JP2020117533A - モルヒナン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
しかし、オピオイドμ受容体に対する親和性の高いアゴニストであるモルヒネは、強力な鎮痛作用を有する一方で、依存性、薬物乱用、耐性、呼吸抑制、消化管の運動抑制による便秘、悪心嘔吐、血圧低下、除脈、咳嗽反射抑制、眠気、等の副作用がある。
オピオイドκ受容体の選択的なアゴニストであるエプタゾシンは、強い鎮痛作用を有するが、依存性、耐性、眠気、便秘、呼吸抑制は軽度ではあるが、発汗、悪心嘔吐、口渇が認められる。
一方、オピオイドδ受容体を活性化すると、鎮痛、抗うつ、及び抗不安効果をもたらすことが知られている。例えば、オピオイドδ受容体の内因性リガンドであるエンケファリンは鎮痛作用を有することが知られている。また、受容体欠損マウスにおいて不安様およびうつ様行動の増加が起きること(非特許文献1)、エンケファリン-δ受容体システムの亢進が情動調節に関与することが知られている(非特許文献2)。さらにラットやマウスの各種不安およびうつモデルにおいて様々なδ受容体アゴニストの抗うつ・抗不安様作用がδ受容体アンタゴニストによって拮抗されることから、δ受容体の選択的なアゴニストの抗うつ・抗不安薬としての有用性が示されている(非特許文献3〜7、特許文献1、特許文献2)。オピオイドδ受容体を選択的に活性化するアゴニストは、オピオイドμ受容体やオピオイドκ受容体の活性化を通じて現れる副作用を有さないかほとんど有さないことが期待されている。
その他、δ受容体の活性化は、パーキンソン病やアルツハイマー病などの神経変性疾患、虚血や脳卒中、排尿障害、HIV感染、アルコール依存症、糖尿病などに対する改善効果が示唆されている(非特許文献8)。これまでに、オピオイドδアゴニストとしては、様々な化合物が報告されており、その鎮痛作用、抗うつ作用及び抗不安作用が実証されている(特許文献1〜6、非特許文献9)。なお、SNC80、BW373U86などの一部のオピオイドδアゴニストは痙攣を誘発することが報告されている(非特許文献5、6及び10)。
抗うつ薬としては、古典的な三環系抗うつ薬及びモノアミン酸化酵素阻害薬に加えて、四環系抗うつ薬、トリアゾロピリジン系抗うつ薬が開発され、近年は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(Selective Serotonin Reuptake Inhibitors:SSRI)やセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor:SNRI)、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬(Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressant:NaSSA)が繁用されている。しかしながら、いずれの抗うつ薬も寛解率で見た場合の有効性は決して高くない。また、服用開始後早期における攻撃性の亢進や、若年齢患者で自殺念慮、自殺企図のリスクが増加するなど、その有用性は限定的である。
抗不安薬としては、ベンゾジアゼピン系薬物が広く用いられるが、この系統の薬物には常用量における依存性、催眠作用、筋弛緩、鎮静、認知機能低下などの有害作用のため、高齢者や全身状態の悪い患者には使用しにくいなどの未解決の問題がある。最近では、抗うつ薬として開発されたSSRIやSNRIが種々の不安障害にも適応を拡大しているが、即効性はなく、有害作用も出現する。また、バルビツール酸などの麻酔薬にも抗不安作用はあるが、作用量と致死量が近いので危険な薬剤である。
よって、現在使用されている薬剤とは異なる作用機序で効果を発揮し、副作用及び安全性がより改善された抗不安薬、抗うつ薬の開発が望まれている。
R2はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子と少なくとも1つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも1組は2重結合を有し、さらに少なくとも1つのオキソ基で置換されているヘテロ環を表し、
ここで、R2はR2の環構成原子である炭素原子を介してYと結合し、
R3、R4及びR5は同一又は異なって、水素;ヒドロキシ;ハロゲン;シアノ;カルバモイル;C1-6アルコキシ;C6-10アリールオキシ;C1-6アルカノイルオキシ;ニトロ;アミノ;C1-8アルキルアミノ;C6-10アリールアミノ又はアシル部分の炭素原子数が2〜6であるアシルアミノを表し、
R6a及びR6bは同一又は異なって、水素;フッ素又はヒドロキシを表すか、又はR6a及びR6bが一緒になって=Oを表し、
R7及びR8は同一又は異なって、水素;フッ素又はヒドロキシを表し、
R9及びR10は同一又は異なって、水素;C1-6アルキル;C6-10アリール;N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール;アリール部分の炭素原子数が6〜10で、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるアラルキル;ヘテロアリール部分がN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるヘテロアリールアルキル;シクロアルキル部分の炭素原子数が3〜6で、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるシクロアルキルアルキル又はC2-6アルケニルを表し、
XはO又はCH2を表し、
そして、YはC(=O)を表す。
但し、R1のC1-10アルキル;シクロアルキル部分の炭素原子数が3〜6で、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分;アリール部分の炭素原子数が6〜10で、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるアラルキルのアルキレン部分;並びにヘテロアリール部分がN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるヘテロアリールアルキルのアルキレン部分は、
1〜6個のハロゲン;ヒドロキシ;C1-6アルコキシ;C6-10アリールオキシ;C1-6アルカノイル;C1-6アルカノイルオキシ;カルボキシル;アルコキシ部分の炭素原子数が1〜6であるアルコキシカルボニル;カルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1〜6であるアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1〜6であるジアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数が1〜6であるアルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキル部分の炭素原子数が1〜6であるアルキルスルフィニル;アルキル部分の炭素原子数が1〜6であるアルキルチオ;1〜6個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ;アリール部分の炭素原子数が6〜10であるアリールカルボニルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、
そして、R1のC6-10アリール;アリール部分の炭素原子数が6〜10で、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるアラルキルのアリール部分;R3、R4及びR5のC6-10アリールオキシのアリール部分;及びC6-10アリールアミノのアリール部分;並びにR9及びR10のC6-10アリール;N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール;アリール部分の炭素原子数が6〜10で、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるアラルキルのアリール部分;及びヘテロアリール部分がN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、
C1-6アルキル;C1-6アルコキシ;C1-6アルカノイルオキシ;ヒドロキシ;アルコキシ部分の炭素原子数が1〜6であるアルコキシカルボニル;カルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1〜6であるアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1〜6であるジアルキルカルバモイル;ハロゲン;ニトロ;シアノ;1〜3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキル;1〜3個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ;フェニル;N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール;フェノキシ;アルキルの炭素原子数が1〜3であるフェニルアルキル;メチレンジオキシから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、
R2のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したR1のC6-10アリールが有していても良い置換基を有していても良く、
更にR1がC1-10アルキルの場合、NR11R12で置換されていても良く、ここでR11及びR12は同一又は異なって、水素;C1-10アルキル;若しくはアリール部分の炭素原子数が6〜10で、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるアラルキルであるか、又はR11とR12と、R11及びR12が結合している窒素原子、更に所望により1〜2個のヘテロ原子とが一緒になって5〜7員環を形成してもよく、
そしてまたR1のアリール部分の炭素原子数が6〜10で、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は1〜3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良い。)
で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
また、本発明は、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
また、本発明は、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する鎮痛剤に関する。
また、本発明は、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗うつ剤に関する。
また、本発明は、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗不安剤に関する。
また、本発明は、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを含むうつを緩和、予防又は治療する方法に関する。
また、本発明は、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを含む不安を緩和、予防又は治療する方法に関する。
また、本発明は、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを含む痛みの緩和、予防又は治療の方法に関する。
また、本発明は、痛み、うつ、不安の緩和、予防又は治療のための、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用に関する。
また、本発明は、ヒトにおける痛み、うつ、不安を緩和、予防又は治療する方法であって、前記方法が有効量の上記一般式(I)で表される 化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物をヒトに投与することを含む方法に関する。
また、本発明は、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するパーキンソン病の治療剤に関する。
また、本発明は、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを含むパーキンソン病を緩和、予防又は治療する方法に関する。
また、本発明は、パーキンソン病の緩和、予防又は治療のための、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用に関する
また、本発明は、ヒトにおけるパーキンソン病を緩和、予防又は治療する方法であって、前記方法が有効量の上記一般式(I)で表される 化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物をヒトに投与することを含む方法に関する。
また、本発明は、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する頻尿又は尿失禁の治療剤に関する。
また、本発明は、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを含む頻尿又は尿失禁を緩和、予防又は治療する方法に関する。
また、本発明は、頻尿又は尿失禁の緩和、予防又は治療のための、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用に関する
また、本発明は、ヒトにおける頻尿又は尿失禁を緩和、予防又は治療する方法であって、前記方法が有効量の上記一般式(I)で表される 化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物をヒトに投与することを含む方法に関する。
また、本発明は、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する緑内障の治療剤に関する。
また、本発明は、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを含む緑内障を緩和、予防又は治療する方法に関する。
また、本発明は、緑内障の緩和、予防又は治療のための、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用に関する
また、本発明は、ヒトにおける緑内障を緩和、予防又は治療する方法であって、前記方法が有効量の上記一般式(I)で表される 化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物をヒトに投与することを含む方法に関する。
本発明の化合物は、経口投与または注射による投与(例えば皮下注射)によって高い血中濃度及び脳内移行性を示すので、経口投与または注射による投与によって使用することができる。
本発明の化合物は、肝細胞由来のミクロソーム中で代謝されにくいので、薬物代謝の観点から優れる。代謝産物による副作用の懸念も少ない。
本発明の化合物は、心筋活動電位の再分極を担うカリウムイオンチャンネルであるKv11.1(又はhERG;human Ether-a-go-go Related Gene)に対する阻害活性を全く有さないか、無視できる程度に弱いので、QT間隔の延長による突然死の懸念という点で、安全な薬剤である。
本発明の化合物は、有効性が高く安全な薬剤である。
本発明の化合物は、一つの薬剤で、うつ、不安、痛みのすべてを同時に解消することができる。
上記(1)の一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物うち、好ましくは次のものが挙げられる。
(2)
R1がC1-10アルキル;シクロアルキル部分の炭素原子数が3〜6で、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるシクロアルキルアルキル;又はアリール部分の炭素原子数が6〜10で、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるアラルキルである(1)の上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(3)
R1がシクロアルキル部分の炭素原子数が3〜6で、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるシクロアルキルアルキルである上記(1)または(2)に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(4)
R1がヒドロキシで置換されたC2-6アルキル;1〜6個のハロゲンで置換されたC1-6アルキル;又はC1-6アルコキシで置換されたC2-6アルキルである(1)の上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(5)
R1がアリル、フルオロプロピル、2−(ピリジン−3−イル)エチル、2−(メチルスルホニル)エチル又は2−(アミノスルホニル)エチルである(1)の上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(6)
R2がN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子と少なくとも1つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも1組は2重結合を有し、さらに少なくとも1つのオキソ基で置換されている5〜7員のヘテロ環又は該ヘテロ環にベンゼン環が縮合したヘテロ環である上記(1)〜(5)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(7)
R2が1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1〜4個の置換基で置換されていても良いピリジン 1−オキシドである、上記(1)〜(6)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(8)
R2がピリジン 1−オキシドである上記(1)〜(7)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(9)
R2が1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1〜4個の置換基で置換されていても良いピリジン−2(1H)−オンである、上記(1)〜(6)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(10)
R2がピリジン−2(1H)−オン;1−C1-6アルキルピリジン−2(1H)−オン;又は6−C1-6アルキルピリジン−2(1H)−オンである、上記(1)〜(6)若しくは(9)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(11)
