ES2904511T3 - Derivado de morfinano - Google Patents

Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I): **(Ver fórmula)** (en la que R1 representa hidrógeno; alquilo C1-10; arilo C6-10; alquenilo C2-6; cicloalquilalquilo donde la fracción cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono; aralquilo donde la fracción arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono; cicloalquilo C3-6; o heteroarilalquilo donde la fracción heteroarilo contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S como átomos constituyentes de anillo, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono, R2 representa un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N y O y al menos un átomo de carbono como átomos constituyentes de anillo, que contiene al menos un conjunto de átomos constituyentes de anillo adyacentes unidos por un doble enlace, y adicionalmente sustituido con al menos un grupo oxo; o un anillo heterocíclico que consiste en el anillo heterocíclico anterior y un anillo de benceno condensado al mismo; o 1-óxido de piridina; R2 se une a Y a través de un átomo de carbono como un átomo constituyente de anillo de R2, R3, R4 y R5, que son iguales o diferentes, representan hidrógeno; hidroxilo; halógeno; ciano; carbamoílo; alcoxilo C1-6; ariloxilo C6-10; alcanoiloxilo C1-6; nitro; amino; alquilamino C1-8; arilamino C6-10; o acilamino donde la fracción acilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono, R6a y R6b, que son iguales o diferentes, representan hidrógeno; flúor; o hidroxilo, o R6a y R6b se combinan entre sí para representar =O, R7 y R8, que son iguales o diferentes, representan hidrógeno; flúor; o hidroxilo, R9 y R10, que son iguales o diferentes, representan hidrógeno; alquilo C1-6; arilo C6-10; heteroarilo que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S como átomos constituyentes de anillo; aralquilo donde la fracción arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono; heteroarilalquilo donde la fracción heteroarilo contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S como átomos constituyentes de anillo, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono; cicloalquilalquilo donde la fracción cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono; o alquenilo C2-6, X representa O, o CH2, e Y representa C(=O), siempre que el alquilo C1-10 sea R1; la fracción alquileno y la fracción cicloalquilo del cicloalquilalquilo donde la fracción cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono como R1; la fracción alquileno del aralquilo donde la fracción arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono como R1; y la fracción alquileno del heteroarilalquilo donde la fracción heteroarilo contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S como átomos constituyentes de anillo, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono como R1 puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de de 1 a 6 halógenos; hidroxilo; alcoxilo C1-6; ariloxilo C6-10; alcanoilo C1-6; alcanoiloxilo C1-6; carboxilo; alcoxicarbonilo donde la fracción alcoxilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; carbamoílo; alquilcarbamoílo donde la fracción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; dialquilcarbamoílo donde cada fracción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; alquilsulfonilo donde la fracción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; aminosulfonilo; alquilsulfinilo donde la fracción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; alquiltio donde la fracción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; alcoxilo C1-6 sustituido con de 1 a 6 halógenos; y arilcarbonilo donde la fracción arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, el arilo C6-10 como R1; la fracción arilo del aralquilo donde la fracción arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono como R1; la fracción arilo del ariloxilo C6-10 como R3, R4, o R5; la fracción arilo del arilamino C6-10 como R3, R4, o R5; el arilo C6-10 como R9 o R10; el heteroarilo que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S como átomos constituyentes de anillo como R9 o R10; la fracción arilo del aralquilo donde la fracción arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono como R9 o R10; y la fracción heteroarilo del heteroarilalquilo donde la fracción heteroarilo contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S como átomos constituyentes de anillo, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono como R9 o R10 puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de alquilo C1-6; alcoxilo C1-6; alcanoiloxilo C1-6; hidroxilo; alcoxicarbonilo donde la fracción alcoxilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; carbamoílo; alquilcarbamoílo donde la fracción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; dialquilcarbamoílo donde cada fracción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; halógeno; nitro; ciano; alquilo C1-6 sustituido con de 1 a 3 halógenos; alcoxilo C1-6 sustituido con de 1 a 3 halógenos; fenilo; heteroarilo que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S como átomos constituyentes de anillo; fenoxilo; fenilalquilo donde el alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono; y metilendioxilo, el anillo heterocíclico como R2 puede tener, además del grupo oxo, los sustituyentes que puede tener el arilo C6-10 como R1 mencionados anteriormente, cuando R1 es alquilo C1-10, puede estar sustituido con NR11R12, donde R11 y R12, que son iguales o diferentes, representan hidrógeno; alquilo C1-10; o aralquilo donde la fracción arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono; o R11, R12, el átomo de nitrógeno al que se unen R11 y R12, y opcionalmente, 1 o 2 heteroátomos pueden combinarse entre sí para formar un anillo de 5 a 7 miembros, y la fracción alquileno del aralquilo donde la fracción arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono como R1 puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de fenilo, y alquilo C1-6 sustituido con de 1 a 3 halógenos), un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN

Derivado de morfinano

Campo técnico

La presente invención se refiere a un derivado de morfinano que tiene una actividad agonista del receptor 8 opioide.

Antecedentes de la técnica

Los opioides se unen a receptores opioides para exhibir el efecto de los mismos, y hay tres clases de subtipos de receptores opioides, es decir, receptores |i, 8 y k . Se sabe que los agonistas de cada uno de los tres subtipos, es decir, receptores |i, 8 y k , tienen efectos analgésicos.

Sin embargo, aunque la morfina, un agonista del receptor |i opioide que muestra una alta afinidad por el receptor, tiene un potente efecto analgésico, también muestra efectos adversos tales como dependencia, abuso de fármacos, tolerancia, depresión respiratoria, estreñimiento provocado por la supresión de la motilidad gastrointestinal, náuseas y vómitos, reducciones de la tensión arterial, bradicardia, inhibición del reflejo de la tos, y somnolencia.

Aunque la eptazocina, un agonista selectivo del receptor k opioide, tiene un potente efecto analgésico, y muestra dependencia leve, tolerancia, somnolencia, estreñimiento, y depresión respiratoria, causa sudoración, náuseas y vómitos, y sed.

También se sabe que la activación del receptor 8 opioide proporciona efectos analgésicos, antidepresivos, y ansiolíticos. Por ejemplo, se sabe que la encefalina, un ligando endógeno del receptor 8 opioide, tiene un efecto analgésico. También se sabe que los comportamientos similares a la ansiedad y los comportamientos similares a la depresión aumentan en ratones deficientes de receptor 8 opioide (documento no de patente 1), y la mejora del sistema receptor de encefalina-8 está relacionada con la regulación de emociones (documento no de patente 2). Además, dado que los efectos antidepresivos y de tipo ansiolítico de diversos agonistas del receptor 8 se antagonizan por un antagonista del receptor 8 en diversos modelos de ansiedad y depresión de ratas y ratones, se ha demostrado la utilidad de los agonistas selectivos de receptor 8 como fármacos antidepresivos y ansiolíticos (documentos no de patente 3 a 7, documentos de patente 1 y 2). Se espera que un agonista que activa selectivamente el receptor 8 opioide no muestre o apenas muestre efectos adversos que se inducen a través de la activación del receptor |i opioide o receptor k opioide.

Además, se sugiere que la activación del receptor 8 muestre efectos para mejorar enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer, isquemia o accidente cerebrovascular, disfunción urinaria, Infección por VIH, dependencia del alcohol, diabetes, (documento no de patente 8). Hasta ahora se han notificado diversos compuestos como agonistas 8 opioides, y efectos analgésicos, efectos antidepresivos, y se han verificado los efectos ansiolíticos de los mismos (documentos de patente 1 a 6, documento no de patente 9). También se ha informado que algunos agonistas 8 opioides tales como SNC80 y BW373U86 inducen la convulsión (documentos no de patente 5, 6 y 10).

Como antidepresivos, antidepresivos tetracíclicos y antidepresivos de tipo triazolopiridina se han desarrollado además de los clásicos antidepresivos tricíclicos e inhibidores de monoamino oxidasa, y en los últimos años, se usan con frecuencia inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), inhibidores de la recaptación de serotoninanoradrenalina (SNRI), y antidepresivos noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos (NaSSA). Sin embargo, la eficacia de todos estos antidepresivos no es tan alta como se evalúa en términos de tasa de remisión. La utilidad de los mismos también es limitativa, debido al desarrollo temprano de un aumento de la agresión después del inicio de la administración, riesgo de ideas de suicidio e intento de suicidio de pacientes jóvenes.

Como fármacos ansiolíticos, aunque los fármacos de tipo benzodiazepina se usan ampliamente, este tipo de fármacos tienen problemas pendientes, por ejemplo, dificultad de uso para personas mayores y pacientes que muestran un mal estado general, debido a los efectos adversos de estos, tales como la dependencia, acción hipnótica, relajación muscular, sedación y deterioro de la función cognitiva a dosis regulares. Aunque las indicaciones de SSRI y SNRI desarrollados como antidepresivos se expanden recientemente a diversos trastornos de ansiedad, no muestran efectos inmediatos, y también muestran efectos adversos. Aunque los fármacos anestésicos como el barbitúrico también muestran efectos ansiolíticos, la dosis efectiva y la dosis mortal de los mismos están cerca una de la otra, y, por lo tanto, son fármacos que tienen riesgos.

Un derivado de morfinano representado por la fórmula general (I) o una sal de adición de ácido del mismo se usa como analgésico en el documento WO 2013/035833.

En la fórmula, R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilalquilo, un grupo aralquilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo arilo C6-10, un grupo aralquilo o similar; cada uno de R3, R4 y R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo carbamoílo, un grupo alcoxilo C1-6, un grupo ariloxilo C6-10 o similar; cada uno de R6a, R6b, R7, R8, R9 y R10 representa un átomo de hidrógeno o similar; X representa O, o CH²; e Y representa C=O, SO² , una mano de enlace o similar.

El documento WO 2014/021273 da a conocer derivados de morfinano representados por tautómeros y estereoisómeros de fórmula general (I) de dichos compuestos, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos se usan como analgésicos, antidepresivos y ansiolíticos;

en la que: R1 representa un cicloalquilalquilo, un aralquilo, o similares; R2 representa un aralquilo, un heteroarilalquilo, o similares; R3, R4 y R5 representan hidrógeno, un hidroxilo, o similares; r 6 y R7 representan hidrógeno o similares; R8 y R9 representan hidrógeno o similares; X representa O, o CH2; e Y representa un enlace o similar.

El documento WO 2014/136305 se refiere a un derivado de morfinano representado por la fórmula general (I); un tautómero o estereoisómero de dicho compuesto; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un solvato del derivado de morfinano o de un tautómero, estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un analgésico, un agente ansiolítico, o similares que incluyen cualquiera de los anteriores como principio activo.

En la fórmula general (I), R1 representa hidrógeno, un alquilo C1-6, un arilo C6-10, o similares; R2 y R3 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, un hidroxilo, o similares; R4 y R5 representan hidrógeno, un alquilo C1-6, o similares; R6 representa hidrógeno, un hidroxilo, un alquilo C1-6, o similares; X representa O, o CH2; Y representa C=O, C(=O)O, o similares; y m y n son iguales o diferentes y representan un número entero de 0 a 2 (siempre que tanto m como n no sean simultáneamente 0).

Por lo tanto, se desea desarrollar un ansiolítico y un antidepresivo que muestren efectos del mismo a través de un mecanismo diferente de los de los fármacos usados actualmente, y muestran efectos adversos y seguridad mejorados.

Referencias de la técnica anterior

Documentos de patente

Documento de patente 1: Publicación de patente japonesa no examinada (Kohyo) n.° 2006-522775

Documento de patente 2: WO2001/046192

Documento de patente 3: WO2008/001859

Documento de patente 4: WO2013/035833

Documento de patente 5: WO2014/021273

Documento de patente 6: WO2014/136305

Documentos no de patente

Documento no de patente 1: Nature Genetics, 2000, 25, 195

Documento no de patente 2: Neuroscience, 2005, 135, 305

Documento no de patente 3: J. Pharmacol. Exp. Ther., 2011, 338, 195

Documento no de patente 4: Trends in Neurosciences, 2013, 36, 195

Documento no de patente 5: Behavioral Brain Research, 2011,223, 271

Documento no de patente 6: Neuropharmacology, 2013, 67, 485

Documento no de patente 7: Current Neuropharmacology, 2012, 10, 231

Documento no de patente 8: Psychopharmacology (Berl), 2013, 228, 1

Documento no de patente 9: Tetrahedron, 2011, 67, 6682

Documento no de patente 10: The International Narcotics Research Conference 2014, 13 de julio de 2014

Sumario de la invención

Problema a resolver por la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar un ansiolítico, un antidepresivo, un fármaco analgésico, un agente terapéutico para la enfermedad de Parkinson, y un agente terapéutico para la polaquiuria y la incontinencia urinaria que son altamente eficaces, muestran menos efectos adversos tales como dependencia, tolerancia, depresión respiratoria, estreñimiento, náuseas y vómitos, reducciones de la tensión arterial, bradicardia, inhibición del reflejo de la tos, efectos hipnóticos, relajación muscular, sedación, deterioro de la función cognitiva, sudoración, y sed, y son seguros. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un medicamento seguro que incluso pueda exhibir simultáneamente efectos antidepresivos, ansiolíticos y analgésicos, y, por lo tanto, proporcionar buenas noticias a los pacientes que padecían depresión, ansiedad y dolor. Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un medicamento que pueda usarse para tratar simultáneamente la depresión, ansiedad, y dolor como medicamento único, y que puede ser seguro y administrarse por vía oral o por inyección (por ejemplo, inyección subcutánea).

(1) La presente invención se refiere a un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I):

(en la que R1 representa hidrógeno; alquilo Cmü; arilo C⁶-¹⁰; alquenilo C²-⁶ ; cidoalquilalquilo donde la fracción cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono; aralquilo donde la fracción arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono; cicloalquilo C³-⁶ ; o heteroarilalquilo donde la fracción heteroarilo contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S como átomos constituyentes de anillo, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono,

R2 representa un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N y O y al menos un átomo de carbono como átomos constituyentes de anillo, que contiene al menos un conjunto de átomos constituyentes de anillo adyacentes unidos por un doble enlace, y adicionalmente sustituido con al menos un grupo oxo, o un anillo heterocíclico que consiste en el anillo heterocíclico anterior y un anillo de benceno condensado al mismo, o 1-óxido de piridina;

R2 se une a Y a través de un átomo de carbono como un átomo constituyente de anillo de R2,

R3, R4y R5, que son iguales o diferentes, representan hidrógeno; hidroxilo; halógeno; ciano; carbamoílo; alcoxilo C ^ ; ariloxilo C⁶-¹⁰; alcanoiloxilo C ^ ; nitro; amino; alquilamino C ^ ; arilamino C⁶-¹⁰; o acilamino donde la fracción acilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono,

R6a y R6b, que son iguales o diferentes, representan hidrógeno; flúor; o hidroxilo, o R6a y R6b se combinan entre sí para representar =O,

R7 y R8, que son iguales o diferentes, representan hidrógeno; flúor; o hidroxilo,

R9 y R10, que son iguales o diferentes, representan hidrógeno; alquilo C ^ ; arilo C⁶-¹⁰; heteroarilo que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S como átomos constituyentes de anillo; aralquilo donde la fracción arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono; heteroarilalquilo donde la fracción heteroarilo contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S como átomos constituyentes de anillo, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono; cicloalquilalquilo donde la fracción cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono; o alquenilo C²-⁶ ,

X representa O, o CH² , e

Y representa C(=O),

siempre que el alquilo Cm ⁰ sea R1; la fracción alquileno y la fracción cicloalquilo del cicloalquilalquilo donde la fracción cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono como R1; la fracción alquileno del aralquilo donde la fracción arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono como R1; y la fracción alquileno del heteroarilalquilo donde la fracción heteroarilo contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S como átomos constituyentes de anillo, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono como R1 puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de 1 a 6 halógenos; hidroxilo; alcoxilo Ci-a; ariloxilo Ce-io; alcanoilo Ci-a; alcanoiloxilo Ci-e; carboxilo; alcoxicarbonilo donde la fracción alcoxilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; carbamoílo; alquilcarbamoílo donde la fracción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; dialquilcarbamoílo donde cada fracción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; alquilsulfonilo donde la fracción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; aminosulfonilo; alquilsulfinilo donde la fracción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; alquiltio donde la fracción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; alcoxilo C^1-6 sustituido con de 1 a 6 halógenos; y arilcarbonilo donde la fracción arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono,

el arilo C^6-10 como R1; la fracción arilo del aralquilo donde la fracción arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono como R1; la fracción arilo del ariloxilo C^6-10 como R3, R4 o R5; la fracción arilo del arilamino C^6-10 como R3, R4 o R5; el arilo C^6-10 como R9 o R10; el heteroarilo que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S como átomos constituyentes de anillo como R9 o R10; la fracción arilo del aralquilo donde la fracción arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono como R9 o R10; y la fracción heteroarilo del heteroarilalquilo donde la fracción heteroarilo contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S como átomos constituyentes de anillo, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono como R9 o R10 puede estar sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de

alquilo C¹-⁶; alcoxilo C ^ ; alcanoiloxilo C ^ ; hidroxilo; alcoxicarbonilo donde la fracción alcoxilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; carbamoílo; alquilcarbamoílo donde la fracción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; dialquilcarbamoílo donde cada fracción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; halógeno; nitro; ciano; alquilo C^6 sustituido con de 1 a 3 halógenos; alcoxilo C^6 sustituido con de 1 a 3 halógenos; fenilo; heteroarilo que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S como átomos constituyentes de anillo; fenoxilo; fenilalquilo donde el alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono; y metilendioxilo,

el anillo heterocíclico como R2 puede tener, además del grupo oxo, los sustituyentes que puede tener el arilo C^6 como R1 mencionados anteriormente,

cuando R1 es alquilo C¹-¹⁰, puede estar sustituido con NR11R12, donde R11 y R12, que son iguales o diferentes, representan hidrógeno; alquilo C¹-¹⁰; o aralquilo donde la fracción arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono; o R11, R12, el átomo de nitrógeno al que se unen R11 y R12, y opcionalmente, 1 o 2 heteroátomos pueden combinarse para formar un anillo de 5 a 7 miembros, y

la fracción alquileno del aralquilo donde la fracción arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono como R1 puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de fenilo, y alquilo C^6 sustituido con de 1 a 3 halógenos),

un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

La presente invención también se refiere a un medicamento que comprende un compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo como principio activo.

La presente invención también se refiere a un analgésico que comprende un compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo como principio activo.

La presente invención también se refiere a un antidepresivo que comprende un compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo como principio activo.

La presente invención también se refiere a un fármaco ansiolítico que comprende un compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo como principio activo.

La presente invención también se refiere a un método para mejorar, prevenir o tratar la depresión, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

La presente invención también se refiere a un método para mejorar, prevenir o tratar la ansiedad, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

La presente invención también se refiere a un método para mejorar, prevenir o tratar dolor, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

La presente invención también se refiere al uso de un compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo para mejorar, prevenir o tratar dolor, depresión o ansiedad.

La presente invención también se refiere a un método para mejorar, prevenir o tratar dolor, depresión o ansiedad en un ser humano, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo al ser humano.

La presente invención también se refiere a un agente terapéutico para la enfermedad de Parkinson que comprende un compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo como principio activo.

La presente invención también se refiere a un método para mejorar, prevenir o tratar la enfermedad de Parkinson, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

La presente invención también se refiere al uso de un compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo para mejorar, prevenir o tratar la enfermedad de Parkinson.

La presente invención también se refiere a un método para mejorar, prevenir o tratar la enfermedad de Parkinson en un ser humano, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo al ser humano.

La presente invención también se refiere a un agente terapéutico para polaquiuria o incontinencia urinaria que comprende un compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo como principio activo.

La presente invención también se refiere a un método para mejorar, prevenir o tratar polaquiuria o incontinencia urinaria, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

La presente invención también se refiere al uso de un compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo para mejorar, prevenir o tratar la polaquiuria o la incontinencia urinaria.

La presente invención también se refiere a un método para mejorar, prevenir o tratar polaquiuria o incontinencia urinaria en un ser humano, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo al ser humano.

La presente invención también se refiere a un agente terapéutico para glaucoma que comprende un compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo como principio activo.

La presente invención también se refiere a un método para mejorar, prevenir o tratar glaucoma, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

La presente invención también se refiere a un compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo para el uso de mejorar, prevenir o tratar glaucoma.

