JP4417451B2 - 新規な二置換ｔｒａｎｓ−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
新規な二置換ｔｒａｎｓ−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4417451B2 JP4417451B2 JP24691098A JP24691098A JP4417451B2 JP 4417451 B2 JP4417451 B2 JP 4417451B2 JP 24691098 A JP24691098 A JP 24691098A JP 24691098 A JP24691098 A JP 24691098A JP 4417451 B2 JP4417451 B2 JP 4417451B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hexahydro
- trans
- naphtho
- oxazine
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 N*1CC(CCc(c2c3)ccc3N)C2OCC1 Chemical compound N*1CC(CCc(c2c3)ccc3N)C2OCC1 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規な二置換trans−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【課題を解決するための手段】
本発明は、より詳細には、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１１】
【０００４】
｛式中、Ａは、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基、（Ｃ3−Ｃ10）アルケニル基又は（Ｃ3−Ｃ10）アルキニル基〔ここで、それぞれの基は、直鎖状又は分岐状であり、それぞれの基は、場合により、３〜８個の炭素原子を有する１個以上のシクロアルキル基、又はフェニル、チエニル及びピリジル基から選ばれる芳香環基（ここで、それぞれのフェニル、チエニル及びピリジル基は、場合により、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、並びにアルキル基及びアルコキシ基（ここで、それぞれのアルキル基及びアルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を有し、直鎖状又は分岐状である）から選ばれた１個以上の置換基で置換される）で置換される〕を表し；
Ｅは、
【０００５】
【化１２】
【０００６】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子を表すか、又は上記Ａで示された意味を有し、Ｒ3は、水素原子又は１〜５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状アルキル基を表す）｝で示される、ラセミ形態もしくは光学異性体の形態での化合物、及び薬学的に許容される酸を付加したその塩に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
式（Ｉ）の化合物は、強力なドーパミン作動性リガンドとして、in vitroでもin vivoでも作用する。ドーパミン作動性化合物は、精神疾患における、また心臓周辺血管の疾患における有益な効果のために、治療上に広く使用されている。
【０００８】
５つのドーパミン作動性受容体サブタイプ（Ｄ1〜Ｄ5）は、現在、クローン化され、特徴づけられている。一般に、大多数の薬剤は、遮断剤（すなわち拮抗剤）としても、又は活性剤（すなわち作用剤）としても、Ｄ2サブタイプの作用のために、ドーパミン作動系に作用する。それらの薬剤は、非常に多くの副作用：すなわち前者の場合には、遅発性運動障害、過プロラクチン血症、無月経、また後者の場合には、心臓血管系及び運動系に対する作用がある。
【０００９】
Ｄ2受容体と違って、Ｄ3受容体の濃度は、黒質線状体核（nigrostriated nucleus）及び乳酸依存性細胞中では非常に低い。一方、Ｄ3受容体の濃度は、Ｄ2受容体のように、周縁系では非常に高い。それら２つのサブタイプの受容体の場所におけるこの大きな相違は、選択的にＤ3サブタイプに作用し、かつ上記のようなＤ2サブタイプと典型的に組み合わせて、副作用を最小とするか、又は消失させる新薬の研究を奨励する。
【００１０】
今に至るまで、上記のように作用する生成物は、ほとんど知られていない。
【００１１】
先行技術は、アミノテトラリンの三環化合物（米国特許第５，４８６，６１１号明細書を参照されたい）を記載している。しかしながら、それらの化合物は、セロトニン作動性系に、さらに正確には５ＨＴ1A受容体サブタイプに、選択的に作用する。本発明の化合物は、構造によっても作用の特異性によっても、それらの化合物とは異なる。
【００１２】
