KR20230104767A

KR20230104767A - 모르피난 유도체

Info

Publication number: KR20230104767A
Application number: KR1020237022162A
Authority: KR
Inventors: 히로시 나가세; 히데아키 후지이; 아키요시 사이토; 에리코 나카타; 마사아키 히로세; 이사오 오오이; 고헤이 하야시다
Original assignee: 닛뽕 케미파 가부시키가이샤
Priority date: 2015-03-17
Filing date: 2016-03-17
Publication date: 2023-07-10
Also published as: IL254473A0; DK3272750T3; US20200079775A1; AU2020270503B2; TWI778933B; MY197742A; PH12017501655B1; JP7375076B2; US20230159530A1; CN113292559A; JP2020117533A; RU2017134286A; EP3272750B1; RU2762567C2; SG11201707427TA; CN107614500A; BR112017019805B1; AU2020270503C9; MA41790A; CY1124908T1

Abstract

다음의 일반식 (I) (식 중, R¹ 은, 수소, C_1-10알킬, 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬 외를 나타내고, R²는, N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자와 적어도 1 개의 탄소 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 그리고 인접하는 고리 구성 원자의 적어도 1 세트는 2 중 결합을 가지며, 추가로 적어도 1 개의 옥소기로 치환되어 있는 헤테로 고리를 나타내고, 여기서, Y 는 R²의 고리 구성 원자인 탄소 원자와 결합하고, R³, R⁴ 및 R⁵는, 수소, 하이드록시 외를 나타내고, R^6a 및 R^6b는, 수소 외를 나타내고, R⁷ 및 R⁸은, 수소 외를 나타내고, R⁹ 및 R¹⁰은 동일 또는 상이하여, 수소 외를 나타내고, X 는 O 또는 CH₂를 나타내고, 그리고, Y 는 C(=O) 를 나타낸다.) 로 나타내는 모르피난 유도체, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 항불안약, 항우울약 등으로서 사용한다.

Description

모르피난 유도체{MORPHINAN DERIVATIVE}

본 발명은, 오피오이드 δ 수용체 아고니스트 작용을 갖는 모르피난 유도체에 관한 것이다.

오피오이드는, 오피오이드 수용체에 결합하여 효과를 발휘하고, 오피오이드 수용체에는, μ, δ, κ 3 개의 서브 타입이 존재한다. μ, δ, κ 3 개의 서브 타입 모두, 그 아고니스트가 진통 작용을 갖는 것이 알려져 있다.

그러나, 오피오이드 μ 수용체에 대한 친화성이 높은 아고니스트인 모르피네는, 강력한 진통 작용을 갖는 한편으로, 의존성, 약물 남용, 내성, 호흡 억제, 소화관의 운동 억제에 의한 변비, 악심 구토, 혈압 저하, 제맥, 기침 반사 억제, 졸음, 등의 부작용이 있다.

오피오이드 κ 수용체의 선택적인 아고니스트인 엡타조신은, 강한 진통 작용을 갖는데, 의존성, 내성, 졸음, 변비, 호흡 억제는 경도이지만, 발한, 악심 구토, 구갈이 인정된다.

한편, 오피오이드 δ 수용체를 활성화하면, 진통, 항우울, 및 항불안 효과를 초래하는 것이 알려져 있다. 예를 들어, 오피오이드 δ 수용체의 내인성 리간드인 엔케팔린은 진통 작용을 갖는 것이 알려져 있다. 또, 수용체 결손 마우스에 있어서 불안 상태 및 우울 상태 행동일한 의미 증가가 일어나는 것 (비특허문헌 1), 엔케팔린-δ 수용체 시스템의 항진이 정동 조절에 관여하는 것이 알려져 있다 (비특허문헌 2). 또한 래트나 마우스의 각종 불안 및 우울 모델에 있어서 여러 가지 δ 수용체 아고니스트의 항우울·항불안 상태 작용이 δ 수용체 안타고니스트에 의해 길항되는 점에서, δ 수용체의 선택적인 아고니스트의 항우울·항불안약으로서의 유용성이 나타나 있다 (비특허문헌 3 ∼ 7, 특허문헌 1, 특허문헌 2). 오피오이드 δ 수용체를 선택적으로 활성화하는 아고니스트는, 오피오이드 μ 수용체나 오피오이드 κ 수용체의 활성화를 통해서 나타나는 부작용을 갖지 않거나 거의 갖지 않는 것이 기대되고 있다.

그 외, δ 수용체의 활성화는, 파킨슨병이나 알츠하이머병 등의 신경 변성 질환, 허혈이나 뇌졸중, 배뇨 장해, HIV 감염, 알코올 의존증, 당뇨병 등에 대한 개선 효과가 시사되어 있다 (비특허문헌 8). 지금까지, 오피오이드 δ 아고니스트로서는, 여러 가지 화합물이 보고되어 있고, 그 진통 작용, 항우울 작용 및 항불안 작용이 실증되어 있다 (특허문헌 1 ∼ 6, 비특허문헌 9). 또한, SNC80, BW373U86 등의 일부의 오피오이드 δ 아고니스트는 경련을 유발하는 것이 보고되어 있다 (비특허문헌 5, 6 및 10).

항우울약으로서는, 고전적인 3 환계 항우울약 및 모노아민 산화 효소 저해약에 더하여, 4 환계 항우울약, 트리아졸로피리딘계 항우울약이 개발되고, 최근에는, 선택적 세로토닌 재흡수 저해약 (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors ： SSRI) 이나 세로토닌·노르아드레날린 재흡수 저해약 (serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor ： SNRI), 노르아드레날린 작동성·특이적 세로토닌 작동성 항우울약 (Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressant ： NaSSA) 이 번용되고 있다. 그러나, 어느 항우울약도 관해율로 보았을 경우의 유효성은 결코 높지 않다. 또, 복용 개시 후 조기에 있어서의 공격성의 항진이나, 약년령 환자에서 자살 염려, 자살 기도의 리스크가 증가하는 등, 그 유용성은 한정적이다.

항불안약으로서는, 벤조디아제핀계 약물이 널리 사용되지만, 이 계통의 약물에는 상용량에 있어서의 의존성, 최면 작용, 근이완, 진정, 인지 기능 저하 등의 유해 작용 때문에, 고령자나 전신 상태가 나쁜 환자에게는 사용하기 어려운 등의 미해결의 문제가 있다. 최근에는, 항우울약으로서 개발된 SSRI 나 SNRI 가 여러 가지의 불안 장해에도 적응을 확대하고 있지만, 즉효성은 없고, 유해 작용도 출현한다. 또, 바르비트르산 등의 마취약에도 항불안 작용은 있지만, 작용량과 치사량이 가깝기 때문에 위험한 약제이다.

따라서, 현재 사용되고 있는 약제와는 상이한 작용 기서로 효과를 발휘하고, 부작용 및 안전성이 보다 개선된 항불안약, 항우울약의 개발이 요망되고 있다.

일본 공표특허공보 2006-522775 WO 2001/046192 WO 2008/001859 WO 2013/035833 WO 2014/021273 WO 2014/136305

Nature Genetics 2000, 25, 195 Neuroscience 2005, 135, 305 J.Pharmacol. Exp. Ther. 2011, 338, 195 Trends in Neurosciences 2013, 36, 195 Behavioural Brain Research 2011, 223, 271 Neuropharmacology, 2013, 67, 485 Current Neuropharmacology, 2012, 10, 231 Psychopharmacology (Berl) 2013, 228, 1 Tetrahedron, 2011, 67, 6682 The International Narcotics Research Conference 2014, July 13, 2014

본 발명의 과제는, 유효성이 높고, 의존성, 내성, 호흡 억제, 변비, 악심 구토, 혈압 저하, 제맥, 기침 반사 억제, 최면 작용, 근이완, 진정, 인지 기능 저하, 발한, 구갈 등의 유해 작용이 적고, 안전한, 항불안약, 항우울약, 진통약, 파킨슨병 치료약 및 빈뇨·요실금 치료약을 제공하는 것이다. 본 발명의 과제는, 항우울 작용, 항불안 작용, 진통 작용을 동시에 발휘하는 것도 가능한 안전한 약제를 제공하고, 우울, 불안, 통증에 사로잡힌 환자에게 복음을 제공하는 것이다. 그리고, 본 발명의 과제는, 우울, 불안, 통증을 1 약제로 동시에 치료할 수 있고, 안전하고 경구 복용 또는 주사에 의한 투여 (예를 들어 피하 주사) 가능한 약제를 제공하는 것에 있다.

(1) 본 발명은, 다음의 일반식 (I),

[화학식 2]

(식 중, R¹ 은 수소 ； C_1-10알킬 ； C_6-10아릴 ； C_2-6 알케닐 ； 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬 ； 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬 ； C_3-6시클로알킬 ； 또는 헤테로아릴 부분이 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 헤테로아릴알킬을 나타내고,

R²는 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자와 적어도 1 개의 탄소 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 그리고 인접하는 고리 구성 원자의 적어도 1 세트는 2 중 결합을 가지며, 추가로 적어도 1 개의 옥소기로 치환되어 있는 헤테로 고리를 나타내고,

여기서, R²는 R²의 고리 구성 원자인 탄소 원자를 개재하여 Y 와 결합하고,

R³, R⁴ 및 R⁵는 동일 또는 상이하여, 수소 ； 하이드록시 ； 할로겐 ； 시아노 ； 카르바모일 ； C_1-6알콕시 ； C_6-10아릴옥시 ； C_1-6 알카노일옥시 ； 니트로 ； 아미노 ； C_1-8알킬아미노 ； C_6-10아릴아미노 또는 아실 부분의 탄소 원자수가 2 ∼ 6 인 아실아미노를 나타내고,

R^6a 및 R^6b는 동일 또는 상이하여, 수소 ； 불소 또는 하이드록시를 나타내거나, 또는 R^6a 및 R^6b가 하나가 되어 =O 를 나타내고,

R⁷ 및 R⁸은 동일 또는 상이하여, 수소 ； 불소 또는 하이드록시를 나타내고,

R⁹ 및 R¹⁰은 동일 또는 상이하여, 수소 ； C_1-6알킬 ； C_6-10아릴 ； N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하는 헤테로아릴 ； 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬 ； 헤테로아릴 부분이 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 헤테로아릴알킬 ； 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬 또는 C_2-6 알케닐을 나타내고,

X 는 O 또는 CH₂를 나타내고,

그리고, Y 는 C(=O) 를 나타낸다.

단, R¹의 C_1-10알킬 ； 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬의 알킬렌 부분 및 시클로알킬 부분 ； 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 알킬렌 부분 ； 그리고 헤테로아릴 부분이 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 헤테로아릴알킬의 알킬렌 부분은,

1 ∼ 6 개의 할로겐 ； 하이드록시 ； C_1-6알콕시 ； C_6-10아릴옥시 ； C_1-6 알카노일 ； C_1-6 알카노일옥시 ； 카르복실 ； 알콕시 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알콕시카르보닐 ； 카르바모일 ； 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 알킬카르바모일 ； 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 디알킬카르바모일 ； 알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬술포닐 ； 아미노술포닐 ； 알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬술피닐 ； 알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬티오 ； 1 ∼ 6 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알콕시 ； 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 인 아릴카르보닐에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고,

그리고, R¹의 C_6-10아릴 ； 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 아릴 부분 ； R³, R⁴ 및 R⁵의 C_6-10아릴옥시의 아릴 부분 ； 및 C_6-10아릴아미노의 아릴 부분 ； 그리고 R⁹ 및 R¹⁰의 C_6-10아릴 ； N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하는 헤테로아릴 ； 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 아릴 부분 ； 및 헤테로아릴 부분이 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴 부분은,

C_1-6알킬 ； C_1-6알콕시 ； C_1-6 알카노일옥시 ； 하이드록시 ； 알콕시 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알콕시카르보닐 ； 카르바모일 ； 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 알킬카르바모일 ； 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 디알킬카르바모일 ； 할로겐 ； 니트로 ； 시아노 ； 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알킬 ； 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알콕시 ； 페닐 ； N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하는 헤테로아릴 ； 페녹시 ； 알킬의 탄소 원자수가 1 ∼ 3 인 페닐알킬 ； 메틸렌디옥시에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고,

R²의 헤테로 고리는, 옥소기 외에, 상기 서술한 R¹의 C_6-10아릴이 가지고 있어도 되는 치환기를 가지고 있어도 되고,

또한 R¹이 C_1-10알킬인 경우, NR¹¹R¹²로 치환되어 있어도 되고, 여기서 R¹¹ 및 R¹²는 동일 또는 상이하고, 수소 ； C_1-10알킬 ； 혹은 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬이거나, 또는 R¹¹과 R¹²와 R¹¹ 및 R¹²가 결합하고 있는 질소 원자, 또한 원하는 바에 따라 1 ∼ 2 개의 헤테로 원자가 하나가 되어 5 ∼ 7 원자 고리를 형성해도 되고,

그리고 또 R¹의 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 알킬렌 부분은, 페닐 또는 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알킬에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다.)

로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물에 관한 것이다.

또, 본 발명은, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물로 이루어지는 의약에 관한 것이다.

또, 본 발명은, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.

또, 본 발명은, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 진통제에 관한 것이다.

또, 본 발명은, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 항우울제에 관한 것이다.

또, 본 발명은, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 항불안제에 관한 것이다.

또, 본 발명은, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 우울을 완화, 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.

또, 본 발명은, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 불안을 완화, 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.

또, 본 발명은, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 통증의 완화, 예방 또는 치료의 방법에 관한 것이다.

또, 본 발명은, 통증, 우울, 불안의 완화, 예방 또는 치료를 위한, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 사용에 관한 것이다.

또, 본 발명은, 인간에 있어서의 통증, 우울, 불안을 완화, 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 유효량의 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 인간에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.

또, 본 발명은, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 파킨슨병의 치료제에 관한 것이다.

또, 본 발명은, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 파킨슨병을 완화, 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.

또, 본 발명은, 파킨슨병의 완화, 예방 또는 치료를 위한, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 사용에 관한 것이다.

또, 본 발명은, 인간에 있어서의 파킨슨병을 완화, 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 유효량의 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 인간에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.

또, 본 발명은, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 빈뇨 또는 요실금의 치료제에 관한 것이다.

또, 본 발명은, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 빈뇨 또는 요실금을 완화, 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.

또, 본 발명은, 빈뇨 또는 요실금의 완화, 예방 또는 치료를 위한, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 사용에 관한 것이다.

또, 본 발명은, 인간에 있어서의 빈뇨 또는 요실금을 완화, 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 유효량의 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 인간에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.

또, 본 발명은, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 녹내장의 치료제에 관한 것이다.

또, 본 발명은, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 녹내장을 완화, 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.

또, 본 발명은, 녹내장의 완화, 예방 또는 치료를 위한, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 사용에 관한 것이다.

또, 본 발명은, 인간에 있어서의 녹내장을 완화, 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 유효량의 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 인간에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.

본 발명이 제공하는 화합물인 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물은, 오피오이드 δ 수용체에 대해 강력한 아고니스트 활성을 가지며, 또한 μ 및 κ 수용체에 대해서는 활성화를 나타내지 않거나, 또는 매우 약한 활성화밖에 나타내지 않기 때문에, 오피오이드 δ 수용체의 활성화에 의한 우수한 항우울 작용, 항불안 작용, 진통 작용, 파킨슨병의 치료 작용, 빈뇨·요실금의 치료 작용을 갖는다. 본 발명의 화합물은, 오피오이드 μ 수용체 및 κ 수용체에 대해서는 활성화를 나타내지 않거나, 또는 매우 약한 활성화밖에 나타내지 않기 때문에, 의존성, 약물 남용, 내성, 호흡 억제, 소화관의 운동 억제에 의한 변비, 악심 구토, 혈압 저하, 제맥, 기침 반사 억제, 졸음, 발한, 구갈 등의 부작용을 갖지 않거나, 매우 약하다. 또, 본 발명의 화합물은, 검토한 한, 다른 수용체, 채널, 효소에 대해서는 작용하지 않거나, 매우 약간의 작용밖에 나타내지 않는다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 경련, 근이완, 진정, 인지 기능 저하 등의 유해 작용이 전혀 없거나 매우 약한 것을 기대할 수 있다.

