. 04〜 7. 1 6 ( 2 H, m) , 7. 2 5〜 7. 4 0 ( 5 H， m) , 7. 4 5 ( 1 H， m) , 7. 9 7 ( 1 H, d, J = 8 H z)
MS (E S I ) ； m/z 5 2 7 (MH+) 宰施例 20 8 - 「 S) - ?. - ( ?.. 3—ジヒドロー 4H— 1 · 3—ベン、ゾ ォキサジン一 4一オン一 3—ィル） 一 3—フエニルプロピル 1 一 1 —フエ二ルー 1 . 3. 8—トリアザスピロ 「4. 5Ί 千 'カン一 4—オン
1 H-NMR (CD C 1 3) ； δ (p pm) 1. 64 ( 2 H, d, J = 1 4 H z) , 2. 5 0〜 2. 80 ( 6 H, m) , 2. 90〜 3. 1 0 (4H, m) , 4. 6 8 ( 2 H, s) , 4. 9 3 ( 1 H, m) , 5. 0 6 ( 1 H， d， J = 9 H z) ， 5. 1 3 ( 1 H, d， J = 9 H z) ， 6. 6 0〜 6. 7 5 (4H, m) ， 6. 90〜 7. 0 0 ( 3 H， m) , 7. 1 0〜 7. 3 0 ( 6 H, m) , 7. 4 6 ( 1 H， t， J = 9 H z) , 7. 94 ( 1 H， d, J = 9 H z)
MS (T SP) ； m/z 4 9 7 (MH+) ま施^ 2 1 _ 3—ベンジル一 S— 「 （S) - 2 - ( 2. 3—ジヒドロ一 4 H— 1 - 3—ベン Vォキサジン一 4—オン一 3—ィル） 一 3—フエニルプロピル 1 一 1 一フエ二ルー 1 . 3. 8—卜リアザスピロ 「4. 51 デカン一 4—オン
1 H-NMR (CD C 1 3) ； δ (ppm) 1. 6 1 ( 2 H， d， J = 1 4 H z ) , 2. 5 0〜 2. 8 5 (6 H, m) , 2. 9 0〜 3. 1 0 (4 H， m) ， 4. 4 9 ( 2 H, s) ， 4. 5 7 ( 2 H, s) , 4. 94 ( 1 H, m) , 5. 0 6 ( 1 H, d， J = 9 H z) , 5. 1 3 ( 1 H, d， J = 9 H z) , 6. 6 0〜 6. 7 0 ( 3 H, m) ， 6. 8 5〜 7. 00 ( 3 H， m) , 7. 0 5〜 7. 5 0 ( 1 2 H， m) , 7. 94 ( 1 H, d, J = 9 H z)
MS (T SP) ； m/z 5 8 7 (MH+) 宰施例 2 2 _ 3—シクロプロピルメチル一 S— 「 （S) - 2 - ( 2. 3—ジヒ ドロ一 4H— 1 . 3—ベン Vォキサジン一 4—オン一 3—ィル） 一 3—フエニル プロピル Ί - 1 —フエニル一 1 . 3. 8—トリアザスピロ 「4. 5 Ί デカン一 4 —オン
1 H-NMR (CD C 1 3) ； δ (ppm) 0. 2 7 ( 2 H, q, J = 7 H z) ， 0. 5 7 ( 2 H， q, J = 7 H z) , 0. 9 7 ( 1 H， m) ， 1. 5 8 ( 2 H, d， J = 1 4 H z) , 2. 5 0〜 2. 8 0 ( 6 H, m) , 2. 9 0〜 3. 1 0 (4 H， m) , 3. 2 6 (2 H, d， J = 7 H z) , 4. 7 3 (2 H, s) , 4. 9 2 ( 1 H, m) , 5. 0 5 ( 1 H， d， J = 9 H z) , 5. 1 3 ( 1 H, d, J = 9 H z) ， 6. 6 5〜 6. 7 5 (3 H， m) ， 6. 9 0〜 7. 5 0 ( 1 0 H, m) , 7. 94 ( 1 H, d, J = 9 H z)
MS (E I ) ； m/z 5 50 (M+) 幸施,例 2 3 _ 8— 「 （R) - 2 - (2. 3—ジヒ ドロ一 4 H— 1 . 3 ^ンゾ ォキサジン一 4一オン一 3—ィル） 一 3—フエニルプロピル Ί - 1 —フエニル一 1 - S— トリアザスピロ 「4. 51 千'力、ノ一 4 _オン
1 H-NMR (CD C 1 3) ； δ (ppm) 1. 64 ( 2 H, d, J = 1 4H z) ， 2. 5 0〜 2. 80 (6 H, m) , 2. 9 0〜 3. 1 0 (4 H, m) , 4. 6 8 ( 2 H, s ) , 4. 9 3 ( l H, m) ， 5. 0 6 ( 1 H, d, J = 9 H z) , 5. 1 3 ( 1 H, d， J = 9 H z) , 6. 6 0〜 6. 7 5 (4 H, m) , 6. 9 0〜 7. 0 0 ( 3 H, m) , 7. 1 0〜 7. 30 ( 6 H, m) , 7. 4 6 ( 1 H, t , J = 9 H z) , 7. 94 ( 1 H, d， J = 9 H z)
MS (T S P) ； m/z 4 9 7 (MH+) ま飾 I 24 3—ベンジルー 8— 「 （ΐ?.) - 2 - ( 2. 3—ジヒドロ一 4 Η— 1 . 3—ベン Vォキサジン一 4—オン一 3—ィル） 一 3—フエニルプロピル Ί 一 1 一フエ二ルー 1 . 3. 8—トリアザスピロ 「4. 51 デカン一 4—オン