R2が1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1〜4個の置換基で置換されていても良いピリジン−4(1H)−オンである、上記(1)〜(6)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(12)
R2がピリジン−4(1H)−オン又は1−C1-6アルキルピリジン−4(1H)−オンである、上記(1)〜(6)若しくは(11)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(13)
R2が1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良いピリダジン−3(2H)−オンである、上記(1)〜(6)の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(14)
R2がピリダジン−3(2H)−オンである、上記(1)〜(6)若しくは(13)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(15)
R2が1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良いピラジン−2(1H)−オンである、上記(1)〜(6)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(16)
R2がピラジン−2(1H)−オンである、上記(1)〜(6)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(17)
R2が1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良い4H−ピラン−4−オン又は2H−ピラン−2−オンである、上記(1)〜(6)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(18)
R2が4H−ピラン−4−オン又は2H−ピラン−2−オンである、上記(1)〜(6)若しくは(17)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(19)
R2が1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良いキノリン−2(1H)−オンである、上記(1)〜(6)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(20)
R2がキノリン−2(1H)−オンである、上記(1)〜(6)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(21)
R2が1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良い、ピリミジン−4(3H)−オン又はピリミジン−2,4(1H,3H)―ジオンである、上記(1)〜(6)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(22)
R2がピリミジン−4(3H)−オン又はピリミジン−2,4(1H,3H)―ジオンである、上記(1)〜(6)若しくは(21)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(23)
XがCH2である、上記(1)〜(22)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(24)
R3及びR4のうち、一方がヒドロキシで、他方が水素である、上記(1)〜(23)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(25)
R3がハロゲン;シアノ;カルバモイル;C1-6アルコキシ;C1-6アルカノイルオキシ;アミノ;又はアシル部分の炭素原子数は2〜6であるアシルアミノで、R4が水素又はヒドロキシで、R5が水素である、上記(1)〜(23)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(26)
R3がヒドロキシ;カルバモイル;又はC1-6アルカノイルオキシで、R4が水素で、R5が水素である、上記(1)〜(23)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(27)
R3がヒドロキシで、R4が水素で、R5が水素である、上記(1)〜(23)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(28)
R3、R4及びR5が全て水素である、上記(1)〜(23)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(29)
R6a、R6b、R7、R8、R9及びR10が全て水素である、上記(1)〜(28)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
R5、R6a、R6b、R7、R8、R9及びR10が水素で、
R1が水素;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;シクロアルキル部分の炭素原子数は3〜6で、アルキレン部分の炭素原子数は1〜5であるシクロアルキルアルキル;又はアリール部分の炭素原子数は6〜10で、アルキレン部分の炭素原子数は1〜5であるアラルキルで、
R2がN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子と少なくとも1つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも1組は2重結合を有し、さらに少なくとも1つのオキソ基で置換されている5〜7員のヘテロ環又は該ヘテロ環にベンゼン環が縮合したヘテロ環を表し、
ここで、R2はR2の環構成原子である炭素原子を介してYと結合し、
R3及びR4は同一又は異なって、水素;ヒドロキシ;ハロゲン;シアノ;カルバモイル;C1-6アルコキシ;C6-10アリールオキシ;C1-6アルカノイルオキシ;アミノ;又はアシル部分の炭素原子数は2〜6であるアシルアミノで、
XがCH2で、
そして、YがC(=O)であり、
但し、R1のC1-6アルキル;シクロアルキル部分の炭素原子数が3〜6で、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分;又はアリール部分の炭素原子数が6〜10で、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるアラルキルのアルキレン部分は、
1〜6個のハロゲン;ヒドロキシ;C1-6アルコキシ;C6-10アリールオキシ;C1-6アルカノイル;C1-6アルカノイルオキシ;カルボキシル;アルコキシ部分の炭素原子数が1〜6であるアルコキシカルボニル;カルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1〜6であるアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1〜6であるジアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数が1〜6であるアルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキル部分の炭素原子数が1〜6であるアルキルスルフィニル;アルキル部分の炭素原子数が1〜6であるアルキルチオ;1〜6個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ;アリール部分の炭素原子数が6〜10であるアリールカルボニルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、
そして、R1のアリール部分の炭素原子数が6〜10で、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるアラルキルのアリール部分;R3及びR4のC6-10アリールオキシのアリール部分は、
C1-6アルキル;C1-6アルコキシ;C1-6アルカノイルオキシ;ヒドロキシ;アルコキシ部分の炭素原子数が1〜6であるアルコキシカルボニル;カルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1〜6であるアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1〜6であるジアルキルカルバモイル;ハロゲン;ニトロ;シアノ;1〜3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキル;1〜3個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ;フェニル;N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール;フェノキシ;アルキルの炭素原子数が1〜3であるフェニルアルキル;メチレンジオキシから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、
R2のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したR1のアリール部分の炭素原子数が6〜10で、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるアラルキルのアリール部分が有していても良い置換基を有していても良く、
更にR1のアリール部分の炭素原子数が6〜10で、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は1〜3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良い(1)の上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(31)
R1がC1-6アルキル;シクロアルキル部分の炭素原子数が3〜6で、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるシクロアルキルアルキル;又はアリール部分の炭素原子数が6〜10で、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるアラルキルである(1)又は(30)に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(32)
R1がシクロアルキル部分の炭素原子数が3〜6で、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるシクロアルキルアルキルである、(1)、(30)または(31)に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(33)
R1がヒドロキシで置換されたC2-6アルキル;1〜6個のハロゲンで置換されたC1-6アルキル;又はC1-6アルコキシで置換されたC2-6アルキルである、(1)又は(30)に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(34)
R1がアリル、フルオロプロピル、2−(ピリジン−3−イル)エチル、2−(メチルスルホニル)エチル又は2−(アミノスルホニル)エチルである、(1)又は(30)に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(35)
R2が1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される置換基で置換されていても良いピリジン 1−オキシド、ピリジン−2(1H)−オン、ピリジン−4(1H)−オン、ピリダジン−3(2H)−オン、ピラジン−2(1H)−オン、4H−ピラン−4−オン、2H−ピラン−2−オン、キノリン−2(1H)−オン、ピリミジン−4(3H)−オン又はピリミジン−2,4(1H,3H)―ジオンである(1)又は(30)〜(34)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(36)
R2が1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1〜4個の置換基で置換されていても良いピリジン 1−オキシドである、(1)又は(30)〜(35)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(37)
R2がピリジン 1−オキシドである、(1)又は(30)〜(36)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(38)
R2が1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1〜4個の置換基で置換されていても良いピリジン−2(1H)−オンである、(1)又は(30)〜(35)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(39)
R2がピリジン−2(1H)−オン;1−C1-6アルキルピリジン−2(1H)−オン;又は6−C1-6アルキルピリジン−2(1H)−オンである、(1)又は(30)〜(35)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(40)
R2が1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1〜4個の置換基で置換されていても良いピリジン−4(1H)−オンである、(1)又は(30)〜(35)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(41)
R2がピリジン−4(1H)−オン又は1−C1-6アルキルピリジン−4(1H)−オンである、(1)、(30)〜(35)又は(40)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(42)
R2が1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良いピリダジン−3(2H)−オンである、(1)又は(30)〜(35)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(43)
R2がピリダジン−3(2H)−オンである、(1)、(30)〜(35)又は(42)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(44)
R2が1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良いピラジン−2(1H)−オンである、(1)又は(30)〜(35)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(45)
R2がピラジン−2(1H)−オンである、(1)、(30)〜(35)又は(44)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(46)
R2が1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良い、4H−ピラン−4−オン又は2H−ピラン−2−オンである、(1)又は(30)〜(35)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(47)
R2が4H−ピラン−4−オン又は2H−ピラン−2−オンである、(1)、(30)〜(35)又は(46)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(48)
R2が1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良いキノリン−2(1H)−オンである、(1)又は(30)〜(35)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(49)
R2がキノリン−2(1H)−オンである、(1)、(30)〜(35)又は(48)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(50)
R2が1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良い、ピリミジン−4(3H)−オン又はピリミジン−2,4(1H,3H)―ジオンである、(1)又は(30)〜(35)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(51)
R2がピリミジン−4(3H)−オン又はピリミジン−2,4(1H,3H)―ジオンである、(1)、(30)〜(35)又は(50)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(52)
R3及びR4のうち、一方がヒドロキシで、他方が水素である、(1)又は(30)〜(51)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(53)
R3がハロゲン;シアノ;カルバモイル;C1-6アルコキシ;C1-6アルカノイルオキシ;アミノ;又はアシル部分の炭素原子数は2〜6であるアシルアミノで、R4が水素又はヒドロキシである、(1)又は(30)〜(51)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(54)
R3がヒドロキシ;カルバモイル;又はC1-6アルカノイルオキシで、R4が水素である、(1)又は(30)〜(51)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(55)
R3がヒドロキシで、R4が水素である、(1)又は(30)〜(51)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(56)
R3及びR4が水素である、(1)、(30)〜(51)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(57)
2−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン 1−オキシド、
4−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン 1−オキシド、
3−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン−2(1H)−オン、
3−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン 1−オキシド、
5−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン−2(1H)−オン、
3−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
6−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン−2(1H)−オン、