本発明の化合物について、in vitroで実施された研究（クローン化ヒトＤ2及びＤ3受容体との結合試験）により、本発明の化合物は、Ｄ3受容体の選択的なリガンドとして作用し、Ｄ2受容体に対してほとんど親和性を有さないことが証明された。
【００１３】
その特徴は、本発明の化合物を、示された低レベルの副作用という観点から、特に価値あるものにする。
【００１４】
いくつかのin vivoの試験により、（ラットの腹側被蓋部分（ventral tegmentum area）での細胞外単一電気活性度を記録する）作用機序、及びそれらを中枢神経系の非常に多くの疾患の治療に使用する価値が確認された。
【００１５】
本発明の化合物は、ラットにおける超音波発声試験、強制水泳試験、及び６−ＯＨ−ＤＰＡＴで障害を起こさせたラットの「回転」試験で、それらの活性を特に証明した。
【００１６】
このようにして得られた結果により、本発明の生成物は、不安、抑鬱症、攻撃性、パーキンソン病及び精神分裂症の治療に用いられる。
【００１７】
本発明は、また、式（II）：
【００１８】
【化１３】
【００１９】
（式中、Ａは、前記のとおりである）
のトランス化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と、ピリジンの存在下で反応させて、式（III）：
【００２０】
【化１４】
【００２１】
（式中、Ａは、前記のとおりである）
のトランス化合物を得て、
該化合物を：
シアン化亜鉛及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と、ジメチルホルムアミド中で、上昇させた温度で反応させて、式（Ｉａ）：
【００２２】
【化１５】
【００２３】
（式中、Ａは、前記のとおりである）
の化合物を得るか、
又はｎ−ブチルビニルエーテルと、ヘック（Heck）反応条件下で反応させて、式（Ｉｂ）：
【００２４】
【化１６】
【００２５】
（式中、Ａは、前記のとおりである）
のトランス化合物を得るか、
及び、場合により、
前に得られた化合物（Ｉａ）を、還流しながら塩化水素酸及び酢酸の混合物で処理して、式（Ｉｃ）：
【００２６】
【化１７】
【００２７】
（式中、Ａは、前記のとおりである）
のトランス化合物を得るか、
該化合物（Ｉｃ）を、場合により：
式（IV）：
Ｒ3−ＯＨ （IV）
（式中、Ｒ3は、前記のとおりである）
の化合物で、塩化水素酸の存在下で処理して、式（Ｉｄ）：
【００２８】
【化１８】
【００２９】
（式中、Ａ及びＲ3は、前記のとおりである）
のトランス化合物を得るか、
又は式（Ｖ）：
【００３０】
【化１９】
【００３１】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、前記のとおりである）
の化合物を、２−（１Ｈ−ベンゾチアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、トリエチルアミン及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下、塩化メチレン中で処理して、式（Ｉｅ）：
【００３２】
【化２０】
【００３３】
（式中、Ａ、Ｒ1及びＲ2は、前記のとおりである）
のトランス化合物を得ること、
を特徴とする製造方法にも関する。
【００３４】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）及び（Ｉｅ）のトランス化合物の全体は、式（Ｉ）のトランス化合物の全体を構成する。
【００３５】
式（II）の出発物質は、文献中に記述された方法によって、既知の物質から出発して製造される。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物の光学活性体は、式（II）の出発物質の光学活性体から出発するか、又は文献から既知の方法により式（Ｉ）の化合物のラセミ体を分離することによって得られる。
【００３７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又はその生理学的に許容される塩を活性成分として、１つ以上の適切な薬学的賦形剤と混合し、又は組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【００３８】
このようにして得られた医薬組成物は、一般的には、０．５〜２５mgの活性成分を含有する剤型で提供される。これらは、例えば、錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、坐剤、又は注射もしくは内服用溶液の剤型とすることができ、経口、直腸内又は非経口経路で投与できる。
【００３９】
投与量は、年齢と体重、投与経路、疾患の性質及び組み合わせる治療に応じて変更することができ、活性成分０．５〜２５mgを一日当たり１〜３回の範囲で変更できる。
【００４０】
【実施例】