1 H-NMR (CD C 1 3) ； δ ( m) 1. 6 1 ( 2 H, d, J = 1 4 H z) , 2. 50〜 2. 8 5 ( 6 H, m) ， 2. 9 0〜 3. 1 0 (4 H, m) , 4. 49 ( 2 Η, s) ， 4. 5 7 ( 2 Η, s ) , 4. 9 4 ( l H， m) ， 5. 0 6 ( 1 Η， d， J = 9 H z) , 5. 1 3 ( 1 H， d， J = 9 H z) ， 6. 6 0〜 6. 7 0 ( 3 H, m) , 6. 8 5〜 7. 00 ( 3 H， m) , 7. 0 5〜 7. 5 0 ( 1 2 H， m) , 7. 94 ( 1 H， d, J = 9 H z)
MS (T S P) ； m/z 5 8 7 (MH+) 実施例 2 5 _ 3—シクロプロピルメチル一 S— 「 - 2 - ( 2. 3—ジヒ ドロ一 4 H— 1 . 3—ベン Vォキサジン一 4—オン一 3—ィル） 一 3—フエニル プロピル Ί - 1—フエ二ルー 1. 3. 8—卜 '）ァザスピロ 「4. 51 デカン一 4 一オン
1 H-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 0. 27 ( 2 H, q, J = 7Hz) , 0. 57 (2H, q, J = 7Hz) , 0. 97 ( 1H, m) ， 1. 58 ( 2 H, d, J= 14Hz) ， 2. 50-2. 80 (6H, m) ， 2. 90〜 3. 10 (4 H， m) , 3. 26 (2H, d, J = 7Hz) , 4. 73 (2 H, s) , 4. 9 2 ( 1 H, m) ， 5. 05 ( 1 H, d， J = 9 H z) ， 5. 13 ( 1 H, d， J = 9Hz) ， 6. 65〜 6. 75 (3H, m) , 6. 90〜 7. 50 ( 1 OH, m) , 7. 94 (1 H， d， J = 9 H z)
MS (T SP) ； m/z 551 (MH+) 串施.例 26 _ 3—シクロプロピルメチル一8— 「2— (2. 3—ジヒ ド '口一 4 H- 1. 3—ベン Vォキサジン一 4一オン一3—ィル） ェチル Ί - 1一フエニル
1 - 3. 8—ト '）ァザスピロ 「4. ΠΊ デカン一 4—オン
'H-NMR (CD C 13) ； δ ( pm) 0. 28 (2H， m) , 0. 58 ( 2 H， m) ， 1. 00 ( lH， m) , 1. 68 (2 H, br_s) , 2. 65 (4 H， m) , 2. 89 (4H， m) ， 3. 29 (2H， d， J = 7 H z) , 3. 7 2 (2 H, t, J = 7Hz) , 4. 78 (2H， s) , 5. 34 (2 H, s) , 6. 38 (3H， m) ， 7. 00 ( 1 H， d, J = 8Hz) ， 7. 12 ( 1H， t， J = 8Hz) , 7. 43 ( 2 H, m) , 7. 46 ( l H, m) ， 7. 98 ( 1 H, d， J = 8 H z)
MS (T SP) ； m/z 461 (MH+) 幸施例 27 _ 3—イソプロピル一S— 「2— (2. 3—ジヒドロ一 4 H— 1. 3—ベン Vォキサジン一 4—オン一 3—ィル）ェチル，一 1一フエ二ルー 1.3 8—卜 |)ァザスピロ 「4. 51 デカン一 4—オン
Ή-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 1. 25 (6H， d， J = 7Hz) 1. 6 1 ( 2 H, b r— s) ， 2. 6 3 (4 H, m) , 2. 9 2 (4 H， m) 3. 7 0 (2 H, t , J = 5. 8 H z) , 4. 43 ( 1 H, m) ， 4. 6 5 ( 2 H, s) ， 5. 34 (2 H, s) , 6. 84 (3 H, m) , 7. 0 0 ( 1 H, d， J = 8 H z) , 7. 1 1 ( 1 H, t， J = 8 H z) ， 7. 2 1 ( 2 H, t , J = 8 H z) , 7. 4 6 ( 1 H, m) , 7. 9 8 ( 1 H, m)
MS (T S P) ； m/z 44 9 (MH+) 幸施例 2 8 _ 3—シクロへキシルメチル一 8— 「2— ( 2. 3—ジヒドロ一 4 H- 1 . 3—ベン Vォキサジン一 4—オン一 3—ィル） ェチル Ί - 1 —フエニル — 1 . 3. 8—卜リアザスピロ 「4. 51 デカン一 4—オン
1 H-NMR (CD C 1 2) ； δ (ppm) 0. 9 9 ( 1 H, m) ， 1. 2 0 ( 2 H， m) , 1. 7 0 ( 1 0 H, m) , 2. 6 8 (4 H， b r - s) , 2. 9 2 (4 H, m) , 3. 24 (2 H, d， J = 7 H z) , 3. 7 0 (2 H， t , J = 7 H z) ， 4. 6 6 ( 2 H, s) , 5. 34 (2 H, s) , 6. 8 2 ( 3 H， m) , 7. 00 ( 1 H, d， J = 7 H z) , 7. 1 1 ( 1 H， t , J = 7 H z) , 7. 2 3 ( 2 H, t， J = 7 H z) , 7. 47 ( l H, m) , 7. 9 8 ( 1 H, m)