3−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
5−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
6−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
4−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン−2(1H)−オン、
5−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、
3−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン−4(1H)−オン、
2−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン−4(1H)−オン、
4−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
6−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
4−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)キノリン−2(1H)−オン、
5−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)−2H−ピラン−2−オン、
2−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)−4H−ピラン−4−オン、
2−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)−1−メチルピリジン−4(1H)−オン、
5−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピラジン−2(1H)−オン、
2−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−10−アセトキシ−14−(シクロプロピルメチル)−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン 1−オキシド、
6−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン−2(1H)−オン、
3−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピラジン−2(1H)−オン、
6−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、
6−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)−1−エチルピリジン−2(1H)−オン、
6−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリミジン−4(3H)−オン及び
5−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)−1−エチルピリジン−2(1H)−オンから選択される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(58)
6−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン−2(1H)−オン、
4−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン、
5−クロロ−3−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン−2(1H)−オン、
5−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)−1,3−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン及び
6−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−メトキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン−2(1H)−オンから選択される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
C1-6アルキルとしてはメチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル若しくはヘキシル等が挙げられる。
C1-10アルキルとしては、上記のC1-6アルキルで例示したものの他、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。
1〜3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキルとしては、2−クロロエチル、2−フルオロエチル、3−フルオロプロピル、2,2−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル又は3,3,3−トリフルオロプロピル等が挙げられる。
C2-6アルケニルとしては、2−プロペニル又は3−メチル−2−ブテニル等が挙げられる。
シクロアルキル部分の炭素原子数が3〜6で、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるシクロアルキルアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のC3-6シクロアルキルで置換されたメチル、エチル等が挙げられる。
アリール部分の炭素原子数が6〜10で、アルキレン部分の炭素原子数は1〜5であるアラルキルとしては、ベンジル基又はフェネチル基が挙げられる。
C3-6シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等が挙げられる。
C6-10アリールとしては、フェニル又はナフチル等が挙げられる。
N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリールとしては、ピリジル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はチアゾリル等が挙げられる。
ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は1〜5であるヘテロアリールアルキルとしては、(ピリジン−2−イル)メチル、(ピリジン−3−イル)メチル、(ピリジン−4−イル)メチル、(フラン−2−イル)メチル、(フラン−3−イル)メチル、(イミダゾール−2−イル)メチル、(イミダゾール−4−イル)メチル、(イミダゾール−5−イル)メチル、(チアゾール−2−イル)メチル、(チアゾール−4−イル)メチル、(チアゾール−5−イル)メチル、2−(ピリジン−2−イル)エチル、2−(ピリジン−3−イル)エチル、2−(ピラゾール−1−イル)エチル、2−(チオフェン−2−イル)エチル、又は2−(チオフェン−3−イル)エチル、等が挙げられる。
C1-6アルカノイルとしては、アセチル又はプロピオニル等が挙げられる。
C1-6アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ又はプロポキシ等が挙げられる。
C1-6アルカノイルオキシとしては、アセトキシ等が挙げられる。
アルコキシ部分の炭素原子数は1〜6であるアルコキシカルボニルとしては、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル等が挙げられる。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素等が挙げられる。
1〜3個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシとしては、フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ等が挙げられる。
1〜6個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシとしては、上記の1〜3個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシの他、テトラフルオロエトキシ等が挙げられる。
アルキルの炭素原子数が1〜3であるフェニルアルキルとしては、ベンジル等が挙げられる。
C6-10アリールオキシとしては、フェノキシ等が挙げられる。
C1-8アルキルアミノとしては、メチルアミノ、エチルアミノ等が挙げられる。
アシル部分の炭素原子数は2〜6であるアシルアミノとしては、アセチルアミノ等が挙げられる。
C6-10アリールアミノとしては、フェニルアミノ等が挙げられる。
アルキル部分の炭素原子数は1〜6であるアルキルカルバモイルとしては、エチルカルバモイル等が挙げられる。
アルキル部分の炭素原子数は1〜6であるジアルキルカルバモイルとしては、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。
アルキル部分の炭素原子数が1〜6であるアルキルスルホニルとしては、メチルスルホニル等が挙げられる。
アルキル部分の炭素原子数が1〜6であるアルキルスルフィニルとしては、メチルスルフィニル等が挙げられる。
アルキル部分の炭素原子数が1〜6であるアルキルチオとしては、メチルチオ等が挙げられる。
アリール部分の炭素原子数が6〜10であるアリールカルボニルとしては、ベンゾイル等が挙げられる。
R11とR12と、R11及びR12が結合している窒素原子、更に所望により1〜2個のヘテロ原子とが一緒になって形成してもよい5〜7員環としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン等が挙げられる。
R2のN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子と少なくとも1つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも1組は2重結合を有し
、さらに少なくとも1つのオキソ基で置換されているヘテロ環としては、
(A)ピリジン 1−オキシド、2−メチルピリジン 1−オキシド等の1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1〜4個の置換基で置換されていても良いピリジン 1−オキシド、
(B)ピリジン−2(1H)−オン、1−メチルピリジン−2(1H)−オン、1−エチルピリジン−2(1H)−オン、6−メチルピリジン−2(1H)−オン、6−エチルピリジン−2(1H)−オン又は6−トリフルオロメチルピリジン−2(1H)−オン等の1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1〜4個の置換基で置換されていても良いピリジン−2(1H)−オン、
(C)ピリジン−4(1H)−オン、1−メチルピリジン−4(1H)−オン、1−エチルピリジン−4(1H)−オン又は1−(フルオロエチル)ピリジン−4(1H)−オン等の1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1〜4個の置換基で置換されていても良いピリジン−4(1H)−オン、
(D)ピリダジン−3(2H)−オン、2−メチルピリダジン−3(2H)−オン等の1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良いピリダジン−3(2H)−オン、
(E)ピラジン−2(1H)−オン、1−メチルピラジン−2(1H)−オン等の1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良いピラジン−2(1H)−オン
(F)4H−ピラン−4−オン、3−メチル−4H−ピラン−4−オン、2H−ピラン−2−オン、5−メチル−2H−ピラン−2−オン等の1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良い4H−ピラン−4−オン、2H−ピラン−2−オン
(G)キノリン−2(1H)−オン、6−メチルキノリン−2(1H)−オン、キノリン−1−オキシド、4―メチルキノリン−1−オキシド等の1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良いキノリン−2(1H)−オン、キノリン−1−オキシド、
(H)ピリミジン−4(3H)−オン、ピリミジン−2,4(1H,3H)―ジオン等の1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良いピリミジン−4(3H)−オン、ピリミジン−2,4(1H,3H)―ジオン等が挙げられる。
上記一般式(I)で表される化合物の互変異性体としては、上記R2のN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子と少なくとも1つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも1組は2重結合を有し、さらに少なくとも1つのオキソ基で置換されているヘテロ環における互変異性体が挙げられ、例えばR2の2−ピリドン(ラクタム)と対応する2−ヒドロキシピリジン(ラクチム型)が該当する。
上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物において、薬学的に許容される塩としては、好ましくは酸付加塩が挙げられ、酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、フマル酸、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸又は無機酸との塩が挙げられる。
上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物において、立体異性体としてはシス、トランス異性体、ラセミ体や光学活性体等が挙げられる。
上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物において、溶媒和物としては、本発明の化合物又はその塩の医薬上許容される溶媒和物で、水和物も含む。
また上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物には、体内あるいは目標部位に到達してから薬理活性物質に変換され、薬理効果を発揮(活性化)するように化学的に修飾されたプロドラッグであっても良い。
かかるプロドラッグとしては、例えばプロドラッグを構成する基が水酸基に存在する場合、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基等の通常の水酸基の保護基が挙げられ、窒素原子に存在する場合、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基等の通常のアミノ基の保護基、あるいはカルボン酸部位に導入されるプロドラッグ基、例えばピバロイルオキシメチル(tBu−C(O)O−CH2−)基、メドキソミル(Medoxomil)基、シレキシチル基等が挙げられる。
さらにまた上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物には、重水素などの安定同位体で置換されていても良い。
本明細書で使用される略号は以下のとおりである。
略号表
Boc: tert−ブトキシカルボニル
CPM: シクロプロピルメチル
DMA: N,N−ジメチルアセトアミド
DMAP: N,N−ジメチル−4−アミノピリジン
DMF: N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO: ジメチルスルホキシド
HATU: 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−
トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシド
ヘキサフルオロホスフェート
HOAt: 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBT: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
Me: メチル
Ms: メシル
Ph: フェニル
TBS: tert−ブチルジメチルシリル
THF: テトラヒドロフラン
TLC: 薄層クロマトグラフィー
Ts: トシル
WSC: 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
(製造方法)
上記一般式(I)で表される化合物で、R 5 、R 6a 、R 6b 、R 7 、R 8 、R 9 及びR 10 が水素である本発明が提供する化合物
本発明が提供する化合物である下記の化合物(I)は、例えば下記の化合物(I−A)から化合物(I)への脱保護反応によって得ることができる。
上記の製造方法において、上記化合物(I)は上記化合物(I−A)に対して必要に応じて適当な公知の一般的な脱保護反応によりR1aをR1に変換、R2aをR2に変換、R3aをR3に変換あるいはR4aをR4に変換することにより導くことができる。例えば上記化合物(I−A)中のR1a、R2a、R3aあるいはR4aがメチル基で保護された水酸基を含む場合には、上記化合物(I−A)に対して、(1)ジクロロメタン中、三臭化ホウ素を作用させる方法、あるいは(2)上記化合物(I−A)を大過剰のピリジン塩酸塩とともに無溶媒中で加熱する方法によって保護基であるメチル基を除去することができ上記化合物(I)へと導くことができる。
また、上記化合物(I−A)中のR1a、R2a、R3aあるいはR4aがtert−ブチルジメチルシリル(TBS)基で保護された水酸基を含む場合には、上記化合物(I−A)に対して(3)適当な溶媒に溶解したアンモニアを作用させる方法、あるいは(4)適当な溶媒に溶解した塩化水素を作用させる方法、あるいは(5)THF中、フッ化テトラブチルアンモニウムを作用させるなどの方法により保護基であるTBS基を除去することができ上記化合物(I)へと導くことができる。
R1a、R2a、R3aあるいはR4aがそれぞれその他の保護基で保護された官能基を含む場合には、例えばPeter G.M. Wuts著 「Green‘s Protective Groups in Organic Synthesis (5th edition; A John Wiley & Son’s, Inc, Pubication)に解説されている一般的な脱保護条件により上記化合物(I−A)を上記化合物(I)に導くことができる。
これらR1a、R2a、R3aおよびR4aが各々、異なる保護基を有しており、それらがそれぞれ異なる条件下で除去される必要がある場合には、各々の保護基の除去に適切な異なった条件を連続して行い、多段階の脱保護反応として上記化合物(I−A)を上記化合物(I)に導く場合もありうる。