以下の実施例は、本発明を説明するものであり、本発明を限定しない例として示したものである。融点は、コフラーホットプレートを用いる（Ｋ）か、又は顕微鏡下でホットプレートを用いて（ＭＫ）測定した。プロトン核磁気共鳴スペクトル分析（ＮＭＲ）は、特にことわらない限り、２００MHzで実施した。
【００４１】
実施例１：trans−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−シアノ−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン及びその塩酸塩
工程Ａ：trans−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−〔（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ〕−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン
トリフルオロメタンスルホン酸無水物１８．７mlを、ピリジン１７ml中にtrans−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−ヒドロキシ−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン２１．０ｇを含む溶液に、温度を０〜５℃に維持しながら、徐々に加えた。０℃で１時間撹拌後、反応混合物を真空中で濃縮した。揮発残留物を、シリカカラム（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＣＯＯＣ2Ｈ5；８５／１５）でクロマトグラフに付して、目的生成物２２．４ｇを得た。融点：５６〜５７℃（Ｋ）、収率６９％。
【００４２】
工程Ｂ：標題化合物
引き続いて、Ｚｎ（ＣＮ）2２．３９ｇ及びＰｄ〔Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3〕4１．３４ｇを、室温で、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５５ml中に工程Ａの標題化合物１１．０ｇを含む脱気した溶液に加えた。反応混合物を、８０℃で３時間加熱した。引き続いて、Ｚｎ（ＣＮ)2２．３９ｇ及びＰｄ〔Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3〕4１．３４ｇを、８０℃で反応混合物に再度加えた。８０℃で１８時間加熱した後、反応生成物を水５００ml中に注いだ。混合物をエチルエーテルで抽出した。有機相を合わせて、１N ＨＣｌで４回抽出した。水相を合わせて、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とし、エチルエーテルで抽出した。有機相を合わせて、食塩水で１度洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、所望の生成物６．２７ｇを得た。生成物１ｇを、シリカカラム（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＣＯＯＣ2Ｈ5；９０／１０）のクロマトグラフに付し、目的の塩基０．６６ｇを得て、その塩酸塩を、酢酸エチルから結晶化した。融点：２０１〜２０３℃（ＭＫ）、昇華：１９０〜１９５℃。
【００４３】
【表１】
【００４４】
実施例２：trans−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−カルバモイル−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン
エタノール３７ml及びＫＯＨ０．６ｇ中に実施例１の標題化合物１ｇを含む溶液を、還流しながら加熱した。４８時間後、反応混合物を、真空中で濃縮した。残留物を、９５：５ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ混合物２００ml中に溶解した。溶液を食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、固体０．８ｇを得た。これをメタノールから再結晶させた。融点：２００〜２０２℃（ＭＫ）、収率７２％。
【００４５】
【表２】
【００４６】
実施例３：（＋）−trans−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−カルバモイル−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン
実施例２の標題化合物２ｇを、キラルな吸着体（ChiralAD（登録商標）、溶離剤：エタノール１００％、流速：５ml/min、検出：２４０nm）の順相高圧クロマトグラフィーでクロマトグラフに付して、保持時間が最小のエナンチオマー０．７２ｇを得た。メタノールから再結晶して、標題生成物（エナンチオマー過剰率＞９９％）０．７ｇを得た。融点：２００〜２０２℃（ＭＫ）。
【００４７】
【表３】
【００４８】
【表４】
【００４９】