MS (T S P) ； m/z 5 03 (MH+) 宰施例 2 9 _ 3—メチル一 8— 「2 _ ( 2. 3—ジヒドロ一 4 H— 1 . 3—ベ
一 4一オン一 3—ィル） ェチル Ί - 1 —フエ二ルー 1 . 3. 8— トリァザスピロ 「4. 51 デカン一 4—オン
1 H-NMR (CD C 1 3) ； δ (ppm) 1. 6 7 (2 H, b r- s) ， 2. 6 5 (4H， m) ， 2. 8 8 (4H， m) , 2. 9 9 ( 3 H， s) , 3. 7 0 ( 2 H, t， J = 6 H z) ， 4. 6 6 ( 2 H， s) ， 5. 34 (2 H, s) ， 6. 8 4 (3H, m) ， 7. 00 ( 1 H， d， J = 8 H z) , 7. 1 1 ( 1 H， t， J = 8 H z) , 7. 2 2 (2 H， m) , 7. 4 5 ( l H， m) ， 7. 9 9 ( 1 H， m) MS (T SP) ； m/z 421 (MH+) 幸施例 30 _ 3- (4一フルォロベンジル） 一8— 「2— ( 2. 3—ジヒ ドロ -4H- 1. 3—ベン Vォキサジン一 4一オン一 3—ィル） ェチル Ί — 1—フエ 二ルー 1. 3. 8—トリァザスピロ 「4. 51 デカン一 4一オン
1 H-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 1. 66 ( 2 H, b r- s) ， 2. 66 (4H， m) ， 2. 93 (4H， m) , 3. 7 1 ( 2 H, t， J = 6 H z) , 4. 53 ( 2 H, s) , 4. 55 (2 H, s) ， 5. 35 (2 H, s) ， 6. 7
8 (3H, m) , 6. 99〜 7. 27 (8H, m) , 7. 47 ( l H, m) , 7.
99 ( 1 H， m)
MS (T S P) ； m/z 515 (MH+) 串施例 3 1 _ 3- (3—フルォロベンジル） 一8— 「2— (2. 3—ジヒ ドロ -4H- 1. 3—ベン Vォキサジン一 4一オン一 3—ィル） ェチル Ί — 1—フエ 二ルー 1. 3· 8—卜リアザスピロ 「4. ΒΊ デカン一 4一オン
1 H-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 1. 68 (2H， b r- s) ， 2. 68 (4H， m) ， 2. 89 ( 2 H, b r— s) , 2. 96 (2H， b r- s) , 3. 72 (2 H, t， J = 6Hz) ， 4. 56 (2H， s) , 4. 58 (2 H, s) ， 5. 34 (2 H, s) , 6. 81 (3H， m) , 7. 00 (4H, m) , 7. 21 (3H, m) , 7. 38 ( 1 H, m) , 7. 49 (lH, m) ， 7. 9 9 ( 1 H, m)
MS (T S P) ； m/z 515 (MH+) 実施例 32 _ 3- (4—メチルベンジル） -8- 「2— (2. 3—ジヒ ドロ 4H- 1. 3—ベン Vォキサジン一 4—オン一 3—ィル） ェチル， 一 1—フエ. ル一 1. 3. 8—トリァザスピロ 「4. 5Ί デカン一 4一オン
Ή-NMR (CDC 13) ； δ (ppm) 1. 68 (2 H, b r-s) ， 2 34 ( 3 H， s) ， 2. 6 8 (4 H, m) ， 2. 8 8 (2 H, b r- s) , 2. 9 7 (2 H, b r - s ) , 3. 7 1 ( 2 H, t， J= 5. 8 H z) , 4. 5 2 ( 2 H, s) , 4. 5 5 (2 H， s) , 5. 3 5 ( 2 H, s) ， 6. 7 8 ( 3 H， m) ， 7. 00 ( 1 H， d， J = 8 H z) , 4. 1 6 (7 H, m) , 7. 46 ( 1 H， m) ， 7. 9 9 ( 1 H, d， J = 8 H z)
MS (T S P) ； m/z 5 1 1 (MH+) 宰施例 3 _ 3 - (3—メチルベンジル） 一 8— 「2— ( 2， 3—ジヒ ドロ一 4 H- 1 . 3—べンゾォキサジン一 4—オン一 3—ィル） ェチル Ί — 1 —フエ二 ル一 1 . 3. 8— 卜リアザスピロ 「4. 5 Ί デカン一 4—オン