La presente invención también se refiere a un método para mejorar, prevenir o tratar glaucoma en un ser humano, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo al ser humano.

Efecto de la invención

Los compuestos representados por la fórmula general (I), tautómeros o estereoisómeros de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y solvatos de los mismos, que son los compuestos proporcionados por la presente invención, muestran una potente actividad agonista para el receptor 8 opioide, pero no activan o solo activan de manera extremadamente débil los receptores |i y k , y por lo tanto tienen efectos antidepresivos superiores, efectos ansiolíticos, efectos analgésicos, efectos terapéuticos para la enfermedad de Parkinson, y efectos terapéuticos para polaquiuria e incontinencia urinaria basados en la activación del receptor 8 opioide. Dado que los compuestos de la presente invención no activan o solo activan de manera extremadamente débil los receptores |i y k , no proporcionan o proporcionan de manera extremadamente débil efectos adversos tales como dependencia, abuso de fármacos, tolerancia, depresión respiratoria, estreñimiento causado por la supresión de la motilidad gastrointestinal, náuseas y vómitos, reducciones de la tensión arterial, bradicardia, inhibición del reflejo de la tos, somnolencia, sudoración y sed. En la medida en que los inventores de la presente invención examinaron, los compuestos de la presente invención no actúan o actúan de manera extremadamente débil sobre otros receptores, canales, y enzimas. Por lo tanto, se espera que los compuestos de la presente invención no muestren en absoluto o muestren de manera extremadamente débil efectos adversos tales como convulsión, relajación muscular, sedación y deterioro de la función cognitiva.

Dado que la alta concentración en sangre y la mayor migración hacia el cerebro de los compuestos de la presente invención se logran mediante administración oral o administración por inyección (por ejemplo, inyección subcutánea), pueden usarse por administración oral o administración por inyección.

Dado que los compuestos de la presente invención apenas se metabolizan en los microsomas derivados de hepatocitos, son ventajosos desde el punto de vista del metabolismo del fármaco. Imponen poco riesgo de efectos adversos causados por cualquiera de los productos metabólicos.

Los compuestos de la presente invención no muestran ninguna actividad inhibidora frente a Kv11.1 (o hERG, gen relacionado con éter-a-go-go humano), que es el canal de ion de potasio responsable de la repolarización del potencial de acción miocárdica, o muestran una actividad inhibidora de este tipo a un nivel ignorable, y por lo tanto son fármacos seguros con respecto al riesgo de muerte súbita causada por la prolongación del intervalo QT.

Los compuestos de la presente invención son medicamentos altamente eficaces y seguros.

Los compuestos de la presente invención pueden eliminar simultáneamente toda la depresión, ansiedad, y dolor como un único medicamento.

Breve descripción de los dibujos

[Figura 1] La figura 1 es un gráfico que muestra los resultados de la prueba de laberinto en cruz elevado para ratón para el compuesto 1.

[Figura 2] La figura 2 es un gráfico que muestra los resultados de la prueba de laberinto en cruz elevado para ratón para el compuesto 7.

[Figura 3] La figura 3 es un gráfico que muestra los resultados de la prueba de laberinto en cruz elevado para ratón para el compuesto 3.

[Figura 4] La figura 4 es un gráfico que muestra los resultados de la prueba de laberinto en cruz elevado para ratón para el compuesto 9.

[Figura 5] La figura 5 es un gráfico que muestra los resultados de la prueba de laberinto en cruz elevado para ratón para el compuesto 10.

[Figura 6] La figura 6 es un gráfico que muestra los resultados de la prueba de laberinto en cruz elevado para ratón para los compuestos 3, 7 y 10.

Modos para llevar a cabo la invención

A continuación en el presente documento, la presente invención se explicará con más detalle.

Realizaciones preferidas del compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según (1) incluyen los siguientes.

(2) El compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según (1), en el que R1 es alquilo C¹-¹⁰; cicloalquilalquilo donde la fracción cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono; o aralquilo donde la fracción arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono.

(3) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según (1) o (2) mencionados anteriormente, en el que R1 es cicloalquilalquilo donde la fracción cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono.

(4) El compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según (1), en el que R1 es alquilo C^2-6 sustituido con hidroxilo; alquilo C¹-⁶ sustituido con de 1a 6 halógenos; o alquilo C^2-6 sustituido con alcoxilo C¹-⁶.

(5) El compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según (1), en el que R1 es alilo, fluoropropilo, 2-(piridin-3-il)etilo, 2-(metilsulfonil)etilo, o 2-(aminosulfonil)etilo.

(6) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, en el que según uno cualquiera de (1) a (5) mencionados anteriormente, en el que R2 es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N y O y al menos un átomo de carbono como átomos constituyentes de anillo, que contiene al menos un conjunto de átomos constituyentes de anillo adyacentes unidos por un doble enlace, y adicionalmente sustituido con al menos un grupo oxo; o un anillo heterocíclico que consiste en el anillo heterocíclico anterior y un anillo de benceno condensado al mismo; o 1-óxido de piridina.

(7) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1) a (6) mencionados anteriormente, en el que R2 es 1-óxido de piridina, que puede estar sustituido con de 1a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-10 sustituido con de 1a 3 átomos de flúor, y alquilo C^1-10 no sustituido.

(8) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de los puntos (1) a (7) mencionados anteriormente, en el que R2 es 1-óxido de piridina.

(9) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1) a (6) mencionados anteriormente, en el que R2 es piridin-2(1H)-ona, que puede estar sustituido con de 1a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-10 sustituido con de 1a 3 átomos de flúor, y alquilo C^1-10 no sustituido.

(10) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1) a (6), y (9) mencionados anteriormente, en el que R2 es piridin-2(1H)-ona; 1 -(alquil C1-6)piridin-2(1H)-ona; o 6-(alquil C1-6)piridin-2(1H)-ona.

(11) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1) a (⁶ ) mencionados anteriormente, en el que R² es piridin-4(1H)-ona, que puede estar sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-10 sustituido con de 1 a 3 átomos de flúor, y alquilo C^1-10 no sustituido.

(12) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1) a (⁶ ), y (11) mencionados anteriormente, en el que R² es piridin-4(1H)-ona, o 1 -(alquil C¹-⁶)piridin-⁴ (¹ H)-ona.

(13) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1) a (⁶ ) mencionados anteriormente, en el que R² es piridazin-3(2H)-ona, que puede estar sustituido con de 1a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-10 sustituido con de 1a 3 átomos de flúor, y alquilo C^1-10 no sustituido.

(14) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1) a (⁶ ), y (13) mencionados anteriormente, en el que R² es piridazin-3(2H)-ona.

(15) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1) a (6) mencionados anteriormente, en el que R2 es pirazin-2(1H)-ona, que puede estar sustituido con de 1a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-10 sustituido con de 1a 3 átomos de flúor, y alquilo C^1-10 no sustituido.

(16) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1) a (6) mencionados anteriormente, en el que R2 es pirazin-2(1H)-ona.

(17) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1) a (6) mencionados anteriormente, en el que R2 es 4H-piran-4-ona, o 2H-piran-2-ona, que puede estar sustituido con de 1a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-10 sustituido con de 1a 3 átomos de flúor, y alquilo C^1-10 no sustituido.

(18) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1) a (6), y (17) mencionados anteriormente, en el que R2 es 4H-piran-4-ona, o 2H-piran-2-ona.

(19) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1) a (6) mencionados anteriormente, en el que R2 es quinolin-2(1H)-ona, que puede estar sustituido con de 1a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-10 sustituido con de 1a 3 átomos de flúor, y alquilo C^1-10 no sustituido.

(20) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1) a (6) mencionados anteriormente, en el que R2 es quinolin-2(1H)-ona.

(21) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1) a (6) mencionados anteriormente, en el que R2 es pirimidin-4(3H)-ona, o pirimidina-2,4(1H,3H)-diona, que puede estar sustituido con de 1a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C¹-¹⁰ sustituido con de 1a 3 átomos de flúor, y alquilo C^1-10 no sustituido.

(22) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1) a (6), y (21) mencionados anteriormente, en el que R2 es pirimidin-4(3H)-ona, o pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.

(23) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1) a (22) mencionados anteriormente, en el que X es CH².

(24) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1) a (23) mencionados anteriormente, en el que uno de R3 y R4 es hidroxilo, y el otro es hidrógeno.

(25) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1) a (23) mencionados anteriormente, en el que R3 es halógeno; ciano; carbamoílo; alcoxilo C¹-⁶ ; alcanoiloxilo C¹-⁶ ; amino; o acilamino donde la fracción acilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono, R4 es hidrógeno o hidroxilo, y R5 es hidrógeno.

(26) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1) a (23) mencionados anteriormente, en el que R3 es hidroxilo; carbamoílo; o alcanoiloxilo C¹-⁶ , R4 es hidrógeno, y R5 es hidrógeno.

(27) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1) a (23) mencionados anteriormente, en el que R3 es hidroxilo, R4 es hidrógeno, y R5 es hidrógeno.

(28) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1) a (23) mencionados anteriormente, en el que todos de R3, R4 y R5 son hidrógenos.

(29) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1) a (28) mencionados anteriormente, en el que todos de R6a, R6b, R7, R8, R9 y R10 son hidrógenos.

(30) El compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según (1), en el que: R5, R6a, R6b, R7, R8, R9 y R10 son hidrógenos,

R1 es hidrógeno; alquilo Ci-a; alquenilo C²-⁶; cicloalquilalquilo donde la fracción cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono; o aralquilo donde la fracción arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono,

R2 es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N y O y al menos un átomo de carbono como átomos constituyentes de anillo, que contiene al menos un conjunto de átomos constituyentes de anillo adyacentes unidos por un doble enlace, y adicionalmente sustituido con al menos un grupo oxo, o un anillo heterocíclico que consiste en el anillo heterocíclico anterior y un anillo de benceno condensado al mismo, o 1-óxido de piridina;

R2 se une a Y a través de un átomo de carbono de R2 como un átomo constituyente de anillo,

R3 y R4, que son iguales o diferentes, representan hidrógeno; hidroxilo; halógeno; ciano; carbamoílo; alcoxilo C¹-a; ariloxilo Ca-¹⁰; alcanoiloxilo C¹-a; amino; o acilamino donde la fracción acilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono,

X es CH² , e

Y es C(=O),

siempre que el alquilo C¹-a sea R1; la fracción alquileno y la fracción cicloalquilo del cicloalquilalquilo donde la fracción cicloalquilo tiene de 3 a a átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono como R1 mencionado anteriormente; y la fracción alquileno del aralquilo donde la fracción arilo tiene de a a 10 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono como R1 mencionado anteriormente puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de

1 a a halógenos; hidroxilo; alcoxilo C¹-a; ariloxilo Ca-¹⁰; alcanoilo C¹-a; alcanoiloxilo C¹-a; carboxilo; alcoxicarbonilo donde la fracción alcoxilo tiene de 1 a a átomos de carbono; carbamoílo; alquilcarbamoílo donde la fracción alquilo tiene de 1 a a átomos de carbono; dialquilcarbamoílo donde cada fracción alquilo tiene de 1 a a átomos de carbono; alquilsulfonilo donde la fracción alquilo tiene de 1 a a átomos de carbono; aminosulfonilo; alquilsulfinilo donde la fracción alquilo tiene de 1 a a átomos de carbono; alquiltio donde la fracción alquilo tiene de 1 a a átomos de carbono; alcoxilo C¹-a sustituido con de 1a a halógenos; y arilcarbonilo donde la fracción arilo tiene de a a 10 átomos de carbono,

la fracción arilo del aralquilo donde la fracción arilo tiene de a a 10 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono como R1 mencionado anteriormente; y la fracción arilo del ariloxilo Ca^-10 como R3 o R4 puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de

alquilo C¹-a; alcoxilo C¹-a; alcanoiloxilo C¹-a; hidroxilo; alcoxicarbonilo donde la fracción alcoxilo tiene de 1 a a átomos de carbono; carbamoílo; alquilcarbamoílo donde la fracción alquilo tiene de 1 a a átomos de carbono; dialquilcarbamoílo donde cada fracción alquilo tiene de 1 a a átomos de carbono; halógeno; nitro; ciano; alquilo C¹-a sustituido con de 1a 3 halógenos; alcoxilo C¹-a sustituido con de 1a 3 halógenos; fenilo; heteroarilo que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S como átomos constituyentes de anillo; fenoxilo; fenilalquilo donde el alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono; y metilendioxilo,

el anillo heterocíclico como R2 puede tener, además del grupo oxo, al menos uno de los sustituyentes que puede tener la fracción arilo del aralquilo donde la fracción arilo tiene de a a 10 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono como R1 mencionados anteriormente, y

la fracción alquileno del aralquilo donde la fracción arilo tiene de a a 10 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono como R1 puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de fenilo, y alquilo C¹-a sustituido con de 1a 3 halógenos.

(31) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según (1) o (30), en el que R1 es alquilo C¹-a; cicloalquilalquilo donde la fracción cicloalquilo tiene de 3 a a átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono; o aralquilo donde la fracción arilo tiene de a a 10 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono.

(32) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según (1), (30) o (31), en el que R1 es cicloalquilalquilo donde la fracción cicloalquilo tiene de 3 a a átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono.

(33) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según (1) o (30), en el que R1 es alquilo C²-a sustituido con hidroxilo; alquilo C¹-a sustituido con de 1a a halógenos; o alquilo C²-a sustituido con alcoxilo C¹-a.

(34) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según (1) o (30), en el que R1 es alilo, fluoropropilo, 2-(piridin-3-il)etilo, 2-(metilsulfonil)etilo, o 2-(aminosulfonil)etilo.

(35) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1), y (30) a (34), en el que R2 es 1-óxido de piridina, piridin-2(1H)-ona, piridin-4(1H)-ona, piridazin-3(2H)-ona, pirazin-2(1H)-ona, 4H-piran-4-ona, 2H-piran-2-ona, quinolin-2(1H)-ona, pirimidin-4(3H)-ona, o pirimidina-2,4(1H,3H)-diona, que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C^1-10 sustituido con de 1a 3 átomos de flúor, y alquilo C^1-10 no sustituido.

(36) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1), y (30) a (35), en el que R2 es 1-óxido de piridina, que puede estar sustituido con de 1a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-10 sustituido con de 1a 3 átomos de flúor, y alquilo C^1-10 no sustituido.

(37) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1), y (30) a (36), en el que R2 es 1-óxido de piridina.

(38) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1), y (30) a (35), en el que R2 es piridin-2(1H)-ona, que puede estar sustituido con de 1a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-10 sustituido con de 1a 3 átomos de flúor, y alquilo C^1-10 no sustituido.

(39) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1), y (30) a (35), en el que R2 es piridin-2(1H)-ona; 1 -(alquil C¹-6)piridin-2(1H)-ona; o 6-(alquil C1-a)piridin-2(1H)-ona.

(40) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1), y (30) a (35), en el que R2 es piridin-4(1H)-ona, que puede estar sustituido con de 1a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-10 sustituido con de 1a 3 átomos de flúor, y alquilo C^1-10 no sustituido.

(41) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1), (30) a (35), y (40), en el que R2 es piridin-4(1H)-ona, o 1 -(alquil C1-a)piridin-4(1H)-ona.

(42) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1), y (30) a (35), en el que R2 es piridazin-3(2H)-ona, que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-10 sustituido con de 1a 3 átomos de flúor, y alquilo C^1-10 no sustituido.

(43) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1), (30) a (35), y (42), en el que R2 es piridazin-3(2H)-ona.

(44) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1), y (30) a (35), en el que R2 es pirazin-2(1H)-ona, que puede estar sustituido con de 1a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-10 sustituido con de 1a 3 átomos de flúor, y alquilo C^1-10 no sustituido.

(45) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1), (30) a (35), y (44), en el que R2 es pirazin-2(1H)-ona.

(46) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1), y (30) a (35), en el que R2 es 4H-piran-4-ona, o 2H-piran-2-ona, que puede estar sustituido con de 1a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-10 sustituido con de 1a 3 átomos de flúor, y alquilo C^1-10 no sustituido.

(47) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1), (30) a (35), y (46), en el que R2 es 4H-piran-4-ona, o 2H-piran-2-ona.

(48) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1), y (30) a (35), en el que R2 es quinolin-2(1H)-ona, que puede estar sustituido con de 1a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-10 sustituido con de 1a 3 átomos de flúor, y alquilo C^1-10 no sustituido.

(49) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1), (30) a (35), y (48), en el que R2 es quinolin-2(1H)-ona.

(50) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1), y (30) a (35), en el que R2 es pirimidin-4(3H)-ona, o pirimidina-2,4(1H,3H)-diona, que puede estar sustituido con de 1a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-10 sustituido con de 1a 3 átomos de flúor, y alquilo C^1-10 no sustituido.

(51) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1), (30) a (35), y (50), en el que R2 es pirimidin-4(3H)-ona, o pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.

(52) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1), y (30) a (51), en el que uno de R3 y R4 es hidroxilo, y el otro es hidrógeno.

(53) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1), y (30) a (51), en el que R3 es halógeno; ciano; carbamoílo; alcoxilo C¹-⁶ ; alcanoiloxilo C¹-⁶ ; amino; o acilamino donde la fracción acilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y R4 es hidrógeno o hidroxilo.

(54) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1), y (30) a (51), en el que R3 es hidroxilo; carbamoílo; o alcanoiloxilo C¹-⁶ , y R4 es hidrógeno.

(55) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1), y (30) a (51), en el que R3 es hidroxilo, y R4 es hidrógeno. (56) El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según uno cualquiera de (1), y (30) a (51), en el que R3 y R4 son hidrógenos.

(57) Un compuesto seleccionado de:

1-óxido de 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil) piridina,

1-óxido de 4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil) piridina,

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridin-2(1H)-ona,

1-óxido de 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil) piridina,

5- ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridin-2(1H)-ona,

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona,

6- ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridin-2(1H)-ona,

3- ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona,

5- ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona,

6- ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona,

4- ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridin-2(1H)-ona,

5- ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(cidopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona,

3- ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(cidopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridin-4(1H)-ona,

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(cidopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridin-4(1H)-ona,

4- ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(cidopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona,

6- ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(cidopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridazin-3(2H)-ona,

4- ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ddopropNmetN)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)quinolin-2(1H)-ona,

5- ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(cidopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-2H-piran-2-ona,

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(cidopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-4H-piran-4-ona,

2- ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(cidopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-elindol-3-carbonil)-1-metilpiridin-4(1H)-ona,

5- ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(cidopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)pirazin-2(1H)-ona,

1-óxido de 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-acetoxi-14-(cidopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil) piridina,

6- ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(cidopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5ametanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridin-2(lH)-ona,

3- ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(cidopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(opiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)pirazin-2(1H)-ona,

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona,

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-1-etilpiridin-2(1H)-ona,

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)pirimidin-4(3H)-ona, y

5- ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-1-etilpiridin-2(1H)-ona, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

(58) Un compuesto seleccionado de:

6- ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridin-2(1H)-ona,

4- ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona,

5- cloro-3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridin-2(1H)-ona,

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-1,3-dimetilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona, y 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(cidopropilmetil)-10-metoxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridin-2(1H)-ona, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

Como se usa en el presente documento:

Ejemplos del alquilo C^1-6 incluyen metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, t-butilo, pentilo, neopentilo, hexilo.

Ejemplos del alquilo C^1-10 incluyen los ejemplificados para el alquilo C¹-⁶, así como heptilo, octilo.

Ejemplos del alquilo C^1-6 sustituido con de 1 a 3 halógenos incluyen 2-cloroetilo, 2-fluoroetilo, 3-fluoropropilo, 2,2-difluoroetilo, trifluorometilo, 3,3,3-trifluoropropilo.

Ejemplos del alquenilo C^2-6 incluyen 2-propenilo, 3-metil-2-butenilo.

Ejemplos del cicloalquilalquilo donde la fracción cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono, incluyen metilo, etilo sustituido con cicloalquilo C^3-6 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

Ejemplos del aralquilo donde la fracción arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono, incluyen grupo bencilo, y grupo fenetilo.

Ejemplos del cicloalquilo C^3-6 incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo.

Ejemplos del arilo C^6-10 incluyen fenilo, naftilo.

Ejemplos del heteroarilo que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S como átomos constituyentes de anillo incluyen piridilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tiazolilo.