본 발명의 화합물은, 경구 투여 또는 주사에 의한 투여 (예를 들어 피하 주사) 에 의해 높은 혈중 농도 및 뇌내 이행성을 나타내므로, 경구 투여 또는 주사에 의한 투여에 의해 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물은, 간세포 유래의 미크로솜 중에서 대사되기 어렵기 때문에, 약물 대사의 관점에서 우수하다. 대사 산물에 의한 부작용의 우려도 적다.

본 발명의 화합물은, 심근 활동 전위의 재분극을 담당하는 칼륨 이온 채널인 Kv11.1 (또는 hERG ； human Ether-a-go-go Related Gene) 에 대한 저해 활성을 전혀 갖지 않거나, 무시할 수 있는 정도로 약하기 때문에, QT 간격의 연장에 의한 돌연사의 우려라는 점에서, 안전한 약제이다.

본 발명의 화합물은, 유효성이 높고 안전한 약제이다.

본 발명의 화합물은, 하나의 약제로, 우울, 불안, 통증의 모든 것을 동시에 해소할 수 있다.

도 1 은 화합물 1 에 관한 마우스 고가식 십자 미로 시험의 결과를 나타내는 도면이다.
도 2 는 화합물 7 에 관한 마우스 고가식 십자 미로 시험의 결과를 나타내는 도면이다.
도 3 은 화합물 3 에 관한 마우스 고가식 십자 미로 시험의 결과를 나타내는 도면이다.
도 4 는 화합물 9 에 관한 마우스 고가식 십자 미로 시험의 결과를 나타내는 도면이다.
도 5 는 화합물 10 에 관한 마우스 고가식 십자 미로 시험의 결과를 나타내는 도면이다.
도 6 은 화합물 3, 7, 10 에 관한 래트 고가식 십자 미로 시험의 결과를 나타내는 도면이다.

다음으로 본 발명을 한층 더 상세하게 설명한다.

상기 (1) 의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 중, 바람직하게는 다음의 것을 들 수 있다.

(2)

R¹ 이 C_1-10알킬 ； 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬 ； 또는 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬인 (1) 의 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(3)

R¹ 이 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬인 상기 (1) 또는 (2) 에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(4)

R¹ 이 하이드록시로 치환된 C_2-6알킬 ； 1 ∼ 6 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6 알킬 ； 또는 C_1-6알콕시로 치환된 C_2-6알킬인 (1) 의 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(5)

R¹ 이 알릴, 플루오로프로필, 2-(피리딘-3-일)에틸, 2-(메틸술포닐)에틸 또는 2-(아미노술포닐)에틸인 (1) 의 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(6)

R²가 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자와 적어도 1 개의 탄소 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 그리고 인접하는 고리 구성 원자의 적어도 1 세트는 2 중 결합을 가지며, 추가로 적어도 1 개의 옥소기로 치환되어 있는 5 ∼ 7 원자의 헤테로 고리 또는 그 헤테로 고리에 벤젠 고리가 축합된 헤테로 고리인 상기 (1) ∼ (5) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(7)

R²가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘 1-옥사이드인, 상기 (1) ∼ (6) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(8)

R²가 피리딘 1-옥사이드인 상기 (1) ∼ (7) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(9)

R²가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘-2(1H)-온인, 상기 (1) ∼ (6) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(10)

R²가 피리딘-2(1H)-온 ； 1-C_1-6알킬피리딘-2(1H)-온 ； 또는 6-C_1-6알킬피리딘-2(1H)-온인, 상기 (1) ∼ (6) 혹은 (9) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(11)

R²가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘-4(1H)-온인, 상기 (1) ∼ (6) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(12)

R²가 피리딘-4(1H)-온 또는 1-C_1-6알킬피리딘-4(1H)-온인, 상기 (1) ∼ (6) 혹은 (11) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(13)

R²가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리다진-3(2H)-온인, 상기 (1) ∼ (6) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(14)

R²가 피리다진-3(2H)-온인, 상기 (1) ∼ (6) 혹은 (13) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(15)

R²가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피라진-2(1H)-온인, 상기 (1) ∼ (6) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(16)

R²가 피라진-2(1H)-온인, 상기 (1) ∼ (6) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(17)

R²가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 4H-피란-4-온 또는 2H-피란-2-온인, 상기 (1) ∼ (6) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(18)

R²가 4H-피란-4-온 또는 2H-피란-2-온인, 상기 (1) ∼ (6) 혹은 (17) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(19)

R²가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 퀴놀린-2(1H)-온인, 상기 (1) ∼ (6) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(20)

R²가 퀴놀린-2(1H)-온인, 상기 (1) ∼ (6) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(21)

R²가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 피리미딘-4(3H)-온 또는 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온인, 상기 (1) ∼ (6) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(22)

R²가 피리미딘-4(3H)-온 또는 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온인, 상기 (1) ∼ (6) 혹은 (21) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(23)

X 가 CH₂인, 상기 (1) ∼ (22) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(24)

R³ 및 R⁴ 중, 일방이 하이드록시이고, 타방이 수소인, 상기 (1) ∼ (23) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(25)

R³이 할로겐 ； 시아노 ； 카르바모일 ； C_1-6알콕시 ； C_1-6 알카노일옥시 ； 아미노 ； 또는 아실 부분의 탄소 원자수는 2 ∼ 6 인 아실아미노이고, R⁴가 수소 또는 하이드록시이고, R⁵가 수소인, 상기 (1) ∼ (23) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(26)

R³이 하이드록시 ； 카르바모일 ； 또는 C_1-6 알카노일옥시이고, R⁴가 수소이고, R⁵가 수소인, 상기 (1) ∼ (23) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(27)

R³이 하이드록시이고, R⁴가 수소이고, R⁵가 수소인, 상기 (1) ∼ (23) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(28)

R³, R⁴ 및 R⁵가 모두 수소인, 상기 (1) ∼ (23) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(29)

R^6a, R^6b, R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰이 모두 수소인, 상기 (1) ∼ (28) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(30)

R⁵, R^6a, R^6b, R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰이 수소이고,

R¹ 이 수소 ； C_1-6알킬 ； C_2-6 알케닐 ； 시클로알킬 부분의 탄소 원자수는 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬 ； 또는 아릴 부분의 탄소 원자수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 5 인 아르알킬이고,

R²가 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자와 적어도 1 개의 탄소 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 그리고 인접하는 고리 구성 원자의 적어도 1 세트는 2 중 결합을 가지며, 추가로 적어도 1 개의 옥소기로 치환되어 있는 5 ∼ 7 원자의 헤테로 고리 또는 그 헤테로 고리에 벤젠 고리가 축합된 헤테로 고리를 나타내고,

R³ 및 R⁴는 동일 또는 상이하고, 수소 ； 하이드록시 ； 할로겐 ； 시아노 ； 카르바모일 ； C_1-6알콕시 ； C_6-10아릴옥시 ； C_1-6 알카노일옥시 ； 아미노 ； 또는 아실 부분의 탄소 원자수는 2 ∼ 6 인 아실아미노이고,

X 가 CH₂이고,

그리고, Y 가 C(=O) 이며,

단, R¹의 C_1-6알킬 ； 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬의 알킬렌 부분 및 시클로알킬 부분 ； 또는 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 알킬렌 부분은,

그리고, R¹의 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 아릴 부분 ； R³ 및 R⁴의 C_6-10아릴옥시의 아릴 부분은,

R²의 헤테로 고리는, 옥소기 외에, 상기 서술한 R¹의 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 아릴 부분이 가지고 있어도 되는 치환기를 가지고 있어도 되고,

또한 R¹의 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 알킬렌 부분은, 페닐 또는 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알킬에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 (1) 의 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(31)

R¹ 이 C_1-6알킬 ； 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬 ； 또는 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬인 (1) 또는 (30) 에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(32)

R¹ 이 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬인, (1), (30) 또는 (31) 에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(33)

R¹ 이 하이드록시로 치환된 C_2-6알킬 ； 1 ∼ 6 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6 알킬 ； 또는 C_1-6알콕시로 치환된 C_2-6알킬인, (1) 또는 (30) 에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(34)

R¹ 이 알릴, 플루오로프로필, 2-(피리딘-3-일)에틸, 2-(메틸술포닐)에틸 또는 2-(아미노술포닐)에틸인, (1) 또는 (30) 에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(35)

R²가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘 1-옥사이드, 피리딘-2(1H)-온, 피리딘-4(1H)-온, 피리다진-3(2H)-온, 피라진-2(1H)-온, 4H-피란-4-온, 2H-피란-2-온, 퀴놀린-2(1H)-온, 피리미딘-4(3H)-온 또는 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온인 (1) 또는 (30) ∼ (34) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(36)

R²가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘 1-옥사이드인, (1) 또는 (30) ∼ (35) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(37)

R²가 피리딘 1-옥사이드인, (1) 또는 (30) ∼ (36) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(38)

R²가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘-2(1H)-온인, (1) 또는 (30) ∼ (35) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(39)

R²가 피리딘-2(1H)-온 ； 1-C_1-6알킬피리딘-2(1H)-온 ； 또는 6-C_1-6알킬피리딘-2(1H)-온인, (1) 또는 (30) ∼ (35) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(40)

R²가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘-4(1H)-온인, (1) 또는 (30) ∼ (35) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(41)

R²가 피리딘-4(1H)-온 또는 1-C_1-6알킬피리딘-4(1H)-온인, (1), (30) ∼ (35) 또는 (40) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(42)

R²가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리다진-3(2H)-온인, (1) 또는 (30) ∼ (35) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(43)

R²가 피리다진-3(2H)-온인, (1), (30) ∼ (35) 또는 (42) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(44)

R²가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피라진-2(1H)-온인, (1) 또는 (30) ∼ (35) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(45)

R²가 피라진-2(1H)-온인, (1), (30) ∼ (35) 또는 (44) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(46)

R²가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 4H-피란-4-온 또는 2H-피란-2-온인, (1) 또는 (30) ∼ (35) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(47)

R²가 4H-피란-4-온 또는 2H-피란-2-온인, (1), (30) ∼ (35) 또는 (46) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(48)

R²가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 퀴놀린-2(1H)-온인, (1) 또는 (30) ∼ (35) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(49)

R²가 퀴놀린-2(1H)-온인, (1), (30) ∼ (35) 또는 (48) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(50)

R²가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 피리미딘-4(3H)-온 또는 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온인, (1) 또는 (30) ∼ (35) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(51)

R²가 피리미딘-4(3H)-온 또는 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온인, (1), (30) ∼ (35) 또는 (50) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(52)

R³ 및 R⁴ 중, 일방이 하이드록시이고, 타방이 수소인, (1) 또는 (30) ∼ (51) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(53)

R³이 할로겐 ； 시아노 ； 카르바모일 ； C_1-6알콕시 ； C_1-6 알카노일옥시 ； 아미노 ； 또는 아실 부분의 탄소 원자수는 2 ∼ 6 인 아실아미노이고, R⁴가 수소 또는 하이드록시인, (1) 또는 (30) ∼ (51) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(54)

R³이 하이드록시 ； 카르바모일 ； 또는 C_1-6 알카노일옥시이고, R⁴가 수소인, (1) 또는 (30) ∼ (51) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(55)

R³이 하이드록시이고, R⁴가 수소인, (1) 또는 (30) ∼ (51) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(56)

R³ 및 R⁴가 수소인, (1), (30) ∼ (51) 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(57)

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리딘 1-옥사이드,

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리딘 1-옥사이드,

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온,

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리딘 1-옥사이드,

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온,

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온,

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온,

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온,

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리딘-4(1H)-온,

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리딘-4(1H)-온,

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리다진-3(2H)-온,

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)퀴놀린-2(1H)-온,

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)-2H-피란-2-온,

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)-4H-피란-4-온,

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-4(1H)-온,

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피라진-2(1H)-온,

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-아세톡시-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리딘 1-옥사이드,

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온,

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피라진-2(1H)-온,

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)-1-에틸피리딘-2(1H)-온,

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리미딘-4(3H)-온 및

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)-1-에틸피리딘-2(1H)-온에서 선택되는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

(58)

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온,

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-3H-피라졸-3-온,

5-클로로-3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온,

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 및

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-메톡시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온에서 선택되는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.

본건 명세서에 있어서,

C_1-6알킬로서는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸 혹은 헥실 등을 들 수 있다.

C_1-10알킬로서는, 상기의 C_1-6알킬에서 예시한 것 외에, 헵틸, 옥틸 등을 들 수 있다.

1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알킬로서는, 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 2,2-디플루오로에틸, 트리플루오로메틸 또는 3,3,3-트리플루오로프로필 등을 들 수 있다.

C_2-6 알케닐로서는, 2-프로페닐 또는 3-메틸-2-부테닐 등을 들 수 있다.

시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬로서는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 등의 C_3-6시클로알킬로 치환된 메틸, 에틸 등을 들 수 있다.

아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 5 인 아르알킬로서는, 벤질기 또는 페네틸기를 들 수 있다.

C_3-6시클로알킬로서는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 등을 들 수 있다.

C_6-10아릴로서는, 페닐 또는 나프틸 등을 들 수 있다.

N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하는 헤테로아릴로서는, 피리딜, 푸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 티아졸릴 등을 들 수 있다.

헤테로아릴은 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 5 인 헤테로아릴알킬로서는, (피리딘-2-일)메틸, (피리딘-3-일)메틸, (피리딘-4-일)메틸, (푸란-2-일)메틸, (푸란-3-일)메틸, (이미다졸-2-일)메틸, (이미다졸-4-일)메틸, (이미다졸-5-일)메틸, (티아졸-2-일)메틸, (티아졸-4-일)메틸, (티아졸-5-일)메틸, 2-(피리딘-2-일)에틸, 2-(피리딘-3-일)에틸, 2-(피라졸-1-일)에틸, 2-(티오펜-2-일)에틸, 또는 2-(티오펜-3-일)에틸, 등을 들 수 있다.

C_1-6 알카노일로서는, 아세틸 또는 프로피오닐 등을 들 수 있다.

C_1-6알콕시로서는, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시 등을 들 수 있다.

C_1-6 알카노일옥시로서는, 아세톡시 등을 들 수 있다.

알콕시 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 알콕시카르보닐로서는, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐 등을 들 수 있다.

할로겐으로서는, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 등을 들 수 있다.

1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알콕시로서는, 플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시 등을 들 수 있다.

1 ∼ 6 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알콕시로서는, 상기의 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알콕시 외에, 테트라플루오로에톡시 등을 들 수 있다.

알킬의 탄소 원자수가 1 ∼ 3 인 페닐알킬로서는, 벤질 등을 들 수 있다.

C_6-10아릴옥시로서는, 페녹시 등을 들 수 있다.

C_1-8알킬아미노로서는, 메틸아미노, 에틸아미노 등을 들 수 있다.

아실 부분의 탄소 원자수는 2 ∼ 6 인 아실아미노로서는, 아세틸아미노 등을 들 수 있다.

C_6-10아릴아미노로서는, 페닐아미노 등을 들 수 있다.

알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 알킬카르바모일로서는, 에틸카르바모일 등을 들 수 있다.

알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 디알킬카르바모일로서는, 디에틸카르바모일 등을 들 수 있다.

알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬술포닐로서는, 메틸술포닐 등을 들 수 있다.

알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬술피닐로서는, 메틸술피닐 등을 들 수 있다.

알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬티오로서는, 메틸티오 등을 들 수 있다.

아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 인 아릴카르보닐로서는, 벤조일 등을 들 수 있다.

R¹¹과 R¹²와, R¹¹ 및 R¹²가 결합하고 있는 질소 원자, 또한 원하는 바에 따라 1 ∼ 2 개의 헤테로 원자가 하나가 되어 형성해도 되는 5 ∼ 7 원자 고리로서는, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 등을 들 수 있다.