1 H-NMR (CD C 1 3) ； δ (ppm) 1. 6 9 (2 H, b r- s) , 2. 34 (3 H, s) ， 2. 6 9 (4 H， m) , 2. 8 9 ( 2 H, b r- s) , 2. 9 5 ( 2 H, b r- s) 3. 7 2 ( H, t , J = 6 H z) ， 4. 54 (2 H, s) ， 4. 5 5 (2 H, s) , 5. 34 ( 2 H, s) ， 6. 7 9 (3 H, m) ， 6. 8 0-7. 2 6 ( 8 H， m) ， 7. 47 ( l H， m) , 7. 9 9 ( 1 H， d， J = 8 H z)
MS (T S P) ； m/z 5 1 1 (MH+) 卖施例 34 _ - ( 2—メチルベンジル） 一 8— 「2— ( 2. 3—ジヒドロー 4H- 1 . 3—ベンゾォキサジン一 4—オン一 3—ィル） ェチル， 一 1 —フエ二 ルー 1 . 3. 8—トリアザスピロ 「4. 5 デカン一 4—オン
1 H-NMR (CD C 1 3) ； δ (ppm) 1. 6 8 ( 2 H, b r- s) , 2. 34 (3 H， s) ， 2. 6 9 (4H， m) , 2. 80 (2 H. b r- s) ， 2. 9 8 ( 2 H, m) , 3. 7 1 ( 2 H， t， J = 6 H z) , 4. 47 ( 2 H, s) , 4. 6 2 (2 H， s) ， 5. 34 ( 2 H, s) , 6. 78 (3 H, m) , 7. 0 0 ( 1 H, d， J = 8 H z) , 4. 1 1〜 7. 2 6 (7 H, m) ， 7. 47 ( 1 H， m) , 7. 9 9 ( 1 H, d, J = 8 H z) MS (T SP) ； m/z 5 1 1 (MH+) 幸施例 3 5 _ 3 - (4ーメ トキシベンジル） - 8 - 「2— ( 2. 3—ジヒ ドロ -4 H- 1 . 3—べンゾォキサジン一 4一オン一 3—ィル） ェチル， 一 1 一フエ 二ルー 1 . 3. 8—トリアザスピロ 「4. 5 Ί デカン一 4一オン
1 H-NMR (CDC 1 3) ； δ (ppm) 1. 6 8 (2 H, b r- s) , 2. 6 6 (4H， m) ， 2. 94 ( 2 H, b r- s) , 2. 9 6 ( 2 H, m) ， 3. 7 1 ( 2 H, t , J = 6 H z) , 3. 8 0 ( 3 H， s) ， 4. 5 2 ( 2 H, s) , 4. 5 3 ( 2 H， s) , 5. 3 8 (2 H, s) ， 6. 7 8 (3 H， m) , 6. 8 8 ( 2 H, s， J = 8 H z) ， 7. 0 1 ( 1 H， d， J = 8 H z) ， 7. 2 5 ( 5 H， m) , 7. 49 ( l H, m) ， 7. 9 9 ( 1 H, d, J = 8 H z)
MS (T SP) ； m/z 5 27 (MH+) ま麵 R _ 3— 卜キシベンジル - 8 - 「2— ( P.. 3—ジヒ ド '口
-4H- 1 . 3—ベン Vォキサジン一 4—オン一 3—ィル） ェチル Ί — 1 —フエ ニル一 1 . 3. 8—トリアザスピロ 「4. 51 デカン一 4—オン
1 H-NMR (CD C 1 3) ； δ (ppm) 1. 6 8 (2 H, b r— s) ， 2. 68 (4H, m) , 2. 7 9 (2 H， b r- s) ， 2. 9 8 ( 2 H, m) ， 3. 7 1 ( 2 H, t， J = 6 H z) , 3. 7 9 (3 H, s) , 4. 54 ( 2 H, s) , 4. 5 6 (2 H, s) , 5. 3 5 (2 H, s) , 6. 8 1 (6 H， m) , 7. 0 0 ( 1 H， d， J = 8 H z) , 7. 1 5 ( 3 H， m) ， 7. 2 6 ( 1 H, m) ， 7. 47 ( 1 H， m) ， 7. 9 9 ( 1 H， d， J = 8 H z)
MS (T SP) ； m/z 5 2 7 (MH+) 実施例 37 3—ェチル一 8— 「2— ( 2. 3—ジヒ ドロ一 4 H— 1 - 3—ベ ンソ'ォキサジン一 4一オン一 3—ィル） ェチル 1 一 1 —フエ二ルー 1 . 3. 8 - ト |)ァザスピロ 「4. Π1 デカン一 4—ォ、ノ 1 H-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 1. 23 ( 3 H, t , J = 7 H z) , 1. 63 ( 2 H, br - s) , 2. 64 (4 H, m) , 2. 90 (4H, m) 3. 48 (2 H, q, J = 7Hz) ， 3. 70 (2 H, t， J = 6 Hz) , 4. 68 (2 H, s) ， 5. 34 (2 H, s) , 6. 82 (3H， m) , 7. 00 ( 1 H, d, J = 8Hz) ， 7. 1 1 ( 1 H, t， J = 8Hz) , 7. 22 (2H， t, J = 8Hz) , 7. 47 ( 1H， m) ， 7. 99 ( 1H， d, J = 8Hz)
MS (T S P) ； m/z 435 (MH+)
MM 38 3- (2—フルォロベンジル） 一8— 「2— (2. 3—ジヒド '口 -4H- 1. 3—ベン Vォキサジン一 4—オン一 3—ィル ェチル， 一 1—フエ ニル一 1. 3. 8—卜リアザスピロ 「4. 1 デカン一 4一オン