上記化合物(I−A)は、例えば以下に示す反応式中の下記化合物(I−B)に対する一般的なアシル化反応によって得ることができる。
上記の製造方法において、必要に応じてHOBT、DMAPなどの添加剤、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で上記化合物(I−B)、カルボン酸(R2aCOOH)およびHATU、WSCなどの縮合剤を作用させることによって上記化合物(I−A)を得ることができる。
また、上記化合物(I−B)とカルボン酸クロリド(R2aCOCl;式中のL1=Cl)あるいはカルボン酸無水物(式中のL1=−OC(O)R2a)を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、あるいはピリジンなどの塩基の存在下で作用させることによって上記化合物(I−A)を得ることができる。
R3aが水酸基(OH)である場合には、上図式中のアシル化反応において望むアミド化反応に加え、R3a水酸基に対するアシル化が副反応として進行し、反応系中で上記化合物(I−A)におけるR3a= −OC(O)R2aとなる生成物が一時的に副生するが、反応溶液を2規定アンモニア/メタノール溶液などで処理することにより、後処理過程でR3a=OHへと再変換され、結果的に上記化合物(I−B)における第2級アミンへの選択的なアミド化が進行した上記化合物(I−A)を得ることができる。
その他にもChristian A.G.N. Montalbetti, et al, Tetrahedron,61(46),2005,10827-10852.で解説されている縮合反応によっても上記化合物(I−B)および対応するカルボン酸(R2a−COOH)から上記化合物(I−A)を合成することができる。
上記化合物(I−B)は、例えば特許文献WO2013/035833に記載の化合物8(実施例4:R1a=CPM,X=O,R3a=OMe,R4a=H)、化合物33(実施例29:R1a=Me,X=O,R3a=OMe,R4a=H)、化合物67(実施例60:R1a=CPM,X=O,R3a=H,R4a=OH)、化合物77(実施例67:R1a=CPM,X=CH2,R3a=OMe,R4a=H)、化合物116(実施例101:R1a=CPM,X=CH2,R3a=H,R4a=OH)、化合物130(実施例106:R1a=PhCF2CH2,X=CH2,R3a=OMe,R4a=H)、化合物185(実施例143:R1a=TBSOCH2CH2,X=CH2,R3a=OMe,R4a=H)、化合物189(実施例144:R1a=(R)−MeCH(OH)CH2,X=CH2,R3a=OMe,R4a=H)、化合物350(実施例261:R1a=(S)−MeCH(OH)CH2,X=CH2,R3a=OMe,R4a=H)、化合物291(実施例224:R1a=CPM,X=CH2,R3a=H,R4a=OMe)、化合物297(実施例228:R1a=CPM,X=CH2,R3a=H,R4a=H)、WO2014/136305に記載の化合物29(実施例27:R1a=BocNHCH2CH2,X=CH2,R3a=OTBS,R4a=H)、あるいは化合物68(実施例34:R1a=Boc,X=CH2,R3a=OMe,R4a=H)を使用するか、あるいは、上記特許文献記載の方法により公知の官能基変換および脱保護反応を組み合わせることにより、望む上記化合物(I−A)を合成することができる。
下記化合物(I−A)は、例えば以下に示す反応式中の下記化合物(I−C)に対する一般的なアルキル化反応によっても得ることができる。
上記製造方法において、上記化合物(I−C)に対して、必要に応じて酢酸などの添加剤の存在下、対応するアルデヒド(R1'a−CHO;R1'aはR1'a−CH2=R1aとなるような置換基を表す。)とナトリウムトリアセトキシボロヒドリドあるいはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を適切な溶媒中で作用させることにより上記化合物(I−A)を合成することができる。
また、DMFあるいはアルコールなどの極性溶媒中で上記化合物(I−C)に対して、対応するアルキル化剤(R1a−L2: L2はCl,Br,IなどのハロゲンあるいはOMs,OTsなどの適当な脱離基を表す。)を炭酸カリウムなどの塩基存在下で作用させることにより上記化合物(I−A)を合成することができる。
その他にも上記化合物(I−C)に対するR1a基の導入は上記に記載する反応に限ることなく、多段階反応を含む公知の一般的なアミノ基に対するアルキル基の導入反応を適用し上記化合物(I−C)を上記化合物(I−A)に導くことができる。
上記化合物(I−C)は、例えば特許文献WO2013/035833に記載の化合物11(実施例7:R2a=Ph,X=O,R3a=OMe,R4a=H)、化合物81(実施例71:R2a=Ph,X=CH2,R3a=OMe,R4a=H)、化合物121(実施例104:R2a=Ph,X=CH2,R3a=OTBS,R4a=H)、化合物149(実施例120:R2a=2−pyridil,X=CH2,R3a=OMe,R4a=H)、化合物116(実施例101:R1a=CPM,X=CH2,R3a=OMe,R4a=H)、化合物217(実施例163:R2a=CF3,X=CH2,R3a=OMe,R4a=H)の合成法に準じた方法に従って、上記の文献記載の適切な出発原料から公知の官能基変換および脱保護反応を組み合わせることにより合成することができる。
本発明が提供する化合物である上記一般式(I)で表される化合物のその他の化合物についても、上記製造方法、後記実施例に記載の方法、更には上記の特許文献4〜6、非特許文献11等を組み合わせることにより製造することができる。
また、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、マウス、ラット高架式十字迷路試験において有意に壁なし走行路滞在時間率を増加させ、抗不安様作用を発揮した(実施例41,42の図1〜6参照)。なお、高架式十字迷路試験は、非特許文献6に記載の方法に準じて行った。
また、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、嗅球摘出モデル(OBX)ラットにおける情動過多反応抑制試験において優れた抗うつ作用を有することが明らかになった。(実施例44)
また、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、Reserpine 誘発パーキンソン病モデルマウスにおいてパーキンソン病の治療効果が示唆された。(実施例45)
また、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しく はその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、ラット脳梗塞誘発過活動膀胱モデルを用いた試験において、排尿間隔及び1回排尿量は用量依存的に増加する傾向を示したことから、被験物質の頻尿改善作用が示唆された。(実施例46、表8)
更に、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物には、後記実施例43に記載したとおり、hERG(ヒトether−a−go−go関連遺伝子)カリウムチャネル阻害試験において、弱い阻害作用しか示さなかった。このことから、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、ヒトにおける心室再分極の遅延及びQT間隔の延長のリスクが低いことが示された。
加えて、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物には、薬効を発揮するために十分な中枢移行性を示し、ヒト肝ミクロソームを用いた代謝安定性試験において、発明化合物は高い安定性を示すことが明らかとなり、経口投与が可能な抗不安作用、抗うつ作用、鎮痛作用、抗パーキンソン作用、頻尿・尿失禁改善作用を有する化合物であることが明らかとなった。なお、ヒト肝ミクロソームを用いた代謝安定性は、ヒト肝ミクロソームに既知量の被験化合物を添加し、一定時間インキュベートした後、化合物量をLC(液体クロマトグラフィー)等を用い定量することで評価することができる。(実施例47,表9)
従って、上述した特許文献1〜6、非特許文献1〜10等を考慮すると上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、うつ又は不安の治療及び予防に用いることができ、DSM-5(アメリカ精神医学会:精神障害の診断と統計マニュアル 第5版)に記載される、抑うつ障害群、不安障害群、双極性障害群、強迫性障害および関連障害群、心的外傷およびストレス因関連障害群等に含まれる精神疾患の予防及び治療薬(抗うつ薬、抗不安薬等)として、また、尿失禁、心筋虚血、脳虚血、慢性咳嗽、高血圧、パーキンソン病、てんかん等の神経変性疾患の予防及び治療薬として用いることができる。
また、IOVS, March 2013, Vol. 54, No. 3; J. Neurochem. (2009) 108, 741−754等に記載されている様にオピオイドδアゴニストは緑内障への適用が提案されている。従って、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、緑内障の予防又は治療薬として用いることができる。
本明細書において、うつとは、抑うつ感、悲哀感、孤独感などの気分障害、活動意欲の低下、思考の渋滞、悲観的観念、さらに睡眠の障害、食欲の低下などの自律神経の障害をあわせもつ状態であり得る。また、本明細書において、不安とは、明らかに確認しうる刺激に結びつかないのに、不穏、緊張、頻脈、呼吸困難などを伴って、危険や恐怖を感じる状態であり得る。うつ、不安には、上記DSM-5に記載される精神疾患に見られる、うつ、不安の症状(例えば、双極性障害群に見られるうつ症状、PTSDに見られるうつ、不安症状)、DSM-5において記載される抑うつ障害群より症状が軽いもののある程度持続する抑うつ的状態、及びDSM-5において記載される不安障害群より症状が軽い状態がある程度持続する状態が含まれる。
さらに、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、上記疾患の治療を補助する薬剤として使用してもよい。
また、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、急性痛及び慢性疼痛を伴う疾患における疼痛治療、関節リウマチ、変形性関節炎、骨腫瘍等の強い痛みを伴う癌性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、帯状疱疹後神経痛、内臓の痛み等の予防及び治療薬として用いることができる。
好ましくは、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、抗うつ薬、抗不安薬として期待される。
上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、ヒトに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することができる。また、他の抗不安薬、抗うつ薬、鎮痛薬と併用することも可能である。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、D−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム(CMC−Ca)などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ゼラチン、ポリビニルピロリドン(PVP)などが挙げられる。注射剤の調製には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。
投与量は、通常成人においては、有効成分である上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、注射剤においては、0.1μg〜1g/日、好ましくは0.001〜200mg/日、経口投与においては、1μg〜10g/日、好ましくは0.01〜2000mg/日投与されるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、参考例、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例化合物および参考例化合物の命名はケンブリッジソフト社製 ChemDraw ver.14を用いて描画した構造式を同ソフトウェア搭載の命名アルゴリズムによって英語名として変換した後に日本語翻訳した。
なお、実施例1〜34のNMRデータ、質量分析の実測値(ESI+またはESI−)は表1〜5に記載した。
(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−10−オールの合成
反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム(50mL)に懸濁し、6%アンモニア水溶液(20mL)で洗浄した。水層をクロロホルム(30mL)で2回抽出し、集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し表題化合物(356mg,100%)を褐色フォームとして得た。
[別法]
500mLの丸底フラスコへ特許文献WO2013/035833 実施例67の方法で合成した(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−メトキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール(3.58g,9.82mmol)および塩酸ピリジン(87g,753mmol)を加え、200℃で1時間撹拌した。反応後室温に戻し、生成した固体に飽和炭酸カリウム水溶液を加えて溶解させ、酢酸エチルおよびクロロホルムで抽出し、集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し表題化合物(3.30g,96%)を褐色フォームとして得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ6.94 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 8.2, 2.8 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 3.73-3.76 (m, 1H), 3.23-3.31 (m, 2H), 3.05-3.12 (m, 2H), 2.77-2.99 (m, 4H), 2.55 (dd, 1H, J = 11.0, 5.0 Hz), 2.31 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 1.91-2.11 (m, 2H), 1.69-1.74 (m, 1H), 1.20-1.45 (m, 3H), 0.93-1.10 (m, 3H), 0.77-0.83 (m, 1H), 0.42-0.51 (m, 2H), 0.05-0.14 (m, 2H).
参考例1−2
(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−10−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−14−(シクロプロピルメチル)−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドールの合成
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ6.94 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.59 (dd, 1H, J = 8.2, 2.8 Hz), 3.49-3.53 (m, 1H), 3.33 (dd, 1H, J = 8.2, 7.8 Hz), 3.08-3.18 (m, 2H), 2.77-2.96 (m, 4H), 2.71 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 2.51-2.55 (m, 1H), 2.30 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 1.90-2.03 (m, 2H), 1.63-1.68 (m, 1H), 1.35-1.43 (m, 1H), 0.91-1.13 (m, 14H), 0.77-0.83 (m, 1H), 0.42-0.51 (m, 2H), 0.16 (s, 6H), 0.08-0.10 (m, 2H).
実施例1
2−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン 1−オキシドの合成
反応液へ2規定アンモニア/メタノール溶液(2mL)を加え同温で1時間撹拌した。
反応溶液を減圧下、濃縮し得られた残渣を6%アンモニア水に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム(濃度勾配:0%―50%)を溶出溶媒としたカラムクロマトグラフィー(アミノシリカゲル、16g)に供し、表題化合物(18mg,44%)を白色固体として得た。
実施例2
4−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン 1−オキシドの合成
実施例3
3−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン−2(1H)−オンの合成
実施例4
3−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン 1−オキシドの合成
実施例5
5−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン−2(1H)−オンの合成
参考例2
1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の合成
50mLの丸底フラスコへ2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(500mg,3.59mmol)を加え、メタノール(5mL)および水(0.8mL)に懸濁させた後、水酸化カリウム(400mg,7.13mmol)を加え100℃で15分撹拌した。反応溶液を室温に戻し、ヨードメタン(2.6mL,41.8mmol)を加え100℃で45分撹拌した後、減圧下、溶媒量が半分になるまで濃縮した。反応溶液に3規定塩酸(20mL)を加え生じた固体を濾過し、水およびアセトニトリルで洗浄した後、減圧下乾燥させることで表題化合物(64.9mg,12%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ8.43 (dd, 1H, J = 6.9, 2.3 Hz), 8.05 (dd, 1H, J = 6.9, 2.3 Hz), 6.65 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 3.70 (s, 3H).