Ejemplos del heteroarilalquilo donde la fracción heteroarilo contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S como átomos constituyentes de anillo, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono, incluyen (piridin-2-il)metilo, (piridin-3-il)metilo, (piridin-4-il)metilo, (furan-2-il)metilo, (furan-3-il)metilo, (imidazol-2-il)metilo, (imidazol-4-il)metilo, (imidazol-5-il)metilo, (tiazol-2-il)metilo, (tiazol-4-il)metilo, (tiazol-5-il)metilo, 2-(piridin-2-il)etil, 2-(piridin-3-il)etilo, 2-(pirazol-1-il)etilo, 2-(tiofen-2-il)etilo, 2-(tiofen-3-il)etil.

Ejemplos del alcanoilo C^1-6 incluyen acetilo, propionilo.

Ejemplos del alcoxilo C^1-6 incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo.

Ejemplos del alcanoiloxilo C^1-6 incluyen acetoxilo.

Ejemplos del alcoxicarbonilo donde la fracción alcoxilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo.

Ejemplos del halógeno incluyen flúor, cloro, bromo, yodo.

Ejemplos del alcoxilo C^1-6 sustituido con de 1a 3 halógenos incluyen fluorometoxilo, trifluorometoxilo.

Ejemplos del alcoxilo C^1-6 sustituido con de 1a 6 halógenos incluyen los mencionados anteriormente para el alcoxilo C^1-6 sustituido con de 1a 3 halógenos, así como tetrafluoroetoxilo.

Ejemplos del fenilalquilo donde el alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono incluyen bencilo.

Ejemplos del ariloxilo C^6-10 incluyen fenoxilo.

Ejemplos del alquilamino C^1-8 incluyen metilamino, etilamino.

Ejemplos del acilamino donde la fracción acilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono incluyen acetilamino.

Ejemplos del arilamino C^6-10 incluyen fenilamino.

Ejemplos del alquilcarbamoílo donde la fracción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono incluyen etilcarbamoílo. Ejemplos del dialquilcarbamoílo donde cada fracción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono incluyen dietilcarbamoílo.

Ejemplos del alquilsulfonilo donde la fracción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono incluyen metilsulfonilo.

Ejemplos del alquilsulfinilo donde la fracción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono incluyen metilsulfinilo.

Ejemplos del alquiltio donde la fracción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono incluyen metiltio.

Ejemplos del arilcarbonilo donde la fracción arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono incluyen benzoilo.

Ejemplos del anillo de 5 a 7 miembros que pueden formarse combinando R11, R12 junto con el átomo de nitrógeno al que se unen R11 y R12, y opcionalmente, 1 o 2 heteroátomos incluyen pirrolidina, piperidina, morfolina.

Ejemplos del anillo heterocíclico que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N y O y al menos un átomo de carbono como átomos constituyentes de anillo, que contiene al menos un conjunto de átomos constituyentes de anillo adyacentes unidos por un doble enlace, y sustituido adicionalmente con al menos un grupo oxo como R2 incluyen:

(A) 1-óxido de piridina, que puede estar sustituido con de 1a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-10 sustituido con de 1a 3 átomos de flúor, y alquilo C^1-10 no sustituido: por ejemplo, 1-óxido de piridina y 1-óxido de 2-metilpiridina;

(B) piridin-2(1H)-ona, que puede estar sustituido con de 1a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-10 sustituido con de 1a 3 átomos de flúor, y alquilo C^1-10 no sustituido: por ejemplo, piridin-2(1H)-ona, 1-metilpiridin-2(1H)-ona, 1-etilpiridin-2(1H)-ona, 6-metilpiridin-2(1H)-ona, 6-etilpiridin-2(1H)-ona, y 6-trifluorometilpiridin-2(1H)-ona;

(C) piridin-4(1H)-ona, que puede estar sustituido con de 1a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-10 sustituido con de 1a 3 átomos de flúor, y alquilo C^1-10 no sustituido: por ejemplo, piridin-4(1H)-ona, 1-metilpiridin-4(1H)-ona, 1-etilpiridin-4(1H)-ona, y 1-(fluoroetil)piridin-4(1H)-ona;

(D) piridazin-3(2H)-ona, que puede estar sustituido con de 1a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-10 sustituido con de 1 a 3 átomos de flúor, y alquilo C^1-10 no sustituido: por ejemplo, piridazin-3(2H)-ona y 2-metilpiridazin-3(2H)-ona;

(E) pirazin-2(1H)-ona, que puede estar sustituido con de 1a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-10 sustituido con de 1a 3 átomos de flúor, y alquilo C^1-10 no sustituido: por ejemplo, pirazin-2(1H)-ona, y 1-metilpirazin-2(1H)-ona;

(F) 4H-piran-4-ona, o 2H-piran-2-ona, que puede estar sustituido con de 1a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-10 sustituido con de 1 a 3 átomos de flúor, y alquilo C^1-10 no sustituido: por ejemplo, 4H-piran-4-ona, 3-metil-4H-piran-4-ona, 2H-piran-2-ona, y 5-metil-2H-piran-2-ona;

(G) quinolin-2(1H)-ona, o quinolina-1-óxido, que puede estar sustituido con de 1a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-10 sustituido con de 1a 3 átomos de flúor, y alquilo C^1-10 no sustituido: por ejemplo, quinolin-2(1H)-ona, 6-metilquinolin-2(1H)-ona, quinolina-1-óxido, y 4-metilquinolina-1-óxido;

(H) pirimidin-4(3H)-ona, o pirimidin-2,4(1H,3H)-diona, que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-10 sustituido con de 1 a 3 átomos de flúor, y alquilo C^1-10 no sustituido: por ejemplo, pirimidin-4(3H)-ona, y pirimidin-2,4(1H,3H)-diona.

Ejemplos de tautómero del compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente incluyen tautómeros para el anillo heterocíclico mencionado anteriormente que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y al menos un átomo de carbono como átomos constituyentes de anillo, que contiene al menos un conjunto de átomos constituyentes de anillo adyacentes unidos por un doble enlace, y adicionalmente sustituido con al menos un grupo oxo como R2, y específicamente, 2-piridona (lactama) como R2 y la 2-hidroxipiridina correspondiente (lactima) pueden mencionarse como un ejemplo de este tipo.

Como para el compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, ejemplos preferidos del ácido farmacéuticamente aceptable incluyen sales de adición de ácido, y ejemplos de sales de adición de ácido incluyen sales con un ácido inorgánico o ácido orgánico tal como clorhidrato, sulfato, fumarato, oxalato, metanosulfonato, y alcanforsulfonato.

Como para el compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, ejemplos del estereoisómero incluyen isómeros cis- y trans-, racematos, compuestos ópticamente activos.

Como para el compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, el solvato es un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la presente invención o una sal del mismo, e incluye hidrato.

El compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo puede modificarse químicamente para dar un profármaco de este tipo que se convierte en una sustancia farmacológicamente activa y exhibe la actividad farmacológica (que se activa) después de suministrarse al interior del cuerpo o un sitio diana. Ejemplos de grupo para constituir un profármaco de este tipo incluyen, por ejemplo, grupos protectores comunes de grupo hidroxilo tal como un grupo acilo inferior y un grupo alcoxicarbonilo inferior para el caso en el que el grupo que constituye un profármaco existe en el grupo hidroxilo, grupos protectores comunes de grupo amino tales como un grupo acilo inferior y un grupo alcoxicarbonilo inferior para el caso en el que el grupo que constituye un profármaco existe en un átomo de nitrógeno, grupos de profármacos introducidos en un resto ácido carboxílico tal como grupo pivaloiloximetilo (tBu-C(O)O-CH²-), grupo medoxomilo, y grupo cilexetilo.

Un átomo contenido en el compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo puede reemplazarse con un isótopo estable tal como deuterio.

A continuación en el presente documento, métodos para preparar el compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo se mostrará a continuación.

Las abreviaturas usadas en el presente documento son las siguientes.

Tabla de abreviaturas

Boc: Terc-butoxicarbonilo

CPM: Ciclopropilmetilo

DMA: N,N-Dimetilacetamida

DMAP: N,N-Dimetil-4-aminopiridina

DMF: N,N-Dimetilformamida

DMSO: Dimetilsulfóxido

HATU: 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b] piridinio 3-óxido hexafluorofosfato

HOAt: 1-Hidroxi-7-azabenzotriazol

HOBT: 1-Hidroxibenzotriazol

Me: Metilo

Ms: Mesilo

Ph: Fenilo

TBS: terc-Butildimetilsililo

THF: Tetrahidrofurano

TLC: Cromatografía en capa fina

Ts: Tosilo

WSC: Clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida

(Métodos de preparación)

Compuestos proporcionados por la presente invención que son compuestos representados por la fórmula general (I) mencionada anteriormente en la que R5, R6a, R6b, R7, R8, R9 y R10 son hidrógenos

El siguiente compuesto (I) que es un compuesto proporcionado por la presente invención puede obtenerse mediante, por ejemplo, una reacción de desprotección para convertir el siguiente compuesto (I-A) en el compuesto (I).

[En las fórmulas, R1a, R2a, R3a y R4a son grupos funcionales arbitrarios que pueden convertirse en R1, R2, R3 y R4 en la fórmula general (I) mencionada anteriormente mediante una reacción de desprotección, respectivamente, o R1a en sí mismo puede ser R1, R2a en sí mismo puede ser R2, R3a en sí mismo puede ser R3, y R4a en sí mismo puede ser R4 Los otros símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente].

En el método de preparación mencionado anteriormente, el compuesto (I) mencionado anteriormente puede prepararse realizando una reacción de desprotección general conocida apropiada según se requiera para convertir R1a del compuesto (I-A) mencionado anteriormente en R1, R2a del mismo en R2, R3a del mismo en R3, o R4a del mismo en R4 Por ejemplo, cuando R1a, R2a, R3a o R4a en el compuesto (I-A) mencionado anteriormente contiene grupo hidroxilo protegido con grupo metilo, el grupo metilo como grupo protector puede retirarse mediante (1) un método para permitir que el tribromuro de boro actúe sobre el compuesto (I-A) mencionado anteriormente en diclorometano, o (2) un método para calentar el compuesto (I-A) mencionado anteriormente junto con una gran cantidad en exceso de clorhidrato de piridina en ausencia de disolvente, y, por lo tanto, puede prepararse el compuesto (I) mencionado anteriormente.

Cuando R1a, R2a, R3a o R4a en el compuesto (I-A) mencionado anteriormente contiene un grupo hidroxilo protegido con un grupo terc-butildimetilsililo (TBS), el grupo TBS como grupo protector puede retirarse mediante (3) un método para permitir que el amoniaco disuelto en un disolvente apropiado actúe sobre el compuesto (I-A) mencionado anteriormente, (4) un método para permitir que el cloruro de hidrógeno se disuelva en un disolvente apropiado para actuar sobre el compuesto (I-A) mencionado anteriormente, o (5) un método para permitir que el fluoruro de tetrabutilamonio actúe sobre el compuesto (I-A) mencionado anteriormente en THF, y, por lo tanto, puede prepararse el compuesto (I) mencionado anteriormente.

Cuando R1a, R2a, R3a o R4a contiene un grupo funcional protegido con otro grupo protector, el compuesto (I) mencionado anteriormente puede prepararse a partir del compuesto (I-A) mencionado anteriormente en las condiciones generales de desprotección tales como las explicadas en el documento de Peter G.M. Wuts, “Green's Protective Groups in Organic Synthesis (5a edición, A John Wiley & Son's, Inc., Publicación).

Cuando R1a, R2a, R3a y R4a tienen diferentes grupos protectores, y deben retirarse en diferentes condiciones, las reacciones de desprotección pueden realizarse sucesivamente en diferentes condiciones adecuadas para retirar los grupos protectores como una reacción de desprotección de múltiples etapas para preparar el compuesto (I) mencionado anteriormente a partir del compuesto (I-A) mencionado anteriormente.

El compuesto (I-A) mencionado anteriormente puede obtenerse mediante, por ejemplo, la realización de una reacción de acilación general para el siguiente compuesto (I-B) mencionado en la fórmula de reacción mostrada a continuación.

[En las fórmulas, R1a, R2a, R3a y R4a son grupos funcionales arbitrarios que pueden convertirse en R1, R2, R3 y R4 en la fórmula general (I) mencionada anteriormente mediante una reacción de desprotección, respectivamente, o R1a en sí mismo puede ser R1, R2a en sí mismo puede ser R2, R3a en sí mismo puede ser R3, y R4a en sí mismo puede ser R4 L1 representa un grupo saliente de un agente acilante común. Los otros símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente].

En el método de preparación mencionado anteriormente, el compuesto (I-A) mencionado anteriormente puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto (I-B) mencionado anteriormente, un ácido carboxílico (R2aCOOH), y un agente de condensación tal como HATu y WSC en presencia de un aditivo tal como HOBT y DMAP, y una base tal como trietilamina y diisopropiletilamina, según sea necesario.

El compuesto (I-A) mencionado anteriormente también puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto (I-B) mencionado anteriormente, un cloruro de ácido carboxílico (R2aCOCl, L1 en la fórmula = Cl) o un anhídrido carboxílico (L1 en la fórmula = -OC(O)R2a) en presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina y piridina.

Cuando R3a es el grupo hidroxilo (OH), en la reacción de acilación mencionada en la fórmula de reacción anterior, la acilación del grupo hidroxilo de R3a también progresa como una reacción secundaria además de la reacción de amidación deseada, y un producto correspondiente al compuesto (I-A) mencionado anteriormente en el que R3a = -OC(O)R2a se obtiene temporalmente como un subproducto en el sistema de reacción. Sin embargo, tratando la disolución de reacción con una disolución de amoniaco 2 N en metanol, un compuesto de este tipo se convierte nuevamente en un compuesto donde R3a = OH en un proceso posterior al tratamiento, y el compuesto (I-A) mencionado anteriormente resultante de la amidación selectiva de la amina secundaria en el compuesto (I-B) mencionado anteriormente puede obtenerse como resultado.

Además, el compuesto (I-A) mencionado anteriormente también puede sintetizarse a partir del compuesto (I-B) mencionado anteriormente y un ácido carboxílico correspondiente (R2a-COOH) según la reacción de condensación explicada en el documento de Christian A.G.N. Montalbetti, et al., Tetrahedron, 61(46), 2005, 10827-10852.

Puede obtenerse un compuesto deseado (I-A) usando, por ejemplo, los compuestos descritos en el documento WO2013/035833 tales como el compuesto 8 (ejemplo 4, R1a = c Pm , X = O, R3a = OMe, R4a = H), compuesto 33 (ejemplo 29, R1a = Me, X = O, R3a = OMe, R4a = H), compuesto 67 (ejemplo 60, R1a = CPM, X = O, R3a = H, R4a = OH), compuesto 77 (ejemplo 67, R1a = CPM, X = CH², R3a = OMe, R4a = H), compuesto 116 (ejemplo 101, R1a = CPM, X = CH² , R3a = H, R4a = OH), compuesto 130 (ejemplo 106, R1a = PhCF²CH² , X = CH², R3a = OMe, R4a = H), compuesto 185 (ejemplo 143, R1a = TBSOCH²CH² , X = CH² , R3a = OMe, R4a = H), compuesto 189 (ejemplo 144, R1a = (R)-MeCH(OH)CH² , X = CH², R3a = OMe, R4a = H), compuesto 350 (ejemplo 261, R1a = (S)-MeCH(OH)CH², X = CH² , R3a = OMe, R4a = H), compuesto 291 (ejemplo 224, R1a = CPM, X = CH² , R3a = H, R4a = OMe), y compuesto 297 (ejemplo 228, R1a = CPM, X = CH² , R3a = H, R4a = H), y los compuestos descritos en el documento WO2014/136305 tales como el compuesto 29 (ejemplo 27, R1a = BocnHc H²CH², X = CH² , R3a = OTBS, R4a = H), y compuesto 68 (ejemplo 34, R1a = Boc, X = CH², R3a = OMe, R4a = H) como el compuesto (I-B) mencionado anteriormente, o mediante una combinación de una conversión conocida de grupo funcional y reacción de desprotección realizada mediante un método descrito en los documentos de patente mencionados anteriormente.

El siguiente compuesto (I-A) también puede obtenerse mediante, por ejemplo, una reacción de alquilación común del siguiente compuesto (I-C) mencionado en la fórmula de reacción mostrada a continuación.

[Fórmula 5l

Rla-CHO

Reacción de aminacion

Rase

Reacción de alquilación

Íi-c5 (i—A)

[En las fórmulas, R1a, R2a, R3a y R4a son grupos funcionales arbitrarios que pueden convertirse en R1, R2, R3 y R4 en la fórmula general (I) mencionada anteriormente mediante una reacción de desprotección, respectivamente, o R1a en sí mismo puede ser R1, R2a en sí mismo puede ser R2, R3a en sí mismo puede ser R3, y R4a en sí mismo puede ser R4 L2 representa un grupo saliente para una reacción de alquilación común, R1a representa un sustituyente tal que se satisface R1'a-CH² = R1a, y los otros símbolos tienen los mismos significados que los definidos anteriormente].

En el método de preparación mencionado anteriormente, el compuesto (I-A) mencionado anteriormente puede sintetizarse permitiendo que un aldehído correspondiente (R1'a-CHO, R1a representa un sustituyente tal que se satisface R1'a-CH² = R1a), y un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio actúen sobre el compuesto (I-C) mencionado anteriormente en un disolvente apropiado en presencia de un aditivo tal como ácido acético según se requiera.

El compuesto (I-A) mencionado anteriormente también puede sintetizarse permitiendo que un agente alquilante correspondiente (R1a-L2, L2 representa un grupo saliente apropiado, por ejemplo, halógeno tal como Cl, Br e I, OM, u OT) actúe sobre el compuesto (I-C) mencionado anteriormente en un disolvente polar tal como DMF o un alcohol en presencia de una base tal como carbonato de potasio.

Además, el método para introducir el grupo R1a en el compuesto (I-C) mencionado anteriormente no se limita a las reacciones descritas anteriormente, y usando una reacción de introducción de grupo alquilo general conocida para grupo amino, que puede ser una reacción de múltiples etapas, el compuesto (I-A) mencionado anteriormente puede prepararse a partir del compuesto (I-C) mencionado anteriormente.

El compuesto (I-C) mencionado anteriormente puede sintetizarse mediante una combinación de conversión de grupo funcional conocida y reacción de desprotección de un material de partida apropiado descrito en cualquiera de las referencias mencionadas anteriormente según un método similar a cualquiera de los métodos de síntesis de, por ejemplo, los compuestos descritos en el documento WO2013/035833 tales como el compuesto 11 (ejemplo 7, R2a = Ph, X = O, R3a = OMe, R4a = H), compuesto 81 (ejemplo 71, R2a = Ph, X = CH², R3a = OMe, R4a = H), compuesto 121 (ejemplo 104, R2a = Ph, X = CH² , R3a = OTBS, R4a = H), compuesto 149 (ejemplo 120, R2a = 2-piridilo, X = CH², R3a = OMe, R4a = H), compuesto 116 (ejemplo 101, R1a = c Pm , X = CH² , R3a = OMe, R4a = H), y compuesto 217 (ejemplo 163, R2a = CF³, X = CH² , R3a = OMe, R4a = H).

Los compuestos representados por la fórmula general (I) mencionada anteriormente de los otros tipos como los compuestos proporcionados por la presente invención también pueden prepararse mediante una combinación de cualquiera de los métodos de preparación mencionados anteriormente, métodos descritos en los ejemplos mencionados más adelante, y los descritos en los documentos de patente 4 a 6, documento no de patente 11.

El compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo mostró una actividad agonista y selectividad superiores para el receptor 8 opioide en una prueba con respecto a las actividades funcionales para los receptores opioides |i, 8 y k (consúltese el ejemplo 40, tabla 6).

El compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo aumentó significativamente la relación de tiempo de permanencia de ruta de recorrido sin pared (brazo abierto) en las pruebas de laberinto en cruz elevado para ratón y rata, y, por lo tanto, exhibió efectos de tipo ansiolítico (véanse los ejemplos 41 y 42, figuras 1 a 6). Las pruebas de laberinto en cruz elevado se realizaron según el método descrito en el documento no de patente 6.

También se reveló que el compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero 0 estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo tiene una acción antidepresiva superior en una prueba de inhibición de reacción hiperemocional usando una rata con bulbo olfativo extirpado (OBX) (ejemplo 44).