1 H-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 1. 68 ( 2 H, b r-s) , 2. 65 (4H， m) , 2. 94 (4H, m) , 3. 7 1 ( 2 H, t , J = 6 H z ) , 4. 66 (2 H, s) , 4. 77 ( 2 H, s) ， 5. 34 (2 H, s) , 6. 8 3〜7. 28 (9H， m) ， 7. 35 (2H， m) , 7. 49 ( l H, m) ， 7. 99 ( 1H， d， J = 8Hz)
MS (T S P) ； m/z 515 (MH+) 幸施例 3 _ 3- (2—クロ口ベンジル） 一8— 「2— (2. 3—ジヒ ドロ一 4H- 1. 3—ベンゾォキサジン一 4—オン一 3—ィル） ェチル Ί 一 1一フエ二 ル一 1. 3. R- K I)ァザスピロ 「4. 5Ί デカン一 4—オン
Ή-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 1. 67 (2 H, b r- s) , 2. 68 (4H， m) ， 2. 95 (4H, m) , 3. 71 (2H， t , J = 6 H z) , 4. 61 (2 H, s) ， 4. 74 ( 2 H, s) ， 5. 34 (2 H, s) ， 6. 7 8 (3H， m) , 7. 00 ( 1 H， d， J = 8Hz) , 7. 21〜 7. 48 (8 H， m) ， 7. 99 ( 1 H, d， J = 8Hz)
MS (TSP) ； m/z 531 (MH+) ， 533 M40 3- (2—メ 卜キシベンジル） 一 S— 「2— ( 2. 3—ジヒドロ -4 H- 1 . 3—ベンソ'ォキサジン一 4—オン一 3—ィル） ェチル， ― 1 —フエ 二ルー 1 . 3. 8—トリァザスピロ 「4. 51 デカン一 4一オン
1 H-NMR (CD C 1 3) ； 6 (ppm) 1. 6 8 (2 H, b r- s) ， 2. 70 (4 H, m) ， 2. 9 0 (2 H, b r- s) ， 3 , 00 ( 2 H， m) ， 3. 7 1 ( 2 H, t， J = 6 H z) ， 3. 8 1 (3 H, s) , 4. 5 4 ( 2 H, s) ， 4. 6 2 ( 2 H, s) , 5. 3 5 (2 H, s) ， 6. 7 9 (3H, m) ， 6. 9 9 (3 H， m) ， 7. 2 1 (4 H， m) , 7. 32 ( l H， m) ， 7. 49 ( 1 H， m) ， 7. 9 9 ( 1 H, m)
MS (T S P) ； m/z 5 2 7 (MH+) mM41 _ 3 - (2—シァノベンジル） - 8 - 「2— ( 2. 3—ジヒ ドロ一 4H— 1 . 3—ベン Vォキサジン一 4—オン一 3—ィル） ェチル Ί — 1 一フエ二 ルー 1 . 3. 8—トリアザスピロ 「4. 51 デカン一 4—オン
1 H-NMR (CDC 1 3) ； δ (ppm) 1. 6 8 (2 H, b r- s) , 2. 64 (4 H, m) , 2. 9 9 (4 H, m) , 3. 7 1 ( 2 H, t， J = 6 H z) ， 4. 64 ( 2 H， s) , 4. 8 3 ( 2 H, s) ， 5. 34 (2 H, s) ， 6. 8 3 (3 H, m) ， 7. 00 ( 1 H， d, J = 8 H z) ， 7. 1 3 ( 1 H， t , J = 8 H z) . 7. 2 0 (2 H, t， J = 8 H z) , 7. 5 0 (3 H, m) , 7. 6 1 ( 1 H, t， J = 8 H z) ， 7. 70 ( 1 H, d， J = 8 H z) ， 7. 9 9 ( 1 H, m)
MS (T SP) ； m/z 5 2 2 (MH+) .W\ 2 _ 3 - (2—ブロモベンジル） - 8 - 「2— (2. 3—ジヒ ドロ一 4H- 1 . 3—ベン Vォキサジン一4—オン一 3—ィル） ェチル Ί — 1 一フエ二 ルー 1 . 3. 8—トリァザスピロ 「4. 51 デカン一 4一オン
1 H-NMR (CD C 1 3) ； δ (ppm) 1. 6 8 (2 H, b r- s) ， 2. 6 8 (4 H， m) , 2. 9 9 (4 H, m) , 3. 7 1 ( 2 H, t , J = 6 H z) ， 4. 5 8 ( 2 H, s) ， 4. 74 (2 H, s) ， 5. 34 (2 H, s) , 6. 7 8 ( 3 H， m) , 7. 00 ( 1 H， d, J = 8 H z) , 7. 2 1 (4 H, m) ， 7. 43 (2 H, d, J = 8 H z) , 7. 5 0 ( 1 H, m) ， 7. 5 8 ( 1 H, d, J = 8 H z) ， 7. 9 9 ( 1 H， d， J = 8 H z)