実施例6
3−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オンの合成
実施例7
6−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン−2(1H)−オンの合成
実施例8
3−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)−6−メチルピリジン−2(1H)−オンの合成
実施例9
5−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オンの合成
参考例3
1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸の合成
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ7.45 (dd, 1H, J = 9.2, 6.9 Hz), 6.72 (dd, 1H, J = 6.9, 1.4 Hz), 6.59 (dd, 1H, J = 9.2, 1.4 Hz), 3.51 (s, 3H).
実施例10
6−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オンの合成
実施例11
4−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン−2(1H)−オンの合成
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ8.20 (d, 0.6H, J = 6.0 Hz), 8.15 (d, 0.4H, J = 5.0 Hz), 6.88-6.97 (m, 2H), 6.80 (s, 0.6H), 6.74 (s, 0.4H), 6.64 (d, 0.6H, J = 2.8 Hz), 6.56 (dd, 0.6H, J = 8.2, 2.3 Hz), 6.45-6.51 (m, 0.8H), 4.06-4.16 (m, 1H), 3.92 (s, 1.8H), 3.88 (s, 1.2H), 3.64-3.69 (m, 0.6H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.14-3.17 (m, 1H), 2.97-3.09 (m, 1H), 2.82-2.91 (m, 2H), 2.52-2.56 (m, 1H), 2.29-2.31 (m, 2H), 1.88-2.08 (m, 2H), 1.66-1.80 (m, 1H), 1.42-1.57 (m, 1.6H), 1.02-1.23 (m, 2.4H), 0.75-0.96 (m, 2H), 0.42-0.49 (m, 2H), 0.05-0.14 (m, 2H).
100mL丸底フラスコへ上記で得られた((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−1,2,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−3H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−イル)(2−メトキシピリジン−4−イル)メタノン(48mg,98μmol)、およびピリジン塩酸塩(2.88g,25mmol)を加え、200℃で10分間、加熱撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、6%アンモニア水に懸濁し酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下、濃縮した。残渣をメタノールおよびクロロホルム(濃度勾配:0%―30%)を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー(アミノシリカゲル、8g)に供し表題化合物(35mg,75%)を白色固体として得た。
実施例12
5−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの合成
実施例13
3−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン−4(1H)−オンの合成
実施例14
2−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン−4(1H)−オンの合成
実施例15
4−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オンの合成
実施例16
6−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリダジン−3(2H)−オンの合成
実施例17
4−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)キノリン−2(1H)−オンの合成
実施例18
5−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)−2H−ピラン−2−オンの合成
実施例19
2−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)−4H−ピラン−4−オンの合成
実施例20
2−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)−1−メチルピリジン−4(1H)−オンの合成
実施例21
5−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピラジン−2(1H)−オンの合成
実施例22
2−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−10−アセトキシ−14−(シクロプロピルメチル)−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン 1−オキシドの合成
実施例23
6−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン−2(1H)−オンの合成
参考例4
3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−カルボン酸の合成
50mLの丸底フラスコへ3−アミノピラジン−2−カルボン酸(300mg,2.17mmol)および濃硫酸(1.3mL)を加え、氷浴下、濃硫酸(1.6mL)に溶かした亜硝酸ナトリウム(149mg,2.16mmol)を滴下した後、1時間撹拌した。反応溶液を氷水に加え、激しく撹拌し生じた固体を濾取した。得られた固体を減圧下、60℃で1時間乾燥させることで表題化合物(166mg,55%)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ7.80 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 3.7 Hz).
実施例24
3−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピラジン−2(1H)−オンの合成
実施例25
6−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの合成
参考例5
1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸の合成
上記で得られた1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸エチル(104mg,533μmol)を50mLの丸底フラスコへ加えエタノール(3mL)に溶解した後、5規定水酸化ナトリウム水溶液(200μL,1.0mmol)を加え、55℃で2時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、5規定 塩酸(400μL,2.0mmol)を加え酸性とした後、減圧下で濃縮した。残渣へエタノール(3mL)を加え、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール(3mL)に懸濁した後、不溶物を濾別し濾液を減圧下で濃縮し表題化合物(48mg,54%)を無色結晶性固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ7.41 (dd, 1H, J = 9.2, 6.0 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.06 (q, 2H, J = 6.9Hz), 1.17 (t, 3H, J = 6.9 Hz).
実施例26
6−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)−1−エチルピリジン−2(1H)−オンの合成
実施例27
6−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
100mL丸底フラスコへ上記で得られた固体、メタノール(2mL)、およびアンモニア水溶液を加え室温で3日間撹拌した。反応溶液を濃縮後、残渣をクロロホルムに懸濁後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム(濃度:20%)を展開溶媒とした分取TLCに供し、表題化合物(1.7mg,6%)を白色アモルファスとして得た。
参考例6
1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の合成
得られた残渣をエチルアミン 塩酸塩(112mg,1.37mmol)とともにメタノール(10mL)に溶解させ、トリエチルアミン(520μL,3.73mmol)を加え室温で16時間撹拌した。反応後減圧下で濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、不溶物を濾別し濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン(濃度勾配 10%−60%)を溶出溶媒に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10g)に供し1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸 ベンジル(126mg,2ステップ34%)を淡黄色アモルファスとして得た。
上記で得られた1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸 ベンジルをメタノール(2mL)および酢酸エチル(2mL)に溶解させ、10%パラジウムカーボンを加えた後、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応後不溶物をセライト濾過し得られた溶液を濃縮し、標題化合物(73mg,89%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR(CH3OD,400MHz):δ8.43 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.95 (dd, 1H, J = 9.6, 2.3 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 4.07 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 1.34 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
実施例28
5−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)−1−エチルピリジン−2(1H)−オンの合成
実施例29
2−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン 1−オキシド 塩酸塩の合成
実施例30
3−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン−2(1H)−オン 塩酸塩の合成
実施例31
3−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン 塩酸塩の合成
実施例32
3−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)−6−メチルピリジン−2(1H)−オン 塩酸塩の合成
実施例33
5−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン 塩酸塩の合成
実施例34
6−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン 塩酸塩の合成
(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−10−ヒドロキシ−1,2,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−3H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボン酸 2,2,2−トリクロロエチルの合成
反応溶液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を加えた後、クロロホルム(20mLx3)で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物(1.04g, >100%)を白色フォーム状物質として得た。粗生成物はこれ以上の精製を行うことなくこのまま次の反応に用いた。
参考例7−2
(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−10−ヒドロキシ−14−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−1,2,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−3H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボン酸 2,2,2−トリクロロエチルの合成
参考例7−3
2,2,2−トリフルオロ−1−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−14−イル)エタン−1−オンの合成
1H NMR CDCl3,6.96−7.06(m,1H),6.64−6.72(m,1H),6.52−6.58(m,1H),5.90(br s,1H),4.90(d,0.5H,J=6.8Hz),4.34(dd,0.5H,J=6.5,13.8Hz),4.18−4.24(m,0.5H),2.72−3.81(m,8.5H),2.21−2.45(m,1H),1.46−2.00(m,3H),0.99−1.43(m,4H).
参考例8−1
3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルの合成
500mLのナス型フラスコへ20% ナトリウムエトキシド/エタノール溶液(60mL)および2−(エトキシメチレン)マロン酸エチル(10.5mL,524mmol)を加え室温で10分間撹拌した。得られた混合物へヒドラジン一水和物(5.1mL,104mmol)を加え、80℃で18時間加熱撹拌した後、得られた黄色の懸濁液を0℃に冷却した。激しく撹拌した反応液へ同温にて1N 塩酸(180mL)をゆっくりと加え黄色溶液を得た。得られた溶液へ酢酸エチル(150mL)を加え室温で1時間撹拌した。有機層を分離した後、水層を酢酸エチル(100mLx2)で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンを用いて結晶化し表題化合物(2.82g,35%)を黄色結晶(互変異性体の混合物)として得た。質量分析 ES M−H=155
参考例8−2
3−メトキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の合成
50mLの丸底フラスコへ上記で得られた3−メトキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(51mg,0.279mmol)を加え、エタノール(1mL)に溶解させた後、5規定水酸化ナトリウム水溶液(0.5mL,2.50mmol)を加え室温で3日間撹拌した。反応溶液に1規定塩酸(2.7mL)を加え溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣をTHFに溶かし、セライトを用いて不溶物を濾別し濾液を減圧下で濃縮することで標題化合物(43mg,100%)を白色粉末として得た。
1H NMR DMSO−d6,11.91(br s,1H),7.99(s,1H),3.80(s,3H),3.69(s,3H).
実施例35
6−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン−2(1H)−オンの合成
反応液へエタノールアミン(100μL)およびメタノール(2mL)を加え同温で1時間撹拌した。
反応溶液を減圧下、濃縮し得られた残渣をクロロホルム(30mL)に溶解し、6%アンモニア水(10mLx3)で洗浄した。集めた水層をクロロホルム(20mL)で抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム(濃度勾配:10%―30%)を溶出溶媒としたカラムクロマトグラフィー(アミノシリカゲル、16g)に供し、6−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−10−ヒドロキシ−14−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン−2(1H)−オン(M+H=514.26)を白色フォーム状物質として得た。
上記で得られた6−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−10−ヒドロキシ−14−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン−2(1H)−オンを100mLのナス型フラスコ中、メタノール(5mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(124mg、3.26mmol)を加え室温で2時間撹拌した。反応溶液を減圧下、濃縮し残渣を6%アンモニア水(20mL)に懸濁し、クロロホルム(20mLx2)で洗浄した。水層を減圧下で濃縮し残渣をメタノールおよびクロロホルム(濃度勾配:10%―30%)を溶出溶媒としたカラムクロマトグラフィー(アミノシリカゲル、12g)に供し精製し、6−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−10−ヒドロキシ−14−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン−2(1H)−オンと表題化合物6−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン−2(1H)−オンの混合物を得た。
得られた上記の混合物を50mLのナスフラスコ中、濃アンモニア水(3mL)に溶解し、ゴム栓を用い封管状態で80℃、18時間加熱撹拌した。
反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノールおよびクロロホルム(濃度勾配:10%―50%)を溶出溶媒としたカラムクロマトグラフィー(アミノシリカゲル、7g)に供した。得られた粗生成物をメタノール(0.2mL)およびt−ブチルメチルエーテル(3mL)を用いて粉末化し表題化合物(23mg、41%)を得た。
1H NMR DMSO−d6,9.08(s,1H),7.53(dd,0.7H,J=6.9,8.7Hz),7.47(dd,0.3H,J=7.3,9.2Hz),6.92(d,0.7H,J=8.2Hz),6.87(d,0.3H,J=7.8Hz),6.39−6.58(m,4H),4.42−4.45(m,0.7H),4.13−4.17(m,0.3H),3.89−3.94(m,0.3H),3.71−3.76(m,0.7H),3.61(d,0.7H,J=11.0Hz),3.45−3.48(m,0.3H),3.15−3.27(m,1H),2.80−3.09(m,5H),2.64−2.73(m,1H),2.13−2.44(m,2H),1.63−1.70(m,1H),1.25−1.59(m,2H),1.12−1.15(d,1H,J=11.0Hz),1.01−1.07(m,1H),0.88−0.94(m,1H),0.66−0.74(m,1H).