R²의 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자와 적어도 1 개의 탄소 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 그리고 인접하는 고리 구성 원자의 적어도 1 세트는 2 중 결합을 가지며,

추가로 적어도 1 개의 옥소기로 치환되어 있는 헤테로 고리로서는,

(A) 피리딘 1-옥사이드, 2-메틸피리딘 1-옥사이드 등의 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘 1-옥사이드,

(B) 피리딘-2(1H)-온, 1-메틸피리딘-2(1H)-온, 1-에틸피리딘-2(1H)-온, 6-메틸피리딘-2(1H)-온, 6-에틸피리딘-2(1H)-온 또는 6-트리플루오로메틸피리딘-2(1H)-온 등의 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘-2(1H)-온,

(C) 피리딘-4(1H)-온, 1-메틸피리딘-4(1H)-온, 1-에틸피리딘-4(1H)-온 또는 1-(플루오로에틸)피리딘-4(1H)-온 등의 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘-4(1H)-온,

(D) 피리다진-3(2H)-온, 2-메틸피리다진-3(2H)-온 등의 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리다진-3(2H)-온,

(E) 피라진-2(1H)-온, 1-메틸피라진-2(1H)-온 등의 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피라진-2(1H)-온

(F) 4H-피란-4-온, 3-메틸-4H-피란-4-온, 2H-피란-2-온, 5-메틸-2H-피란-2-온 등의 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 4H-피란-4-온, 2H-피란-2-온

(G) 퀴놀린-2(1H)-온, 6-메틸퀴놀린-2(1H)-온, 퀴놀린-1-옥사이드, 4-메틸 퀴놀린-1-옥사이드 등의 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 퀴놀린-2(1H)-온, 퀴놀린-1-옥사이드,

(H) 피리미딘-4(3H)-온, 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 등의 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리미딘-4(3H)-온, 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 등을 들 수 있다.

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 호변 이성체로서는, 상기 R²의 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자와 적어도 1 개의 탄소 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 그리고 인접하는 고리 구성 원자의 적어도 1 세트는 2 중 결합을 가지며, 또한 적어도 1 개의 옥소기로 치환되어 있는 헤테로 고리에 있어서의 호변 이성체를 들 수 있고, 예를 들어 R²의 2-피리돈(락탐) 과 대응하는 2-하이드록시피리딘 (락팀형) 이 해당한다.

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물에 있어서, 약학적으로 허용되는 염으로서는, 바람직하게는 산부가염을 들 수 있고, 산부가염으로서는, 염산염, 황산염, 푸마르산, 옥살산염, 메탄술폰산염, 캄퍼술폰산염 등의 유기산 또는 무기산의 염을 들 수 있다.

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물에 있어서, 입체 이성체로서는 시스, 트랜스 이성체, 라세미체나 광학 활성체 등을 들 수 있다.

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물에 있어서, 용매화물로서는, 본 발명의 화합물 또는 그 염의 의약상 허용되는 용매화물로, 수화물도 포함한다.

또 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물에는, 체내 혹은 목표 부위에 도달하고 나서 약리 활성 물질로 변환되어, 약리 효과를 발휘 (활성화) 하도록 화학적으로 수식된 프로드러그여도 된다.

이러한 프로드러그로서는, 예를 들어 프로드러그를 구성하는 기가 수산기에 존재하는 경우, 저급 아실기, 저급 알콕시카르보닐기 등의 통상적인 수산기의 보호기를 들 수 있고, 질소 원자에 존재하는 경우, 저급 아실기, 저급 알콕시카르보닐기 등의 통상적인 아미노기의 보호기, 혹은 카르복실산 부위에 도입되는 프로드러그기, 예를 들어 피발로일옥시메틸 (tBu-C(O)O-CH2-) 기, 메독소밀 (Medoxomil) 기, 실렉시틸기 등을 들 수 있다.

추가로 또 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물에는, 중수소 등의 안정 동위체로 치환되어 있어도 된다.

다음으로, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 제조 방법을 다음에 나타낸다.

본 명세서에서 사용되는 약호는 이하와 같다.

약호표

Boc ： tert-부톡시카르보닐

CPM ： 시클로프로필메틸

DMA ： N,N-디메틸아세트아미드

DMAP ： N,N-디메틸-4-아미노피리딘

DMF ： N,N-디메틸포름아미드

DMSO ： 디메틸술폭시드

HATU ： 1-［비스(디메틸아미노)메틸렌］-1H-1,2,3-트리아졸로［4,5-b］피리디늄 3-옥사이드

헥사플루오로포스페이트

HOAt ： 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸

HOBT ： 1-하이드록시벤조트리아졸

Me ： 메틸

Ms ： 메실

Ph ： 페닐

TBS ： tert-부틸디메틸실릴

THF ： 테트라하이드로푸란

TLC ： 박층 크로마토그래피

Ts ： 토실

WSC ： 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염

(제조 방법)

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물로, R ⁵ , R ^6a , R ^6b , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ 및 R ¹⁰ 이 수소인 본 발명이 제공하는 화합물

본 발명이 제공하는 화합물인 하기의 화합물 (I) 은, 예를 들어 하기의 화합물 (I-A) 로부터 화합물 (I) 로의 탈보호 반응에 의해 얻을 수 있다.

[화학식 3]

［식 중, R^1a, R^2a, R^3a 및 R^4a는, 탈보호 반응에 의해 각각 상기 일반식 (I) 의 R¹, R², R³ 및 R⁴로 변환 가능한 임의의 관능기이며, 또, R^1a는 그 자체가 R¹이며, R^2a는 그 자체가 R²이며, R^3a는 그 자체가 R³이며, 또, R^4a는 그 자체가 R⁴ 인 경우도 있을 수 있다. 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미로 한다.］

상기의 제조 방법에 있어서, 상기 화합물 (I) 은 상기 화합물 (I-A) 에 대해 필요에 따라 적당한 공지된 일반적인 탈보호 반응에 의해 R^1a를 R¹로 변환, R^2a를 R²로 변환, R^3a를 R³으로 변환 혹은 R^4a를 R⁴로 변환함으로써 유도할 수 있다. 예를 들어 상기 화합물 (I-A) 중의 R^1a, R^2a, R^3a 혹은 R^4a가 메틸기로 보호된 수산기를 포함하는 경우에는, 상기 화합물 (I-A) 에 대해, (1) 디클로로메탄 중, 3 브롬화붕소를 작용시키는 방법, 혹은 (2) 상기 화합물 (I-A) 를 대과잉의 피리딘염산염과 함께 무용매 중에서 가열하는 방법에 의해 보호기인 메틸기를 제거할 수 있어 상기 화합물 (I) 로 유도할 수 있다.

또, 상기 화합물 (I-A) 중의 R^1a, R^2a, R^3a 혹은 R^4a가 tert-부틸디메틸실릴 (TBS) 기로 보호된 수산기를 포함하는 경우에는, 상기 화합물 (I-A) 에 대해 (3) 적당한 용매에 용해한 암모니아를 작용시키는 방법, 혹은 (4) 적당한 용매에 용해한 염화수소를 작용시키는 방법, 혹은 (5) THF 중, 불화테트라부틸암모늄을 작용시키는 등의 방법에 의해 보호기인 TBS 기를 제거할 수 있어 상기 화합물 (I) 로 유도할 수 있다.

R^1a, R^2a, R^3a 혹은 R^4a가 각각 그 밖의 보호기로 보호된 관능기를 포함하는 경우에는, 예를 들어 Peter G. M. Wuts 저술 「Green's Protective Groups in Organic Synthesis (5th edition ; A John Wiley & Son's, Inc, Pubication) 에 해설되어 있는 일반적인 탈보호 조건에 의해 상기 화합물 (I-A) 를 상기 화합물 (I) 로 유도할 수 있다.

이들 R^1a, R^2a, R^3a 및 R^4a가 각각, 상이한 보호기를 가지고 있고, 그것들이 각각 상이한 조건하에서 제거될 필요가 있는 경우에는, 각각의 보호기의 제거에 적절한 다른 조건을 연속해서 실시하여, 다단계의 탈보호 반응으로서 상기 화합물 (I-A) 를 상기 화합물 (I) 로 유도하는 경우도 있을 수 있다.

상기 화합물 (I-A) 는, 예를 들어 이하에 나타내는 반응식 중의 하기 화합물 (I-B) 에 대한 일반적인 아실화 반응에 의해 얻을 수 있다.

[화학식 4]

［식 중, R^1a, R^2a, R^3a 및 R^4a는, 탈보호 반응에 의해 각각 상기 일반식 (I) 의 R¹, R², R³ 및 R⁴로 변환 가능한 임의의 관능기이며, 또, R^1a는 그 자체가 R¹이며, R^2a는 그 자체가 R²이며, R^3a는 그 자체가 R³이며, 또, R^4a는 그 자체가 R⁴ 인 경우도 있을 수 있다. L¹ 은 일반적인 아실화제의 탈리기를 나타낸다. 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미로 한다.］

상기의 제조 방법에 있어서, 필요에 따라 HOBT, DMAP 등의 첨가제, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재하에서 상기 화합물 (I-B), 카르복실산 (R^2aCOOH) 및 HATU, WSC 등의 축합제를 작용시킴으로써 상기 화합물 (I-A) 를 얻을 수 있다.

또, 상기 화합물 (I-B) 와 카르복실산클로라이드 (R^2aCOCl ； 식 중의 L¹= Cl) 혹은 카르복실산 무수물 (식 중의 L¹= -OC(O)R^2a) 을, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 혹은 피리딘 등의 염기의 존재하에서 작용시킴으로써 상기 화합물 (I-A) 를 얻을 수 있다.

R^3a가 수산기 (OH) 인 경우에는, 위 도식 중의 아실화 반응에 있어서 원하는 아미드화 반응에 더하여, R^3a 수산기에 대한 아실화가 부반응으로서 진행하고, 반응계 중에서 상기 화합물 (I-A) 에 있어서의 R^3a= -OC(O)R^2a가 되는 생성물이 일시적으로 부생하지만, 반응 용액을 2 규정 암모니아/메탄올 용액 등으로 처리함으로써, 후처리 과정에서 R^3a= OH 로 재변환되고, 결과적으로 상기 화합물 (I-B) 에 있어서의 제 2 급 아민으로의 선택적인 아미드화가 진행된 상기 화합물 (I-A) 를 얻을 수 있다.

그 외에도 Christian A. G. N. Montalbetti, et al, Tetrahedron, 61 (46), 2005, 10827-10852. 에서 해설되어 있는 축합 반응에 의해서도 상기 화합물 (I-B) 및 대응하는 카르복실산 (R^2a-COOH) 으로부터 상기 화합물 (I-A) 를 합성할 수 있다.

상기 화합물 (I-B) 는, 예를 들어 특허문헌 WO2013/035833 에 기재된 화합물 8 (실시예 4 ： R^1a= CPM, X = O, R^3a= OMe, R^4a= H), 화합물 33 (실시예 29 ： R^1a= Me, X = O, R^3a= OMe, R^4a= H), 화합물 67 (실시예 60 ： R^1a= CPM, X = O, R^3a= H, R^4a= OH), 화합물 77 (실시예 67 ： R^1a= CPM, X = CH₂, R^3a= OMe, R^4a= H), 화합물 116 (실시예 101 ： R^1a= CPM, X = CH₂, R^3a= H, R^4a= OH), 화합물 130 (실시예 106 ： R^1a= PhCF₂CH₂, X = CH₂, R^3a= OMe, R^4a= H), 화합물 185 (실시예 143 ： R^1a= TBSOCH₂CH₂, X = CH₂, R^3a= OMe, R^4a= H), 화합물 189 (실시예 144 ： R^1a= (R)-MeCH(OH)CH₂, X = CH₂, R^3a= OMe, R^4a= H), 화합물 350 (실시예 261 ： R^1a= (S)-MeCH(OH)CH₂, X = CH₂, R^3a= OMe, R^4a= H), 화합물 291 (실시예 224 ： R^1a= CPM, X = CH₂, R^3a= H, R^4a= OMe), 화합물 297 (실시예 228 ： R^1a= CPM, X = CH₂, R^3a= H, R^4a= H), WO2014/136305 에 기재된 화합물 29 (실시예 27 ： R^1a= BocNHCH₂CH₂, X = CH₂, R^3a= OTBS, R^4a= H), 혹은 화합물 68 (실시예 34 ： R^1a= Boc, X = CH₂, R^3a= OMe, R^4a= H) 을 사용하거나, 혹은, 상기 특허문헌 기재의 방법에 의해 공지된 관능기 변환 및 탈보호 반응을 조합함으로써, 원하는 상기 화합물 (I-A) 를 합성할 수 있다.

하기 화합물 (I-A) 는, 예를 들어 이하에 나타내는 반응식 중의 하기 화합물 (I-C) 에 대한 일반적인 알킬화 반응에 의해서도 얻을 수 있다.

[화학식 5]

［식 중, R^1a, R^2a, R^3a 및 R^4a는, 탈보호 반응에 의해 각각 상기 일반식 (I) 의 R¹, R², R³ 및 R⁴로 변환 가능한 임의의 관능기이며, 또, R^1a는 그 자체가 R¹이며, R^2a는 그 자체가 R²이며, R^3a는 그 자체가 R³이며, 또, R^4a는 그 자체가 R⁴ 인 경우도 있을 수 있다. L²는 일반적인 알킬화 반응의 탈리기를 나타낸다. R^1'a는 R^1'a-CH₂=R^1a가 되는 치환기를 나타낸다. 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미로 한다.］

상기 제조 방법에 있어서, 상기 화합물 (I-C) 에 대해, 필요에 따라 아세트산 등의 첨가제의 존재하, 대응하는 알데히드 (R^1'a-CHO ； R^1'a는 R^1'a-CH₂= R^1a가 되는 치환기를 나타낸다.) 와 나트륨트리아세톡시보로하이드리드 혹은 시아노수소화붕소나트륨 등의 환원제를 적절한 용매 중에서 작용시킴으로써 상기 화합물 (I-A) 를 합성할 수 있다.

또, DMF 혹은 알코올 등의 극성 용매 중에서 상기 화합물 (I-C) 에 대해, 대응하는 알킬화제 (R^1a-L² ： L²는 Cl, Br, I 등의 할로겐 혹은 OMs, OTs 등의 적당한 탈리기를 나타낸다.) 를 탄산칼륨 등의 염기 존재하에서 작용시킴으로써 상기 화합물 (I-A) 를 합성할 수 있다.

그 외에도 상기 화합물 (I-C) 에 대한 R^1a기의 도입은 상기에 기재하는 반응에 한정되는 일 없이, 다단계 반응을 포함하는 공지된 일반적인 아미노기에 대한 알킬기의 도입 반응을 적용하여 상기 화합물 (I-C) 를 상기 화합물 (I-A) 로 유도할 수 있다.

상기 화합물 (I-C) 는, 예를 들어 특허문헌 WO2013/035833 에 기재된 화합물 11 (실시예 7 ： R^2a= Ph, X = O, R^3a= OMe, R^4a= H), 화합물 81 (실시예 71 ： R^2a= Ph, X = CH₂, R^3a= OMe, R^4a= H), 화합물 121 (실시예 104 ： R^2a= Ph, X = CH₂, R^3a= OTBS, R^4a= H), 화합물 149 (실시예 120 ： R^2a= 2-pyridil, X = CH₂, R^3a= OMe, R^4a= H), 화합물 116 (실시예 101 ： R^1a= CPM, X = CH₂, R^3a= OMe, R^4a= H), 화합물 217 (실시예 163 ： R^2a= CF₃, X = CH₂, R^3a= OMe, R^4a= H) 의 합성법에 준한 방법에 따라, 상기의 문헌 기재의 적절한 출발 원료로부터 공지된 관능기 변환 및 탈보호 반응을 조합함으로써 합성할 수 있다.