MS (T SP) ； m/z 5 2 7 (MH+) , 5 7 7 幸施例 4 3 _ 8— 「2— ( 1 . 2. . 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 1 — オン一 2—ィル） ェチル 1 — 1 一フエニル一 1 . 3. 8—トリァザスピロ 「4. 51 デカン一 4—オン
1 H-NMR (CD C 1 3) ； δ (p pm) 1. 7 1 ( 2 H, d, J = 1 4 H z) ， 2. 6 0-2. 7 5 (4 H, m) , 2. 9 0 (4 H, m) , 3. 04 ( 2 H, t , J = 7 H z) , 3. 6 7 ( 2 H, t， J = 7 H z) , 3. 73 (2 H, t , J = 7 H z) , 4. 7 2 ( 2 H, s) ， 6. 0 3 ( 1 H， b r- s) , 6. 8 0〜 6. 9 0 ( 3 H， m) , 7. 1 0〜 7. 5 0 ( 5 H， m) ， 8. 0 8 ( 1 H, d， J = 9 H z)
MS (T SP) ； m/z 40 5 (MH+) 幸施.例 44 _ 3—シクロプロピルメチル一 8— 「2— ( 1 . 2. 3. 4—テト ラヒ ド '口イソキノリン _ 1 一オン一 2—ィル）ェチル Ί - 1 —フエニル一 1 . 3 , 8—卜 |)ァザスピロ 「4. 5Ί デカン一 4—オン
1 H-NMR (CD C 1 3) ； δ (ppm) 0. 2 9 ( 2 H, q， J = 7 H z) , 0. 5 8 (2 H, q, J = 7 H z) , 0. 9 9 ( l H， m) , 1. 6 7 (2 H， d， J = 1 4 H z) ， 2. 5 5〜 2. 7 5 (4 H， m) ， 2. 80-3. 00 (4 H， m) , 3. 04 (2 H, t， J = 7 H z) ， 3. 2 9 (2 H, d， J = 7 H z) , 3. 6 7 ( 2 H, t , J = 7 H z) ， 3. 74 ( 2 H, m) ， 4. 7 8 ( 2 H， s) ， 6. 7 5〜 6. 9 0 ( 3 H， m) ， 7. 1 0〜 7. 5 0 ( 5 H, m) , 8. 08 ( 1H， d， J = 9Hz)
MS (T SP) ； m/z 459 (MH+) 幸施例 45 _ 8— 「2— (2. 3—ジヒドロ一 4H— 1. 3—ベン、ノチアジン —4—オン一 3—ィル） ェチル Ί — 1一フエニル一 1. 3. 8—トリァザスピロ 「4. 51 デカン一 4一オン
1 H-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 1. 73 ( 2 H, d， J= 14Hz) ， 2. 74 (4 H, m) , 2. 90 (4H， m) , 3. 80 ( 2 H, m) , 4. 7 3 ( 2 H, s) ， 4. 75 (2H， s) ， 6. 84 ( 1 H, br-s) , 6. 8 0〜6. 90 (3H， m) ， 7. 20〜 7. 45 ( 5 H, m) , 8. 12 ( 1 H, d， J = 9Hz)
MS (T S P) ； m/z 423 (MH+) 実施例 46 _ 3—ベンジル一S— 「2— (?, . 3—ジヒドロ一 4H— 1. 3— ベン Vチアジン一 4—オン一 3—ィル） ェチル Ί — 1—フエ二ルー 1. 3. 8— トリァザスピロ 「4. 51 デカン一 4一オン
1 H-NMR (CD C 13) ； δ ( m) 1. 70 ( 2 H, d, J= 14Hz) , 2. 60〜 2. 80 (4H, m) ， 2. 85〜 3. 10 (4H, m) , 3. 80 ( 2 H, t, J = 7Hz) , 4. 5 1 ( 2 H, s) ， 4. 59 ( 2 H, s) , 4. 75 (2 H, s) ， 6. 60〜 6. 75 (3H， m) ， 7. 10〜 7. 45 ( 1 OH, m) , 8. 12 ( 1 H, d， J = 9Hz)
MS (T SP) ； m/z 5 13 (MH+) 卖施例 47 _ 3—シクロプロピルメチル一8_ 「2— (2. 3—ジヒ ドロー 4 H- 1. 3—ベン Vチアジン一 4—オン一 3—ィル） ェチル， 一 1—フエニル一 1 - 3. 8—トリァザスピロ 「4. 1 デカン一 4一オン
1 H-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 0. 29 ( 2 H, q, J = 7 H z) , 0. 58 (2H， q, J = 7Hz) , 0. 97 ( 1H， m) , 1. 66 ( 2 H, d, J= 14Hz) , 2. 60〜 2. 75 (4 H, m) , 2. 80〜 3. 00 (4 H， m) , 3. 29 (2 H, d， J = 7Hz) ， 3. 78 ( 2 H, t， J = 7H z) , 4. 75 (2 H, s) ， 4. 78 ( 2 H, s) , 6. 75〜 6. 90 (3 H， m) ， 7. 15~7. 45 (5 H， m) ， 8. 12 ( 1 H， d， J = 9 H z) MS (T S P) ； m/z 477 (MH+) mM48 _ 3—ベンジルー 8— 「2— ( 1. 2. 3. 4—テトラヒ ドロキ十 ソ'リン一 4—オン一 3—ィル） ェチル Ί — 1—フエ二ルー 1. 3. S— 卜リアザ スピロ 「4. 5Ί デカン一 4一オン