実施例36
4−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)−1−メチル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オンの合成
1H NMR CD3OD
7.69(s,0.7H),7.55(s,0.3H),6.90−6.96(m,1H),6.63(d,0.7H,J=2.8Hz),6.53−6.58(m,1.3H),2.78−5.02(m,8H),3.90(s,3H),3.73(s,2.1H),3.68(s,0.9H),2.53−2.57(m,1H),2.31−2.33 (m,2H),1.90−2.09(m,2H),1.66−1.76(m,1H),1.51−0.78(m,7H),0.45−0.48(m,2H),0.09−0.12(m,2H).
30mL丸底フラスコへ上記で得られた((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−1,2,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−3H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−イル)(3−メトキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタノン(15mg,31μmol)を加え、塩化メチレン(1mL)に溶解し、氷冷下1.0M 三臭化ホウ素/塩化メチレン溶液(153μL,0.15mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。1.4規定アンモニア/メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を飽和重曹水に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をアンモニア水含有メタノールおよびクロロホルム(濃度:10%)を展開溶媒とした分取TLCに供し、表題化合物(10.6mg,73%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR DMSO−d6
11.47(s,0.1H),11.37(s,0.9H),9.11(s,1H),8.09(s,0.9H),7.48(s,0.1H),6.94(d,1H,J=8.2Hz),6.60(d,1H,J=2.3Hz),6.54(dd,1H,J=8.2,2.3Hz),4.33−4.50(m,1H),2.50−4.07(m,12H),2.19−2.34(m,2H),1.80−2.00(m,2H),1.58−1.65(m,1H),0.70−1.43(m,6H),0.38−0.53(m,2H),0.02−0.16(m,2H).
実施例37
5−クロロ−3−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン−2(1H)−オンの合成
1H NMR DMSO−d6
11.99(br s,1H),9.06(br s,1H),7.68(s,0.7H),7.59(s,0.3H),7.48(d,1H,J=2.3Hz),6.89(d,0.7H,J=8.2Hz),6.85(d,0.3H,J=8.2Hz),6.40−6.56(m,2H),4.25−4.32(m,0.7H),3.93−3.98(m,0.3H),3.78−3.84(m,0.3H),2.11−3.62(m,10.7H),1.68−1.91(m,2H),1.48−1.63(m,1H),0.87−1.46(m,4H),0.50−0.79(m,2H),0.29−0.47(m,2H),0.06−0.12(m,2H).
実施例38
5−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)−1,3−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの合成
1H NMR CD3OD
7.82(s,1H),6.92−6.98(m,1H),6.52−6.65(m,2H),4.53−4.62(m,1H),4.02−4.18(m,1H),3.50−3.80(m,2H),3.42(s,2H),3.37(s,1H),3.33(s,2H),3.31(s,1H),2.81−3.18(m,5H),2.57−2.59(m,1H),2.30−2.38(m,2H),1.93−2.09(m,2H),1.67−1.78(m,1H),1.43−1.59(m,2H),1.10−1.29(m,2H),0.81−0.95(m,2H),0.44−0.53(m,2H),0.08−0.17(m,2H).
実施例39
6−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−メトキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン−2(1H)−オンの合成
WO2013035833記載の実施例67の方法に従い調整した(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−メトキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール(82mg,0.23mmol)、トリエチルアミン(200μL,1.43mmol)およびHATU(167mg,0.44mmol)を用いて反応を行った後、反応溶液へエタノールアミン(200μL)およびメタノール(1mL)を加え反応を停止後、酢酸エチル(50mL)で希釈した後、6%アンモニア水(50mL)で洗浄した。水層をクロロホルム(30mLx2)で抽出し、集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をメタノールおよび酢酸エチル(濃度勾配:10%―50%)を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー(アミノシリカゲル、7g)に供し精製した。得られたシロップ状物質をメタノール(0.2mL)に溶解後、t−ブチルメチルエーテル(3mL)を加え粉末化した。得られた粉末を100℃で16時間減圧下乾燥し、表題化合物(87mg,100%)を白色アモルファス状物質として得た。
1H NMR DMSO−d6
7.5(br s,1H),6.97−7.03(m,1H),6.45−6.73(m,4H),4.40−4.45(m,0.7H),3.84−3.89(m,0.3H),3.69(s,3H),3.55−3.62(m,1H),2.95−3.22(m,4H),2.79−2.84(m,2H),2.13−2.62(m,4H),1.79−1.87(m,2H),1.26−1.60(m,3H),0.99−1.14(m,3H),0.70−0.74(m,1H),0.54−0.61(m,1H),0.39−0.40(m,2H),0.00−0.07(m,2H).
実施例40
オピオイド受容体機能試験
本発明が提供する化合物のμ、δおよびκオピオイド受容体に対する機能活性を調べた。
方法:Lance Ultra cAMP kit(パーキンエルマー社)を用い、所定の方法に従って実施した。アゴニスト活性の評価では、各ヒトオピオイド受容体(δ、μおよびκ:アクセッション番号とカタログ番号は下記)発現CHO細胞と被験化合物をそれぞれ10μM フォルスコリン存在下にて、アッセイバッファー(1×HBSS,1M HEPES,pH7.4,250mM IBMX(Isobutylmethylxanthine),7.5% BSA)中で30分間反応させた。続けて、キット中のcAMP検出試薬を添加し、1時間後にEnVisionプレートリーダー(パーキンエルマー社)を用いて時間分解蛍光測定を行った。被験化合物および各対照薬(δ:SNC80、μ:DAMGO、κ:U−69593 )は10-12〜10-5Mの濃度範囲で評価を行い、665nmの蛍光値から被験化合物の用量反応曲線を求め、EC50値およびEmax値を算出した。Emax値は各対照薬の最大反応を100%とした時の、被験化合物の最大反応の割合で求めた。
SNC80:
(+)−4−[(α R)−α−((2S,5R)−4−アリル−2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−3−メトキシベンジル]−N,N−ジエチルベンズアミド
DAMGO:
[D−Ala2,N−MePhe4,Gly−ol]enkephalin
U−69593:
(+)−(5α,7α,8β)−N−メチル−N−[7−(1−ピロリジニル)−1−オキサスピロ[4.5]デシ−8−イル]ベンゼンアセトアミド
アクセッション番号及びカタログ番号
δ:Catalog No.CT4607,accession No.NM_000911.2
μ:Catalog No.CT4605,accession No.NM_000914
κ:Catalog No.CT4606,accession No.NM_000912
(ChanTest Corporation)
*:最高濃度において最大反応に達していなかったため、参考値として最高濃度での反応率を示した。
表6に示すとおり、本発明の化合物は、オピオイドδ受容体に対して強力なアゴニスト活性を有し、かつμ及びκ受容体に対してはアゴニスト活性を有さないか、またはごく弱いアゴニスト活性しか示さないことが確認された。
実施例41
マウス高架式十字迷路試験
(試験方法)
試験には5−6週齢のC57BL/6N系雄性マウスを用いた。壁なし走行路(幅6 cm、長さ30 cm)及び壁あり走行路(幅6 cm、長さ30 cm、壁の高さ15 cm)からなる高さ40 cmの十字迷路装置に、マウスを壁あり走行路側に向けて置き、自発的に十字迷路に侵入させた。被験物質は、salineまたは0.005N HCl−salineに溶解し、試験開始30分前に背部皮下に投与した。試験開始時にビデオカメラの録画を開始し、マウスが十字迷路へ侵入した時点を試験開始とし、5分間の探索行動を撮影記録した。映像をもとに、各走行路での滞在時間を求め、壁なし走行路滞在時間率(%)を算出した。
(試験結果)
図1及び2に示すとおり、本実験において、化合物1(実施例1記載の化合物)及び7(実施例7記載の化合物)は、それぞれ3mg/kg及び10mg/kg皮下投与で有意に壁なし走行路滞在時間率を増加させ、抗不安様作用を示すことが確認された。また、化合物3(実施例3記載の化合物)、9(実施例9記載の化合物)及び10(実施例10記載の化合物)については、壁なし走行路滞在時間率の延長傾向が認められた(図3〜5)
ラット高架式十字迷路試験
本発明が提供する化合物の抗不安作用についてラット高架式十字迷路試験を用いて調べた。
(試験方法)
試験には7−9週齢のWistar系雄性ラットを用いた。壁なし走行路(幅10cm、長さ50cm)及び壁あり走行路(幅10cm、長さ50cm、壁の高さ30cm)からなる高さ50cmの十字迷路装置に、ラットを壁あり走行路側に向けて置き、自発的に十字迷路に侵入させ、5分間の探索行動を観察した。被験物質は4.5%シクロデキストリン水溶液に溶解し、試験開始2時間前に経口投与した。試験データはビデオ画像行動解析ソフトウエア(PanLab社製Smart3.0、PanLab S.L.)を用いて自動解析し、壁なし走行路滞在時間率(%)を算出した。
(試験結果)
図6に示すとおり、本実験において、化合物7(実施例7記載の化合物)、3(実施例3記載の化合物)及び10(実施例10記載の化合物)は、3mg/kg経口投与で有意に壁なし走行路滞在時間率を増加させ、抗不安様作用を示すことが確認された。
実施例43
hERG(ヒトether−a−go−go関連遺伝子)カリウムチャネル阻害試験
(試験方法)
試験は、hERGチャネル安定発現CHO細胞(Channelopathy Foundation社より購入)を用いて、Port―a―Patchオートパッチクランプ装置(Nanion Technologies)により行った。hERG電流は、細胞の膜電位を−80 mVに保持後、+20mV 1.5秒間の脱分極パルスに続く−50mV 1.5秒間のテストパルスを10秒に1回の頻度で与え、テストパルスにより誘導されるテール電流により確認した。被験化合物は、細胞外液(137mM NaCl、4mM KCl、1.8mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM D(+)−グルコース、10mM HEPES、pH7.4)に溶解し、5分間、室温にて還流した。阻害率は、化合物適用前の最大テール電流値を100%とした時の化合物適用後のテール電流値の割合から求めた。試験には、テール電流のピーク値300pA以上、テール電流のrun−downが電流初期値の10%未満、リーク電流が200pA未満の細胞を使用した。
(試験結果)
表7に試験結果を示す。
表中、化合物1,3,7,9,10はそれぞれ実施例1,3,7,9,10に記載の化合物である。
表7から明らかなように試験化合物は何れも弱い阻害作用しか示さなかった。
一方、WO 2013/35833(特許文献4)記載の化合物には、hERG阻害作用が強い化合物が存在していることが判明した。
比較化合物2:WO 2013/35833の実施例205(化合物267)
実施例44
嗅球摘出モデル(OBX)ラットにおける情動過多反応抑制試験
(試験方法)
斎藤らの方法(Saitoh A, Yamada M, Yamada M, Takahashi K, Yamaguchi K, Murasawa H, Nakatani A, Tatsumi Y, Hirose N, Kamei J: Antidepressant-like effects of the delta-opioid receptor agonist SNC80 ([(+)-4-[(alphaR)-alpha-[(2S,5R)-2,5-dimethyl-4-(2-propenyl)-1-piperazinyl] -(3-methoxyphenyl)methyl]-N,N-diethylbenzamide) in an olfactory bulbectomized rat model. Brain Res. 2008 1208:160-169.]に従い、OBXラットは、ラット嗅球部位を摘出術後、隔離飼育をすることにより作製した。情動過多反応性の評価は、術後14日目の群分け前、および投与1、4、7、10、14日目の投与2時間後に、五味田らの作製した情動過多反応性評価基準(五味田ら: 7-Chloro-1-methyl-5-phenyl-1H-1, 5-benzodiazepine-2, 4-(3H, 5H:)-dione (Clobazam) の行動薬理学的ならびに脳波学的研究 日薬理誌 82,267 (1983))に従って評価した。薬物は、1日1回、皮下に14日間連続投与した。なお、陽性対照薬として選択的セロトニン再取込阻害薬(SSRI)であるフルオキセチンを用いた。また、溶媒には1%シクロデキストリン(CD)を用いた。
(試験結果)
被験物質(上記実施例7記載の化合物)0.1 mg/kg投与で、OBXラットの情動過多反応性を、投与4日目から溶媒投与群と比較して有意に低下させ、投与7日目には偽手術群ラットと同程度のレベルにまで回復させた。被験物質 1 mg/kg投与では、OBXラットの情動過多反応性を、投与1日目から溶媒投与群と比較して有意に低下させ、投与4日目には偽手術群ラットと同程度のレベルにまで回復させた。また、これらの効果は14日目まで持続した。一方、フルオキセチン10 mg/kg投与では、OBXラットの情動過多反応性を、投与14日目に溶媒投与群と比較して有意に低下させた。
以上の検討から被験物質は、SSRIと異なり単回投与から抗うつ様作用を示す可能性が示唆された。さらに、被験物質の抗うつ様作用には、耐性を生じない可能性が示唆された。
Reserpine 誘発パーキンソン病モデルマウス
(試験方法)
ICR系雄性マウス(5週齢:日本SLC)を入手し、馴化期間(5-12日間)を設けた後に使用した。
PDモデルの作製は Hille らの報告(Exp Neurol. 2001, 172:189)を参考に作製した。試験開始 18-24 時間前にレセルピン(5 mg/kg)を腹腔内処置することにより作製した。試験は、当日被験化合物を皮下投与し、直ちに自発運動活性ケージに入れて60分間の移動距離を測定することで実施した。
(試験結果)
被験物質(上記実施例7記載の化合物)10 mg/kg投与で、探索行動の有意な増加作用を示し、また有意ではない(P=0.16)ものの立上り行動の増加傾向を示したことから、被験物質はパーキンソン病の治療効果が示唆された。
ラット脳梗塞誘発過活動膀胱モデルを用いた評価
(試験方法)
8週齢のSD系雄性ラットを用い、イソフルラン吸入麻酔下で一過性中大脳動脈閉塞モデルを作製した。翌日、再びイソフルラン吸入麻酔下にて頸部を小切開し、頸静脈に投与用のカテーテルを留置し、背部へ導いた。また、シストメトリー手術を行い、膀胱内に挿入したカニューレの他端を背部へ導き、シーベルに接続した。
脳虚血手術から4日後、無麻酔無拘束下でのシストメトリー測定を実施した。膀胱内圧は安定期間測定後、媒体を静脈内投与し、被験物質投与前値を約30分間測定した。その後、約30分間隔で被験物質を低用量より順に累積静脈内投与し、各投与後値を約30分間測定した。投与前測定において、頻尿(排尿間隔が10分以下)と判断された動物を採用し、各時点の静止時圧、排尿時圧、排尿間隔および1回排尿量を算出した。
(試験結果)
測定結果を表8に示す。
表8から明らかなように被験物質(上記実施例7記載の化合物)は、いずれの用量においても静止時圧及び排尿時圧には影響を与えなかった。一方、排尿間隔及び1回排尿量は用量依存的に増加する傾向を示したことから、被験物質の頻尿改善作用が示唆された。
Mean ± S.E. (n=5)
代謝安定性試験
(試験方法)
ヒト肝ミクロソームと被験物質を一定時間 (0〜60 min) 反応させ、反応試料中の被験物質の未変化体残存量を測定し、残存率を求めた。反応時間0時間における未変化体残存率を100%とし、インキュベーション後の残存率を時間に対してlog-linearプロットし、回帰直線(y=100e-kt、k=直線の傾き:消失速度定数)を求め、以下の式を用いて代謝クリアランスCLint (mL/min/kg) を算出した。
CLint* = k (-min) × 52.5 (mg MS protein/g liver) × 26 (g liver/kg) / MS protein (mg MS protein/mL)
*: Davies, B. and Morris, T. : Physiological parameters in laboratory animals and humans. Pharm. Res., 10(7): 1093-1095, 1993.
(試験結果)