También se sugirió efecto terapéutico para la enfermedad de Parkinson del compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo en un ratón modelo con enfermedad de Parkinson inducida por reserpina (ejemplo 45).

El compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo mostró una tendencia a prolongar de forma dependiente de la dosis el intervalo de micción y aumentar la cantidad de micción única en una prueba usando un modelo de vejiga hiperactiva inducida por infarto cerebral de rata, y, por consiguiente, se sugirió la acción de mejora de la polaquiuria de la sustancia de prueba (ejemplo 46, tabla 8).

Además, el compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo mostró solo una acción inhibidora débil en una prueba de inhibición del canal de potasio hERG (gen humano relacionado con gen éter a-gogo) como se describe en el ejemplo 43 mencionado más adelante. Esto indica que los riesgos de los compuestos representados por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, tautómeros o estereoisómeros de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los solvatos de los mismos en cuanto al retardo de la repolarización ventricular y la prolongación del intervalo QT en humanos son bajos.

Además, también se reveló que el compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo tiene migración central suficiente para exhibir eficacia, y alta estabilidad en una prueba de estabilidad metabólica usando microsomas hepáticos humanos, y se reveló que son compuestos administrables por vía oral que tienen efectos ansiolíticos, efectos antidepresivos, efectos analgésicos, efectos antiparkinsonianos, y efectos de mejora de la incontinencia urinaria y polaquiuria. En cuanto a la evaluación de la estabilidad metabólica usando microsomas hepáticos humanos, la estabilidad metabólica puede evaluarse añadiendo una cantidad conocida de un compuesto de prueba a microsomas hepáticos humanos, incubándolos durante un determinado período de tiempo, y después cuantificando la cantidad del compuesto usando LC (cromatografía líquida) o similares (ejemplo 47, tabla 9).

Por lo tanto, teniendo en cuenta las descripciones de los documentos de patente 1 a 6, los documentos no de patente 1 a 10 mencionados anteriormente, los compuestos representados por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, tautómeros o estereoisómeros de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y solvatos de los mismos pueden usarse para el tratamiento y la prevención de depresión o ansiedad, y pueden usarse como agentes profilácticos y terapéuticos para trastornos psiquiátricos incluidos en el grupo de trastornos de depresión, grupo de trastornos de ansiedad, grupo de trastorno bipolar, trastorno obsesivo compulsivo y grupo de trastornos relacionados, trauma psíquico y el grupo de trastornos relacionados con el factor de estrés descritos en DSM-5 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5a edición, Asociación Americana de Psiquiatría) (antidepresivos, fármacos ansiolíticos, etc.), y como agentes profilácticos y terapéuticos para enfermedades neurodegenerativas tales como incontinencia urinaria, isquemia miocárdica, isquemia cerebral, tos crónica, hipertensión, enfermedad de Parkinson y epilepsia.

Como se describe en IOVS, marzo de 2013, Vol. 54, N°. 3; J. Neurochem. (2009) 108, 741-754, y similares, también se ha propuesto la aplicación de agonistas 8 opioide al glaucoma. Por lo tanto, los compuestos representados por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, tautómeros o estereoisómeros de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y solvatos de los mismos pueden usarse como agentes profilácticos o terapéuticos para el glaucoma.

Como se usa en el presente documento, la depresión puede ser un estado en el que se observa una combinación de un trastorno del estado de ánimo tal como sensación depresiva, sensación triste y sensación solitaria, disminución de la voluntad de actividad, congestión de ideas, idea pesimista, y un trastorno nervioso autónomo tal como trastorno del sueño y disminución del apetito. Como se usa en el presente documento, la ansiedad puede ser un estado de sensación de peligro o miedo con agitación, tensión, taquicardia, dificultad para respirar, aunque el estado no está conectado con un estímulo que pueda confirmarse claramente. La depresión y la ansiedad incluyen los síntomas depresivos y de ansiedad observados en los trastornos psiquiátricos descritos en DSM-5 mencionados anteriormente (por ejemplo, síntomas depresivos observados en trastornos bipolares, y síntomas depresivos y de ansiedad observados en TEPT), estado depresivo cuyos síntomas son más leves que los de los trastornos de depresión descritos en DSM-5, pero se mantienen en determinado grado, y estado de ansiedad cuyos síntomas son más leves que los de los trastornos de ansiedad descritos en DSM-5, pero se mantienen en determinado grado.

Además, los compuestos representados por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, tautómeros o estereoisómeros de los compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o solvatos de los mismos pueden usarse como medicamentos para ayudar al tratamiento terapéutico de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente.

Los compuestos representados por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, tautómeros o estereoisómeros de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y solvatos de los mismos también pueden usarse para terapias de dolores con respecto a enfermedades acompañadas por un dolor agudo o dolor crónico, o como agentes profilácticos y terapéuticos para dolores de artritis reumatoide, osteoartritis deformante, dolor por cáncer acompañado de dolor severo tal como osteoma, dolor neuropático diabético, neuralgia postherpética, dolores viscerales.

Los compuestos representados por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, tautómeros o estereoisómeros de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y solvatos de los mismos se espera que sean antidepresivos y fármacos ansiolíticos.

Los compuestos representados por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, tautómeros o estereoisómeros de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y solvatos de los mismos pueden administrarse a un ser humano mediante un método de administración apropiado tal como administración oral o administración parenteral. Además, pueden usarse junto con otros fármacos ansiolíticos, antidepresivos y analgésicos. En cuanto a la preparación de preparaciones farmacéuticas de los mismos, pueden prepararse en una forma de dosificación de comprimido, gránulo, polvo, cápsula, suspensión, inyección, supositorio o similares por métodos comúnmente usados en el campo de los productos farmacéuticos.

Para la preparación de tales preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, excipientes de uso común, agentes disgregantes, aglutinantes, lubricantes, colorantes se usan en el caso de un comprimido. Ejemplos de los excipientes incluyen lactosa, D-manitol, celulosa cristalina, glucosa. Ejemplos de los agentes disgregantes incluyen almidón, carboximetilcelulosa de calcio (CMC-Ca). Ejemplos de los lubricantes incluyen estearato de magnesio, talco. Ejemplos de los aglutinantes incluyen hidroxipropilcelulosa (HPC), gelatina, polivinilpirrolidona (PVP). Para la preparación de la inyección, se usan disolventes, estabilizadores, adyuvantes de disolución, agentes de suspensión, emulsionantes, agentes calmantes, agentes tamponantes, conservantes.

En cuanto a la dosis del compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo como principio activo, generalmente se administra a adultos a una dosis de 0,1 |ig a 1 g/día, preferiblemente de 0,001 a 200 mg/día, en el caso de inyección; o a una dosis de 1 |ig a 10 g/día, preferiblemente de 0,01 a 2000 mg/día, en el caso de la administración oral, pero la dosis puede disminuirse o aumentarse dependiendo de la edad, síntomas y similares. A continuación en el presente documento, la presente invención se explicará adicionalmente con más detalle haciendo referencia a ejemplos de referencia y ejemplos. Sin embargo, la presente invención no se limita a estos ejemplos. Los nombres de los compuestos mencionados en los ejemplos y ejemplos de referencia se obtienen convirtiendo fórmulas estructurales representadas con ChemDraw ver. 14, Cambridge Software en nombres de compuestos en inglés con un algoritmo de nomenclatura del mismo software, y traduciéndolos a nombres japoneses.

Los datos de RMN y los valores medidos de espectrometría de masas (ESI+ o ESI-) de los ejemplos 1 a 34 se muestran en las tablas 1 a 5.

Ejemplos

Ejemplo de referencia 1-1

Síntesis de (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-10-ol

A un matraz de fondo redondo de 300 ml, se añadió (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-metoxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol (372 mg, 1,02 mmol) sintetizado, según el método del documento WO2013/035833, ejemplo 67, y se disolvió en diclorometano (5 ml), la disolución se agitó vigorosamente a 0°C durante 20 minutos, luego se añadió una disolución 1,0 M de tribromuro de boro en diclorometano (5 ml, 5 mmol) a la disolución, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la disolución de reacción, se añadió metanol (10 ml) a 0°C, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora.

La disolución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se suspendió en cloroformo (50 ml), y se lavó con amoniaco acuoso al 6 % (20 ml). La capa acuosa se extrajo dos veces con cloroformo (30 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, la materia insoluble se separó por filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (356 mg, 100 %) en forma de espuma marrón.

[Método alternativo]

A un matraz de fondo redondo de 500 ml, se añadieron (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-metoxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol (3,58 g, 9,82 mmol) sintetizado según el método del documento WO2013/035833, ejemplo 67, y clorhidrato de piridina (87 g, 753 mmol), y la mezcla se agitó a 200°C durante 1 hora. Después de la reacción, la mezcla de reacción se devolvió a temperatura ambiente, se añadió carbonato de potasio acuoso saturado al sólido producido para disolverlo, la disolución se extrajo con acetato de etilo y cloroformo, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La materia insoluble se separó por filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (3,30 g, 96 %) en forma de espuma marrón.

1H RMN (CDCla, 400 MHz): 86,94 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,70 (dd, 1H, J = 8,2, 2,8 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 3,73­ 3,76 (m, 1H), 3,23-3,31 (m, 2H), 3,05-3,12 (m, 2H), 2,77-2,99 (m, 4H), 2,55 (dd, 1H, J = 11,0, 5,0 Hz), 2,31 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 1,91-2,11 (m, 2H), 1,69-1,74 (m, 1H), 1,20-1,45 (m, 3H), 0,93-1,10 (m, 3H), 0,77-0,83 (m, 1H), 0,42-0,51 (m, 2H), 0,05-0,14 (m, 2H)

Ejemplo de referencia 1-2

Síntesis de (1S,3aR,5aS,6R,11bR, 11cS)-10-((terc-butildimetilsilil)oxi)-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11coctahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol

A un matraz de fondo redondo de 200 ml, se añadió (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-10-ol (694 mg, 1,98 mmol) sintetizado según el método del ejemplo de referencia 1-1, y se disolvió en d Mf (20 ml), se añadieron imidazol (241 mg, 3,54 mmol) y terc-butildimetilclorosilano (498 mg, 3,31 mmol) a la disolución a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Dado que se confirmó que el material de partida permaneció en la disolución de reacción, se añadieron imidazol (529 mg, 7,77 mmol) y terc-butildimetilclorosilano (503 mg, 3,34 mmol) a la disolución de reacción, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A la disolución de reacción, se añadió agua (150 ml), y la mezcla resultante se extrajo con un disolvente mixto de acetato de etilo y hexano (1:1, 100 ml). Se añadió amoniaco acuoso al 6 % (30 ml) a la capa acuosa para hacerla básica, y después la mezcla resultante se extrajo dos veces con un disolvente mixto de acetato de etilo y hexano (1:1, 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, a continuación, la materia insoluble se separó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 25 g) usando metanol/cloroformo (gradiente de concentración, del 0 al 50 %) y luego metanol que contenía amoniaco acuoso/cloroformo concentrado al 10 % (gradiente de concentración, del 20 al 50 %) como disolvente de elución para obtener el compuesto del título (456 mg, 50 %) en forma de un jarabe amarillo, y obtener el material de partida, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-10-ol (265 mg, 38 %).

1H RMN (CDCla, 400 MHz): 86,94 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 6,59 (dd, 1H, J = 8,2, 2,8 Hz), 3,49­ 3,53 (m, 1H), 3,33 (dd, 1H, J = 8,2, 7,8 Hz), 3,08-3,18 (m, 2H), 2,77-2,96 (m, 4H), 2,71 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 2,51-2,55 (m, 1H), 2,30 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 1,90-2,03 (m, 2H), 1,63-1,68 (m, 1H), 1,35-1,43 (m, 1H), 0,91-1,13 (m, 14H), 0,77­ 0,83 (m, 1H), 0,42-0,51 (m, 2H), 0,16 (s, 6H), 0,08-0,10 (m, 2H)

Ejemplo 1

Síntesis de 1-óxido de 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR, 11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridina

A un matraz de fondo redondo de 50 ml, se añadieron (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-10-ol (31 mg, 87 |imol) sintetizado en el ejemplo de referencia 1, 1-óxido de 2-carboxipiridina (32 mg, 0.23 mmol), y HATU (125 mg, 0,33 mmol), y suspendieron en THF (1,5 ml), después se añadieron trietilamina (70 |il, 0,50 mmol) y DMA (200 |il) a la suspensión, y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se añadió una disolución de amoniaco 2 N en metanol (2 ml), y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La disolución de reacción se concentró a presión reducida, el residuo obtenido se suspendió en amoniaco acuoso al 6 %, y la suspensión se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, y después se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, la sustancia insoluble se separó por filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna (gel de aminosílice, 16 g) usando metanol y cloroformo (gradiente de concentración, del 0 al 50 %) como disolvente de elución para obtener el compuesto del título (18 mg, 44 %) como un sólido blanco.

Ejemplo 2

Síntesis de 1-óxido de 4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridina

De la misma manera que la del ejemplo 1, se hicieron reaccionar (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-10-ol (36 mg, 0,10 mmol), 1-óxido de 4-carboxipiridina (42 mg, 0,30 mmol), trietilamina (70 |il, 0,50 mmol), y HATU (108 mg, 0,28 mmol). La disolución de reacción se sometió directamente a cromatografía en columna (gel de sílice, 10 g) usando metanol y acetato de etilo que contenía trietilamina al 5% (gradiente de concentración, del 10 al 50%) como disolvente de elución, y, mediante lo cual se purificó. El jarabe obtenido se disolvió en metanol, después se pulverizó añadiendo cloroformo y terc-butilmetiléter a la disolución, y después se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (30 mg, 62 %) como un sólido ligeramente marrón.

Ejemplo 3

Síntesis de 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridin-2(1H)-ona

De la misma manera que la del ejemplo 1, se hicieron reaccionar (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-10-ol (39 mg, 0,11 mmol), ácido 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (39 mg, 0,28 mmol), trietilamina (70 |il, 0,50 mmol), y HATU (130 mg, 0,34 mmol). A la disolución de reacción, se añadió una disolución 2 N de amoniaco en metanol para terminar la reacción, a continuación, la disolución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se sometió directamente a cromatografía en columna (gel de sílice, 10 g) usando metanol y acetato de etilo que contenía trietilamina al 5 % (gradiente de concentración, del 10 a 50 %) como disolvente de elución, y, mediante lo cual se purificó. El residuo obtenido se pulverizó a partir de amoniaco acuoso al 6 % para obtener el compuesto del título (13 mg, 25 %) como polvo amarillo pálido.

Ejemplo 4

Síntesis de 1-óxido de 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridina

De la misma manera que la del ejemplo 1, se hicieron reaccionar (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-10-ol (34 mg, 97 |imol), 1-óxido de 3-carboxipiridina (40 mg, 0,29 mmol), trietilamina (70 |il, 0,50 mmol), y HATU (125 mg, 0,33 mmol). A la disolución de reacción, se añadió una disolución 2 N de amoniaco en metanol para terminar la reacción, a continuación, la disolución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se sometió directamente a cromatografía en columna (gel de sílice, 25 g) usando una disolución 0,1 N de amoniaco en metanol y cloroformo (gradiente de concentración, del 0 al 50 %) como disolvente de elución, y, mediante lo cual se purificó. El jarabe obtenido se disolvió en metanol, después se pulverizó añadiendo terc-butilmetiléter a la disolución, y después se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (14 mg, 31 %) como sustancia amorfa ligeramente marrón.

Ejemplo 5

Síntesis de 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridin-2(1H)-ona

De la misma manera que la del ejemplo 1, se hicieron reaccionar (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-10-ol (34 mg, 96 |imol), ácido 6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (40 mg, 0,29 mmol), trietilamina (70 |il, 0,50 mmol), y HATU (132 mg, 0,35 mmol). A la disolución de reacción, se añadió una disolución 2 N de amoniaco en metanol para terminar la reacción, y después la disolución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se sometió directamente a cromatografía en columna (gel de sílice, 10 g) usando una disolución 0,1 N de amoniaco en metanol y cloroformo (gradiente de concentración, del 1 al 50 %) como disolvente de elución, y, mediante lo cual se purificó. Con el fin de eliminar impurezas, el compuesto obtenido se suspendió en cloroformo, y después la suspensión se lavó con amoniaco acuoso al 6 %. La capa acuosa se extrajo con cloroformo, a continuación, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, después, la sustancia insoluble se separó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (14 mg, 30 %) como polvo amarillo pálido.

Ejemplo de referencia 2

Síntesis de ácido 1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico

Este compuesto se sintetizó mediante un método similar al método descrito en el documento WO2006/107254.

A un matraz de fondo redondo de 50 ml, se añadió ácido 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (500 mg, 3,59 mmol), y se suspendió en metanol (5 ml) y agua (0,8 ml), después se añadió hidróxido de potasio (400 mg, 7,13 mmol) a la suspensión, y la mezcla resultante se agitó a 100°C durante 15 minutos. La disolución de reacción se devolvió a temperatura ambiente, se añadió yodometano (2,6 ml, 41,8 mmol) a la disolución de reacción, y la mezcla resultante se agitó a 100°C durante 45 minutos, y después se concentró a presión reducida hasta que el volumen del disolvente se redujo a la mitad. A la disolución de reacción, se añadió ácido clorhídrico 3 N (20 ml), y el sólido producido se recogió por filtración, se lavó con agua y acetonitrilo, y después se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título (64,9 mg, 12 %) como polvo blanco.

1H RMN (CD³OD, 400 MHz): 88,43 (dd, 1H, J = 6,9, 2,3 Hz), 8,05 (dd, 1H, J = 6,9, 2,3 Hz), 6,65 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 3,70 (s, 3H)

Ejemplo 6

Síntesis de 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona

Se hicieron reaccionar (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-10-ol (30 mg, 86 |imol), ácido 1 -metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (29 mg, 0,19 mmol) sintetizado en el ejemplo de referencia 2, diisopropiletilamina (75 |il, 0,43 mmol), y HATU (72 mg, 0,19 mmol) de la misma manera que la del ejemplo 1, excepto que se usó diclorometano como disolvente en lugar de THF y DMA. A la disolución de reacción, se añadió una disolución 1,4 N de amoniaco en metanol para terminar la reacción, y después la disolución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, después la suspensión se extrajo con cloroformo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La sustancia insoluble se separó por filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a TLC preparativa usando una disolución 1,4 N de amoniaco en metanol y cloroformo (concentración, 5 %) como disolvente de revelado para obtener el compuesto del título (26,2 mg, 63 %) como sustancia amorfa amarillo pálido.

Ejemplo 7

Síntesis de 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridin-2(1H)-ona

De la misma manera que la del ejemplo 1, se hicieron reaccionar (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-10-ol (66 mg, 0,19 mmol), ácido 6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-carboxílico (83 mg, 0,59 mmol), trietilamina (150 |il, 1,10 mmol), y HATU (262 mg, 0,69 mmol). A la disolución de reacción, se añadió una disolución 2 N de amoniaco en metanol para terminar la reacción, y después la disolución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se sometió directamente a cromatografía en columna (gel de aminosílice, 10 g) usando metanol y cloroformo (gradiente de concentración, del 0 al 30 %) como disolvente de elución, y, mediante lo cual se purificó. El jarabe obtenido se disolvió en metanol, y se pulverizó añadiendo terc-butilmetiléter a la disolución para obtener el compuesto del título (83 mg, 94 %) como un sólido marrón.

Ejemplo 8

Síntesis de 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona

Se hicieron reaccionar (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-10-ol (20 mg, 57 |imol), ácido 6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (19 mg, 0,13 mmol), diisopropiletilamina (50 |il, 0,29 mmol), y HATU (48 mg, 0,13 mmol) de la misma manera que la del ejemplo 1, excepto que se usó DMF como disolvente en lugar de THF y DMA. A la disolución de reacción, se añadió una disolución 1,4 N de amoniaco en metanol para terminar la reacción, y después la disolución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a TLC preparativa usando una disolución 1,4 N de amoniaco en metanol y cloroformo (concentración, 10 %) como disolvente de revelado, y, mediante lo cual se purificó. A continuación, con el fin de eliminar impurezas, el sólido obtenido se suspendió adicionalmente en carbonato de potasio acuoso saturado, y después se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, a continuación, la materia inorgánica se separó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título. El compuesto obtenido se proporcionó como una sal de clorhidrato según el ejemplo 32 para su uso en el ensayo de actividad biológica.