본 발명이 제공하는 화합물인 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 그 밖의 화합물에 대해서도, 상기 제조 방법, 후기 실시예에 기재된 방법, 나아가서는 상기의 특허문헌 4 ∼ 6, 비특허문헌 11 등을 조합함으로써 제조할 수 있다.

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물은, μ, δ 및 κ 오피오이드 수용체에 대한 기능 활성에 관한 시험에 있어서, 오피오이드 δ 수용체에 대해 우수한 작동 활성 및 선택성을 나타냈다 (실시예 40 의 표 6 참조).

또, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물은, 마우스, 래트 고가식 십자 미로 시험에 있어서 유의하게 벽 없는 주행로 체재 시간률을 증가시켜, 항불안 상태 작용을 발휘했다 (실시예 41, 42 의 도 1 ∼ 6 참조). 또한, 고가식 십자 미로 시험은, 비특허문헌 6 에 기재된 방법에 준하여 실시했다.

또, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물은, 후구 적출 모델 (OBX) 래트에 있어서의 정동 과다 반응 억제 시험에 있어서 우수한 항우울 작용을 갖는 것이 밝혀졌다. (실시예 44)

또, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물은, Reserpine 유발 파킨슨병 모델 마우스에 있어서 파킨슨병의 치료 효과가 시사되었다. (실시예 45)

또, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물은, 래트 뇌경색 유발 과활동 방광 모델을 사용한 시험에 있어서, 배뇨 간격 및 1 회 배뇨량은 용량 의존적으로 증가하는 경향을 나타낸 점에서, 피험물질의 빈뇨 개선 작용이 시사되었다. (실시예 46, 표 8)

또한, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물에는, 후기 실시예 43 에 기재한 바와 같이, hERG (인간 ether-a-go-go 관련 유전자) 칼륨 채널 저해 시험에 있어서, 약한 저해 작용밖에 나타내지 않았다. 이 점에서, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물은, 인간에 있어서의 심실 재분극의 지연 및 QT 간격의 연장의 리스크가 낮은 것이 나타났다.

더하여, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물에는, 약효를 발휘하기 위해서 충분한 중추 이행성을 나타내고, 인간 간 미크로솜을 사용한 대사 안정성 시험에 있어서, 발명 화합물은 높은 안정성을 나타내는 것이 분명해져, 경구 투여가 가능한 항불안 작용, 항우울 작용, 진통 작용, 항파킨슨 작용, 빈뇨·요실금 개선 작용을 갖는 화합물인 것이 분명해졌다. 또한, 인간 간 미크로솜을 사용한 대사 안정성은, 인간 간 미크로솜에 이미 알려진 양의 피험 화합물을 첨가하고, 일정 시간 인큐베이트한 후, 화합물량을 LC (액체 크로마토그래피) 등을 이용하여 정량함으로써 평가할 수 있다. (실시예 47, 표 9)

따라서, 상기 서술한 특허문헌 1 ∼ 6, 비특허문헌 1 ∼ 10 등을 고려하면 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물은, 우울 또는 불안의 치료 및 예방에 사용할 수 있고, DSM-5 (미국 정신 의학회 ： 정신 장해의 진단과 통계 매뉴얼 제 5 판) 에 기재되는, 억울 장해군, 불안 장해군, 쌍극성 장해군, 강박성 장해 및 관련 장해군, 심적 외상 및 스트레스인 관련 장해군 등에 포함되는 정신 질환의 예방 및 치료약 (항우울약, 항불안약 등) 으로서, 또, 요실금, 심근허혈, 뇌허혈, 만성 기침, 고혈압, 파킨슨병, 간질 등의 신경 변성 질환의 예방 및 치료약으로서 사용할 수 있다.

또, IOVS, March 2013, Vol. 54, No. 3 ； J. Neurochem. (2009) 108, 741-754 등에 기재되어 있는 바와 같이 오피오이드 δ 아고니스트는 녹내장에 대한 적용이 제안되어 있다. 따라서, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물은, 녹내장의 예방 또는 치료약으로서 사용할 수 있다.

본 명세서에 있어서, 우울이란, 억울감, 비애감, 고독감 등의 기분 장해, 활동 의욕의 저하, 사고의 정체, 비관적 관념, 추가로 수면의 장해, 식욕의 저하 등의 자율 신경의 장해를 겸비하는 상태일 수 있다. 또, 본 명세서에 있어서, 불안이란, 분명하게 확인할 수 있는 자극에 결부되지 않는데, 불온, 긴장, 빈맥, 호흡 곤란 등을 수반하여, 위험이나 공포를 느끼는 상태일 수 있다. 우울, 불안에는, 상기 DSM-5 에 기재되는 정신 질환에서 보여지는, 우울, 불안의 증상 (예를 들어, 쌍극성 장해군에서 보여지는 우울 증상, PTSD 에서 보여지는 우울, 불안 증상), DSM-5 에 있어서 기재되는 억울 장해군보다 증상이 가볍지만 어느 정도 지속되는 억울적 상태, 및 DSM-5 에 있어서 기재되는 불안 장해군보다 증상이 가벼운 상태가 어느 정도 지속되는 상태가 포함된다.

또한, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물은, 상기 질환의 치료를 보조하는 약제로서 사용해도 된다.

또, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물은, 급성통 및 만성 동통을 수반하는 질환에 있어서의 동통 치료, 관절 류머티즘, 변형성 관절염, 골종양 등의 강한 통증을 수반하는 암성 동통, 당뇨병성 신경 장해성 동통, 대상 포진 후신경통, 내장의 통증 등의 예방 및 치료약으로서 사용할 수 있다.

바람직하게는, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물은, 항우울약, 항불안약으로서 기대된다.

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물은, 인간에 대해 경구 투여 또는 비경구 투여와 같은 적당한 투여 방법에 의해 투여할 수 있다. 또, 다른 항불안약, 항우울약, 진통약과 병용하는 것도 가능하다.

제제화하기 위해서는, 제제의 기술 분야에 있어서의 통상적인 방법으로 정제, 과립제, 산제, 캡슐제, 현탁제, 주사제, 좌약 등의 제형으로 제조할 수 있다.

이들의 조제에는, 예를 들어 정제의 경우, 통상적인 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 색소 등이 사용된다. 여기서, 부형제로서는, 젖당, D-만니톨, 결정 셀룰로오스, 포도당 등이, 붕괴제로서는, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 (CMC-Ca) 등이, 활택제로서는, 스테아르산마그네슘, 탤크 등이, 결합제로서는, 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 등을 들 수 있다. 주사제의 조제에는 용제, 안정화제, 용해 보조제, 현탁제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제 등이 사용된다.

투여량은, 통상 성인에 있어서는, 유효 성분인 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물은, 주사제에 있어서는, 0.1 ㎍ ∼ 1 g/일, 바람직하게는 0.001 ∼ 200 mg/일, 경구 투여에 있어서는, 1 ㎍ ∼ 10 g/일, 바람직하게는 0.01 ∼ 2000 mg/일 투여되지만, 연령, 증상 등에 따라 증감할 수 있다.

다음으로, 참고예, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다.

실시예 화합물 및 참고예 화합물의 명명은 켐브리지 소프트사 제조 ChemDraw ver. 14 를 사용하여 묘화한 구조식을 동소프트웨어 탑재의 명명 알고리즘에 의해 영어명으로서 변환한 후에 일본어 번역했다.

또한, 실시예 1 ∼ 34 의 NMR 데이터, 질량 분석의 실측치 (ESI＋ 또는 ESI-) 는 표 1 ∼ 5 에 기재했다.

실시예

참고예 1-1

(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-10-올의 합성

[화학식 6]

300 ㎖ 의 환저 (丸底) 플라스크에 특허문헌 WO2013/035833 실시예 67 의 방법으로 합성한 (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-메톡시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌 (372 mg, 1.02 mmol) 을 첨가하여, 디클로로메탄 (5 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 20 분간 격렬하게 교반한 후, 1.0 M 3 브롬화붕소/디클로로메탄 용액 (5 ㎖, 5 mmol) 을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반했다. 반응 용액에 메탄올 (10 ㎖) 을 0 ℃ 에서 첨가하여 동온도에서 1 시간 교반했다.

반응 용액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 클로로포름 (50 ㎖) 에 현탁하여, 6 ％ 암모니아 수용액 (20 ㎖) 으로 세정했다. 수층을 클로로포름 (30 ㎖) 으로 2 회 추출하고, 모은 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물 (356 mg, 100 ％) 을 갈색 폼으로서 얻었다.

[별법]

500 ㎖ 의 환저 플라스크에 특허문헌 WO2013/035833 실시예 67 의 방법으로 합성한 (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-메톡시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌 (3.58 g, 9.82 mmol) 및 염산피리딘 (87 g, 753 mmol) 을 첨가하여 200 ℃ 에서 1 시간 교반했다. 반응 후 실온으로 되돌려, 생성된 고체에 포화 탄산칼륨 수용액을 첨가하여 용해시키고, 아세트산에틸 및 클로로포름으로 추출하여, 모은 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물 (3.30 g, 96 ％) 을 갈색 폼으로서 얻었다.

참고예 1-2

(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌의 합성

[화학식 7]

200 ㎖ 의 환저 플라스크에 참고예 1-1 의 방법으로 합성한 (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-10-올 (694 mg, 1.98 mmol) 을 첨가하여, DMF (20 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 이미다졸 (241 mg, 3.54 mmol) 및 tert-부틸디메틸클로로실란 (498 mg, 3.31 mmol) 을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 용액 중에 원료의 잔존이 확인되었기 때문에, 이미다졸 (529 mg, 7.77 mmol) 및 tert-부틸디메틸클로로실란 (503 mg, 3.34 mmol) 을 첨가하여 실온에서 18 시간 교반했다. 반응 용액에 물 (150 m) 을 첨가하여 아세트산에틸 및 헥산의 혼합 용매 (1 ： 1, 100 ㎖) 로 추출했다. 수층에 6 ％ 암모니아수 (30 ㎖) 를 첨가하여 염기성으로 한 후, 아세트산에틸 및 헥산의 혼합 용매 (1 ： 1, 100 ㎖) 로 2 회 추출했다. 모은 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 불용물을 여과 분리하여 여과액을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 메탄올/클로로포름 (농도 구배 0 - 50 ％) 이어서 10 ％ 의 농암모니아수를 포함한 메탄올/클로로포름 (농도 구배 20 - 50 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 25 g) 로 정제하여 표제 화합물 (456 mg, 50 ％) 을 황색 시럽으로서, 또, 원료의 (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-10-올 (265 mg, 38 ％) 을 얻었다.

실시예 1

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리딘 1-옥사이드의 합성

[화학식 8]

50 ㎖ 의 환저 플라스크에 참고예 1 에서 합성한 (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-10-올 (31 mg, 87μmol), 2-카르복시피리딘 1-옥사이드 (32 mg, 0.23 mmol), 및 HATU (125 mg, 0.33 mmol) 를 첨가하여 THF (1.5 ㎖) 에 현탁한 후 트리에틸아민 (70 ㎕, 0.50 mmol) 및 DMA (200 ㎕) 를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반했다.

반응액에 2 규정 암모니아/메탄올 용액 (2 ㎖) 을 첨가하여 동온도에서 1 시간 교반했다.

반응 용액을 감압하, 농축하여 얻어진 잔류물을 6 ％ 암모니아수에 현탁하여, 아세트산에틸로 추출했다. 모은 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하, 농축했다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 구배 ： 0 ％ - 50 ％) 을 용출 용매로 한 칼럼 크로마토그래피 (아미노 실리카 겔, 16 g) 에 제공하고, 표제 화합물 (18 mg, 44 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 2

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리딘 1-옥사이드의 합성

[화학식 9]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-10-올 (36 mg, 0.10 mmol), 4-카르복시피리딘 1-옥사이드 (42 mg, 0.30 mmol), 트리에틸아민 (70 ㎕, 0, 50 mmol) 및 HATU (108 mg, 0.28 mmo) 를 사용하여 반응을 실시했다. 반응 용액을 직접 메탄올 및 5 ％ 의 트리에틸아민을 함유한 아세트산에틸 (농도 구배 ： 10 ％ - 50 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10 g) 에 제공하여 정제했다. 얻어진 시럽을 메탄올에 용해 후, 클로로포름 및 tert-부틸메틸에테르를 첨가하여 분말화 후, 여과 채취하여 표제 화합물 (30 mg, 62 ％) 을 미갈색 고체로서 얻었다.

실시예 3

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온의 합성

[화학식 10]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-10-올 (39 mg, 0.11 mmol), 2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (39 mg, 0.28 mmol), 트리에틸아민 (70 ㎕, 0.50 mmol) 및 HATU (130 mg, 0.34 mmol) 를 사용하여 반응을 실시했다. 반응 용액에 2 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축하여 잔류물을 직접 메탄올 및 5 ％ 의 트리에틸아민을 함유한 아세트산에틸 (농도 구배 ： 10 ％ - 50 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10 g) 에 제공하여 정제했다. 얻어진 잔류물을 6 ％ 암모니아수로부터 분말화하여 표제 화합물 (13 mg, 25 ％) 을 담황색 분말로서 얻었다.

실시예 4

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리딘 1-옥사이드의 합성

[화학식 11]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-10-올 (34 mg, 97 μmol), 3-카르복시피리딘 1-옥사이드 (40 mg, 0.29 mmol), 트리에틸아민 (70 ㎕, 0.50 mmol) 및 HATU (125 mg, 0.33 mmol) 를 사용하여 반응을 실시했다. 반응 용액에 2 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축하여 잔류물을 직접 0.1 규정 암모니아/메탄올 용액 및 클로로포름 (농도 구배 ： 0 ％ - 50 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 25 g) 에 제공하여 정제했다. 얻어진 시럽을 메탄올에 용해 후, tert-부틸메틸에테르를 첨가하여 분말화한 후, 여과 채취하여 표제 화합물 (14 mg, 31 ％) 을 미갈색 아모르퍼스로서 얻었다.

실시예 5

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온의 합성

[화학식 12]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-10-올 (34 mg, 96 μmol), 6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (40 mg, 0.29 mmol), 트리에틸아민 (70 ㎕, 0.50 mmol) 및 HATU (132 mg, 0.35 mmol) 를 사용하여 반응을 실시했다. 반응 용액에 2 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축했다. 잔류물을 직접 0.1 규정 암모니아/메탄올 용액 및 클로로포름 (농도 구배 ： 1 ％ - 50 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10 g) 에 제공하여 정제했다. 불순물을 제거하기 위해서 얻어진 화합물을 클로로포름에 현탁 후, 6 ％ 암모니아수로 세정했다. 수층을 클로로포름으로 추출 후, 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조 후, 불용물을 여과 분리하여 여과액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물 (14 mg, 30 ％) 을 담황색 분말로서 얻었다.

참고예 2

1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복실산의 합성

[화학식 13]

본 화합물은 WO2006/107254 에 기재된 방법에 준한 방법으로 합성했다.

50 ㎖ 의 환저 플라스크에 2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (500 mg, 3.59 mmol) 을 첨가하여, 메탄올 (5 ㎖) 및 물 (0.8 ㎖) 에 현탁시킨 후, 수산화칼륨 (400 mg, 7.13 mmol) 을 첨가하여 100 ℃ 에서 15 분 교반했다. 반응 용액을 실온으로 되돌려, 요오드메탄 (2.6 ㎖, 41.8 mmol) 을 첨가하여 100 ℃ 에서 45 분 교반한 후, 감압하, 용매량이 반이 될 때까지 농축했다. 반응 용액에 3 규정 염산 (20 ㎖) 을 첨가하여 생성된 고체를 여과하고, 물 및 아세토니트릴로 세정한 후, 감압하 건조시킴으로써 표제 화합물 (64.9 mg, 12 ％) 을 백색 분말로서 얻었다.