試験結果を表9に示す。
表9から明らかなように本発明化合物は優れた代謝安定性を有することが明らかになった。一方、WO 2013/35833(特許文献4)記載の化合物には、代謝安定性が悪い化合物が存在していることが判明した。
Claims (79)
- 次の一般式(I)、
R2はN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子と少なくとも1つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも1組は2重結合を有し、さらに少なくとも1つのオキソ基で置換されているヘテロ環を表し、
ここで、R2はR2の環構成原子である炭素原子を介してYと結合し、
R3、R4及びR5は同一又は異なって、水素;ヒドロキシ;ハロゲン;シアノ;カルバモイル;C1-6アルコキシ;C6-10アリールオキシ;C1-6アルカノイルオキシ;ニトロ;アミノ;C1-8アルキルアミノ;C6-10アリールアミノ又はアシル部分の炭素原子数が2〜6であるアシルアミノを表し、
R6a及びR6bは同一又は異なって、水素;フッ素又はヒドロキシを表すか、又はR6a及びR6bが一緒になって=Oを表し、
R7及びR8は同一又は異なって、水素;フッ素又はヒドロキシを表し、
R9及びR10は同一又は異なって、水素;C1-6アルキル;C6-10アリール;N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール;アリール部分の炭素原子数が6〜10で、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるアラルキル;ヘテロアリール部分がN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるヘテロアリールアルキル;シクロアルキル部分の炭素原子数が3〜6で、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるシクロアルキルアルキル又はC2-6アルケニルを表し、
XはO又はCH2を表し、
そして、YはC(=O)を表す。
但し、R1のC1-10アルキル;シクロアルキル部分の炭素原子数が3〜6で、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分;アリール部分の炭素原子数が6〜10で、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるアラルキルのアルキレン部分;並びにヘテロアリール部分がN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるヘテロアリールアルキルのアルキレン部分は、1〜6個の
ハロゲン;ヒドロキシ;C1-6アルコキシ;C6-10アリールオキシ;C1-6アルカノイル;C1-6アルカノイルオキシ;カルボキシル;アルコキシ部分の炭素原子数が1〜6であるアルコキシカルボニル;カルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1〜6であるアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1〜6であるジアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数が1〜6であるアルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキル部分の炭素原子数が1〜6であるアルキルスルフィニル;アルキル部分の炭素原子数が1〜6であるアルキルチオ;1〜6個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ;アリール部分の炭素原子数が6〜10であるアリールカルボニルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、
そして、R1のC6-10アリール;アリール部分の炭素原子数が6〜10で、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるアラルキルのアリール部分;R3、R4及びR5のC6-10アリールオキシのアリール部分;及びC6-10アリールアミノのアリール部分;並びにR9及びR10のC6-10アリール;N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール;アリール部分の炭素原子数が6〜10で、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるアラルキルのアリール部分;及びヘテロアリール部分がN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、
C1-6アルキル;C1-6アルコキシ;C1-6アルカノイルオキシ;ヒドロキシ;アルコキシ部分の炭素原子数が1〜6であるアルコキシカルボニル;カルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1〜6であるアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1〜6であるジアルキルカルバモイル;ハロゲン;ニトロ;シアノ;1〜3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキル;1〜3個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ;フェニル;N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール;フェノキシ;アルキルの炭素原子数が1〜3であるフェニルアルキル;メチレンジオキシから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、
R2のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したR1のC6-10アリールが有していても良い置換基を有していても良く、
更にR1がC1-10アルキルの場合、NR11R12で置換されていても良く、ここでR11及びR12は同一又は異なって、水素;C1-10アルキル;若しくはアリール部分の炭素原子数が6〜10で、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるアラルキルであるか、又はR11とR12と、R11及びR12が結合している窒素原子、更に所望により1〜2個のヘテロ原子とが一緒になって5〜7員環を形成してもよく、そしてまたR1のアリール部分の炭素原子数が6〜10で、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は1〜3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良い。)
で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - R1がC1-10アルキル;シクロアルキル部分の炭素原子数が3〜6で、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるシクロアルキルアルキル;又はアリール部分の炭素原子数が6〜10で、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるアラルキルである請求項1に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R1がシクロアルキル部分の炭素原子数が3〜6で、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるシクロアルキルアルキルである請求項1又は2に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R1がヒドロキシで置換されたC2-6アルキル;1〜6個のハロゲンで置換されたC1-6アルキル;又はC1-6アルコキシで置換されたC2-6アルキルである請求項1に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R1がアリル、フルオロプロピル、2−(ピリジン−3−イル)エチル、2−(メチルスルホニル)エチル又は2−(アミノスルホニル)エチルである請求項1に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2がN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子と少なくとも1つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも1組は2重結合を有し、さらに少なくとも1つのオキソ基で置換されている5〜7員のヘテロ環又は該ヘテロ環にベンゼン環が縮合したヘテロ環である請求項1〜5の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2が1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1〜4個の置換基で置換されていても良いピリジン 1−オキシドである請求項1〜6の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2がピリジン 1−オキシドである請求項1〜7の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2が1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1〜4個の置換基で置換されていても良いピリジン−2(1H)−オンである請求項1〜6の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2がピリジン−2(1H)−オン;1−C1-6アルキルピリジン−2(1H)−オン;又は6−C1-6アルキルピリジン−2(1H)−オンである請求項1〜6若しくは請求項9の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2が1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1〜4個の置換基で置換されていても良いピリジン−4(1H)−オンである請求項1〜6の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2がピリジン−4(1H)−オン又は1−C1-6アルキルピリジン−4(1H)−オンである請求項1〜6若しくは請求項11の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2が1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良いピリダジン−3(2H)−オンである請求項1〜6の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2がピリダジン−3(2H)−オンである請求項1〜6若しくは請求項13の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2がC1-10アルキル及び1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良いピラジン−2(1H)−オンである請求項1〜6の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2がピラジン−2(1H)−オンである請求項1〜6若しくは請求項15の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2が1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良い4H−ピラン−4−オン又は2H−ピラン−2−オンである請求項1〜6の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2が4H−ピラン−4−オン又は2H−ピラン−2−オンである請求項1〜6若しくは請求項17の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2が1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良いキノリン−2(1H)−オンである請求項1〜6の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2がキノリン−2(1H)−オンである請求項1〜6若しくは請求項19の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2が1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良い、ピリミジン−4(3H)−オン又はピリミジン−2,4(1H,3H)―ジオンである請求項1〜6の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2がピリミジン−4(3H)−オン又はピリミジン−2,4(1H,3H)―ジオンである請求項1〜6若しくは請求項21の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- XがCH2である請求項1〜22の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R3及びR4のうち、一方がヒドロキシで、他方が水素である請求項1〜23の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R3がハロゲン;シアノ;カルバモイル;C1-6アルコキシ;C1-6アルカノイルオキシ;アミノ;又はアシル部分の炭素原子数は2〜6であるアシルアミノで、R4が水素又はヒドロキシで、R5が水素である請求項1〜23の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R3がヒドロキシ;カルバモイル;又はC1-6アルカノイルオキシで、R4が水素で、R5が水素である請求項1〜23の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R3がヒドロキシで、R4が水素で、R5が水素である請求項1〜23の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R3、R4及びR5が全て水素である請求項1〜23の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R6a、R6b、R7、R8、R9及びR10が全て水素である請求項1〜28の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R5、R6a、R6b、R7、R8、R9及びR10が水素で、
R1が水素;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;シクロアルキル部分の炭素原子数は3〜6で、アルキレン部分の炭素原子数は1〜5であるシクロアルキルアルキル;又はアリール部分の炭素原子数は6〜10で、アルキレン部分の炭素原子数は1〜5であるアラルキルで、
R2がN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子と少なくとも1つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも1組は2重結合を有し、さらに少なくとも1つのオキソ基で置換されている5〜7員のヘテロ環又は該ヘテロ環にベンゼン環が縮合したヘテロ環を表し、
ここで、R2はR2の環構成原子である炭素原子を介してYと結合し、
R3及びR4は同一又は異なって、水素;ヒドロキシ;ハロゲン;シアノ;カルバモイル;C1-6アルコキシ;C6-10アリールオキシ;C1-6アルカノイルオキシ;アミノ;又はアシル部分の炭素原子数は2〜6であるアシルアミノで、
XがCH2で、
そして、YがC(=O)であり、
但し、R1のC1-6アルキル;シクロアルキル部分の炭素原子数が3〜6で、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分;又はアリール部分の炭素原子数が6〜10で、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるアラルキルのアルキレン部分は、1〜6個の
ハロゲン;ヒドロキシ;C1-6アルコキシ;C6-10アリールオキシ;C1-6アルカノイル;C1-6アルカノイルオキシ;カルボキシル;アルコキシ部分の炭素原子数が1〜6であるアルコキシカルボニル;カルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1〜6であるアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1〜6であるジアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数が1〜6であるアルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキル部分の炭素原子数が1〜6であるアルキルスルフィニル;アルキル部分の炭素原子数が1〜6であるアルキルチオ;1〜6個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ;アリール部分の炭素原子数が6〜10であるアリールカルボニルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、
そして、R1のアリール部分の炭素原子数が6〜10で、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるアラルキルのアリール部分;R3及びR4のC6-10アリールオキシのアリール部分は、
C1-6アルキル;C1-6アルコキシ;C1-6アルカノイルオキシ;ヒドロキシ;アルコキシ部分の炭素原子数が1〜6であるアルコキシカルボニル;カルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1〜6であるアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1〜6であるジアルキルカルバモイル;ハロゲン;ニトロ;シアノ;1〜3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキル;1〜3個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ;フェニル;N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール;フェノキシ;アルキルの炭素原子数が1〜3であるフェニルアルキル;メチレンジオキシから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、