Ejemplo 9

Síntesis de 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona

Se hicieron reaccionar (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-10-ol (30 mg, 86 |imol), ácido 1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (29 mg, 0,19 mmol), diisopropiletilamina (75 |il, 0,43 mmol), y HATU (72 mg, 0,19 mmol) de la misma manera que la del ejemplo 1, excepto que se usó diclorometano como disolvente en lugar de THF y DMA. A la disolución de reacción, se añadió una disolución 1,4 N de amoniaco en metanol para terminar la reacción, y después la disolución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, y después la suspensión se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, la sustancia insoluble se separó por filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a TLC preparativa usando metanol y cloroformo (concentración, 10%) como disolvente de revelado para obtener el compuesto del título (31,1 mg, 75 %) como sustancia amorfa blanca.

Ejemplo de referencia 3

Síntesis de ácido 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-carboxílico

A un matraz de fondo redondo de 50 ml, se añadió ácido 6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-carboxílico (500 mg, 3,59 mmol), y se suspendió en metanol (5 ml) y agua (0,8 ml), después se añadió hidróxido de potasio (400 mg, 7,13 mmol) a la suspensión, y la mezcla resultante se agitó a 100°C durante 15 minutos. La disolución de reacción se devolvió a temperatura ambiente, se añadió yodometano (2,6 ml, 41,8 mmol) a la disolución de reacción, y la mezcla resultante se agitó a 100°C durante 1 hora, y después se concentró a presión reducida hasta que el volumen del disolvente se redujo a la mitad. A la disolución de reacción, se añadió ácido clorhídrico 3 N, y el sólido producido se recogió por filtración, se lavó con agua y acetonitrilo, y después se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título (339 mg, 62 %) como polvo blanco.

1H RMN (DMSO-da, 400 MHz): 87,45 (dd, 1H, J = 9,2, 6,9 Hz), 6,72 (dd, 1H, J = 6,9, 1,4 Hz), 6,59 (dd, 1H, J = 9,2, 1,4 Hz), 3,51 (s, 3H)

Ejemplo 10

Síntesis de 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona

Se hicieron reaccionar (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-10-ol (30 mg, 86 |imol), ácido 1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-carboxílico (29 mg, 0,19 mmol) sintetizado según el método del ejemplo de referencia 3, diisopropiletilamina (75 |il, 0,43 mmol), y HATU (72 mg, 0,19 mmol) de la misma manera que la del ejemplo 1, excepto que se usó diclorometano como disolvente en lugar de THF y DMA. A la disolución de reacción, se añadió una disolución 1,4 N de amoniaco en metanol para terminar la reacción, y después la disolución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, y después la suspensión se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, la sustancia insoluble se separó por filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a TLC preparativa usando metanol y cloroformo (concentración, 10 %) como disolvente de revelado para obtener el compuesto del título (32,7 mg, 79 %) como sustancia amorfa blanca.

Ejemplo 11

Síntesis de 4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridin-2(1H)-ona

De la misma manera que la del ejemplo 1, se hicieron reaccionar (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-10-ol (54 mg, 0,15 mmol), ácido 2-metoxiisonicotínico (54 mg, 0,35 mmol), trietilamina (140 |il, 1,00 mmol), y HATU (195 mg, 0,51 mmol). A la disolución de reacción, se añadió una disolución 2 N de amoniaco en metanol para terminar la reacción, y después la disolución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en cloroformo, y después la suspensión se lavó con amoniaco acuoso al 6 %. La capa acuosa se extrajo con cloroformo, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, después, la sustancia insoluble se separó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna (gel de aminosílice, 16 g) usando metanol que contenía amoniaco acuoso concentrado al 10 % y cloroformo como disolvente de elución para obtener ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(cidopropilmetil)-10-hidroxi-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-3H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-il)(2-metoxipiridin-4-il)metanona (61 mg, 82 %) como sólido blanco.

1H RMN (DMSO-da, 400 MHz): 88,20 (d, 0,6H, J = 6,0 Hz), 8,15 (d, 0,4H, J = 5,0 Hz), 6,88-6,97 (m, 2H), 6,80 (s, 0,6H), 6,74 (s, 0,4H), 6,64 (d, 0,6H, J = 2,8 Hz), 6,56 (dd, 0,6H, J = 8,2, 2,3 Hz), 6,45-6,51 (m, 0,8H), 4,06-4,16 (m, 1H), 3,92 (s, 1,8H), 3,88 (s, 1,2H), 3,64-3,69 (m, 0,6H), 3,43-3,37 (m, 2H), 3,14-3,17 (m, 1H), 2,97-3,09 (m, 1H), 2,82-2,91 (m, 2H), 2,52-2,56 (m, 1H), 2,29-2,31 (m, 2H), 1,88-2,08 (m, 2H), 1,66-1,80 (m, 1H), 1,42-1,57 (m, 1,6H), 1,02-1,23 (m, 2,4H), 0,75-0,96 (m, 2H), 0,42-0,49 (m, 2H), 0,05-0,14 (m, 2H)

A un matraz de fondo redondo de 100 ml, se añadieron ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-3H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-il)(2-metoxipiridin-4-il)metanona obtenido anteriormente (48 mg, 98 |imol), y clorhidrato de piridina (2,88 g, 25 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 200°C durante 10 minutos con calentamiento. La disolución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se suspendió en amoniaco acuoso al 6 %, y la suspensión se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, después, la sustancia insoluble se separó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de aminosílice, 8 g) usando metanol y cloroformo (gradiente de concentración, del 0 al 30 %) como disolvente de elución para obtener el compuesto del título (35 mg, 75 %) como sólido blanco.

Ejemplo 12

Síntesis de 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

De la misma manera que la del ejemplo 1, se hicieron reaccionar (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-10-ol (32 mg, 90 |imol), monohidrato de ácido 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxílico (35 mg, 0,20 mmol), trietilamina (70 |il, 0,50 mmol), y HATU (114 mg, 0,30 mmol). A la disolución de reacción, se añadió una disolución 2 N de amoniaco en metanol para terminar la reacción, y después la disolución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se suspendió en hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, y la suspensión se extrajo tres veces con una disolución mixta 5:1 de cloroformo y metanol. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, la sustancia insoluble se separó por filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a TLC preparativa usando metanol que contenía amoniaco acuoso concentrado al 10% y cloroformo (concentración, 25 %) como disolvente de revelado para obtener el compuesto del título (16 mg, 35 %) como sólido blanco.

Ejemplo 13

Síntesis de 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridin-4(1H)-ona

De la misma manera que la del ejemplo 1, se hicieron reaccionar (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-10-ol (32 mg, 90 |imol), ácido 4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxílico (28 mg, 0,20 mmol), trietilamina (70 |il, 0,50 mmol), y HATU (114 mg, 0,30 mmol). A la disolución de reacción, se añadió una disolución 2 N de amoniaco en metanol para terminar la reacción, después la disolución de reacción se suspendió en hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, y la suspensión se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, la sustancia insoluble se separó por filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a TLC preparativa usando metanol que contenía amoniaco acuoso concentrado al 10 % y cloroformo (concentración, 15 %) como disolvente de revelado para obtener el compuesto del título (19 mg, 44 %) como sólido blanco.

Ejemplo 14

Síntesis de 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridin-4(1H)-ona

De la misma manera que la del ejemplo 1, se hicieron reaccionar (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-10-ol (32 mg, 90 |imol), ácido 4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxílico (28 mg, 0,20 mmol), trietilamina (70 |il, 0,50 mmol), y HATU (114 mg, 0,30 mmol). A la disolución de reacción, se añadió una disolución 2 N de amoniaco en metanol para terminar la reacción, después la disolución de reacción se suspendió en hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, y la suspensión se extrajo tres veces con una disolución mixta 5:1 de cloroformo y metanol. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, la sustancia insoluble se separó por filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a TLC preparativa usando metanol que contenía amoniaco acuoso concentrado al 10 % y cloroformo (concentración, 15 %) como disolvente de revelado para obtener el compuesto del título (8 mg, 20 %) como sólido blanco.

Ejemplo 15

Síntesis de 4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona

De la misma manera que la del ejemplo 1, se hicieron reaccionar (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-10-ol (32 mg, 90 |imol), ácido 1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carboxílico (31 mg, 0,20 mmol), trietilamina (70 |il, 0,50 mmol), y HATU (114 mg, 0,30 mmol). A la disolución de reacción, se añadió una disolución 2 N de amoniaco en metanol para terminar la reacción, después la disolución de reacción se suspendió en hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, y la suspensión se extrajo tres veces con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, la sustancia insoluble se separó por filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a TLC preparativa usando metanol y cloroformo (concentración, 5 %) como disolvente de revelado para obtener el compuesto del título (41 mg, 94 %) como sólido blanco.

Ejemplo 16

Síntesis de 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridazin-3(2H)-ona

De la misma manera que la del ejemplo 1, se hicieron reaccionar (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-10-ol (30 mg, 85,9 |imol), ácido 6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxílico (31 mg, 0,22 mmol), trietilamina (70 |il, 0,50 mmol), y HATU (129 mg, 0,34 mmol). A la disolución de reacción, se añadió una disolución 2 N de amoniaco en metanol para terminar la reacción, y después la disolución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en amoniaco acuoso al 6 %, después la suspensión se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La sustancia insoluble se separó por filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna (gel de aminosílice, 16 g) usando metanol y cloroformo (gradiente de concentración, del 0 al 30 %) como disolvente de elución para obtener el compuesto del título (27 mg, 66 %) como sólido blanco.

Ejemplo 17

Síntesis de 4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)quinolin-2(1H)-ona

De la misma manera que la del ejemplo 1, se hicieron reaccionar (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-10-ol (33 mg, 95 |imol), ácido 2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-carboxílico (50 mg, 0,26 mmol), trietilamina (70 |il, 0,50 mmol), y HATU (128 mg, 0,34 mmol). A la disolución de reacción, se añadió una disolución 2 N de amoniaco en metanol para terminar la reacción, y después la disolución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en amoniaco acuoso al 6 %, después la suspensión se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La sustancia insoluble se separó por filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna (gel de aminosílice, 16 g) usando metanol y cloroformo (gradiente de concentración, del 0 al 30 %) como disolvente de elución para obtener el compuesto del título (28 mg, 56 %) como sólido blanco.

Ejemplo 18

Síntesis de 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-2H-piran-2-ona

Se hicieron reaccionar (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-10-ol (20 mg, 57 |imol), ácido 2-oxo-2H-piran-5-carboxílico (18 mg, 0,13 mmol), diisopropiletilamina (50 |il, 0,29 mmol), y HATU (48 mg, 0,13 mmol) de la misma manera que la del ejemplo 1, excepto que se usó diclorometano como disolvente en lugar de THF y DMA. Una hora después del inicio de la reacción, se añadió ácido clorhídrico 1 N a la disolución de reacción, y la mezcla resultante se agitó adicionalmente. A la disolución de reacción, se añadió carbonato de potasio acuoso para terminar la reacción, y después la disolución de reacción se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, la sustancia insoluble se separó por filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a TLC preparativa usando metanol y cloroformo (concentración, 5 %) como disolvente de revelado para obtener el compuesto del título (4,0 mg, 15 %) como sustancia amorfa marrón.

Ejemplo 19

Síntesis de 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-4H-piran-4-ona

Se hicieron reaccionar (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-10-ol (20 mg, 57 |imol), ácido 4-oxo-4H-piran-2-carboxílico (18 mg, 0,13 mmol), diisopropiletilamina (50 |il, 0,29 mmol), y HATU (48 mg, 0,13 mmol) de la misma manera que la del ejemplo 1, excepto que se usó diclorometano como disolvente en lugar de THF y DMA. A la disolución de reacción, se añadió una disolución 2 N de metilamina en metanol (0,3 ml, 0,6 mmol) para terminar la reacción, y después la disolución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, y después la suspensión se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, la sustancia insoluble se separó por filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a TLC preparativa usando metanol y cloroformo (concentración, 10 %) como disolvente de revelado para obtener el compuesto del título (4,4 mg, 16 %) como sustancia amorfa marrón.

Ejemplo 20

Síntesis de 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-1-metilpiridin-4(1H)-ona

Se hicieron reaccionar (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-10-ol (20 mg, 57 |imol), ácido 4-oxo-4H-piran-2-carboxílico (18 mg, 0,13 mmol), diisopropiletilamina (50 |il, 0,29 mmol), y HATU (48 mg, 0,13 mmol) de la misma manera que la del ejemplo 1, excepto que se usó diclorometano como disolvente en lugar de THF y DMA. A la disolución de reacción, se añadió una disolución 2 N de metilamina en metanol (3,0 ml, 6,0 mmol) para terminar la reacción, y después la disolución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en carbonato de potasio acuoso saturado, y después la suspensión se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, la sustancia insoluble se separó por filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna (gel de aminosílice, 8 g) usando metanol y cloroformo (gradiente de concentración, del 0 al 10%) como disolvente de elución para obtener el compuesto del título (19 mg, 68% ) como sustancia amorfa ligeramente marrón.

Ejemplo 21

Síntesis de 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)pirazin-2(1H)-ona

Se hicieron reaccionar (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-10-ol (20 mg, 57 |imol), ácido 5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-carboxílico (18 mg, 0,13 mmol), diisopropiletilamina (50 |il, 0,29 mmol), y HATU (48 mg, 0,13 mmol) de la misma manera que la del ejemplo 1, excepto que se usó diclorometano como disolvente en lugar de THF y DMA. A la disolución de reacción, se añadió una disolución 1,4 N de amoniaco en metanol para terminar la reacción, y después la disolución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en carbonato de potasio acuoso, y después la suspensión se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, la sustancia insoluble se separó por filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, 10 g) usando metanol y cloroformo (gradiente de concentración, del 5 al 30 %) como disolvente de elución para obtener el compuesto del título (12,2 mg, 45 %) como sustancia amorfa ligeramente marrón.

Ejemplo 22

Síntesis de 1-óxido de 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-acetoxi-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridina

A un tubo de ensayo de 10 ml, se añadió 1-óxido de 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-elindol-3-carbonil)piridina (52 mg, 0,11 mmol) sintetizado en el ejemplo 1, y se suspendió en THF (1 ml), después se añadieron trietilamina (45 |il, 0,32 mmol) y cloruro de acetilo (15 |il, 0,21 mmol) a la suspensión, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Dado que se confirmó que el material de partida permaneció en la disolución de reacción, se añadieron de nuevo trietilamina (45 |il, 0,32 mmol) y cloruro de acetilo (15 |il, 0,21 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la disolución de reacción, se añadieron hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo, la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 20 minutos, y después se separó la capa acuosa, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, después, la sustancia insoluble se separó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (51 mg, 89 %) como sustancia amorfa amarilla.

Ejemplo 23

Síntesis de 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridin-2(1H)-ona

De la misma manera que la del ejemplo 1, se hicieron reaccionar (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol (27 mg, 79 |imol) preparado según el método descrito en el documento WO2013/035833 para el compuesto 297 (ejemplo 228), ácido 6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-carboxílico (18 mg, 0,16 mmol), trietilamina (50 |il, 0,36 mmol), y HATU (70 mg, 0,18 mmol). A la disolución de reacción, se añadió una disolución 2 N de amoniaco en metanol para terminar la reacción, y después la disolución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en amoniaco acuoso al 6 %, después la suspensión se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La sustancia insoluble se separó por filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna (gel de aminosílice, 8 g) usando metanol y cloroformo (gradiente de concentración, del 0 al 20 %) como disolvente de elución. El compuesto obtenido se disolvió en metanol, y se pulverizó añadiendo terc-butilmetiléter a la disolución para obtener el compuesto del título (24 mg, 67 %) como sólido blanco.

Ejemplo de referencia 4

Síntesis de ácido 3-oxo-3,4-dihidropirazin-2-carboxílico

Este compuesto se sintetizó mediante el método descrito en el documento WO2009/033084, y el espectro de ¹H RMN del mismo coincidió con los datos descritos en Syn. Commun., 2010, 40(20). 2988-2999.

A un matraz de fondo redondo de 50 ml, se añadieron ácido 3-aminopirazin-2-carboxílico (300 mg, 2,17 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (1,3 ml). A la mezcla resultante en un baño de hielo, se añadió gota a gota nitrito de sodio (149 mg, 2,16 mmol) disuelto en ácido sulfúrico concentrado (1,6 ml), y después la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. La disolución de reacción se añadió a agua enfriada con hielo, la mezcla resultante se agitó vigorosamente, y el sólido producido se recogió por filtración. El sólido obtenido se secó a presión reducida a 60°C durante 1 hora para obtener el compuesto del título (166 mg, 55 %) en forma de cristales amarillo pálido.

¹H RMN (DMSO-d⁶ , 400 MHz): ⁸ 7,80 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 3,7 Hz)

Ejemplo 24

Síntesis de 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR, 11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)pirazin-2(1H)-ona

Se hicieron reaccionar (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-10-ol (20 mg, 57 |imol), y ácido 3-oxo-3,4-dihidropirazin-2-carboxílico (20 mg, 0,14 mmol) sintetizado en el ejemplo de referencia 4 de la misma manera que la del ejemplo 1, excepto que se usó HOAt (17 mg, 0,13 mmol) en lugar de trietilamina, se usó WSC (24 mg, 0,13 mmol) en lugar de HATU, y como disolvente, se usó DMF en lugar de THF. A la disolución de reacción, se añadió una disolución 1,4 N de amoniaco en metanol para terminar la reacción, después la disolución de reacción se extrajo con cloroformo, y la capa orgánica se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado, y después con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, la sustancia insoluble se separó por filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a TLC preparativa usando metanol y cloroformo (concentración, 20 %) como disolvente de revelado para obtener el compuesto del título (5,9 mg, 22 %) como sustancia amorfa amarillo pálido.

Ejemplo 25

Síntesis de 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Se hicieron reaccionar (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-10-ol (20 mg, 57 |imol), y ácido 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-carboxílico (20 mg, 0,13 mmol) de la misma manera que la del ejemplo 1, excepto que se usó HOAt (17 mg, 0,13 mmol) en lugar de trietilamina, se usó WSC (24 mg, 0,13 mmol) en lugar de HATU, y, como disolvente, se usó DMF en lugar de THF. A la disolución de reacción, se añadió una disolución 1,4 N de amoniaco en metanol para terminar la reacción, y después la disolución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, 10 g) usando metanol y cloroformo (gradiente de concentración, del 5 al 30 %) como disolvente de elución.

Con el fin de eliminar impurezas, el compuesto obtenido se suspendió en cloroformo y amoniaco acuoso, y después se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (2,5 mg, 9 %) como sustancia amorfa ligeramente marrón.

Ejemplo de referencia 5

Síntesis de ácido 1 -etil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-carboxílico

A un matraz de fondo redondo de 30 ml, se añadieron ácido 6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-carboxílico (129 mg, 925 |imol) y 1,1-dietoxi-N,N-dimetilmetanoamina (1,5 ml), y la mezcla resultante se agitó a 100°C durante 2 horas. La disolución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, ¹⁰ g) usando metanol y cloroformo (gradiente de concentración, del ⁰ al ^{2 0} %) como disolvente de elución para obtener 1 -etil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-carboxilato de etilo (104 mg, 58%) como sustancia oleosa incolora.

A un matraz de fondo redondo de 50 ml, se añadió 1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-carboxilato de etilo (104 mg, 533 limol) obtenido anteriormente, y se disolvió en etanol (3 ml), después se añadió hidróxido de sodio acuoso 5 N (200 il, 1,0 mmol) a la disolución, y la mezcla resultante se agitó a 55°C durante 2 horas. La disolución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se hizo ácida con ácido clorhídrico 5 N (400 |il, 2,0 mmol), y después se concentró a presión reducida. Se añadió etanol (3 ml) al residuo, y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en etanol (3 ml), después, la sustancia insoluble se separó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (48 mg, 54 %) como sólido cristalino incoloro.

1H RMN (DMSO-da, 400 MHz): ⁸ 7,41 (dd, 1H, J = 9,2, 6,0 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,06 (q, 2H, J = 6,9Hz), 1,17 (t, 3H, J = 6,9 Hz)

Ejemplo 26

Síntesis de 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-1-etilpiridin-2(1H)-ona

De la misma manera que la del ejemplo 1, se hicieron reaccionar (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-10-ol (32 mg, 92 |imol), ácido 1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-carboxílico (33 mg, 0,19 mmol) sintetizado en el ejemplo de referencia 5, trietilamina (70 il, 0,50 mmol), y HATU (136 mg, 0,36 mmol). A la disolución de reacción, se añadió una disolución 2 N de amoniaco en metanol para terminar la reacción, y después la disolución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en amoniaco acuoso al ⁶ %, después la suspensión se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La sustancia insoluble se separó por filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna (gel de aminosílice, ⁸ g) usando metanol y cloroformo (gradiente de concentración, del 0 al 20 %) como disolvente de elución. El compuesto obtenido se disolvió en metanol, y se pulverizó añadiendo terc-butilmetiléter a la disolución para obtener el compuesto del título (35 mg, 76 %) como sólido blanco.