실시예 6

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 합성

[화학식 14]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-10-올 (30 mg, 86 μmol), 참고예 2 에서 합성한 1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (29 mg, 0.19 mmol), 디이소프로필에틸아민 (75 ㎕, 0.43 mmol) 및 HATU (72 mg, 0.19 mmol) 를 사용하여 반응을 실시했다. 단, 용매로서 THF 및 DMA 대신에 디클로로메탄을 사용했다. 반응 용액에 1.4 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축했다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 현탁 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하, 농축했다. 얻어진 잔류물을 1.4 규정 암모니아/메탄올 용액-클로로포름 (농도 ： 5 ％) 을 전개 용매로 한 분취 TLC 에 제공하고, 표제 화합물 (26.2 mg, 63 ％) 을 담황색 아모르퍼스로서 얻었다.

실시예 7

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온의 합성

[화학식 15]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-10-올 (66 mg, 0.19 mmol), 6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-카르복실산 (83 mg, 0.59 mmol), 트리에틸아민 (150 ㎕, 1.10 mmol) 및 HATU (262 mg, 0.69 mmol) 를 사용하여 반응을 실시했다. 반응 용액에 2 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축했다. 잔류물을 직접 메탄올 및 클로로포름 (농도 구배 ： 0 ％ - 30 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (아미노 실리카 겔, 10 g) 에 제공하여 정제했다. 얻어진 시럽을 메탄올에 용해하고 tert-부틸메틸에테르를 첨가하여 분말화하여 표제 화합물 (83 mg, 94 ％) 을 갈색 고체로서 얻었다.

실시예 8

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 합성

[화학식 16]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-10-올 (20 mg, 57 μmol), 6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (19 mg, 0.13 mmol), 디이소프로필에틸아민 (50 ㎕, 0.29 mmol) 및 HATU (48 mg, 0.13 mmol) 를 사용하여 반응을 실시했다. 단, 용매로서 THF 와 DMA 대신에 DMF 를 사용했다. 반응 용액에 1.4 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축하고, 잔류물을 1.4 규정 암모니아/메탄올 용액-클로로포름 (농도 ： 10 ％) 을 전개 용매로 한 분취 TLC 에 제공하여 정제한 후, 또한 불순물을 제거하기 위해서 얻어진 고체를 포화 탄산칼륨 수용액에 현탁 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조 후, 무기물을 여과 분리하고, 여과액을 감압하, 농축하여 표제 화합물을 얻었다. 얻어진 화합물은 생물 활성 시험에 제공하기 위해서 실시예 32 에 따라 염산염으로 했다.

실시예 9

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 합성

[화학식 17]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-10-올 (30 mg, 86 μmol), 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (29 mg, 0.19 mmol), 디이소프로필에틸아민 (75 ㎕, 0.43 mmol) 및 HATU (72 mg, 0.19 mmol) 를 사용하여 반응을 실시했다. 단, 용매로서 THF 및 DMA 대신에 디클로로메탄을 사용했다. 반응 용액에 1.4 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축했다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 현탁 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하, 농축했다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 ： 10 ％) 을 전개 용매로 한 분취 TLC 에 제공하여, 표제 화합물 (31.1 mg, 75 ％) 을 백색 아모르퍼스로서 얻었다.

참고예 3

1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-카르복실산의 합성

[화학식 18]

50 ㎖ 의 환저 플라스크에 6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-카르복실산 (500 mg, 3.59 mmol) 을 첨가하여 메탄올 (5 ㎖) 및 물 (0.8 ㎖) 에 현탁시킨 후, 수산화칼륨 (400 mg, 7.13 mmol) 을 첨가하여 100 ℃ 에서 15 분 교반했다. 반응 용액을 실온으로 되돌려, 요오드메탄 (2.6 ㎖, 41.8 mmol) 을 첨가하여 100 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, 감압하, 용매량이 반이 될 때까지 농축했다. 반응 용액에 3 규정 염산을 첨가하여 생성된 고체를 여과하고, 물 및 아세토니트릴로 세정한 후, 감압하 건조시켜 표제 화합물 (339 mg, 62 ％) 을 백색 분말로서 얻었다.

실시예 10

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 합성

[화학식 19]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-10-올 (30 mg, 86 μmol), 참고예 3 의 방법으로 합성한 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-카르복실산 (29 mg, 0.19 mmol), 디이소프로필에틸아민 (75 ㎕, 0.43 mmol) 및 HATU (72 mg, 0.19 mmol) 를 사용하여 반응을 실시했다. 단, 용매로서 THF 및 DMA 대신에 디클로로메탄을 사용했다. 반응 용액에 1.4 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축했다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 현탁 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하, 농축했다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 ： 10 ％) 을 전개 용매로 한 분취 TLC 에 제공하여, 표제 화합물 (32.7 mg, 79 ％) 을 백색 아모르퍼스로서 얻었다.

실시예 11

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온의 합성

[화학식 20]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-10-올 (54 mg, 0.15 mmol), 2-메톡시이소니코틴산 (54 mg, 0.35 mmol), 트리에틸아민 (140 ㎕, 1.00 mmol) 및 HATU (195 mg, 0.51 mmol) 를 사용하여 반응을 실시했다. 반응 용액에 2 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축했다. 잔류물을 클로로포름에 현탁 후, 6 ％ 암모니아수로 세정했다. 수층을 클로로포름으로 추출하고, 합한 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 불용물을 여과 분리하여 여과액을 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔류물을 10 ％ 의 농암모니아수를 함유한 메탄올 및 클로로포름을 용출 용매로 한 칼럼 크로마토그래피 (아미노 실리카 겔, 16 g) 에 제공하여 ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-1,2,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-3H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-일)(2-메톡시피리딘-4-일)메타논 (61 mg, 82 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

100 ㎖ 환저 플라스크에 상기에서 얻어진 ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-1,2,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-3H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-일)(2-메톡시피리딘-4-일)메타논 (48 mg, 98 μmol), 및 피리딘염산염 (2.88 g, 25 mmol) 을 첨가하여 200 ℃ 에서 10 분간, 가열 교반했다. 반응 용액을 실온까지 냉각 후, 6 ％ 암모니아수에 현탁하여 아세트산에틸로 추출했다. 모은 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조 후, 불용물을 여과 분리하여, 여과액을 감압하, 농축했다. 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 구배 ： 0 ％ - 30 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (아미노 실리카 겔, 8 g) 에 제공하여 표제 화합물 (35 mg, 75 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 12

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 합성

[화학식 21]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-10-올 (32 mg, 90 μmol), 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복실산·1 수화물 (35 mg, 0.20 mmol), 트리에틸아민 (70 ㎕, 0.50 mmol) 및 HATU (114 mg, 0.30 mmol) 를 사용하여 반응을 실시하고, 반응 용액에 2 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축하여 얻어진 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 현탁하고, 클로로포름과 메탄올의 5 ： 1 혼합 용액으로 3 회 추출했다. 모은 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하, 농축했다. 얻어진 잔류물을 10 ％ 의 농암모니아수를 함유한 메탄올 및 클로로포름 (농도 ： 25 ％) 을 전개 용매로 한 분취 TLC 에 제공하여, 표제 화합물 (16 mg, 35 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 13

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리딘-4(1H)-온의 합성

[화학식 22]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-10-올 (32 mg, 90 μmol), 4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (28 mg, 0.20 mmol), 트리에틸아민 (70 ㎕, 0.50 mmol) 및 HATU (114 mg, 0.30 mmol) 를 사용하여 반응을 실시하고, 반응 용액에 2 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액에 현탁하여, 아세트산에틸로 3 회 추출했다. 모은 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하, 농축했다. 얻어진 잔류물을 10 ％ 의 농암모니아수를 함유한 메탄올 및 클로로포름 (농도 ： 15 ％) 을 전개 용매로 한 분취 TLC 에 제공하여, 표제 화합물 (19 mg, 44 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 14

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리딘-4(1H)-온의 합성

[화학식 23]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-10-올 (32 mg, 90 μmol), 4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-2-카르복실산 (28 mg, 0.20 mmol), 트리에틸아민 (70 ㎕, 0.50 mmol) 및 HATU (114 mg, 0.30 mmol) 를 사용하여 반응을 실시하고, 반응 용액에 2 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액에 현탁하고, 클로로포름과 메탄올의 5 ： 1 혼합 용액으로 3 회 추출했다. 모은 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하, 농축했다. 얻어진 잔류물을 10 ％ 의 농암모니아수를 함유한 메탄올 및 클로로포름 (농도 ： 15 ％) 을 전개 용매로 한 분취 TLC 에 제공하여, 표제 화합물 (8 mg, 20 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 15

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 합성

[화학식 24]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-10-올 (32 mg, 90 μmol), 1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-카르복실산 (31 mg, 0.20 mmol), 트리에틸아민 (70 ㎕, 0.50 mmol) 및 HATU (114 mg, 0.30 mmol) 를 사용하여 반응을 실시하고, 반응 용액에 2 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액에 현탁하여, 클로로포름으로 3 회 추출했다. 모은 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하, 농축했다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 ： 5 ％) 을 전개 용매로 한 분취 TLC 에 제공하여, 표제 화합물 (41 mg, 94 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 16

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리다진-3(2H)-온의 합성

[화학식 25]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-10-올 (30 mg, 85.9 μmol), 6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카르복실산 (31 mg, 0.22 mmol), 트리에틸아민 (70 ㎕, 0.50 mmol) 및 HATU (129 mg, 0.34 mmol) 를 사용하여 반응을 실시했다. 반응 용액에 2 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축했다. 잔류물을 6 ％ 암모니아수에 현탁 후, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 구배 ： 0 ％ - 30 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (아미노 실리카 겔, 16 g) 에 제공하여 표제 화합물 (27 mg, 66 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 17

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)퀴놀린-2(1H)-온의 합성

[화학식 26]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-10-올 (33 mg, 95 μmol), 2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-4-카르복실산 (50 mg, 0.26 mmol), 트리에틸아민 (70 ㎕, 0.50 mmol) 및 HATU (128 mg, 0.34 mmol) 를 사용하여 반응을 실시했다. 반응 용액에 2 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축했다. 잔류물을 6 ％ 암모니아수에 현탁 후, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 구배 ： 0 ％ - 30 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (아미노 실리카 겔, 16 g) 에 제공하여 표제 화합물 (28 mg, 56 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 18

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)-2H-피란-2-온의 합성

[화학식 27]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-10-올 (20 mg, 57 μmol), 2-옥소-2H-피란-5-카르복실산 (18 mg, 0.13 mmol), 디이소프로필에틸아민 (50 ㎕, 0.29 mmol) 및 HATU (48 mg, 0.13 mmol) 를 사용하여 반응을 실시했다. 단, 용매로서 THF 및 DMA 대신에 디클로로메탄을 사용했다. 반응 개시 1 시간 후에 반응 용액에 1 규정 염산을 첨가하여 다시 교반했다. 반응 용액에 탄산칼륨 수용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켜 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하, 농축했다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 ： 5 ％) 을 전개 용매로 한 분취 TLC 에 제공하여, 표제 화합물 (4.0 mg, 15 ％) 을 갈색 아모르퍼스로서 얻었다.

실시예 19

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)-4H-피란-4-온의 합성

[화학식 28]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-10-올 (20 mg, 57 μmol), 4-옥소-4H-피란-2-카르복실산 (18 mg, 0.13 mmol), 디이소프로필에틸아민 (50 ㎕, 0.29 mmol) 및 HATU (48 mg, 0.13 mmol) 를 사용하여 반응을 실시했다. 단, 용매로서 THF 및 DMA 대신에 디클로로메탄을 사용했다. 반응 용액에 2 규정 메틸아민/메탄올 용액 (0.3 ㎖, 0.6 mmol) 을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축했다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 현탁 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하, 농축했다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 ： 10 ％) 을 전개 용매로 한 분취 TLC 에 제공하여, 표제 화합물 (4.4 mg, 16 ％) 을 갈색 아모르퍼스로서 얻었다.

실시예 20

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-4(1H)-온의 합성

[화학식 29]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-10-올 (20 mg, 57 μmol), 4-옥소-4H-피란-2-카르복실산 (18 mg, 0.13 mmol), 디이소프로필에틸아민 (50 ㎕, 0.29 mmol) 및 HATU (48 mg, 0.13 mmol) 를 사용하여 반응을 실시했다. 단, 용매로서 THF 및 DMA 대신에 디클로로메탄을 사용했다. 반응 용액에 대한 2 규정 메틸아민/메탄올 용액 (3.0 ㎖, 6.0 mmol) 을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축했다. 잔류물을 포화 탄산칼륨 수용액에 현탁 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하, 농축했다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 구배 ： 0 ％ - 10 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (아미노 실리카 겔, 8 g) 에 제공하여, 표제 화합물 (19 mg, 68 ％) 을 미갈색 아모르퍼스로서 얻었다.

실시예 21

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피라진-2(1H)-온의 합성

[화학식 30]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-10-올 (20 mg, 57 μmol), 5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-카르복실산 (18 mg, 0.13 mmol), 디이소프로필에틸아민 (50 ㎕, 0.29 mmol) 및 HATU (48 mg, 0.13 mmol) 를 사용하여 반응을 실시했다. 단, 용매로서 THF 및 DMA 대신에 디클로로메탄을 사용했다. 반응 용액에 1.4 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축했다. 잔류물을 탄산칼륨 수용액에 현탁 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하, 농축했다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 구배 ： 5 ％ - 30 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10 g) 에 제공하여, 표제 화합물 (12.2 mg, 45 ％) 을 미갈색 아모르퍼스로서 얻었다.

실시예 22

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-아세톡시-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리딘 1-옥사이드의 합성

[화학식 31]

10 ㎖ 의 시험관에 실시예 1 에서 합성한 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리딘 1-옥사이드 (52 mg, 0.11 mmol) 를 첨가하여 THF (1 ㎖) 에 현탁한 후, 트리에틸아민 (45 ㎕, 0.32 mmol) 및 염화아세틸 (15 ㎕, 0.21 mmol) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반했다. 반응액 중에 원료의 잔존이 확인되었기 때문에 다시 트리에틸아민 (45 ㎕, 0.32 mmol) 및 염화아세틸 (15 ㎕, 0.21 mmol) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여 20 분간 격렬하게 교반한 후, 수층을 분리하여 아세트산에틸로 추출했다. 모은 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조 후, 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물 (51 mg, 89 ％) 을 황색 아모르퍼스로서 얻었다.

실시예 23

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온의 합성

[화학식 32]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, 특허문헌 WO2013/035833 에 기재된 화합물 297 (실시예 228) 의 방법으로 조정한 (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌 (27 mg, 79 μmol), 6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-카르복실산 (18 mg, 0.16 mmol), 트리에틸아민 (50 ㎕, 0.36 mmol) 및 HATU (70 mg, 0.18 mmol) 를 사용하여 반응을 실시했다. 반응 용액에 2 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축했다. 잔류물을 6 ％ 암모니아수에 현탁 후, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 구배 ： 0 ％ - 20 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (아미노 실리카 겔, 8 g) 에 제공했다. 얻어진 화합물을 메탄올에 용해하고, tert-부틸메틸에테르를 첨가하여 분말화하여 표제 화합물 (24 mg, 67 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

참고예 4

3-옥소-3,4-디하이드로피라진-2-카르복실산의 합성

[화학식 33]

본 화합물은 특허문헌 WO2009/033084 의 방법으로 합성하고 1H NMR 스펙트럼은 문헌 Syn. Commun. 2010. 40 (20). 2988-2999 에 기재된 데이터와 일치했다.

50 ㎖ 의 환저 플라스크에 3-아미노피라진-2-카르복실산 (300 mg, 2.17 mmol) 및 농황산 (1.3 ㎖) 을 첨가하고, 빙욕하, 농황산 (1.6 ㎖) 에 녹인 아질산나트륨 (149 mg, 2.16 mmol) 을 적하한 후, 1 시간 교반했다. 반응 용액을 빙수에 첨가하여, 격렬하게 교반하여 생긴 고체를 여과 채취했다. 얻어진 고체를 감압하, 60 ℃ 에서 1 시간 건조시킴으로써 표제 화합물 (166 mg, 55 ％) 을 담황색 결정으로서 얻었다.