実施例４：（−）−trans−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−カルバモイル−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン
実施例２の標題化合物２ｇを、キラルな吸着体（ChiralAD（登録商標）、溶離剤：エタノール１００％、流速：５ml/min、測定：２４０nm）の順相高圧クロマトグラフィーでクロマトグラフに付して、保持時間が最大のエナンチオマー０．７１ｇを得た。メタノールから再結晶して標題生成物（エナンチオマー過剰率＞９９％）０．６９ｇを得た。融点：２００〜２０２℃（ＭＫ）。
【００５０】
【表５】
【００５１】
【表６】
【００５２】
実施例５：trans−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン及びその塩酸塩
工程Ａ：trans−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン−９−カルボン酸塩酸塩
氷酢酸６８ml中に実施例１の標題化合物６．１４ｇを含む溶液に、３６％塩化水素酸６８mlを、室温で加えた。１８時間還流した後、反応混合物を乾燥した。固体残留物を、エチルエーテル中で粉砕し、ろ過し、乾燥して、白色粉末８．６５ｇを得た。水８０mlから再結晶化させて、所望の生成物６．９ｇを得た。融点：２６０℃（Ｋ）、収率８９％。
【００５３】
工程Ｂ：実施例の標題化合物
上記で得られた化合物１ｇ、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）１．１３ｇ及びトリエチルアミン１．１mlを塩化メチレン１４ml中に含む溶液に、モノメチルアミンを室温で１時間かけて加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を塩化メチレンで希釈して、１N ＮａＯＨで１回、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで真空中で濃縮した。固体残留物（１．１４ｇ）を、酢酸エチル１００mlから再結晶して、標題化合物０．４１ｇを得た。融点：１７９〜１８０℃（Ｋ）、収率：４４％。
【００５４】
【表７】
【００５５】
実施例６：trans−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン
実施例５、工程Ａで得られた生成物１ｇを、（モノメチルアミンの代わりにジメチルアミンを使用して）実施例５、工程Ｂに記載されたように処理し、イソプロピルエーテル中で固化させた後、標題化合物０．４６ｇを得た。融点：８５〜８７℃（ＭＫ）、収率：４７％。
【００５６】
【表８】
【００５７】
実施例７：trans−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−（Ｎ−ブチルカルバモイル）−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン
実施例５、工程Ｂで得られた生成物１ｇ、ＴＢＴＵ１．１３ｇ及びｎ−ブチルアミン０．２６ｇを、塩化メチレン１４ml中に室温で懸濁させた。トリエチルアミン１．１mlを室温で加えて、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈して、１N ＮａＯＨで１回、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで真空中で濃縮した。油状の残留物を、イソプロピルエーテル中で固化させて、標題生成物０．６ｇを得た。融点：１２８〜１３１℃、収率：５６％。
【００５８】
【表９】
【００５９】
実施例８：trans−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−（Ｎ−ｐ−メトキシフェニルカルバモイル）−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン
実施例５、工程Ｂで得られた生成物０．８ｇ、ＴＢＴＵ０．９ｇ、触媒量の４−ジメチルアミノピリジン及びｐ−メトキシアニリン０．３５ｇを、塩化メチレン１１ml中に室温で懸濁させた。トリエチルアミン０．９mlを加えて、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、塩化メチレンで希釈して、１N ＮａＯＨで１回、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで真空中で濃縮した。固体残留物を、酢酸エチルから再結晶して、標題生成物０．４２ｇを得た。融点：１８５〜１８６℃、収率：４３％。
【００６０】
【表１０】
【００６１】
実施例９：trans−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−（Ｎ−ｐ−メトキシベンジルカルバモイル）−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン
実施例５、工程Ａで得られた生成物０．７ｇを、（ｎ−ブチルアミンの代わりにｐ−メトキシベンジルアミンを使用して）実施例７に記載されたように処理し、酢酸エチルから再結晶した後、標題化合物０．３４ｇを得た。融点：１４８〜１５０℃（ＭＫ）、収率３８％。
【００６２】
【表１１】
【００６３】
実施例１０：trans−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−エトキシカルバモイル−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン及びその塩酸塩
実施例１の標題化合物１ｇを、クロロホルム１５ml及びエタノール１５mlの混合物中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ガス状ＨＣｌ流を、１気泡ずつ１時間導入した。混合物を室温にして、２４時間撹拌した。次に、混合物を真空中で濃縮し、リン酸緩衝液１００mlに溶解して、室温で３日間撹拌した。溶液を１N水酸化ナトリウム溶液で塩基性にして、塩化メチレンで抽出した。揮発により、標題生成物１ｇを得た。この化合物を、４Nエーテル性塩化水素酸溶液で、その塩酸塩に変換した。重量：１．０５ｇ。融点：２２０〜２２１℃、収率：７９％。
【００６４】
【表１２】
【００６５】
実施例１１：trans−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−アセチル−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン及びその塩酸塩
実施例１の工程Ａで得られた化合物１．３ｇを、ＤＭＦ１０ml中に溶解した。室温で、トリエチルアミン０．５７ml、ｎ−ブチルビニルエーテル２．２２ml、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）プロパン４２mg及びＰｄ（−ＯＣＯ−ＣＨ3）2１９．３mgを加えた。溶液を８０〜９０℃で３時間加熱し、次に、室温に戻した後、１N ＨＣｌ１５mlを加えた。撹拌を１時間続けた。次に、反応混合物を１N ＨＣｌで希釈し、溶液をエーテルで数回洗浄した。水相を水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、塩化メチレンで４回抽出した。揮発とフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＣＯＯＣ2Ｈ5：９０／１０及び８０／２０）による精製により、目的生成物０．６１ｇを得た。その塩酸塩を、エーテル性塩化水素の反応により製造した。重量：０．５７ｇ。
融点：２２５〜２２６℃（ＭＫ）、収率：５４％。
【００６６】
【表１３】
【００６７】
実施例１２：薬理学的研究
Ａ．In vitro：ヒトＤ2及びＤ3受容体との結合の研究
・細胞培養
ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を、文献から既知の方法により、ヒトドーパミンＤ2又はＤ3受容体をコードする遺伝子によって、安定的な方法でトランスフェクトした。生来の細胞は、酵素ＤＨＦＲ（ジヒドロ葉酸レダクターゼ）を欠いていた。細胞を、５％ＣＯ2と９５％空気の湿潤雰囲気中、３７℃のインキュベーター中で培養した。Lipofection(Gibco)を用いて、トランスフェクションを行った。ヒトＤ2受容体及びフレオマイシン抵抗性遺伝子を同時にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞を、培地中のこの抗生物質の存在に対する耐性について選別した。ヒトＤ3受容体でトランスフェクトした細胞を、メトトレキサートの存在下で、ヒポキサンチン／チミジンを含有しない培地中で選別した。用いた培地の組成は、ＣＨＯ−Ｄ2については：１０％ウシ胎児血清とヒポキサンチン／チミジンで強化したＤＭＥＭ（ダルベッコ改良イーグル培地）；またＣＨＯ−Ｄ3については：１０％透析ウシ胎児血清で強化したＤＭＥＭである。集密期に細胞を採取し、次いで膜を調製した。
【００６８】
・膜調製物
数分後に、０．２％トリプシンの存在下で細胞を回収して、２，０００Gで５分間遠心分離した。細胞の塊を、５mMのＭｇＳＯ4を含有する、pH７．５の１０mMトリス−ＨＣｌ緩衝液に再懸濁し、次いでPolytron（登録商標）上に通した。次いで、ホモジネートを５０,０００Gで１５分間遠心分離し、塊を、以下の組成のインキュベーション緩衝液:すなわち１２０mMのＮａＣｌ、５mMのＫＣｌ、２mMのＣａＣｌ2及び５mMのＭｇＣｌ2を含有するpH７．５のトリス−ＨＣｌ５０mM中で、穏和な超音波により再懸濁した。次いで、膜をアリコートに分割して、実験日まで−８０℃で貯蔵した。
【００６９】
・結合実験
下記を含有する４００μmの最終体積において、ポリプロピレン管内でインキュベーションした：
Ｄ2及びＤ3受容体について、それぞれ０．１及び０．２nMで〔125Ｉ〕−ヨードスルプリド（Amersham）１００μl、