Ejemplo 27

Síntesis de 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)pirimidin-4(3H)-ona

Se hicieron reaccionar (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-((terc-butildimetilsilil)oxi)-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol (30 mg, 65 |imol), y ácido ⁶ -oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxílico (20 mg, 0,14 mmol) de la misma manera que la del ejemplo 1, excepto que se usó HOAt (19 mg, 0,14 mmol) en lugar de trietilamina, se usó WSC (27 mg, 0,14 mmol) en lugar de HATU, y como disolvente, se usó DMF en lugar de THF. El residuo se suspendió en agua, y después la suspensión se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, la sustancia insoluble se separó por filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, 10 g) usando metanol y cloroformo (gradiente de concentración, del 0 al 10 %) como disolvente de elución.

A un matraz de fondo redondo de 100 ml, se añadieron el sólido obtenido anteriormente, metanol (2 ml), y amoniaco acuoso, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La disolución de reacción se concentró, y después el residuo se suspendió en cloroformo. A continuación, la sustancia insoluble se separó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a TLC preparativa usando metanol y cloroformo (concentración, 20% ) como disolvente de revelado para obtener el compuesto del título (1,7 mg, 6% ) como sustancia amorfa blanca.

Ejemplo de referencia 6

Síntesis de ácido 1 -etil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico

Se añadieron a ácido 2-oxo-2H-piran-5-carboxílico (200 mg, 1,43 mmol) y DMAP (17,5 mg, 143 |imol) disuelto en diclorometano (3,3 ml) y THF (3,3 ml), WSC (274 mg, 1,43 mmol) y alcohol bencílico (148 |il, 1,43 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la disolución de reacción, se añadió agua, la sustancia insoluble se separó por filtración, y después la disolución de reacción se extrajo con hexano. La capa orgánica se lavó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, después, la sustancia insoluble se separó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en metanol (10 ml) junto con clorhidrato de etilamina (112 mg, 1,37 mmol), y se añadió trietilamina (520 |il, 3,73 mmol) a la disolución, seguido de agitación de la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se añadió hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado al residuo obtenido. La mezcla resultante se extrajo con cloroformo, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, después, la sustancia insoluble se separó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (10 g) usando acetato de etilo y hexano (gradiente de concentración, del 10 al 60 %) como disolvente de elución para obtener 1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de bencilo (126 mg, 34 % para 2 etapas) como sustancia amorfa amarillo pálido.

1-Etil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de bencilo obtenido anteriormente se disolvió en metanol (2 ml) y acetato de etilo (2 ml), y se añadió paladio/carbono al 10 % a la disolución, seguido de agitación de la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. Después de la reacción, la sustancia insoluble se retiró por filtración a través de Celite, y la disolución obtenida se concentró para obtener el compuesto del título (73 mg, 89 %) como sustancia amorfa amarillo pálido.

¹H RMN (CH³OD, 400 MHz): 88,43 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,95 (dd, 1H, J = 9,6, 2,3 Hz), 6,51 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,07 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 1,34 (t, 3H, J = 7,3 Hz)

Ejemplo 28

Síntesis de 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-1-etilpiridin-2(1H)-ona

Se hicieron reaccionar (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-10-ol (15 mg, 43 |imol), ácido 1 -etil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (16 mg, 94 |imol) sintetizado en el ejemplo de referencia 6, diisopropiletilamina (37 |il, 0,21 mmol), y HATU (36 mg, 94 |imol) de la misma manera que la del ejemplo 1, excepto que se usó THF solo como disolvente. A la disolución de reacción, se añadió una disolución 1,4 N de amoniaco en metanol para terminar la reacción, y después la disolución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, y después la suspensión se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, la sustancia insoluble se separó por filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, 10 g) usando metanol y cloroformo (gradiente de concentración, del 0 al 30 %) como disolvente de elución para obtener el compuesto del título (13,3 mg, 62 %) como sustancia amorfa blanca.

Ejemplo 29

Síntesis de hidrocloruro de 1-óxido de 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridina

A un matraz de fondo redondo de 50 ml, se añadieron 1-óxido de 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridina (79 mg, 0,17 mmol) sintetizado en el ejemplo 1, y se disolvió en etanol (2 ml), después se añadió ácido clorhídrico 2 N (1 ml) a la disolución, y la disolución obtenida se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se secó a 80°C durante 18 horas a presión reducida para obtener el compuesto del título (85 mg, 99 %) como sustancia amorfa blanca.

Ejemplo 30

Síntesis de hidrocloruro de 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11coctahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridin-2(1H)-ona

A un matraz de fondo redondo de 50 ml, se añadieron 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridin-2(1H)-ona (44 mg, 93 |imol) sintetizado en el ejemplo 3, y se disolvió en ácido clorhídrico 2 N (2 ml), y la disolución obtenida se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se secó a 100°C durante 18 horas a presión reducida para obtener el compuesto del título (40 mg, 84 %) como sólido amarillo.

Ejemplo 31

Síntesis de hidrocloruro de 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11coctahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona

A un tubo de ensayo de 10 ml, se añadieron 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (26 mg, 54 |imol) sintetizado en el ejemplo 6, y acetato de etilo. La mezcla resultante se extrajo con ácido clorhídrico 1 N, y la capa acuosa se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se secó a 60°C durante 1 hora a presión reducida para obtener el compuesto del título (23 mg, 83 %) como sustancia amorfa amarillo pálido.

Ejemplo 32

Síntesis de hidrocloruro de 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11coctahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona

A un tubo de ensayo de 10 ml, se añadieron 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-6-metilpiridin-2(1H)-ona sintetizada en el ejemplo 8, y acetato de etilo. La mezcla resultante se extrajo con ácido clorhídrico 1 N, y la capa acuosa se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título (11 mg, 39 % para 2 etapas del ejemplo 8) como sustancia amorfa amarillo pálido.

Ejemplo 33

Síntesis de hidrocloruro de 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11coctahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona

A un tubo de ensayo de 10 ml, se añadieron 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (31 mg, 64 |imol) sintetizado en el ejemplo 9, y acetato de etilo. La mezcla resultante se extrajo con ácido clorhídrico 1 N, y la capa acuosa se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se secó a 60°C durante 2 horas a presión reducida para obtener el compuesto del título (22 mg, 67 %) como sustancia amorfa amarillo pálido.

Ejemplo 34

Síntesis de hidrocloruro de 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11coctahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona

A un tubo de ensayo de 10 ml, se añadieron 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (33 mg, 67 |imol) sintetizado en el ejemplo 10, y acetato de etilo. La mezcla resultante se extrajo con ácido clorhídrico 1 N, y la capa acuosa se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se secó a 60°C durante 2 horas a presión reducida para obtener el compuesto del título (33 mg, 94 %) como sustancia amorfa ligeramente marrón.

[Tabla 1]

[Tabla 2]

[Tabla 4]

[Tabla 5]

Ejemplo de referencia 7-1

Síntesis de 2,2,2-tricloroetilo (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-hidroxi-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-3H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carboxilato

A un matraz de recuperación de 100 ml, 2,2,2-tridoroetN(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-metoxi-1,2,3a,4,5,6,7,11coctahidro-3H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carboxilato (972,7 mg, 2,00 mmol) sintetizado según el método descrito en el documento WO2014/136305, ejemplo 34, (1) se añadió, y se disolvió en cloruro de metileno (20 ml). La disolución de reacción se enfrió a 0°C, a continuación, se añadió una disolución de tribromuro de boro de 1 M en cloruro de metileno (6 ml) a la disolución de reacción con agitación vigorosa, y después la mezcla resultante se agitó durante 1 hora con calentamiento a temperatura ambiente.

A la disolución de reacción, se añadió hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (30 ml), y después la mezcla resultante se extrajo con cloroformo (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, después, la sustancia insoluble se separó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (1,04 g, >100 %) como sustancia blanca similar a la espuma. El producto en bruto se usó tal cual para la siguiente reacción sin ninguna purificación adicional.

Ejemplo de referencia 7-2

Síntesis de 2,2,2-tricloroetil(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-hidroxi-14-(2,2,2-trifluoroacetilo)-1,2,3a,4,5,6,7,11coctahidro-3H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carboxilato

A un matraz de recuperación de 100 ml, se añadió 2,2,2-tricloroetN(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-hidroxi-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-3H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carboxilato (1,04 g) sintetizado en el ejemplo de referencia 7-1, y se disolvió en THF (20 ml). A la disolución obtenida, trietilamina (2,79 ml, 20 mmol) y anhídrido trifluoroacético (1,41 ml, 10 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La disolución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml), y después se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, después, la sustancia insoluble se separó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (1,46 g, >100 %) como sustancia blanca similar a la espuma. El producto en bruto se usó tal cual para la siguiente reacción sin ninguna purificación adicional.

Ejemplo de referencia 7-3

Síntesis de 2,2,2-trifluoro-1-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-14-il)etan-1-ona

[Fórmu a 49]

A un matraz de recuperación de 100 ml, se añadió 2,2,2-tricloroetilo (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-hidroxi-14-(2,2,2-trifluoroacetil)-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-3H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carboxilato (1,46 g) sintetizado en el ejemplo de referencia 7-2, y se disolvió en ácido acético (25 ml). A la disolución obtenida, se añadió polvo de zinc (1,31 g, 20 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La disolución de reacción se filtró a través de Celite para retirar el exceso de polvo de zinc. El filtrado se concentró a presión reducida, y luego se convirtió en mezcla azeotrópica con tolueno. El residuo se diluyó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (30 ml), y después se extrajo con cloroformo (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, después, la sustancia insoluble se separó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna (gel de aminosílice, 16 g) usando acetato de etilo y metanol (gradiente de concentración, del 0 al 30 %) como disolvente de elución para obtener el compuesto del título (215 mg, rendimiento total del 27 % para 3 etapas) en forma de una sustancia similar a una espuma amarillo pálido.

1H RMN CDCla: 6,96-7,06 (m, 1H), 6,64-6,72 (m, 1H), 6,52-6,58 (m, 1H), 5,90 (s. a., 1H), 4,90 (d, 0,5H, J = ⁶ ,⁸ Hz), 4,34 (dd, 0,5H, J = 6,5, 13,8Hz), 4,18-4,24 (m, 0,5H), 2,72-3,81 (m, 8,5H), 2,21-2,45 (m, 1H), 1,46-2,00 (m, 3H), 0,99­ 1,43 (m, 4H)

Ejemplo de referencia 8-1

Síntesis de 3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo

Este compuesto se sintetizó según el método descrito en el documento WO2011/090935.

A un matraz de recuperación de 500 ml, se añadieron una disolución al 20 % de etóxido de sodio en etanol (60 ml) y 2-(etoximetilen)malonato de etilo (10,5 ml, 524 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la mezcla obtenida, se añadió monohidrato de hidrazina (5,1 ml, 104 mmol), la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 18 horas con calentamiento, y después la suspensión amarilla obtenida se enfrió a 0°C. A la disolución de reacción agitada vigorosamente, se añadió lentamente ácido clorhídrico 1 N (180 ml) a la mezcla a la misma temperatura para obtener una disolución amarilla. A la disolución obtenida, se añadió acetato de etilo (150 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La capa orgánica se separó, y después la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y la sustancia insoluble se separó por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se cristalizó usando acetato de etilo y hexano para obtener el compuesto del título (2,82 g, 35 %) como cristales amarillos (mezcla de tautómeros). EM ET M-H = 155

Ejemplo de referencia 8-2

Síntesis de ácido 3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico

A un matraz de fondo redondo de 50 ml, se añadieron 3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (200 mg, 1,28 mmol), yodometano (397 |il, 6,40 mmol), y DMF (5 ml), se añadió hidruro de sodio (60 %, dispersado en parafina líquida, 256 mg, 6,40 mmol) a la mezcla, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Bajo enfriamiento con hielo, se añadió agua a la disolución de reacción, y la mezcla resultante se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, después, la sustancia insoluble se separó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (25 g) usando acetato de etilo y hexano (gradiente de concentración, del 5 al 60 %) como disolvente de elución para obtener 3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (51 mg, 22 %) como sólido blanco.

A un matraz de fondo redondo de 50 ml, se añadió 3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (51 mg, 0,279 mmol) obtenido anteriormente, y se disolvió en etanol (1 ml), después se añadió hidróxido de sodio acuoso 5 N (0,5 ml, 2,50 mmol) a la disolución, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A la disolución de reacción, se añadió un ácido clorhídrico 1 N (2,7 ml), y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en THF, la sustancia insoluble se separó por filtración usando Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (43 mg, 100 %) como polvo blanco.

1H RMN DMSO-d⁶: 11,91 (s. a., 1H), 7,99 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,69 (s, 3H)

Ejemplo 35

Síntesis de 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5ametanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridin-2(1H)-ona

A un tubo de ensayo de 10 ml, se añadieron 2,2,2-trifluoro-1-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-14-il)etan-1-ona (54 mg, 136 limol) sintetizado en el ejemplo de referencia 7-3, ácido 6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-carboxílico (67 mg, 0,48 mmol), y HATU (197 mg, 0,52 mmol), y se suspendió en THF (2 ml), después se añadieron trietilamina (100 |il, 0,72 mmol) y DMA (100 |il) a la suspensión, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas.

A la mezcla de reacción, se añadieron etanolamina (100 |il) y metanol (2 ml), y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La disolución de reacción se concentró a presión reducida, el residuo obtenido se disolvió en cloroformo (30 ml), y la disolución se lavó con amoniaco acuoso al ⁶ % (10 ml x 3). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con cloroformo (20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, la sustancia insoluble se separó por filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna (gel de aminosílice, 16 g) usando metanol y cloroformo (gradiente de concentración, del 10 al 30%) como disolvente de elución para obtener 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-hidroxi-14-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridin-2(1H)-ona (M+H = 514,26) como sustancia similar a una espuma blanca.

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-hidroxi-14-(2,2,2-trifluoroacetilo)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridin-2(1H)-ona obtenida anteriormente se disolvió en metanol (5 ml) en un matraz de recuperación de 100 ml, se añadió borohidruro de sodio (124 mg, 3,26 mmol) a la disolución, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La disolución de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se suspendió en amoniaco acuoso al ⁶ % ^{( 2 0} ml), y la suspensión se lavó con cloroformo (20 ml x 2). La capa acuosa se concentró a presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de aminosílice, 12 g) usando metanol y cloroformo (gradiente de concentración, del 10 al 30 %) como disolvente de elución, y, mediante lo cual se purificó para obtener una mezcla de 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-hidroxi-14-(2,2,2-trifluoroacetilo)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridin-2(1H)-ona, y el compuesto del título, 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11coctahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridin-2(1H)-ona.

La mezcla obtenida anteriormente se disolvió en amoniaco acuoso concentrado (3 ml) en un matraz de recuperación de 50 ml, y la disolución se calentó a 80°C durante 18 horas en un tubo sellado con un tapón de caucho. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de aminosílice, 7 g) usando metanol y cloroformo (gradiente de concentración, del 10 al 50 %) como disolvente de elución. El producto en bruto obtenido se pulverizó usando metanol (0,2 ml) y terc-butilmetiléter (3 ml) para obtener el compuesto del título (23 mg, 41 %).

1H RMN DMSO-da: 9,08 (s, 1H), 7,53 (dd, 0,7H, J = 6,9, 8,7Hz), 7,47 (dd, 0,3H, J = 7,3, 9,2Hz), 6,92 (d, 0,7H, J = 8,2Hz), 6,87 (d, 0,3H, J = 7,8Hz), 6,39-6,58 (m, 4H), 4,42-4,45 (m, 0,7H), 4,13-4,17 (m, 0,3H), 3,89-3,94 (m, 0,3H), 3,71-3,76 (m, 0,7H), 3,61 (d, 0,7H, J = 11,0Hz), 3,45-3,48 (m, 0,3H), 3,15-3,27 (m, 1H), 2,80-3,09 (m, 5H), 2,64-2,73 (m, 1H), 2,13-2,44 (m, 2H), 1,63-1,70 (m, 1H), 1,25-1,59 (m, 2H), 1,12-1,15 (d, 1H, J = 11,0Hz), 1,01-1,07 (m, 1H), 0,88-0,94 (m, 1H), 0,66-0,74 (m, 1H)

Ejemplo 36

Síntesis de 4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona

Se hicieron reaccionar (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-10-ol (30 mg, ⁸⁶ |imol), ácido 3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (29 mg, 0,19 mmol), diisopropiletilamina (75 |il, 0,43 mmol), y HATU (72 mg, 0,19 mmol) de la misma manera que la del ejemplo 1, excepto que se usó THF (2 ml) solo como disolvente. A la disolución de reacción, se añadió una disolución 4 N de amoniaco en metanol para terminar la reacción, y después la disolución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, y después la suspensión se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, la sustancia insoluble se separó por filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, 10 g) usando metanol y acetato de etilo (gradiente de concentración, del 0 al 30%) como disolvente de elución, y, mediante lo cual se purificó para obtener ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-3H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-il)(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)metanona (33,3 mg, 80 %) como sustancia amorfa amarillo pálido.

1H RMN CD³OD: 7,69 (s, 0,7H), 7,55 (s, 0,3H), 6,90-6,96 (m, 1H), 6,63 (d, 0,7H, J = 2,8Hz), 6,53-6,58 (m, 1,3H), 2,78­ 5,02 (m, ⁸ H), 3,90 (s, 3H), 3,73 (s, 2,1H), 3,68 (s, 0,9H), 2,53-2,57 (m, 1H), 2,31-2,33 (m, 2H), 1,90-2,09 (m, 2H), 1,66­ 1,76 (m, 1H), 1,51-0,78 (m, 7H), 0,45-0,48 (m, 2H), 0,09-0,12 (m, 2H)

A un matraz de fondo redondo de 30 ml, se añadió ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-1,2,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-3H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-il)(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)metanona (15 mg, 31 |imol) obtenido anteriormente, y se disolvió en cloruro de metileno (1 ml). Se añadió una disolución 1,0 M de tribromuro de boro en cloruro de metileno (153 |il, 0,15 mmol) a la disolución bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una disolución 1,4 N de amoniaco en metanol para terminar la reacción, y después la disolución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, y después la suspensión se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, la sustancia insoluble se separó por filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a TLC preparativa usando metanol que contenía amoniaco acuoso y cloroformo (concentración, ^{1 0} %) como disolvente de revelado para obtener el compuesto del título (10,6 mg, 73 %) como sustancia amorfa amarillo pálido.

1H RMN DMSO-d6: 11,47 (s, 0,1H), 11,37 (s, 0,9H), 9,11 (s, 1H), 8,09 (s, 0,9H), 7,48 (s, 0,1H), 6,94 (d, 1H, J = 8,2Hz), 6,60 (d, 1H, J = 2,3Hz), 6,54 (dd, 1H, J = 8,2, 2,3Hz), 4,33-4,50 (m, 1H), 2,50-4,07 (m, 12H), 2,19-2,34 (m, 2H), 1,80­ 2,00 (m, 2H), 1,58-1,65 (m, 1H), 0,70-1,43 (m, ⁶ H), 0,38-0,53 (m, 2H), 0,02-0,16 (m, 2H)

Ejemplo 37

Síntesis de 5-cloro-3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridin-2(1H)-ona

Se hicieron reaccionar (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(cidopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-10-ol (20 mg, 57 |imol), ácido 5-cloro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (22 mg, 0,13 mmol), diisopropiletilamina (50 |il, 0,29 mmol), y HATU (72 mg, 0,13 mmol) de la misma manera que la del ejemplo 1, excepto que se usó THF (1 ml) solo como disolvente. A la disolución de reacción, se añadió una disolución 1,4 N de amoniaco en metanol para terminar la reacción, y después la disolución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, y después la suspensión se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, la sustancia insoluble se separó por filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna (gel de aminosílice, 8 g) usando metanol y acetato de etilo (gradiente de concentración, del 0 al 80 %) como disolvente de elución, y, mediante lo cual se purificó para obtener el compuesto del título (11,6 mg, 40 %) como sustancia amorfa marrón.