실시예 24

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피라진-2(1H)-온의 합성

[화학식 34]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-10-올 (20 mg, 57 μmol), 참고예 4 에서 합성한 3-옥소-3,4-디하이드로피라진-2-카르복실산 (20 mg, 0.14 mmol) 을 사용하여 반응을 실시했다. 단, 트리에틸아민 대신에 HOAt (17 mg, 0.13 mmol), HATU 대신에 WSC (24 mg, 0.13 mmol), 및 용매로서 THF 대신에 DMF 를 사용했다. 반응 용액에 1.4 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 클로로포름으로 추출하고, 포화 염화암모니아 수용액 이어서 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하, 농축했다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 ： 20 ％) 을 전개 용매로 한 분취 TLC 에 제공하여, 표제 화합물 (5.9 mg, 22 ％) 을 담황색 아모르퍼스로서 얻었다.

실시예 25

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 합성

[화학식 35]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-10-올 (20 mg, 57 μmol), 2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로피리미딘-4-카르복실산 (20 mg, 0.13 mmol) 을 사용하여 반응을 실시했다. 단, 트리에틸아민 대신에 HOAt (17 mg, 0.13 mmol), HATU 대신에 WSC (24 mg, 0.13 mmol), 및 용매로서 THF 대신에 DMF 를 사용했다. 반응 용액에 1.4 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축했다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 구배 ： 5 ％ - 30 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10 g) 에 제공했다. 불순물을 제거하기 위해서 얻어진 화합물을 클로로포름 및 암모니아수에 현탁시킨 후 여과 채취하여 표제 화합물 (2.5 mg, 9 ％) 을 미갈색 아모르퍼스로서 얻었다.

참고예 5

1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-카르복실산의 합성

[화학식 36]

30 ㎖ 의 환저 플라스크에 6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-카르복실산 (129 mg, 925 μmol) 및 1,1-디에톡시-N,N-디메틸메탄아민 (1.5 ㎖) 을 첨가하여 100 ℃ 에서 2 시간 교반했다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 구배 0 ％ - 20 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10 g) 에 제공하여 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-카르복실산에틸 (104 mg, 58 ％) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

상기에서 얻어진 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-카르복실산에틸 (104 mg, 533 μmol) 을 50 ㎖ 의 환저 플라스크에 첨가하여 에탄올 (3 ㎖) 에 용해한 후, 5 규정 수산화나트륨 수용액 (200 ㎕, 1.0 mmol) 을 첨가하여 55 ℃ 에서 2 시간 교반했다. 반응 용액을 실온까지 방랭 후, 5 규정 염산 (400 ㎕, 2.0 mmol) 을 첨가하여 산성으로 한 후, 감압하에서 농축했다. 잔류물에 에탄올 (3 ㎖) 을 첨가하여 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에탄올 (3 ㎖) 에 현탁한 후, 불용물을 여과 분리하여 여과액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물 (48 mg, 54 ％) 을 무색 결정성 고체로서 얻었다.

실시예 26

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)-1-에틸피리딘-2(1H)-온의 합성

[화학식 37]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-10-올 (32 mg, 92 μmol), 참고예 5 에서 합성한 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-카르복실산 (33 mg, 0.19 mmol), 트리에틸아민 (70㎕, 0.50 mmol) 및 HATU (136 mg, 0.36 mmol) 를 사용하여 반응을 실시했다. 반응 용액에 2 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축했다. 잔류물을 6 ％ 암모니아수에 현탁 후, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 구배 ： 0 ％ - 20 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (아미노 실리카 겔, 8 g) 에 제공했다. 얻어진 화합물을 메탄올에 용해하고, tert-부틸메틸에테르를 첨가하여 분말화하여 표제 화합물 (35 mg, 76 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 27

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리미딘-4(3H)-온의 합성

[화학식 38]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌 (30 mg, 65 μmol), 6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-카르복실산 (20 mg, 0.14 mmol) 을 사용하여 반응을 실시했다. 단, 트리에틸아민 대신에 HOAt (19 mg, 0.14 mmol), HATU 대신에 WSC (27 mg, 0.14 mmol), 및 용매로서 THF 대신에 DMF 를 사용했다. 잔류물을 물에 현탁 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하, 농축했다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 구배 ： 0 ％ - 10 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10 g) 에 제공했다.

100 ㎖ 환저 플라스크에 상기에서 얻어진 고체, 메탄올 (2 ㎖), 및 암모니아 수용액을 첨가하여 실온에서 3 일간 교반했다. 반응 용액을 농축 후, 잔류물을 클로로포름에 현탁 후, 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 감압하, 농축했다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 ： 20 ％) 을 전개 용매로 한 분취 TLC 에 제공하여, 표제 화합물 (1.7 mg, 6 ％) 을 백색 아모르퍼스로서 얻었다.

참고예 6

1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산의 합성

[화학식 39]

디클로로메탄 (3.3 ㎖) 및 THF (3.3 ㎖) 에 용해시킨 2-옥소-2H-피란-5-카르복실산 (200 mg, 1.43 mmol) 및 DMAP (17.5 mg, 143 μmol) 에 대해, WSC (274 mg, 1.43 mmol) 및 벤질알코올 (148 ㎕, 1.43 mmol) 을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 용액에 물을 첨가하여 불용물을 여과 분리 후, 헥산으로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정했다. 모은 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 불용물을 여과 분리하여 여과액을 감압하에서 농축했다.

얻어진 잔류물을 에틸아민염산염 (112 mg, 1.37 mmol) 과 함께 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (520 ㎕, 3.73 mmol) 을 첨가하여 실온에서 16 시간 교반했다. 반응 후 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 포화 식염수로 세정했다. 모은 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 불용물을 여과 분리하여 여과액을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 아세트산에틸 및 헥산 (농도 구배 10 ％ - 60 ％) 을 용출 용매로 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10 g) 에 제공하여 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 벤질 (126 mg, 2 스텝 34 ％) 을 담황색 아모르퍼스로서 얻었다.

상기에서 얻어진 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 벤질을 메탄올 (2 ㎖) 및 아세트산에틸 (2 ㎖) 에 용해시키고, 10 ％ 팔라듐카본을 첨가한 후, 수소 분위기하 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 후 불용물을 셀라이트 여과하여 얻어진 용액을 농축하고, 표제 화합물 (73 mg, 89 ％) 을 담황색 아모르퍼스로서 얻었다.

실시예 28

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)-1-에틸피리딘-2(1H)-온의 합성

[화학식 40]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-10-올 (15 mg, 43 μmol), 참고예 6 에서 합성한 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (16 mg, 94 μmol), 디이소프로필에틸아민 (37 ㎕, 0.21 mmol) 및 HATU (36 mg, 94 μmol) 를 사용하여 반응을 실시했다. 단, 용매로서 THF 만을 사용했다. 반응 용액에 1.4 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축했다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 현탁 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하, 농축했다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 구배 ： 0 ％ - 30 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10 g) 에 제공하여 표제 화합물 (13.3 mg, 62 ％) 을 백색 아모르퍼스로서 얻었다.

실시예 29

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리딘 1-옥사이드염산염의 합성

[화학식 41]

50 ㎖ 의 환저 플라스크에 실시예 1 에서 합성한 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리딘 1-옥사이드 (79 mg, 0.17 mmol) 를 첨가하여 에탄올 (2 ㎖) 에 용해한 후, 2 규정 염산 (1 ㎖) 을 첨가하여 얻어진 용액을 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔류물을 감압하, 80 ℃ 에서 18 시간 건조시켜 표제 화합물 (85 mg, 99 ％) 을 백색 아모르퍼스로서 얻었다.

실시예 30

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온염산염의 합성

[화학식 42]

50 ㎖ 의 환저 플라스크에 실시예 3 에서 합성한 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온 (44 mg, 93 μmol) 을 첨가하여 2 규정 염산 (2 ㎖) 에 용해하고, 얻어진 용액을 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔류물을 감압하, 100 ℃ 에서 18 시간 건조시켜 표제 화합물 (40 mg, 84 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.

실시예 31

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온염산염의 합성

[화학식 43]

10 ㎖ 의 시험관에 실시예 6 에서 합성한 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (26 mg, 54 μmol) 및 아세트산에틸을 첨가하고, 1 규정 염산을 사용하여 추출하여, 수층을 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔류물을 감압하, 60 ℃ 에서 1 시간 건조시켜 표제 화합물 (23 mg, 83 ％) 을 담황색 아모르퍼스로서 얻었다.

실시예 32

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온염산염의 합성

[화학식 44]

10 ㎖ 의 시험관에 실시예 8 에서 합성한 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 및 아세트산에틸을 첨가하고, 1 규정 염산을 사용하여 추출하고, 수층을 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔류물을 감압하 건조시켜 표제 화합물 (11 mg, 실시예 8 에서 2 공정 39 ％) 을 담황색 아모르퍼스로서 얻었다.

실시예 33

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온염산염의 합성

[화학식 45]

10 ㎖ 의 시험관에 실시예 9 에서 합성한 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (31 mg, 64 μmol) 및 아세트산에틸을 첨가하고, 1 규정 염산을 사용하여 추출하여, 수층을 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔류물을 감압하, 60 ℃ 에서 2 시간 건조시켜 표제 화합물 (22 mg, 67 ％) 을 담황색 아모르퍼스로서 얻었다.

실시예 34

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온염산염의 합성

[화학식 46]

10 ㎖ 의 시험관에 실시예 10 에서 합성한 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (33 mg, 67 μmol) 및 아세트산에틸을 첨가하고, 1 규정 염산을 사용하여 추출하여, 수층을 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔류물을 감압하, 60 ℃ 에서 2 시간 건조시켜 표제 화합물 (33 mg, 94 ％) 을 미갈색 아모르퍼스로서 얻었다.

참고예 7-1

(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-하이드록시-1,2,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-3H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르복실산2,2,2-트리클로로에틸의 합성

[화학식 47]

100 ㎖ 의 가지형 플라스크에 WO2014136305, 실시예 34 (1) 에 기재된 방법으로 합성한 (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-메톡시-1,2,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-3H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르복실산2,2,2-트리클로로에틸 (972.7 mg, 2.00 mmol) 을 첨가하여 염화메틸렌 (20 ㎖) 에 용해 했다. 반응 용액을 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 격렬하게 교반하면서 1 M 3 브롬화붕소/염화메틸렌 용액 (6 ㎖) 을 첨가한 후, 실온까지 승온하면서 1 시간 교반했다.

반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (30 ㎖) 을 첨가한 후, 클로로포름 (20 ㎖ x 3) 으로 추출했다. 모은 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 감압하에서 농축하여, 표제 화합물 (1.04 g, ＞ 100 ％) 을 백색 폼상 물질로서 얻었다. 미정제 생성물은 이 이상의 정제를 실시하는 일 없이 이대로 다음의 반응에 사용했다.

참고예 7-2

(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-하이드록시-14-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-3H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르복실산2,2,2-트리클로로에틸의 합성

[화학식 48]

100 ㎖ 의 가지형 플라스크에 참고예 7-1 에서 합성한 (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-하이드록시-1,2,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-3H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르복실산2,2,2-트리클로로에틸 (1.04 g) 을 첨가하여 THF (20 ㎖) 에 용해했다. 얻어진 용액에 트리에틸아민 (2.79 ㎖, 20 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (1.41 ㎖, 10 mmol) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 용액을 감압하 농축했다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (50 ㎖) 으로 희석한 후, 아세트산에틸 (30 ㎖ x 2) 로 추출했다. 모은 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 감압하에서 농축하여, 표제 화합물 (1.46 g, ＞ 100 ％) 을 백색 폼상 물질로서 얻었다. 미정제 생성물은 이 이상의 정제를 실시하는 일 없이 이대로 다음의 반응에 사용했다.

참고예 7-3

2,2,2-트리플루오로-1-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-14-일)에탄-1-온의 합성

[화학식 49]

100 ㎖ 의 가지형 플라스크에 참고예 7-2 에서 합성한 (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-하이드록시-14-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-3H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르복실산2,2,2-트리클로로에틸 (1.46 g) 을 첨가하여 아세트산 (25 ㎖) 에 용해했다. 얻어진 용액에 아연 분말 (1.31 g, 20 mmol) 을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 용액을 셀라이트 여과하여 과잉량의 아연 분말을 증류 제거했다. 여과액을 감압하 농축한 후, 톨루엔과 공비했다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (30 ㎖) 으로 희석한 후, 클로로포름 (30 ㎖ x 3) 으로 추출했다. 모은 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 불용물을 여과 분리하여, 여과액을 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸 및 메탄올 (농도 구배 0 ％ - 30 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (아미노 실리카 겔 ： 16 g) 에 제공하여, 표제 화합물 (215 mg, 3 공정 통산 수율 27 ％) 을 담황색 폼상 물질로서 얻었다.

참고예 8-1

3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피라졸-4-카르복실산에틸의 합성

[화학식 50]

본 화합물의 합성은 WO2011/090935 에 기재된 방법에 따라 합성했다.

500 ㎖ 의 가지형 플라스크에 20 ％ 나트륨에톡시드/에탄올 용액 (60 ㎖) 및 2-(에톡시메틸렌)말론산에틸 (10.5 ㎖, 524 mmol) 을 첨가하여 실온에서 10 분간 교반했다. 얻어진 혼합물에 하이드라진 1 수화물 (5.1 ㎖, 104 mmol) 을 첨가하여 80 ℃ 에서 18 시간 가열 교반한 후, 얻어진 황색의 현탁액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 격렬하게 교반한 반응액에 동온도에서 1 N 염산 (180 ㎖) 을 천천히 첨가하여 황색 용액을 얻었다. 얻어진 용액에 아세트산에틸 (150 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반했다. 유기층을 분리한 후, 수층을 아세트산에틸 (100 ㎖ x 2) 로 추출했다. 모은 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 불용물을 여과 분리했다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸 및 헥산을 사용하여 결정화하여 표제 화합물 (2.82 g, 35 ％) 을 황색 결정 (호변 이성체의 혼합물) 으로서 얻었다. 질량 분석 ES M-H = 155

참고예 8-2

3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성

[화학식 51]

50 ㎖ 의 환저 플라스크에 3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 (200 mg, 1.28 mmol), 요오드메탄 (397 ㎕, 6.40 mmol) 및 DMF (5 ㎖) 를 첨가하고, 수소화나트륨 (60 ％, 유동 파라핀에 분산) (256 mg, 6.40 mmol) 을 첨가하여 실온에서 22 시간 교반했다. 빙랭하, 반응 용액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 모은 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 불용물을 여과 분리하여 여과액을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 아세트산에틸 및 헥산 (농도 구배 5 ％ - 60 ％) 을 용출 용매로 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (25 g) 에 제공하여 3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산에틸 (51 mg, 22 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

50 ㎖ 의 환저 플라스크에 상기에서 얻어진 3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산에틸 (51 mg, 0.279 mmol) 을 첨가하여 에탄올 (1 ㎖) 에 용해시킨 후, 5 규정 수산화나트륨 수용액 (0.5 ㎖, 2.50 mmol) 을 첨가하여 실온에서 3 일간 교반했다. 반응 용액에 1 규정 염산 (2.7 ㎖) 을 첨가하여 용액을 감압하 농축했다. 얻어진 잔류물을 THF 에 녹여, 셀라이트를 사용하여 불용물을 여과 분리하여 여과액을 감압하에서 농축함으로써 표제 화합물 (43 mg, 100 ％) 을 백색 분말로서 얻었다.

실시예 35

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온의 합성

[화학식 52]

10 ㎖ 의 시험관에 참고예 7-3 에서 합성한 2,2,2-트리플루오로-1-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-14-일)에탄-1-온 (54 mg, 136 μmol), 6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-카르복실산 (67 mg, 0.48 mmol), 및 HATU (197 mg, 0.52 mmol) 를 첨가하고, THF (2 ㎖) 에 현탁한 후 트리에틸아민 (100 ㎕, 0.72 mmol) 및 DMA (100 ㎕) 를 첨가하여 실온에서 1.5 시간 교반했다.