1 H-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 1. 69 ( 2 H, d， J = 14Hz) , 2. 60~2. 75 (4 H, m) , 2. 85〜3. 10 (4H， m) ， 3. 69 (2 H, t , J = 7Hz) , 4. 30 ( 1 H, b r_s) , 4. 53 ( 2 H, s) , 4. 59 (2 H, s) , 4. 75 (2H， s) ， 6. 70〜 6. 95 (4H， m) , 7. 10〜 7. 40 (9H, m) , 7. 95 ( 1 H, d, J = 9Hz)
MS (TSP) ； m/z 496 (MH+) 宰施例 49 3—シクロプロピルメチル一8— 「2— ( 1. 2. . 4ーテ卜 ラヒ ドロキナゾリン一 4—オン一 3—ィル） ェチル， - 1—フエニル一 1. 3. 8—卜リアザスピロ 「4. 5Ί デカン一 4一オン
1 H-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 0. 29 (2H， q, J = 7 H z) , 0. 58 (2 H, q, J = 7Hz) , 0. 99 ( l H， m) , 1. 66 (2 H, d， J = 14 H z) , 2. 55〜 2. 75 (4H, m) , 2. 80〜 3. 00 (4 H, m) , 3. 28 ( 2 H, d， J = 7Hz) , 3. 69 (2 H, t, J = 7H z) ， 4. 30 ( 1H, br-s) , 4. 74 (2 H, s) , 4. 77 ( 2 H, s) ， 6. 80〜 6. 95 (5H， m) , 7. 15〜 7. 35 (3H， m) , 7. 95 ( 1 H, d, J = 9 H z) MS (T S P) ； m/z 460 (MH+) 雜俐 0 8— 「2— (3. 4—ジ -口キ十リリン一 4—オン一 3—ィル） ェチル Ί - 1 一フエ二ルー 1 . 3. 8—トリアザスピロ 「4. 5 Ί デカン一 4一
1 H-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 1. 69 ( 2 H, d, J= 14Hz) , 2. 60〜 3. 00 (8H， m) ， 4. 14 (2H， d, J = 7 H z) ， 4. 7 3 ( 2 H, s) ， 6. 70-6. 90 (4H, m) , 7. 28 (2 H, m) , 7. 52 ( l H， m) ， 7. 77 ( 2 H, m) , 8. 1 0 ( 1 H, s) , 8. 33 ( 1 H， d, J = 7Hz)
MS (TSP) ； m/z 404 (MH+) 卖施例 5 1 _ 3—ベンジルー 8— 「2— (3. 4ージヒ ドロキナソ 'リン一 4— オン一 3—ィル） ェチル Ί — 1—フエ二ルー 1 . 3. 8—トリァザスピロ 「4. 51 デカンー4一オン
1 H-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 1. 67 (2 H, d， J= 14Hz) ， 2. 60〜 3. 10 (8H， m) ， 4. 14 ( 2 H, d， J = 7Hz) , 4. 5 3 ( 2 H, s) ， 4. 58 ( 2 H, s) , 6. 70〜 6. 85 (3H， m) , 7. 20〜7. 40 (7H, m) ， 7. 52 ( 1 H， m) , 7. 77 (2H， m) , 8. 10 ( 1 H, s) , 8. 33 ( 1 H, d, J = 7Hz)
MS (TSP) ； m/z 494 (MH+)
52 3—シクロプロピルメチルー 8— 「2— (3. 4—ジヒドロキナ ゾリンー 4一オン一 3—ィル） ェチル Ί 一 1 _フエ二ルー 1 . 3. 8—トリアザ スピロ 「4. 51 デカン一 4—オン
1 H-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 0. 29 ( 2 H, q, J = 7Hz) ， 0. 58 (2H， q, J = 7Hz) ， 0. 99 ( 1 H, m) ， 1. 65 (2 H, d, J = 14H z) ， 2. 60〜 3. 050 (8H, m) , 3. 28 ( 2 H, d, J = 7Hz) ， 4. 13 (2H, d， J = 7Hz) ， 4. 77 ( 2 H, s) , 6. 80〜 6. 90 (3H， m) ， 7. 28 (2H, m) , 7. 51 (lH， m) , 7. 77 (2H, m) , 8. 10 ( 1H， s) ， 8. 33 ( 1H， d， J = 7H z)
MS (T SP) ； m/z 458 (MH+) mm 1 ォピオイ ド' の 親.