1H RMN DMSO-da: 11,99 (s. a., 1H), 9,06 (s. a., 1H), 7,68 (s, 0,7H), 7,59 (s, 0,3H), 7,48 (d, 1H, J = 2,3Hz), 6,89 (d, 0,7H, J = 8,2Hz), 6,85 (d, 0,3H, J = 8,2Hz), 6,40-6,56 (m, 2H), 4,25-4,32 (m, 0,7H), 3,93-3,98 (m, 0,3H), 3,78-3,84 (m, 0,3H), 2,11-3,62 (m, 10,7H), 1,68-1,91 (m, 2H), 1,48-1,63 (m, 1H), 0,87-1,46 (m, 4H), 0,50-0,79 (m, 2H), 0,29-0,47 (m, 2H), 0,06-0,12 (m, 2H)

Ejemplo 38

Síntesis de 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-1,3-dimetilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona

De la misma manera que la del ejemplo 1, se hicieron reaccionar (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(cidopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-10-ol (35 mg, 98 |imol), ácido 1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxílico (35 mg, 0,19 mmol), trietilamina (70 |il, 0,50 mmol), y HATU (145 mg, 0,38 mmol), después a la disolución de reacción se añadió una disolución 2 N de amoniaco en metanol para terminar la reacción, y después la disolución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en amoniaco acuoso al 6 % (20 ml), y la suspensión se extrajo con acetato de etilo (15 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (10 ml), y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La sustancia insoluble se separó por filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de aminosílice, 10 g) usando metanol y acetato de etilo (gradiente de concentración, del 0 al 30 %) como disolvente de elución, y, mediante lo cual se purificó. La sustancia similar a un jarabe obtenida se disolvió en metanol (0,2 ml), después se pulverizó añadiendo terc-butilmetiléter (3 ml) a la disolución, y se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (39 mg, 76 %) como polvo blanco.

1H RMN CD³OD: 7,82 (s, 1H), 6,92-6,98 (m, 1H), 6,52-6,65 (m, 2H), 4,53-4,62 (m, 1H), 4,02-4,18 (m, 1H), 3,50-3,80 (m, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,37 (s, 1H), 3,33 (s, 2H), 3,31 (s, 1H), 2,81-3,18 (m, 5H), 2,57-2,59 (m, 1H), 2,30-2,38 (m, 2H), 1,93-2,09 (m, 2H), 1,67-1,78 (m, 1H), 1,43-1,59 (m, 2H), 1,10-1,29 (m, 2H), 0,81-0,95 (m, 2H), 0,44-0,53 (m, 2H), 0,08­ 0,17 (m, 2H)

Ejemplo 39

Síntesis de 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(cidopropilmetil)-10-metoxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridin-2(1H)-ona

El experimento se realizó de la misma manera que en el ejemplo 1.

Se hicieron reaccionar (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-metoxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol (82 mg, 0,23 mmol) preparado según el método descrito en el documento WO2013/035833, ejemplo 67, trietilamina (200 |il, 1,43 mmol), y HATU (167 mg, 0,44 mmol). A continuación, a la disolución de reacción, se añadieron etanolamina (200 |il) y metanol (1 ml) para terminar la reacción, y después la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml), y se lavó con amoniaco acuoso al 6 % (50 ml). La capa acuosa se extrajo con cloroformo (30 ml x 2), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La sustancia insoluble se separó por filtración, y después el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de aminosílice, 7 g) usando metanol y acetato de etilo (gradiente de concentración, del 10 al 50 %) como disolvente de elución, y, mediante lo cual se purificó. La sustancia similar a un jarabe obtenida se disolvió en metanol (0,2 ml), y después se pulverizó añadiendo terc-butilmetiléter (3 ml) a la disolución. El polvo obtenido se secó a 100°C durante 16 horas a presión reducida para obtener el compuesto del título (87 mg, 100 %) como sustancia blanca de tipo sustancia amorfa.

1H RMN DMSO-d6: 7,5 (s. a., 1H), 6,97-7,03 (m, 1H), 6,45-6,73 (m, 4H), 4,40-4,45 (m, 0,7H), 3,84-3,89 (m, 0,3H), 3,69 (s, 3H), 3,55-3,62 (m, 1H), 2,95-3,22 (m, 4H), 2,79-2,84 (m, 2H), 2,13-2,62 (m, 4H), 1,79-1,87 (m, 2H), 1,26-1,60 (m, 3H), 0,99-1,14 (m, 3H), 0,70-0,74 (m, 1H), 0,54-0,61 (m, 1H), 0,39-0,40 (m, 2H), 0,00-0,07 (m, 2H)

Ejemplo 40

Ensayo de función de receptor opioide

Se investigaron las actividades funcionales de los compuestos proporcionados por la presente invención en los receptores opioides |i, 8 y k .

Método:

El ensayo se realizó usando el kit Lance Ultra cAMP (PerkinElmer) según un método predeterminado para el kit. En la evaluación de la actividad agonista, células CHO que expresan cada uno de los receptores opioides humanos (8, |i, y k , números de acceso y números de catálogo se mencionan a continuación) y 10 |iM de cada compuesto de ensayo se hicieron reaccionar durante 30 minutos en un tampón de ensayo (1 x HBSS, HEPES 1 M, pH 7,4, IBMX 250 mM (isobutilmetilxantina), BSA al 7,5 %) en presencia de forskolina. Posteriormente, se añadió el reactivo de detección de cAMP incluido en el kit, y 1 hora después, la medición de fluorescencia resuelta en el tiempo se realizó usando el lector de placas EnVision (PerkinElmer). Los compuestos de ensayo y los fármacos de control (8: SNC80, |i: DAMGO, k : U-69593) se evaluaron en un intervalo de concentración de 10'12 a 10'5 M, se obtuvo una curva de dosis-respuesta de cada compuesto de ensayo a partir de los valores de fluorescencia a 665 nm, y se calcularon el valor de CE⁵⁰ y el valor de Emáx.

El valor de Emáx se calculó como una relación de la reacción máxima del compuesto de ensayo con respecto a la reacción máxima de cada fármaco de control, que se toma como el 100 %.

SNC80:

(+)-4-[(aR)-a-((2S,5R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-metoxibencil]-N,N-dietilbenzamida

DAMGO:

[D-Ala2,N-MePhe4,Gly-ol]encefalina

U-69593:

(+H5a,7a,8p)-N-Metil-N-[7-(1-pirrolidinil)-1-oxaspiro[4,5]dec-8-il]bencenoacetamida

Números de acceso y números de catálogo

8: N.° de catálogo CT4607, n.° de acceso NM_000911.2

p: N.° de catálogo CT4605, n.° de acceso NM_000914

k : N.° de catálogo CT4606, n.° de acceso NM_000912

(ChanTest Corporation)

[Tabla 6]

N.C.: Dado que la reacción máxima no se alcanzó a la concentración máxima (10 pM), no se calculó el valor de DE⁵⁰. *: Dado que la reacción máxima no se alcanzó a la concentración máxima, una velocidad de reacción a la concentración máxima se menciona como un valor de referencia.

Como se muestra en la tabla ⁶ , se confirmó que los compuestos de la presente invención tienen actividades agonistas potentes para el receptor 8 opioide, pero no tienen actividad agonista o tienen solo actividad agonista muy débil para los receptores p y k .

Ejemplo 41

Ensayo de laberinto en cruz elevado para ratón

(Método de ensayo)

Para el ensayo, se usaron ratones macho C57BL/6N de 5 a ⁶ semanas de edad. En un aparato de laberinto en cruz que consiste en una ruta de recorrido sin pared (brazo abierto, anchura de ⁶ cm, longitud de 30 cm) y una ruta de recorrido con una pared (brazo cerrado, anchura de ⁶ cm, longitud de 30 cm, altura de pared de 15 cm), y que tiene una altura de 40 cm, se colocó un ratón para dirigirse a la ruta de recorrido con una pared, y se permitió que entrase espontáneamente en el laberinto en cruz. Cada sustancia de ensayo se disolvió en disolución salina o HCl 0,005 N en disolución salina, y administrarse por vía subcutánea en la espalda 30 minutos antes del inicio del ensayo. En el momento del inicio del ensayo, se inició la grabación de vídeo con una cámara de vídeo, se considera que el momento en que el ratón entró en el laberinto en cruz es el inicio del ensayo, y el comportamiento exploratorio se registró durante 5 minutos. Basándose en la imagen de vídeo, se determinó el tiempo de permanencia en las rutas de recorrido, y se calculó la relación de tiempo de permanencia de ruta de recorrido sin pared (%).

(Resultados de ensayo)

Como se muestra en las figuras 1 y 2, a partir de este experimento, se encontró que las administraciones subcutáneas del compuesto 1 (el compuesto descrito en el ejemplo 1) y el compuesto 7 (el compuesto descrito en el ejemplo 7) a una dosis de 3 mg/kg y 1 mg/kg, respectivamente, aumentó significativamente la relación de tiempo de permanencia de la ruta de recorrido sin pared y, por lo tanto, se confirmó que exhiben efectos de tipo ansiolítico. El compuesto 3 (el compuesto descrito en el ejemplo 3), el compuesto 9 (el compuesto descrito en el ejemplo 9), y el compuesto 10 (el compuesto descrito en el ejemplo 10) también mostró una tendencia a aumentar la relación de tiempo de permanencia de ruta de recorrido sin pared (figuras 3 a 5).

Ejemplo 42

Ensayo de laberinto en cruz elevado para rata

Se investigaron efectos ansiolíticos de los compuestos proporcionados por la presente invención mediante el ensayo de laberinto en cruz elevado para rata.

(Método de ensayo)

Para el ensayo, se usaron ratas macho Wistar de 7 a 9 semanas de edad. En un aparato de laberinto en cruz que consiste en una ruta de recorrido sin pared (anchura de 10 cm, longitud de 50 cm) y una ruta de recorrido con una pared (anchura de 10 cm, longitud de 50 cm, altura de la pared de 30 cm), y que tiene una altura de 50 cm, se colocó una rata para dirigirse a la ruta de recorrido con una pared, y se permitió que entrase espontáneamente en el laberinto en cruz, y se observó un comportamiento exploratorio durante 5 minutos. Cada sustancia de ensayo se disolvió en una disolución acuosa al 4,5 % de ciclodextrina, y se administró por vía oral 2 horas antes del inicio del ensayo. Los datos de ensayo se analizaron automáticamente usando el software de análisis de acción de imágenes de vídeo (Smart3.0, PanLab S.L., PanLab), y se calculó la relación de tiempo de permanencia de ruta de recorrido sin pared (%).

(Resultados de ensayo)

Como se muestra en la figura 6, a partir de este experimento, se encontró que la administración oral de 3 mg/kg de cada uno de los compuestos 7 (el compuesto descrito en el ejemplo 7), el compuesto 3 (el compuesto descrito en el ejemplo 3), y el compuesto 10 (el compuesto descrito en el ejemplo 10) aumentó significativamente la relación de tiempo de permanencia de ruta de recorrido sin pared, y, por lo tanto, se confirmó que exhiben efectos de tipo ansiolítico.

Ejemplo 43

Ensayo de inhibición de canal de potasio hERG (gen relacionado con éter a-go-go humano)

(Método de ensayo)

El ensayo se realizó con un aparato de agregación de parche automático Port-a-Patch (Nanion Technologies) usando células CHO que expresan de manera estable el canal de hERG (adquiridas de Channelopathy Foundation). El potencial de membrana de las células se mantuvo a -80 mV, luego se aplicaron un pulso de despolarización a 20 mV durante 1,5 segundos, y un siguiente pulso de ensayo a -50 mV durante 1,5 segundos a una frecuencia de 1 vez cada 10 segundos, y la corriente de hERG se confirmó como una corriente de cola inducida por el pulso de ensayo. El compuesto de ensayo se disolvió en un fluido extracelular (NaCl 137 mM, KCl 4 mM, CaCl² 1,8 mM, MgCh 1 mM, D(+)-glucosa 10 mM, HEPES 10 mM, pH 7,4), y la disolución se sometió a reflujo a temperatura ambiente durante 5 minutos. La relación de inhibición se obtuvo a partir de la relación del valor de corriente de cola observado después de aplicar el compuesto basándose en el valor de corriente de cola observado antes de aplicar el compuesto, que se tomó como el 100 %. Para el ensayo, se usaron células que mostraron un valor de corriente de cola de pico no inferior a 300 pA, disminución de corriente de cola menor del 10 % del valor de corriente inicial, y corriente de fuga menor de 200 pA.

(Resultados de ensayo)

Los resultados de ensayo se muestran en la tabla 7.

En la tabla, los compuestos 1, 3, 7, 9 y 10 son los compuestos descritos en los ejemplos 1, 3, 7, 9 y 10, respectivamente.

Como se ve claramente a partir de los resultados mostrados en la tabla 7, todos los compuestos de ensayo mostraron solo efectos inhibidores débiles.

Por otro lado, se reveló que los compuestos dados a conocer en el documento WO2013/35833 (documento de patente 4) incluyen aquellos que tienen efectos inhibidores de hERG potentes.

[Tabla 7]

Compuesto comparativo 1: Compuesto del documento WO2013/35833, ejemplo 93 (compuesto 104)

Compuesto comparativo 2: Compuesto del documento WO2013/35833, ejemplo 205 (compuesto 267).

Ejemplo 44

Ensayo de inhibición de reacción hiperemocional usando rata con bulbo olfativo extirpado (OBX)

(Método de ensayo)

Según el método de Saitoh et al. (Saitoh A, Yamada M, Yamada M, Takahashi K, Yamaguchi K, Murasawa H, Nakatani A, Tatsumi Y, Hirose N, y Kamei J: Antidepressant-like effects of the delta-opioid receptor agonist SNC80 ((+)-4-[(alphaR)-alpha-[(2S,5R)-2,5-dimethyl-4-(2-propenyl)-1-piperazinyl]-(3-methoxyphenyl)methyl]-N,N-diethylbenzamide) in an olfactory bulbectomized rat model, Brain Res., 2008, 1208:160-169), se prepararon ratas OBX extrayendo los bulbos olfativos de rata, y luego criando las ratas en una circunstancia aislada.

La reacción hiperemocional se evaluó el día 14 después de la operación quirúrgica y antes de la división en grupos, y 2 horas después de la administración en los días 1,4, 7, 10 y 14 del período de administración según los criterios de evaluación de reacción hiperemocional preparados mediante Gomita et al. (Gomita et al., Behavioral pharmacological and electroencephalographical studies of 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepine-2,4-(3H,5H:)-dione (Clobazam), Folia Pharmacologica Japonica, 82, 267 (1983)). El fármaco se administró por vía subcutánea una vez al día de manera continuada durante 14 días. Como fármaco de control positivo, se usó fluoxetina, que es un inhibidor selectivo de recaptación de serotonina (SSRI). Como disolvente, se usó una ciclodextrina (CD) al 1 %.

(Resultados de ensayo)

La administración de 0,1 mg/kg de la sustancia de ensayo (el compuesto descrito en el ejemplo 7 mencionado anteriormente) redujo significativamente las reacciones hiperemocionales de las ratas OBX desde el día 4 del período de administración en comparación con el grupo de administración de disolvente, y restableció el estado incluso a un nivel comparable al de las ratas del grupo de cirugía simulada el día 7 del período de administración. La administración de 1 mg/kg de la sustancia de ensayo redujo significativamente las reacciones hiperemocionales de las ratas OBX desde el día 1 del período de administración en comparación con el grupo de administración de disolvente, y restableció la afección incluso a un nivel comparable al de las ratas del grupo de cirugía simulada el día 4 del período de administración. Estos efectos se mantuvieron hasta el día 14. Por otro lado, la administración de fluoxetina a 10 mg/kg redujo significativamente las reacciones hiperemocionales de las ratas OBX el día 14 del período de administración en comparación con el grupo de administración de disolvente.

A partir de la investigación anterior, se sugirió que la sustancia de ensayo posiblemente puede mostrar efectos similares a antidepresivos incluso con administración única, a diferencia de SSRI. También se sugirió que la tolerancia puede no inducirse para la acción similar a antidepresivos de la sustancia de ensayo.

Ejemplo 45

Modelo de ratón con enfermedad de Parkinson inducida por reserpina

(Método de ensayo)

Se obtuvieron ratones macho ICR (5 semanas de edad, Japan SLC), y se usaron después de un período de aclimatación (de 5 a 12 días).

El modelo de EP se preparó con referencia al informe de Hille et al. (Exp. Neurol., 2001, 172:189). Se preparó administrando por vía intraperitoneal reserpina (5 mg/kg) de 18 a 24 horas antes del inicio del ensayo. El ensayo se realizó administrando subcutáneamente un compuesto de ensayo a cada ratón el día del ensayo, poniendo inmediatamente el ratón en una jaula para monitorizar la actividad locomotora, y midiendo la distancia de migración durante 60 minutos.

(Resultados de ensayo)

Dado que la administración de la sustancia de ensayo (el compuesto descrito en el ejemplo 7 mencionado anteriormente) a 10 mg/kg aumentó significativamente el comportamiento exploratorio, y también, se encontró una tendencia de aumento del comportamiento de pie, aunque no fue significativo (P = 0,16), se sugirió el efecto de curación de la enfermedad de Parkinson de la sustancia de ensayo.

Ejemplo 46

Evaluación usando un modelo de vejiga hiperactiva inducida por infarto cerebral de rata

(Método de ensayo)

Se preparó un modelo transitorio de oclusión de arteria cerebral media usando ratas macho SD de 8 semanas de edad bajo anestesia por inhalación de isoflurano. Al día siguiente, el cuello uterino estaba ligeramente abierto nuevamente bajo la anestesia por inhalación de isoflurano, y se fijó un catéter para la administración en la vena yugular, y se condujo a la espalda. También se realizó una operación de cistometría, y el otro extremo de una cánula insertada en la vejiga se condujo a la espalda, y se conectó a una cánula giratoria.

El día 4 después de la operación de isquemia cerebral, se realizó la cistometría sin anestesia y sin restricción. La presión intravesical se midió durante el período estable, después se administró un medio por vía intravenosa, y el valor de la presión se midió durante aproximadamente 30 minutos como un valor antes de la administración de la sustancia de ensayo. A continuación, la sustancia de ensayo se administró de manera acumulativa y por vía intravenosa desde la dosis más baja a intervalos de aproximadamente 30 minutos, y el valor se midió durante aproximadamente 30 minutos después de cada administración. Para las ratas que se determinó que mostraban polaquiuria (el intervalo de micción fue de 10 minutos o menos) en la medición antes de la administración, se midieron la presión intravesical estática, la presión en el momento de la micción, el intervalo de micción, y la cantidad de micción única en cada punto de tiempo.

(Resultados de ensayo)

Los resultados de la medición se muestran en la tabla 8.

Como se ve claramente a partir de los resultados mostrados en la tabla 8, la sustancia de ensayo (el compuesto descrito en el ejemplo 7 mencionado anteriormente) no afectó a la presión intravesical estática y la presión en el momento de la micción en todas las dosis. Por otro lado, el intervalo de micción y la cantidad de micción única mostraron una tendencia creciente dependiente de la dosis, y, por lo tanto, se sugirió la acción de mejora de polaquiuria de la sustancia de ensayo.

[Tabla 8]

Media ± E. T. (n = 5)

Ejemplo 47

Ensayo de estabilidad metabólica

(Método de ensayo)

Se hicieron reaccionar microsomas hepáticos humanos y una sustancia de ensayo durante un período de tiempo determinado (de 0 a 60 minutos). La sustancia de ensayo, que no se metabolizó en la muestra de reacción, se midió, y se calculó la relación restante. La relación de sustancia de ensayo restante en el momento en que el tiempo de reacción es 0 hora se toma como el 100 %. La relación restante después de la incubación se representó gráficamente frente al tiempo como un gráfico logarítmico lineal para obtener una línea de regresión (y = 100e-kt, k = inclinación de la línea recta: constante de velocidad de depuración), y la depuración metabólica CLint (ml/min/kg) se calculó usando la siguiente ecuación.

CL¡nt* = k(-min) x 52,5 (mg de proteína de EM/g de hígado) x 26 (g de hígado/kg)/proteína de EM (mg de proteína de EM/ml)

*: Davies, B. y Morris T., Physiological parameters in laboratory animals and humans, Pharm. Res., 10(7): 1093-1095, 1993

(Resultados de ensayo)

Los resultados de ensayo se muestran en la tabla 9.