반응액에 에탄올아민 (100 ㎕) 및 메탄올 (2 ㎖) 을 첨가하여 동온도에서 1 시간 교반했다.

반응 용액을 감압하, 농축하여 얻어진 잔류물을 클로로포름 (30 ㎖) 에 용해하고, 6 ％ 암모니아수 (10 ㎖ x 3) 로 세정했다. 모은 수층을 클로로포름 (20 ㎖) 으로 추출했다. 모은 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하, 농축했다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 구배 ： 10 ％ - 30 ％) 을 용출 용매로 한 칼럼 크로마토그래피 (아미노 실리카 겔, 16 g) 에 제공하여, 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-하이드록시-14-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온 (M＋H = 514.26) 을 백색 폼상 물질로서 얻었다.

상기에서 얻어진 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-하이드록시-14-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온을 100 ㎖ 의 가지형 플라스크 중, 메탄올 (5 ㎖) 에 용해하고, 수소화붕소나트륨 (124 mg, 3.26 mmol) 을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 용액을 감압하, 농축하여 잔류물을 6 ％ 암모니아수 (20 ㎖) 에 현탁하여, 클로로포름 (20 ㎖ x 2) 으로 세정했다. 수층을 감압하에서 농축하여 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 구배 ： 10 ％ - 30 ％) 을 용출 용매로 한 칼럼 크로마토그래피 (아미노 실리카 겔, 12 g) 에 제공하여 정제하고, 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-하이드록시-14-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온과 표제 화합물 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온의 혼합물을 얻었다.

얻어진 상기의 혼합물을 50 ㎖ 의 가지형 플라스크 중, 농암모니아수 (3 ㎖) 에 용해하고, 고무 마개를 이용하여 봉관 상태에서 80 ℃, 18 시간 가열 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 메탄올 및 클로로포름 (농도 구배 ： 10 ％ - 50 ％) 을 용출 용매로 한 칼럼 크로마토그래피 (아미노 실리카 겔, 7 g) 에 제공했다. 얻어진 미정제 생성물을 메탄올 (0.2 ㎖) 및 t-부틸메틸에테르 (3 ㎖) 를 사용하여 분말화하여 표제 화합물 (23 mg, 41 ％) 을 얻었다.

실시예 36

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-3H-피라졸-3-온의 합성

[화학식 53]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-10-올 (30 mg, 86 μmol), 3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (29 mg, 0.19 mmol), 디이소프로필에틸아민 (75 ㎕, 0.43 mmol) 및 HATU (72 mg, 0.19 mmol) 를 사용하여 반응을 실시했다. 단, 용매로서 THF (2 ㎖) 만을 사용했다. 반응 용액에 1.4 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축했다. 잔류물을 포화 중조수에 현탁 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켜 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하, 농축했다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 아세트산에틸 (농도 구배 ： 0 ％ - 30 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10 g) 에 제공하여 정제하고 ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-1,2,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-3H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-일)(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)메타논 (33.3 mg, 80 ％) 을 담황색 아모르퍼스로서 얻었다.

30 ㎖ 환저 플라스크에 상기에서 얻어진 ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-1,2,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-3H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-일)(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)메타논 (15 mg, 31 μmol) 을 첨가하여, 염화메틸렌 (1 ㎖) 에 용해하고, 빙랭하 1.0 M 3 브롬화붕소/염화메틸렌 용액 (153 ㎕, 0.15 mmol) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반했다. 1.4 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축했다. 잔류물을 포화 중조수에 현탁 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켜 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하, 농축했다. 얻어진 잔류물을 암모니아수 함유 메탄올 및 클로로포름 (농도 ： 10 ％) 을 전개 용매로 한 분취 TLC 에 제공하여, 표제 화합물 (10.6 mg, 73 ％) 을 담황색 아모르퍼스로서 얻었다.

실시예 37

5-클로로-3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온의 합성

[화학식 54]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-10-올 (20 mg, 57 μmol), 5-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (22 mg, 0.13 mmol), 디이소프로필에틸아민 (50 ㎕, 0.29 mmol) 및 HATU (72 mg, 0.13 mmol) 를 사용하여 반응을 실시했다. 단, 용매로서 THF (1 ㎖) 만을 사용했다. 반응 용액에 1.4 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축했다. 잔류물을 포화 중조수에 현탁 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켜 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하, 농축했다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 아세트산에틸 (농도 구배 ： 0 ％ - 80 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (아미노 실리카 겔, 8 g) 에 제공하여 정제하여 표제 화합물 (11.6 mg, 40 ％) 을 갈색 아모르퍼스로서 얻었다.

실시예 38

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 합성

[화학식 55]

실시예 1 과 동일한 수법에 따라, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-10-올 (35 mg, 98 μmol), 1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복실산 (35 mg, 0.19 mmol), 트리에틸아민 (70 ㎕, 0.50 mmol) 및 HATU (145 mg, 0.38 mmol) 를 사용하여 반응을 실시한 후, 반응 용액에 2 규정 암모니아/메탄올 용액을 첨가하여 반응을 정지 후, 감압하, 농축했다. 잔류물을 6 ％ 암모니아수 (20 ㎖) 에 현탁하고, 아세트산에틸 (15 ㎖ x 2) 로 추출했다. 모은 유기층을 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하 농축했다. 잔류물을 메탄올 및 아세트산에틸 (농도 구배 ： 0 ％ - 30 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (아미노 실리카 겔, 10 g) 에 제공하여 정제했다. 얻어진 시럽상 물질을 메탄올 (0.2 ㎖) 에 용해 후, t-부틸메틸에테르 (3 ㎖) 를 첨가하여 분말화한 후, 여과 채취하여 표제 화합물 (39 mg, 76 ％) 을 백색 분말로서 얻었다.

실시예 39

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-메톡시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온의 합성

[화학식 56]

실험은 실시예 1 과 동일한 수법에 따라 실시했다.

WO2013035833 에 기재된 실시예 67 의 방법에 따라 조정한 (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-메톡시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토［1,2-e］인돌 (82 mg, 0.23 mmol), 트리에틸아민 (200 ㎕, 1.43 mmol) 및 HATU (167 mg, 0.44 mmol) 를 사용하여 반응을 실시한 후, 반응 용액에 에탄올아민 (200 ㎕) 및 메탄올 (1 ㎖) 을 첨가하여 반응을 정지 후, 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 희석한 후, 6 ％ 암모니아수 (50 ㎖) 로 세정했다. 수층을 클로로포름 (30 ㎖ x 2) 으로 추출하고, 모은 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 불용물을 여과 분리 후, 여과액을 감압하 농축했다. 잔류물을 메탄올 및 아세트산에틸 (농도 구배 ： 10 ％ - 50 ％) 을 용출 용매로 사용한 칼럼 크로마토그래피 (아미노 실리카 겔, 7 g) 에 제공하여 정제했다. 얻어진 시럽상 물질을 메탄올 (0.2 ㎖) 에 용해 후, t-부틸메틸에테르 (3 ㎖) 를 첨가하여 분말화했다. 얻어진 분말을 100 ℃ 에서 16 시간 감압하 건조시켜, 표제 화합물 (87 mg, 100 ％) 을 백색 아모르퍼스상 물질로서 얻었다.

실시예 40

오피오이드 수용체 기능 시험

본 발명이 제공하는 화합물의 μ, δ 및 κ 오피오이드 수용체에 대한 기능 활성을 조사했다.

방법 ： Lance Ultra cAMP kit (파킨에르마사) 를 이용하여, 소정의 방법에 따라 실시했다. 아고니스트 활성의 평가에서는, 각 인간 오피오이드 수용체 (δ, μ 및 κ ： 액세션 번호와 카탈로그 번호는 하기) 발현 CHO 세포와 피험 화합물을 각각 10 μM 포르스콜린 존재하에서, 어세이 버퍼 (1 × HBSS, 1 M HEPES, pH 7.4, 250 mM IBMX (Isobutylmethylxanthine), 7.5 ％ BSA) 중에서 30 분간 반응시켰다. 계속해서, 키트 중의 cAMP 검출 시약을 첨가하고, 1 시간 후에 EnVision 플레이트 리더 (파킨에르마사) 를 사용하여 시간 분해 형광 측정을 실시했다. 피험 화합물 및 각 대조약 (δ ： SNC80, μ ： DAMGO, κ ： U-69593) 은 10^-12 ∼ 10^-5 M 의 농도 범위에서 평가를 실시하고, 665 nm 의 형광치로부터 피험 화합물의 용량 반응 곡선을 구하여 EC₅₀값 및 E_max값을 산출했다. E_max값은 각 대조약의 최대 반응을 100 ％ 로 했을 때의, 피험 화합물의 최대 반응의 비율로 구했다.

SNC80 ：

(＋)-4-［(αR)-α-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)-3-메톡시벤질］-N,N-디에틸벤즈아미드

DAMGO ：

［D-Ala², N-MePhe⁴, Gly-ol］enkephalin

U-69593 ：

(＋)-(5α,7α,8β)-N-메틸-N-［7-(1-피롤리디닐)-1-옥사스피로［4.5］데시-8-일］벤젠아세트아미드

액세션 번호 및 카탈로그 번호

δ ： Catalog No. CT4607, accession No. NM＿000911.2

μ ： Catalog No. CT4605, accession No. NM＿000914

κ ： Catalog No. CT4606, accession No. NM＿000912

(ChanTest Corporation)

N. C. ： 최고 농도 (10 μM) 에 있어서 최대 반응에 도달하지 않았기 때문에, ED₅₀값은 산출하지 않았다.

* ： 최고 농도에 있어서 최대 반응에 도달하지 않았기 때문에, 참고치로서 최고 농도에서의 반응률을 나타냈다.

표 6 에 나타내는 바와 같이, 본 발명의 화합물은, 오피오이드 δ 수용체에 대해 강력한 아고니스트 활성을 가지며, 또한 μ 및 κ 수용체에 대해서는 아고니스트 활성을 갖지 않거나, 또는 매우 약한 아고니스트 활성밖에 나타내지 않는 것이 확인되었다.

실시예 41

마우스 고가식 십자 미로 시험

(시험 방법)

시험에는 5 - 6 주령의 C57BL/6N 계 웅성 마우스를 사용했다. 벽 없는 주행로 (폭 6 cm, 길이 30 cm) 및 벽 있는 주행로 (폭 6 cm, 길이 30 cm, 벽의 높이 15 cm) 로 이루어지는 높이 40 cm 의 십자 미로 장치에, 마우스를 벽 있는 주행로측을 향하여 두고, 자발적으로 십자 미로에 침입시켰다. 피험물질은, saline 또는 0.005 N HCl-saline 에 용해하고, 시험 개시 30 분 전에 배부 피하에 투여했다. 시험 개시 시에 비디오 카메라의 녹화를 개시하고, 마우스가 십자 미로에 침입한 시점을 시험 개시로 하여, 5 분간의 탐색 행동을 촬영 기록했다. 영상을 기초로, 각 주행로에서의 체재 시간을 구하여 벽 없는 주행로 체재 시간률 (％) 을 산출했다.

(시험 결과)

도 1 및 2 에 나타내는 바와 같이, 본 실험에 있어서, 화합물 1 (실시예 1 에 기재된 화합물) 및 7 (실시예 7 에 기재된 화합물) 은, 각각 3 mg/kg 및 1 mg/kg 피하 투여로 유의하게 벽 없는 주행로 체재 시간률을 증가시켜, 항불안 상태 작용을 나타내는 것이 확인되었다. 또, 화합물 3 (실시예 3 에 기재된 화합물), 9 (실시예 9 에 기재된 화합물) 및 10 (실시예 10 에 기재된 화합물) 에 대해서는, 벽 없는 주행로 체재 시간률의 연장 경향이 인정되었다 (도 3 ∼ 5)

실시예 42

래트 고가식 십자 미로 시험

본 발명이 제공하는 화합물의 항불안 작용에 대해 래트 고가식 십자 미로 시험을 사용하여 조사했다.

(시험 방법)

시험에는 7 - 9 주령의 Wistar 계 웅성 래트를 사용했다. 벽 없는 주행로 (폭 10 cm, 길이 50 cm) 및 벽 있는 주행로 (폭 10 cm, 길이 50 cm, 벽의 높이 30 cm) 로 이루어지는 높이 50 cm 의 십자 미로 장치에, 래트를 벽 있는 주행로측을 향하여 두고, 자발적으로 십자 미로에 침입시켜, 5 분간의 탐색 행동을 관찰했다. 피험물질은 4.5 ％ 시클로덱스트린 수용액에 용해하고, 시험 개시 2 시간 전에 경구 투여했다. 시험 데이터는 비디오 화상 행동 해석 소프트웨어 (PanLab 사 제조 Smart3.0, PanLab S. L.) 를 사용하여 자동 해석하고, 벽 없는 주행로 체재 시간률 (％) 을 산출했다.

(시험 결과)

도 6 에 나타내는 바와 같이, 본 실험에 있어서, 화합물 7 (실시예 7 에 기재된 화합물), 3 (실시예 3 에 기재된 화합물) 및 10 (실시예 10 에 기재된 화합물) 은, 3 mg/kg 경구 투여로 유의하게 벽 없는 주행로 체재 시간률을 증가시켜, 항불안 상태 작용을 나타내는 것이 확인되었다.

실시예 43

hERG (인간 ether-a-go-go 관련 유전자) 칼륨 채널 저해 시험

(시험 방법)

시험은, hERG 채널 안정 발현 CHO 세포 (Channelopathy Foundation 사에서 구입) 를 사용하여, Port-a-Patch 오토 패치 클램프 장치 (Nanion Technologies) 에 의해 실시했다. hERG 전류는, 세포의 막 전위를 -80 mV 로 유지 후, ＋20 mV 1.5 초간의 탈분극 펄스에 계속되는 -50 mV 1.5 초간의 테스트 펄스를 10 초에 1 회의 빈도로 부여하고, 테스트 펄스에 의해 유도되는 테일 전류에 의해 확인했다. 피험 화합물은, 세포외액 (137 mM NaCl, 4 mM KCl, 1.8 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂, 10 mM D(＋)-글루코오스, 10 mM HEPES, pH 7.4) 에 용해하고, 5 분간, 실온에서 환류했다. 저해율은, 화합물 적용 전의 최대 테일 전류치를 100 ％ 로 했을 때의 화합물 적용 후의 테일 전류치의 비율로부터 구했다. 시험에는, 테일 전류의 피크치 300 pA 이상, 테일 전류의 run-down 이 전류 초기치의 10 ％ 미만, 리크 전류가 200 pA 미만의 세포를 사용했다.

(시험 결과)

표 7 에 시험 결과를 나타낸다.

표 중, 화합물 1, 3, 7, 9, 10 은 각각 실시예 1, 3, 7, 9, 10 에 기재된 화합물이다.

표 7 에서 분명한 바와 같이 시험 화합물은 모두 약한 저해 작용밖에 나타내지 않았다.

한편, WO 2013/35833 (특허문헌 4) 에 기재된 화합물에는, hERG 저해 작용이 강한 화합물이 존재하고 있는 것이 판명되었다.