R2のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したR1のアリール部分の炭素原子数が6〜10で、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるアラルキルのアリール部分が有していても良い置換基を有していても良く、
更にR1のアリール部分の炭素原子数が6〜10で、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は1〜3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良い請求項1に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - R1がC1-6アルキル;シクロアルキル部分の炭素原子数が3〜6で、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるシクロアルキルアルキル;又はアリール部分の炭素原子数が6〜10で、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるアラルキルである請求項1又は請求項30に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R1がシクロアルキルアルキルであって、シクロアルキル部分の炭素原子数が3〜6であり、アルキレン部分の炭素原子数が1〜5であるシクロアルキルアルキルである請求項1、請求項30、又は請求項31に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R1がヒドロキシで置換されたC2-6アルキル;1〜6個のハロゲンで置換されたC1-6アルキル;又はC1-6アルコキシで置換されたC2-6アルキルである請求項1又は請求項30に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R1がアリル、フルオロプロピル、2−(ピリジン−3−イル)エチル、2−(メチルスルホニル)エチル又は2−(アミノスルホニル)エチルである請求項1又は請求項30に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2が1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される置換基で置換されていても良いピリジン 1−オキシド、ピリジン−2(1H)−オン、ピリジン−4(1H)−オン、ピリダジン−3(2H)−オン、ピラジン−2(1H)−オン、4H−ピラン−4−オン、2H−ピラン−2−オン、キノリン−2(1H)−オン、ピリミジン−4(3H)−オン又はピリミジン−2,4(1H,3H)―ジオンである請求項1又は請求項30〜34の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2がC1-10アルキル及び1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキルから選択される1〜4個の置換基で置換されていても良いピリジン 1−オキシドである請求項1又は請求項30〜35の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2がピリジン 1−オキシドである請求項1又は請求項30〜36の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2がC1-10アルキル及び1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキルから選択される1〜4個の置換基で置換されていても良いピリジン−2(1H)−オンである請求項1又は請求項30〜35の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2がピリジン−2(1H)−オン;1−C1-6アルキルピリジン−2(1H)−オン;又は6−C1-6アルキルピリジン−2(1H)−オンである請求項1又は請求項30〜35の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2が1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1〜4個の置換基で置換されていても良いピリジン−4(1H)−オンである請求項1又は請求項30〜35の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2がピリジン−4(1H)−オン又は1−C1-6アルキルピリジン−4(1H)−オンである請求項1、請求項30〜35又は請求項40の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2が1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良いピリダジン−3(2H)−オンである請求項1又は請求項30〜35の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2がピリダジン−3(2H)−オンである請求項1、請求項30〜35又は請求項42の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2が1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良いピラジン−2(1H)−オンである請求項1又は請求項30〜35の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2がピラジン−2(1H)−オンである請求項1、請求項30〜35又は請求項44の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2が1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良い、4H−ピラン−4−オン又は2H−ピラン−2−オンである請求項1又は請求項30〜35の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2が4H−ピラン−4−オン又は2H−ピラン−2−オンである請求項1、請求項30〜35又は請求項46の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2が1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良いキノリン−2(1H)−オンである請求項1又は請求項30〜35の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2がキノリン−2(1H)−オンである請求項1、請求項30〜35又は請求項48の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2が1〜3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良い、ピリミジン−4(3H)−オン又はピリミジン−2,4(1H,3H)―ジオンである請求項1又は請求項30〜35の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R2がピリミジン−4(3H)−オン又はピリミジン−2,4(1H,3H)―ジオンである請求項1、請求項30〜35又は請求項50の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R3及びR4のうち、一方がヒドロキシで、他方が水素である請求項1又は30〜51の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R3がハロゲン;シアノ;カルバモイル;C1-6アルコキシ;C1-6アルカノイルオキシ;アミノ;又はアシル部分の炭素原子数は2〜6であるアシルアミノで、R4が水素又はヒドロキシである請求項1又は30〜51の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R3がヒドロキシ;カルバモイル;又はC1-6アルカノイルオキシで、R4が水素である請求項1又は30〜51の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R3がヒドロキシで、R4が水素である請求項1又は30〜51の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R3及びR4が水素である請求項1又は30〜51の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- 2−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン 1−オキシド、
4−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン 1−オキシド、
3−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン−2(1H)−オン、
3−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン 1−オキシド、
5−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン−2(1H)−オン、
3−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
6−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン−2(1H)−オン、
3−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)−6−メチルピリジン−2(1H)−オン、
5−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
6−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
4−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン−2(1H)−オン、
5−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、
3−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン−4(1H)−オン、
2−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン−4(1H)−オン、
4−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン、
6−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリダジン−3(2H)−オン、
4−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)キノリン−2(1H)−オン、
5−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)−2H−ピラン−2−オン、
2−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)−4H−ピラン−4−オン、
2−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)−1−メチルピリジン−4(1H)−オン、
5−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピラジン−2(1H)−オン、
2−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−10−アセトキシ−14−(シクロプロピルメチル)−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン 1−オキシド、
6−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリジン−2(1H)−オン、
3−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピラジン−2(1H)−オン、
6−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、
6−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)−1−エチルピリジン−2(1H)−オン、
6−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)ピリミジン−4(3H)−オン及び
5−((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)−14−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−2,3,3a,4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−1H−6,11b−(エピミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−3−カルボニル)−1−エチルピリジン−2(1H)−オンから選択される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - 請求項1〜57のいずれか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物からなる医薬。
- 請求項1〜57のいずれか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1〜57のいずれか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する鎮痛剤。
- 請求項1〜57のいずれか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗うつ剤。
- 請求項1〜57のいずれか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗不安剤。
- 請求項1〜57のいずれか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする痛みを緩和、予防又は治療する方法。
- 請求項1〜57のいずれか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とするうつを緩和、予防又は治療する方法。
- 請求項1〜57のいずれか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする不安を緩和、予防又は治療する方法。
- 痛み、うつ、不安の緩和若しくは治療のための、請求項1〜57いずれか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
- ヒトにおける、痛み、うつ、不安を緩和、予防若しくは治療する方法であって、前記方法が有効量の請求項1〜57の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物をヒトに投与する工程を含む方法。
- 請求項1〜57のいずれか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するパーキンソン病の治療剤。
- 請求項1〜57のいずれか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とするパーキンソン病を緩和、予防又は治療する方法。
- パーキンソン病の緩和若しくは治療のための、請求項1〜57いずれか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
- ヒトにおける、パーキンソン病を緩和、予防若しくは治療する方法であって、前記方法が有効量の請求項1〜57の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物をヒトに投与する工程を含む方法。
- 請求項1〜57のいずれか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する頻尿又は尿失禁の治療剤。
- 請求項1〜57のいずれか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする頻尿又は尿失禁を緩和、予防又は治療する方法。
- 頻尿又は尿失禁の緩和若しくは治療のための、請求項1〜57いずれか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
- ヒトにおける、頻尿又は尿失禁を緩和、予防若しくは治療する方法であって、前記方法が有効量の請求項1〜57の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物をヒトに投与する工程を含む方法。
- 請求項1〜57のいずれか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する緑内障の治療剤。
- 請求項1〜57のいずれか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする緑内障を緩和、予防又は治療する方法。
- 緑内障の緩和若しくは治療のための、請求項1〜57いずれか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
- ヒトにおける、緑内障を緩和、予防若しくは治療する方法であって、前記方法が有効量の請求項1〜57の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物をヒトに投与する工程を含む方法。
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