[Tabla 9]

Compuesto comparativo 1: WO2013/35833, ejemplo 93 (compuesto 104)

Como se ve claramente a partir de los resultados mostrados en la tabla 9, se reveló que los compuestos de la presente invención tienen una estabilidad metabólica superior. Por otro lado, se reveló que los compuestos descritos en el documento WO2013/35833 (documento de patente 4) incluyen aquellos que muestran una mala estabilidad metabólica.

Descripción de las notaciones

En las figuras 1 a 6, los ejes verticales indican la relación de tiempo de permanencia de ruta de recorrido sin pared, y los ejes horizontales indican el fármaco de ensayo y la dosis del mismo.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES

   Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I):

   

   (en la que R1 representa hidrógeno; alquilo C^1-10; arilo C^6-10; alquenilo C^2-6; cicloalquilalquilo donde la fracción cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono; aralquilo donde la fracción arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono; cicloalquilo C^3-6; o heteroarilalquilo donde la fracción heteroarilo contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S como átomos constituyentes de anillo, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono,

   R2 representa un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N y O y al menos un átomo de carbono como átomos constituyentes de anillo, que contiene al menos un conjunto de átomos constituyentes de anillo adyacentes unidos por un doble enlace, y adicionalmente sustituido con al menos un grupo oxo; o un anillo heterocíclico que consiste en el anillo heterocíclico anterior y un anillo de benceno condensado al mismo; o 1-óxido de piridina;

   R2 se une a Y a través de un átomo de carbono como un átomo constituyente de anillo de R2,

   R3, R4 y R5, que son iguales o diferentes, representan hidrógeno; hidroxilo; halógeno; ciano; carbamoílo; alcoxilo C^1-6; ariloxilo C^6-10; alcanoiloxilo C^1-6; nitro; amino; alquilamino C^1-8; arilamino C^6-10; o acilamino donde la fracción acilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono,

   R6a y R6b, que son iguales o diferentes, representan hidrógeno; flúor; o hidroxilo, o R6a y R6b se combinan entre sí para representar =O,

   R7 y R8, que son iguales o diferentes, representan hidrógeno; flúor; o hidroxilo,

   R9 y R10, que son iguales o diferentes, representan hidrógeno; alquilo C^1-6; arilo C^6-10; heteroarilo que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S como átomos constituyentes de anillo; aralquilo donde la fracción arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono; heteroarilalquilo donde la fracción heteroarilo contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S como átomos constituyentes de anillo, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono; cicloalquilalquilo donde la fracción cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono; o alquenilo C^2-6,

   X representa O, o CH² , e

   Y representa C(=O),

   siempre que el alquilo C^1-10 sea R1; la fracción alquileno y la fracción cicloalquilo del cicloalquilalquilo donde la fracción cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono como R1; la fracción alquileno del aralquilo donde la fracción arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono como R1; y la fracción alquileno del heteroarilalquilo donde la fracción heteroarilo contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S como átomos constituyentes de anillo, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono como R1 puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de

   de 1 a 6 halógenos; hidroxilo; alcoxilo C¹-⁶; ariloxilo C⁶-¹⁰; alcanoilo C¹-⁶; alcanoiloxilo C¹-⁶ ; carboxilo; alcoxicarbonilo donde la fracción alcoxilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; carbamoílo; alquilcarbamoílo donde la fracción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; dialquilcarbamoílo donde cada fracción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; alquilsulfonilo donde la fracción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; aminosulfonilo; alquilsulfinilo donde la fracción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; alquiltio donde la fracción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; alcoxilo C^1-6 sustituido con de 1 a 6 halógenos; y arilcarbonilo donde la fracción arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono,

   el arilo C^6-10 como R1; la fracción arilo del aralquilo donde la fracción arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono como R1; la fracción arilo del ariloxilo C^6-10 como R3, R4, o R5; la fracción arilo del arilamino C^6-10 como R3, R4, o R5; el arilo C^6-10 como R9 o R10; el heteroarilo que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S como átomos constituyentes de anillo como R9 o R10; la fracción arilo del aralquilo donde la fracción arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono como R9 o R10; y la fracción heteroarilo del heteroarilalquilo donde la fracción heteroarilo contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S como átomos constituyentes de anillo, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono como R9 o R10 puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de

   alquilo C¹-⁶ ; alcoxilo C¹-⁶; alcanoiloxilo C¹-⁶; hidroxilo; alcoxicarbonilo donde la fracción alcoxilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; carbamoílo; alquilcarbamoílo donde la fracción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; dialquilcarbamoílo donde cada fracción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; halógeno; nitro; ciano; alquilo C^1-6 sustituido con de 1a 3 halógenos; alcoxilo C^1-6 sustituido con de 1a 3 halógenos; fenilo; heteroarilo que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S como átomos constituyentes de anillo; fenoxilo; fenilalquilo donde el alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono; y metilendioxilo,

   el anillo heterocíclico como R2 puede tener, además del grupo oxo, los sustituyentes que puede tener el arilo C^6-10 como R1 mencionados anteriormente,

   cuando R1 es alquilo C¹-¹⁰, puede estar sustituido con NR11R12, donde R11 y R12, que son iguales o diferentes, representan hidrógeno; alquilo C¹-¹⁰; o aralquilo donde la fracción arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono; o R11, R12, el átomo de nitrógeno al que se unen R11 y R12, y opcionalmente, 1 o 2 heteroátomos pueden combinarse entre sí para formar un anillo de 5 a 7 miembros, y la fracción alquileno del aralquilo donde la fracción arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono como R1 puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de fenilo, y alquilo C^1-6 sustituido con de 1a 3 halógenos),

   un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

   El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según la reivindicación 1, en el que R1 es alquilo C¹-¹⁰; cicloalquilalquilo donde la fracción cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono; o aralquilo donde la fracción arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono.

   El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según la reivindicación 1, en el que R1 es cicloalquilalquilo donde la fracción cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono;

   en el que R1 es alquilo C^2-6 sustituido con hidroxilo; alquilo C^1-6 sustituido con de 1a 6 halógenos; o alquilo C^2-6 sustituido con alcoxilo C¹-⁶; o

   en el que R1 es alilo, fluoropropilo, 2-(piridin-3-il)etilo, 2-(metilsulfonil)etilo, o 2-(aminosulfonil)etilo.

   El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es 1-óxido de piridina, que puede estar sustituido con de 1a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-10 sustituido con de 1a 3 átomos de flúor, y alquilo C^1-10 no sustituido;

   en el que R2 es piridin-2(1H)-ona, que puede estar sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-10 sustituido con de 1a 3 átomos de flúor, y alquilo C^1-10 no sustituido;

   en el que R2 es piridin-4(1H)-ona, que puede estar sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-10 sustituido con de 1a 3 átomos de flúor, y alquilo C^1-10 no sustituido;

   en el que R2 es piridazin-3(2H)-ona, que puede estar sustituido con de 1a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-10 sustituido con de 1a 3 átomos de flúor, y alquilo C^1-10 no sustituido;

   en el que R2 es pirazin-2(1H)-ona, que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-10 y alquilo C^1-10 sustituido con de 1a 3 átomos de flúor;

   en el que R2 es 4H-piran-4-ona, o 2H-piran-2-ona, que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-10 sustituido con de 1a 3 átomos de flúor, y alquilo C^1-10 no sustituido;

   en el que R2 es quinolin-2(1H)-ona, que puede estar sustituido con de 1a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-10 sustituido con de 1a 3 átomos de flúor, y alquilo C^1-10 no sustituido; o

   en el que R2 es pirimidin-4(3H)-ona, o pirimidin-2,4(1H,3H)-diona, que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-10 sustituido con de 1 a 3 átomos de flúor, y alquilo C^1-10 no sustituido.

   El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,

   en el que R2 es 1-óxido de piridina;

   en el que R2 es piridin-2(1H)-ona; 1 -(alquil C1-a)piridin-2(1H)-ona; o 6-(alquil C1-a)piridin-2(1H)-ona;

   en el que R2 es piridin-4(1H)-ona, o 1 -(alquil C1-a)piridin-4(1H)-ona;

   en el que R2 es piridazin-3(2H)-ona;

   en el que R2 es pirazin-2(1H)-ona;

   en el que R2 es 4H-piran-4-ona, o 2H-piran-2-ona;

   en el que R2 es quinolin-2(1H)-ona; o

   en el que R2 es pirimidin-4(3H)-ona, o pirimidin-2,4(1H,3H)-diona.

   El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que X es CH². El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que uno de R3 y R4 es hidroxilo, y el otro es hidrógeno.

   El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,

   en el que R3 es halógeno; ciano; carbamoílo; alcoxilo C¹-a; alcanoiloxilo C¹-a; amino; o

   acilamino donde la fracción acilo tiene de 2 a a átomos de carbono, R4 es hidrógeno o hidroxilo, y R5 es hidrógeno;

   en el que R3 es hidroxilo; carbamoílo; o alcanoiloxilo C¹-a, R4 es hidrógeno, y R5 es hidrógeno;

   en el que R3 es hidroxilo, R4 es hidrógeno, y R5 es hidrógeno; o

   en el que todos de R3, R4, y R5 son hidrógenos.

   a0

   El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que todos de R6a, R6b, R7, R8, R9, y R10 son hidrógenos.

   El compuesto representado por la fórmula general (I) mencionada anteriormente, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según la reivindicación 1, en el que:

   R5, R6a, R6b, R7, R8, R9, y R10 son hidrógenos,

   R1 es hidrógeno; alquilo C¹-⁶ ; alquenilo C²-⁶ ; cicloalquilalquilo donde la fracción cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono; o aralquilo donde la fracción arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono,

   R2 es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N y O y al menos un átomo de carbono como átomos constituyentes de anillo, que contiene al menos un conjunto de átomos constituyentes de anillo adyacentes unidos por un doble enlace, y adicionalmente sustituido con al menos un grupo oxo; o un anillo heterocíclico que consiste en el anillo heterocíclico anterior y un anillo de benceno condensado al mismo, o 1-óxido de piridina,

   R2 se une a Y a través de un átomo de carbono de R2 como un átomo constituyente de anillo,

   R3y R4, que son iguales o diferentes, representan hidrógeno; hidroxilo; halógeno; ciano; carbamoílo; alcoxilo C¹-⁶ ; ariloxilo C⁶-¹⁰; alcanoiloxilo C¹-⁶ ; amino; o acilamino donde la fracción acilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono,

   X es CH² , e

   Y es C(=O),

   siempre que el alquilo C^1-6 sea R1; la fracción alquileno y la fracción cicloalquilo del cicloalquilalquilo donde la fracción cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono como R1; y la fracción alquileno del aralquilo donde la fracción arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono como R1 puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de

   de 1 a 6 halógenos; hidroxilo; alcoxilo C¹-⁶; ariloxilo C⁶-¹⁰; alcanoilo C¹-⁶; alcanoiloxilo C¹-⁶ ; carboxilo; alcoxicarbonilo donde la fracción alcoxilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; carbamoílo; alquilcarbamoílo donde la fracción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; dialquilcarbamoílo donde cada fracción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; alquilsulfonilo donde la fracción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; aminosulfonilo; alquilsulfinilo donde la fracción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; alquiltio donde la fracción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; alcoxilo C^1-6 sustituido con de 1 a 6 halógenos; y arilcarbonilo donde la fracción arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono,

   la fracción arilo del aralquilo donde la fracción arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono como R1; y la fracción arilo del ariloxilo C^6-10 como R3 o R4 puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de

   alquilo C¹-⁶ ; alcoxilo C¹-⁶; alcanoiloxilo C¹-⁶; hidroxilo; alcoxicarbonilo donde la fracción alcoxilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; carbamoílo; alquilcarbamoílo donde la fracción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; dialquilcarbamoílo donde cada fracción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; halógeno; nitro; ciano; alquilo C^1-6 sustituido con de 1a 3 halógenos; alcoxilo C^1-6 sustituido con de 1a 3 halógenos; fenilo; heteroarilo que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S como átomos constituyentes de anillo; fenoxilo; fenilalquilo donde el alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono; y metilendioxilo,

   el anillo heterocíclico como R2 puede tener, además del grupo oxo, al menos uno de los sustituyentes que puede tener la fracción arilo del aralquilo donde la fracción arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono como R1 mencionados anteriormente, y

   la fracción alquileno del aralquilo donde la fracción arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono como R1 puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de fenilo, y alquilo C^1-6 sustituido con de 1a 3 halógenos.

   El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según la reivindicación 10, en el que R1 es alquilo C¹-⁶ ; cicloalquilalquilo donde la fracción cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono; o aralquilo donde la fracción arilo tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono.

   El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según la reivindicación 10, en el que R1 es cicloalquilalquilo donde la fracción cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y la fracción alquileno tiene de 1 a 5 átomos de carbono; en el que R1 es alquilo C^2-6 sustituido con hidroxilo; alquilo C^1-6 sustituido con de 1a 6 halógenos; o alquilo C^2-6 sustituido con alcoxilo C¹-⁶; o

   en el que R1 es alilo, fluoropropilo, 2-(piridin-3-il)etilo, 2-(metilsulfonil)etilo, o 2-(aminosulfonil)etilo.

   El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1, y 10 a 12, en el que R2 es 1-óxido de piridina, piridin-2(1H)-ona, piridin-4(1H)-ona, piridazin-3(2H)-ona, pirazin-2(1H)-ona, 4H-piran-4-ona, 2H-piran-2-ona, quinolin-2(1H)-ona, pirimidin-4(3H)-ona, o pirimidina-2,4(1H,3H)-diona, que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C^1-10 sustituido con de 1a 3 átomos de flúor, y alquilo C^1-10 no sustituido.

   El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13,

   en el que R2 es 1-óxido de piridina, que puede estar sustituido con de 1a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-10 y alquilo C^1-10 sustituido con de 1a 3 átomos de flúor;

   en el que R2 es piridin-2(1H)-ona, que puede estar sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-10 y alquilo C^1-10 sustituido con de 1a 3 átomos de flúor;

   en el que R2 es piridin-4(1H)-ona, que puede estar sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-10 sustituido con de 1a 3 átomos de flúor, y alquilo C^1-10 no sustituido;

   en el que R2 es piridazin-3(2H)-ona, que puede estar sustituido con de 1a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-10 sustituido con de 1a 3 átomos de flúor, y alquilo C^1-10 no sustituido;

   en el que R2 es pirazin-2(1H)-ona, que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-10 sustituido con de 1a 3 átomos de flúor, y alquilo C^1-10 no sustituido;

   en el que R2 es 4H-piran-4-ona, o 2H-piran-2-ona, que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-10 sustituido con de 1a 3 átomos de flúor, y alquilo C^1-10 no sustituido;

   en el que R2 es quinolin-2(1H)-ona, que puede estar sustituido con de 1a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-10 sustituido con de 1a 3 átomos de flúor, y alquilo C^1-10 no sustituido; o

   en el que R2 es pirimidin-4(3H)-ona, o pirimidin-2,4(1H,3H)-diona, que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-10 sustituido con de 1 a 3 átomos de flúor, y alquilo C^1-10 no sustituido.

   El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14,

   en el que R2 es 1-óxido de piridina;

   en el que R2 es piridin-2(1H)-ona; 1 -(alquil C1-6)piridin-2(1H)-ona; o 6-(alquil C1-6)piridin-2(1H)-ona;

   en el que R2 es piridin-4(1H)-ona, o 1 -(alquil C1-6)piridin-4(1H)-ona;

   en el que R2 es piridazin-3(2H)-ona;

   en el que R2 es pirazin-2(1H)-ona;

   en el que R2 es 4H-piran-4-ona, o 2H-piran-2-ona;

   en el que R2 es quinolin-2(1H)-ona; o

   en el que R2 es pirimidin-4(3H)-ona, o pirimidin-2,4(1H,3H)-diona.

   El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1, y 10 a 15,

   en el que uno de R3 y R4 es hidroxilo, y el otro es hidrógeno;

   en el que R3 es halógeno; ciano; carbamoílo; alcoxilo C-i-a; alcanoiloxilo C-i-a; amino; o acilamino donde la fracción acilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y R4 es hidrógeno o hidroxilo;

   en el que R3 es hidroxilo; carbamoílo; o alcanoiloxilo Ci-a, y R4 es hidrógeno;

   en el que R3 es hidroxilo, y R4 es hidrógeno; o

   en el que R3 y R4 son hidrógenos.

   Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de:

   1-óxido de 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridina,

   1-óxido de 4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridina,

   3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,a,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridin-2(1H)-ona,

   1- óxido de 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridina,

   5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,a,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridin-2(1H)-ona,

   3-((1S,3aR,5aS,aR,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,a,7,11c-octahidro-1H-a,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona,

   a-((1S,3aR,5aS,aR,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,a,7,11c-octahidro-1H-a,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridin-2(1H)-ona,

   3- ((1S,3aR,5aS,aR,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,a,7,11c-octahidro-1H-a,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-a-metilpiridin-2(1H)-ona,

   5-((1S,3aR,5aS,aR,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,a,7,11c-octahidro-1H-a,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona,

   a-((1S,3aR,5aS,aR,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,a,7,11c-octahidro-1H-a,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona,

   4- ((1S,3aR,5aS,aR,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,a,7,11c-octahidro-1H-a,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridin-2(1H)-ona,

   5- ((1S,3aR,5aS,aR,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,a,7,11c-octahidro-1H-a,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona,

   3- ((1S,3aR,5aS,aR,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,a,7,11c-octahidro-1H-a,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridin-4(1H)-ona,

   2- ((1S,3aR,5aS,aR,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,a,7,11c-octahidro-1H-a,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridin-4(1H)-ona,

   4- ((1S,3aR,5aS,aR,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,a,7,11c-octahidro-1H-a,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona,

   a-((1S,3aR,5aS,aR,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,a,7,11c-octahidro-1H-a,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridazin-3(2H)-ona,

   4-((1S,3aR,5aS,aR,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,a,7,11c-octahidro-1H-a,11ba3

   (epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)quinolin-2(1H)-ona,

   5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-odahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-2H-piran-2-ona,

   2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(cidopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-4H-piran-4-ona,

   2- ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ddopropNmetN)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-odahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-1-metilpiridin-4(1H)-ona,

   5- ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(cidopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)pirazin-2(1H)-ona,

   1-óxido de 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-acetoxM4-(ciclopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridina,

   6- ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(cidopropilmetil)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e[indol-3-carbonil)piridin-2(1H)-ona,

   3- ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ddopropNmetN)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-odahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)pirazin-2(1H)-ona,

   6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(cidopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona,

   6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(cidopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-1-etilpiridin-2(1H)-ona,

   6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(cidopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)pirimidin-4(3H)-ona, y

   5- ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(cidopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-1-etilpiridin-2(1H)-ona,

   6- ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5ametanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridin-2(1H)-ona,

   4- ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(cidopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-1-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona,

   5- doro-3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ddopropNmetN)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-odahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridin-2(1H)-ona,

   5- ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(cidopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-1,3-dimetilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona, y

   6- ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-metoxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-odahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridin-2(1H)-ona,

   un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

   El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según la reivindicación 17, en el que el compuesto es

   1-óxido de 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-odahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridina.

   Compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según la reivindicación 17, en el que el compuesto es

   3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridin-2(1H)-ona.

   El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según la reivindicación 17, en el que el compuesto es

   6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(cidopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)piridin-2(1H)-ona.

   21. El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según la reivindicación 17, en el que el compuesto es

   5- ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona.

   22. El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según la reivindicación 17, en el que el compuesto es

   6- ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona.

   23. El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según la reivindicación 17, en el que el compuesto es

   5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(ciclopropilmetil)-10-hidroxi-2,3,3a,4,5,6,7,11c-octahidro-1H-6,11b-(epiminoetano)-1,5a-metanonafto[1,2-e]indol-3-carbonil)-1-etilpiridin-2(1H)-ona.

   24. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 23.

   25. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 17.

   26. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 18.

   27. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 19.

   28. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 20.

   29. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 21.

   30. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 22.

   31. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 23.

   32. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 como principio activo.

   33. El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para el uso de mejorar, prevenir o tratar dolor, ansiedad, depresión, enfermedad de Parkinson, polaquiuria o incontinencia urinaria, o glaucoma.

   34. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 31 para el uso de mejorar, prevenir o tratar dolor, ansiedad, depresión, enfermedad de Parkinson, polaquiuria o incontinencia urinaria, o glaucoma.