비교 화합물 1 ： WO 2013/35833 의 실시예 93 (화합물 104)

비교 화합물 2 ： WO 2013/35833 의 실시예 205 (화합물 267)

실시예 44

후구 적출 모델 (OBX) 래트에 있어서의 정동 과다 반응 억제 시험

(시험 방법)

사이토들의 방법 (Saitoh A, Yamada M, Yamada M, Takahashi K, Yamaguchi K, Murasawa H, Nakatani A, Tatsumi Y, Hirose N, Kamei J : Antidepressant-like effects of the delta-opioid receptor agonist SNC80 ([(+)-4-[(alphaR)-alpha-[(2S,5R)-2,5-dimethyl-4-(2-propenyl)-1-piperazinyl]-(3-methoxyphenyl)methyl]-N,N-diethylbenzamide) in an olfactory bulbectomized rat model. Brain Res. 2008 1208 : 160-169.] 에 따라, OBX 래트는, 래트 후구 부위를 적출술 후, 격리 사육을 함으로써 제작했다. 정동 과다 반응성의 평가는, 수술 후 14 일째의 군 분류 전, 및 투여 1, 4, 7, 10, 14 일째의 투여 2 시간 후에, 고미타 들이 제작한 정동 과다 반응성 평가 기준 (고미타들 : 7-Chloro-1-methyl-5-phenyl-1H-1, 5-benzodiazepine-2,4-(3H,5H:)-dione (Clobazam) 의 행동 약리학적 그리고 뇌파학적 연구 일약리지 82,267 (1983)) 에 따라 평가했다. 약물은, 1 일 1 회, 피하에 14 일간 연속 투여했다. 또한, 양성 대조약으로서 선택적 세로토닌 재흡수 저해약 (SSRI) 인 플루옥세틴을 사용했다. 또, 용매에는 1 ％ 시클로덱스트린 (CD) 을 사용했다.

(시험 결과)

피험물질 (상기 실시예 7 에 기재된 화합물) 0.1 mg/kg 투여로, OBX 래트의 정동 과다 반응성을, 투여 4 일째부터 용매 투여군과 비교해서 유의하게 저하시키고, 투여 7 일째에는 위 (僞) 수술군 래트와 동일한 정도의 레벨로까지 회복시켰다. 피험물질 1 mg/kg 투여에서는, OBX 래트의 정동 과다 반응성을, 투여 1 일째부터 용매 투여군과 비교해서 유의하게 저하시키고, 투여 4 일째에는 위수술군 래트와 동일한 정도의 레벨로까지 회복시켰다. 또, 이들의 효과는 14 일째까지 지속했다. 한편, 플루옥세틴 10 mg/kg 투여에서는, OBX 래트의 정동 과다 반응성을, 투여 14 일째에 용매 투여군과 비교해서 유의하게 저하시켰다.

이상의 검토로부터 피험물질은, SSRI 와 달리 단회 투여로부터 항우울 상태 작용을 나타낼 가능성이 시사되었다. 또한, 피험물질의 항우울 상태 작용에는, 내성을 발생하지 않을 가능성이 시사되었다.

실시예 45

Reserpine 유발 파킨슨병 모델 마우스

(시험 방법)

ICR 계 웅성 마우스 (5 주령 ： 닛폰 SLC) 를 입수하고, 순화 기간 (5 - 12 일간) 을 마련한 후에 사용했다.

PD 모델의 제작은 Hille 들의 보고 (Exp Neurol. 2001, 172 : 189) 를 참고로 제작했다. 시험 개시 18 - 24 시간 전에 레세르핀 (5 mg/kg) 을 복강 내 처치함으로써 제작했다. 시험은, 당일 피험 화합물을 피하 투여하고, 즉시 자발 운동 활성 케이지에 넣어 60 분간의 이동 거리를 측정함으로써 실시했다.

(시험 결과)

피험물질 (상기 실시예 7 에 기재된 화합물) 10 mg/kg 투여로, 탐색 행동일한 의미 유의한 증가 작용을 나타내고, 또 유의하지 않지만 (P = 0.16) 기립 행동일한 의미 증가 경향을 나타낸 점에서, 피험물질은 파킨슨병의 치료 효과가 시사되었다.

실시예 46

래트 뇌경색 유발 과활동 방광 모델을 사용한 평가

(시험 방법)

8 주령의 SD 계 웅성 래트를 사용하여, 이소플루란 흡입 마취하에서 일과성 중대 뇌동맥 폐색 모델을 제작했다. 다음날, 다시 이소플루란 흡입 마취하에서 경부를 소절개하고, 경정맥에 투여용의 카테이텔을 유치하여, 배부로 유도했다. 또, 시스트메트리 수술을 실시하고, 방광 내에 삽입한 카뉴레의 타단을 배부로 유도하여, 시벨에 접속했다.

뇌허혈 수술로부터 4 일 후, 무마취 무구속하에서의 시스트메트리 측정을 실시했다. 방광 내압은 안정 기간 측정 후, 매체를 정맥 내 투여하고, 피험물질 투여 전 값을 약 30 분간 측정했다. 그 후, 약 30 분 간격으로 피험물질을 저용량으로부터 순서대로 누적 정맥 내 투여하고, 각 투여 후 값을 약 30 분간 측정했다. 투여 전 측정에 있어서, 빈뇨 (배뇨 간격이 10 분 이하) 라고 판단된 동물을 채용하고, 각 시점의 정지 시 압, 배뇨 시 압, 배뇨 간격 및 1 회 배뇨량을 산출했다.

(시험 결과)

측정 결과를 표 8 에 나타낸다.

표 8 에서 분명한 바와 같이 피험물질 (상기 실시예 7 에 기재된 화합물) 은, 어느 용량에 있어서도 정지 시 압 및 배뇨 시 압에는 영향을 주지 않았다. 한편, 배뇨 간격 및 1 회 배뇨량은 용량 의존적으로 증가하는 경향을 나타낸 점에서, 피험물질의 빈뇨 개선 작용이 시사되었다.

Mean ± S. E. (n = 5)

실시예 47

대사 안정성 시험

(시험 방법)

인간 간 미크로솜과 피험물질을 일정 시간 (0 ∼ 60 분) 반응시키고, 반응 시료 중의 피험물질의 미변화체 잔존량을 측정하여, 잔존률을 구했다. 반응 시간 0 시간에 있어서의 미변화체 잔존률을 100 ％ 로 하고, 인큐베이션 후의 잔존률을 시간에 대해 log-linear 플롯하고, 회귀 직선 (y = 100e^-kt, k = 직선의 기울기 ： 소실 속도 정수) 을 구하고, 이하의 식을 이용하여 대사 클리어런스 CL_int (㎖/분/kg) 를 산출했다.

CL_int* = k (-min) × 52.5 (mg MS protein/g liver) × 26 (g liver/kg)/MS protein (mg MS protein/㎖)

* : Davies, B. and Morris, T. : Physiological parameters in laboratory animals and humans. Pharm. Res., 10 (7) : 1093-1095, 1993.

(시험 결과)

시험 결과를 표 9 에 나타낸다.

비교 화합물 1 ： WO 2013/35833 의 실시예 93 (화합물 104)

표 9 에서 분명한 바와 같이 본 발명 화합물은 우수한 대사 안정성을 갖는 것이 밝혀졌다. 한편, WO 2013/35833 (특허문헌 4) 에 기재된 화합물에는, 대사 안정성이 나쁜 화합물이 존재하고 있는 것이 판명되었다.

도 1 ∼ 6 에 있어서, 세로축은 벽 없는 주행로에서의 체재 시간의 비율을 나타내고, 가로축은 피험약물과 그 투여량을 나타낸다.

Claims

다음의 일반식 (I) :

(식 중, R¹ 은 수소 ； C_1-10알킬 ； C_6-10아릴 ； C_2-6 알케닐 ； 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬 ； 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬 ； C_3-6시클로알킬 ； 또는 헤테로아릴 부분이 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 헤테로아릴알킬을 나타내고,
R²는 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자와 적어도 1 개의 탄소 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 그리고 인접하는 고리 구성 원자의 적어도 1 세트는 2 중 결합을 가지며, 추가로 적어도 1 개의 옥소기로 치환되어 있는 헤테로 고리를 나타내고,
여기서, R²는 R²의 고리 구성 원자인 탄소 원자를 개재하여 C(=O) 와 결합하고,
R³ 및 R⁴는 동일 또는 상이하고, 수소 ； 하이드록시 ； 할로겐 ； 시아노 ； 카르바모일 ； C_1-6알콕시 ； C_6-10아릴옥시 ； C_1-6 알카노일옥시 ； 니트로 ； 아미노 ； C_1-8알킬아미노 ； C_6-10아릴아미노 또는 아실 부분의 탄소 원자수가 2 ∼ 6 인 아실아미노를 나타내고,
X 는 O 또는 CH₂를 나타낸다.
단, R¹의 C_1-10알킬 ； 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬의 알킬렌 부분 및 시클로알킬 부분 ； 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 알킬렌 부분 ； 그리고 헤테로아릴 부분이 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 헤테로아릴알킬의 알킬렌 부분은, 1 ∼ 6 개의 할로겐 ； 하이드록시 ； C_1-6알콕시 ； C_6-10아릴옥시 ； C_1-6 알카노일 ； C_1-6 알카노일옥시 ； 카르복실 ； 알콕시 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알콕시카르보닐 ； 카르바모일 ； 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 알킬카르바모일 ； 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 디알킬카르바모일 ； 알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬술포닐 ； 아미노술포닐 ； 알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬술피닐 ； 알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬티오 ； 1 ∼ 6 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알콕시 ； 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 인 아릴카르보닐에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고,
그리고, R¹의 C_6-10아릴 ； 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 아릴 부분 ； 그리고 R³및 R⁴ 의 C_6-10아릴옥시의 아릴 부분 ； 및 C_6-10아릴아미노의 아릴 부분은,
C_1-6알킬 ； C_1-6알콕시 ； C_1-6 알카노일옥시 ； 하이드록시 ； 알콕시 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알콕시카르보닐 ； 카르바모일 ； 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 알킬카르바모일 ； 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 디알킬카르바모일 ； 할로겐 ； 니트로 ； 시아노 ； 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알킬 ； 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알콕시 ； 페닐 ； N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하는 헤테로아릴 ； 페녹시 ； 알킬의 탄소 원자수가 1 ∼ 3 인 페닐알킬 ； 메틸렌디옥시에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고,
R²의 헤테로 고리는, 옥소기 외에, 상기 서술한 R¹의 C_6-10아릴이 가지고 있어도 되는 치환기를 가지고 있어도 되고,
또한 R¹이 C_1-10알킬인 경우, NR¹¹R¹²로 치환되어 있어도 되고, 여기서 R¹¹ 및 R¹²는 동일 또는 상이하고, 수소 ； C_1-10알킬 ； 혹은 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬이거나, 또는 R¹¹과 R¹²와, R¹¹ 및 R¹²가 결합하고 있는 질소 원자, 또한 원하는 바에 따라 1 ∼ 2 개의 헤테로 원자가 하나가 되어 5 ∼ 7 원자 고리를 형성해도 되고, 그리고 또 R¹의 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 알킬렌 부분은, 페닐 또는 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알킬에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다.)
로 나타내는 화합물의 제조 방법으로서,
일반식 (I-B) :

(식 중, R^1a, R^3a 및 R^4a는, 탈보호 반응에 의해 각각 R¹, R³ 및 R⁴로 변환 가능한 임의의 관능기를 나타내거나, 또는, R^1a는 그 자체가 R¹이고, R^3a는 그 자체가 R³이며, R^4a는 그 자체가 R⁴ 이다.)
로 나타내는 화합물을,
(1) 축합제, 첨가제 및 염기의 존재하에서, R^2a-COOH (식 중, R^2a는, 탈보호 반응에 의해 R² 로 변환 가능한 임의의 관능기를 나타낸다.) 와 반응시키는 것,
또는,
(2) 염기의 존재하에서, R^2a-COL¹ (식 중, R^2a는, 탈보호 반응에 의해 R² 로 변환 가능한 임의의 관능기를 나타내고, L¹ 은, 일반적인 아실화제의 탈리기를 나타낸다.) 과 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.
제 1 항에 있어서,
상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이,
R¹ 이 수소； C_1-6알킬 ； C_2-6 알케닐 ； 시클로알킬 부분의 탄소 원자수는 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬 ； 또는 아릴 부분의 탄소 원자수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 5 인 아르알킬이고,
R²가 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자와 적어도 1 개의 탄소 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 그리고 인접하는 고리 구성 원자의 적어도 1 세트는 2 중 결합을 가지며, 추가로 적어도 1 개의 옥소기로 치환되어 있는 5 ∼ 7 원자의 헤테로 고리 또는 그 헤테로 고리에 벤젠 고리가 축합된 헤테로 고리를 나타내고,
여기서, R²는 R²의 고리 구성 원자인 탄소 원자를 개재하여 C(=O) 와 결합하고,
R³ 및 R⁴는 동일 또는 상이하고, 수소 ； 하이드록시 ； 할로겐 ； 시아노 ； 카르바모일 ； C_1-6알콕시 ； C_6-10아릴옥시 ； C_1-6 알카노일옥시 ； 아미노 ； 또는 아실 부분의 탄소 원자수는 2 ∼ 6 인 아실아미노이고,
그리고, X 가 CH₂이고,
단, R¹의 C_1-6알킬 ； 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬의 알킬렌 부분 및 시클로알킬 부분 ； 또는 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 알킬렌 부분은, 1 ∼ 6 개의 할로겐 ； 하이드록시 ； C_1-6알콕시 ； C_6-10아릴옥시 ； C_1-6 알카노일 ； C_1-6 알카노일옥시 ； 카르복실 ； 알콕시 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알콕시카르보닐 ； 카르바모일 ； 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 알킬카르바모일 ； 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 디알킬카르바모일 ； 알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬술포닐 ； 아미노술포닐 ； 알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬술피닐 ； 알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬티오 ； 1 ∼ 6 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알콕시 ； 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 인 아릴카르보닐에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고,
그리고, R¹의 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 아릴 부분 ； R³ 및 R⁴의 C_6-10아릴옥시의 아릴 부분은,
C_1-6알킬 ； C_1-6알콕시 ； C_1-6 알카노일옥시 ； 하이드록시 ； 알콕시 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알콕시카르보닐 ； 카르바모일 ； 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 알킬카르바모일 ； 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 디알킬카르바모일 ； 할로겐 ； 니트로 ； 시아노 ； 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알킬 ； 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알콕시 ； 페닐 ； N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하는 헤테로아릴 ； 페녹시 ； 알킬의 탄소 원자수가 1 ∼ 3 인 페닐알킬 ； 메틸렌디옥시에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고,
R²의 헤테로 고리는, 옥소기 외에, 상기 서술한 R¹의 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 아릴 부분이 가지고 있어도 되는 치환기를 가지고 있어도 되고,
또한 R¹의 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 알킬렌 부분은, 페닐 또는 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알킬에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 화합물인, 제조 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R¹ 이 C_1-10알킬 ； 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬 ； 또는 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬인, 제조 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹ 이 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬인, 제조 방법.
제 4 항에 있어서,
R¹ 이 시클로프로필메틸인, 제조 방법.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
R²가 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자와 적어도 1 개의 탄소 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 그리고 인접하는 고리 구성 원자의 적어도 1 세트는 2 중 결합을 가지며, 추가로 적어도 1 개의 옥소기로 치환되어 있는 5 ∼ 7 원자의 헤테로 고리 또는 그 헤테로 고리에 벤젠 고리가 축합된 헤테로 고리인, 제조 방법.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
R²가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘 1-옥사이드, 피리딘-2(1H)-온, 피리딘-4(1H)-온, 피리다진-3(2H)-온, 피라진-2(1H)-온, 4H-피란-4-온, 2H-피란-2-온, 퀴놀린-2(1H)-온, 피리미딘-4(3H)-온 또는 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온인, 제조 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
R²가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘 1-옥사이드인, 제조 방법.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
R²가 피리딘 1-옥사이드인, 제조 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
R²가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘-2(1H)-온인, 제조 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 또는 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
R²가 피리딘-2(1H)-온 ； 1-C_1-6알킬피리딘-2(1H)-온 ； 또는 6-C_1-6알킬피리딘-2(1H)-온인, 제조 방법.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
R³이 하이드록시 ； 카르바모일 ； 또는 C_1-6 알카노일옥시이고, R⁴가 수소이고, R⁵가 수소인, 제조 방법.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
R³이 하이드록시이고, R⁴가 수소이고, R⁵가 수소인, 제조 방법.