オビオイ ド ( 受容体の膜画分はラット前脳より調製した。 膜画分の調製には、 まずラット前脳を 10倍量の 0. 32Mショ糖液でホモジナイズし、 得られたホ モジネートを 90 O xgで 10分間遠心分離した。 続いて上清を 1 150 O xg で 20分間遠心分離し、 沈査を得た。 この沈査をアツセィ緩衝液 （50mM T r i s-HC 1, pH=7. 4) にて遠心洗浄し、 最終的に得られた膜画分を実 験に使用した。
結合実験は、 得られた膜画分と放射性リガンド [3H] — Na 1 t r i nd o 1 eとを用いて行った。被験化合物の存在下、 膜画分と終濃度 I nMの [3H] — N al t r indo l eとを加えて、 25°Cで 90分間インキュベーションした。 GFZBフィル夕一で迅速濾過することにより反応を止め、 さらに 5 mlのアツ セィ緩衝液で洗浄した。放射活性は液体シンチレーシヨンカウン夕一で計測した。 非特異的結合は 10 Na 1 t r i nd o 1 eにより決定し、 これとの差か ら特異的結合を算出した。 各化合物の I C 5。値を非線形最小二乗法回帰分析によ り決定した後、 Cheng and Prusoffの式を用いて K i値を算出した。
上記の方法により、 本発明の化合物のオビオイ ド (5受容体結合親和性を測定し た結果を次の表 1にまとめた。 表 1
Figure imgf000058_0001
産業上の利用可能性
本発明により提供される化合物はオビオイ ド 5受容体親和性を有しており、 こ の特性を持つ医薬は、精神分裂病、鬱病、脳卒中、 てんかん、 アルツハイマー病、 パーキンソン病をはじめとする中枢神経系疾患や疼痛をはじめとする末梢神経系 疾患の予防及び/又は治療に有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記の一般式 （ I )
Figure imgf000059_0001
[式中、 Xは、 —0—、 一 S―、 一 N=、 — NH―、 又は— CH2—を表し、 nは 0、 1、 又は 2を表し、
は単結合又は二重結合を表し、
R 1は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 置換されてもよい低級アルキル 基、 置換されてもよい低級アルケニル基、 又は置換されてもよい低級アルコキシ 基を表し、
R 2は水素原子、 置換されてもよい低級アルキル基、 又は置換されてもよい低級 アルケニル基を表し、
R3は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 置換されてもよい低級アルキル 基、 置換されてもよい低級アルケニル基、 又は置換されてもよい低級アルコキシ を表し、
R 4は水素原子、 置換されてもよい低級アルキル基、 又は置換されてもよい低級 アルケニル基を表す]
で表される化合物又はその塩。
2. Xがー 0_、 ― S―、 ― N=、 ― NH—、 又は—CH2—であり、 nが 1、 又は 2であり、
ニニが単結合又は二重結合であり、
R 1が水素原子又は置換されてもよ 、低級アルコキシ基であり、 R 2が水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基であり、
R 3が水素原子又は置換されてもよい低級アルコキシ基であり、
R 4が水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基である、
請求の範囲第 1項に記載の化合物又はその塩。
3 . Xが— 0—であり、
nが 1であり、
二が単結合であり、
R 1が水素原子又は低級アルコキシ基であり、
R 2が水素原子又は飽和若しくは不飽和の 3〜 6員炭素環基で置換されてもよい 低級アルキル基であり、
R 3が水素原子又は低級アルコキシ基であり、
R 4が水素原子又は飽和若しくは不飽和の 3〜 6員炭素環基で置換されてもよい 低級アルキル基である、
請求の範囲第 1項に記載の化合物又はその塩。
4 . R 1又は R 3が置換低級アルキル基、 置換低級アルケニル基、 又は置換低級ァ ルコキシ基である場合に、 これらの基の置換基が飽和又は不飽和の 3〜6員炭素 環基であり、
R 2又は R 4が置換低級アルキル基又は置換低級アルケニル基である場合に、 こ れらの基の置換基が飽和又は不飽和の 3〜 6員炭素環基である、 請求の範囲第 1 項に記載の化合物又はその塩。
5 . 請求の範囲第 1項ないし第 4項のいずれか 1項に記載の化合物及び薬理学的 に許容しうるその塩からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む医薬。
6 . 請求の範囲第 1項ないし第 4項のいずれか 1項に記載の化合物及び薬理学的 に許容しうるその塩からなる群から選ばれる物質とともに製剤用添加物を含む医 薬組成物の形態の請求の範囲第 5項に記載の医薬。
7 . オビオイ ド (5受容体親和性を有する医薬である請求の範囲第 5項又は第 6項 に記載の医薬。
8 . 中枢神経系疾患又は末梢神経系疾患の予防及び/又は治療のための医薬であ る請求の範囲第 5項又は第 6項に記載の医薬。
9 . 中枢神経系疾患が精神分裂病、鬱病、脳卒中、てんかん、 アルツハイマー病、 又はパーキンソン病である請求の範囲第 8項に記載の医薬。
1 0 . 末梢神経系疾患が疼痛である請求の範囲第 8項に記載の医薬。
1 1 . 請求の範囲第 1項ないし第 4項のいずれか 1項に記載の化合物及び薬理学 的に許容しうるその塩からなる群から選ばれる物質を含有するオビオイ ド (5受容 体作用薬。
1 2 . 請求の範囲第 5項又は第 6項に記載の医薬の製造のための請求の範囲第 1 項ないし第 4項のいずれか 1項に記載の化合物及び薬理学的に許容しうるその塩 からなる群から選ばれる物質の使用。
1 3 . 中枢神経系疾患の予防及び/又は治療方法であって、 請求の範囲第 1項な いし第 4項のいずれか 1項に記載の化合物及び薬理学的に許容しうるその塩から なる群から選ばれる物質の予防及び/又は治療有効量をヒトを含む哺乳動物に投 与する工程を含む方法。
1 4 . 末梢神経系疾患の予防及び/又は治療方法であって、 請求の範囲第 1項な いし第 4項のいずれか 1項に記載の化合物及び薬理学的に許容しうるその塩から なる群から選ばれる物質の予防及び/又は治療有効量をヒトを含む哺乳動物に投 与する工程を含む方法。
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