緩衝液（管の合計）１００μl、又は
１０μMラクロプリド（非特異的結合）１００μl、又は
化合物１００μl
０．２％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を加えた緩衝液中に、Ｄ2又はＤ3受容体を含有する膜調製物２００μl。
【００７０】
各化合物の濃度の範囲は、３度測定した少なくとも７点を含み、各実験を、少なくとも２回反復した。
【００７１】
３０℃で３０分間インキュベーションを続けた後、ブランドル（Brandle）装置上で迅速にろ過し、続いて１２０mMのＮａＣｌを含有するpH７．４のトリス−ＨＣｌ緩衝液で３回連続して洗浄することにより、インキュベーションを終結した。次いで、回収したフィルターを、ガンマ計数器を使用してカウントした。
【００７２】
・結果の解析
放射性リガンドの結合を５０％阻害する濃度を表すＩＣ50を、非線形回帰（プリズムグラフ法）で算出した。Ｋi値を、式Ｋ1＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋd）（式中、Ｌは、実験で使用した〔125Ｉ〕−ヨードスルプリドの濃度であり、Ｋdは、その解離定数である）から導出した。その結果を、ｐＫi（ｐＫi＝−ｌｏｇＫi）で表した。
【００７３】
ヒトＤ2及びＤ3受容体について、Ｋdは、それぞれ０．５nM及び１．３１nMであった。
【００７４】
・結果
例として、実施例３の生成物は、Ｄ3受容体について８、Ｄ2受容体について６．５のｐＫiを有していた。
【００７５】
Ｂ．In vivo
１．ラットにおける超音波発声試験
・原理
ラットを、以前に不快な経験（足に対する電気ショック）にあった環境に入れて、不安を、聞き取れない叫び（すなわち超音波発声）の発生で示した。生成物の抗不安作用の活性を、その発声持続時間の減少によって実証した。
【００７６】
・装置
音声吸収性の、換気付ボックス内に配置した標準ケージ（Coulbourn Instrument）を、電気ショックを与えることができる金属棒（ショック発生器と周波数帯変換器、Med Associates Inc）からなる床と、天井の中央に配置されたマイクロホンとを取り付けた。超音波を、可聴範囲（コウモリ検出器、Buitenbedrijf）に変換した。この方法で変換された信号にフィルターをかけて、次いで処理（ＲＴＳソフトウェア、Engineering Design）した。得られたスペクトログラムを、ＤＡＴテープに記録した。
【００７７】
・方法
体重１８０〜２００ｇの雄のウィスター系ラットを、到着次第、研究の開始前５日間から研究の終了まで、水と食料を自由に摂取できる４つのケージに入れた。使用した手順を、２４時間単位で、訓練、選択及び試験と呼ぶ３つの連続した段階に分けた。訓練期間の間、７分間にわたってランダムに割り当てられた６回の電気ショック（０．８mA、８秒）を受けるケージに、動物を個々に入れた。選択段階では、各動物を、１回のショックを受けるケージに２分間入れ、３０分後に動物をケージに戻して１０分間にわたって超音波発声を記録した。発声の持続時間が９０秒を超えない動物を、実験から除外した。試験段階では、生成物又は担体を２分間の終わりに投与することを除いては、選択段階と同様の方法で進めた。
【００７８】
結果
例として、以下の表に、１ml/kgの量を皮下に投与した実施例３の生成物の効果を示す。
【００７９】
【表１４】
【００８０】
０．０４mg/kg及び０．１６mg/kgの投与量で、生成物により、抗不安作用活性を示す発声持続時間がかなり減少した。
【００８１】
２．強制水泳試験
・原理
強制水泳試験（Porsolt R. et al. Eur. J. Pharmacol., 1978, 47, 379-91）は、実験を受けたことのない動物を、脱出できない水を満たした囲いの中に１５分間入れることによって、ラットに絶望状態を引き起こすことを含む行動試験である。最初の５分から１０分間、ラットは激しくもがくが、試験の最後には、ついに静止の姿勢を採る。次の日に、同じ囲いの中に入れると、動物は、大部分の試験の間（５分間の持続時間）静止のままである。抗抑制薬により、試験の間中、ラットの静止の持続時間は減少する。
【００８２】
・方法
自由に食料及び飲み物を摂取できるようにして、その前日に個々のケージに閉じ込めた平均体重１７０ｇのラットに、２日間にわたり、２４時間の間隔をおいて実験を実施した。１日目には、各ラットを、２５℃に保った水で１５cmの高さまで満たしたガラスシリンダー（直径２０cm×高さ４０cm）内に、１５分間入れた。２日目には、動物を、再度シリンダー内に５分間入れて、ラットが動かないでいる全時間（秒）を測定した。生成物又は溶媒は、試験開始３０分前に動物に投与した。
【００８３】
・結果
例として、本発明の生成物の活性を実証するために、実施例３の生成物の効果を、以下の表に記録した。
【００８４】
【表１５】
【００８５】
実施例３の生成物は、動物の静止時間を投与量に依存して減少させ、そのことによって４０mg/kg（皮下）のＩＤ50を有する優れた抗抑制効果を示した。
【００８６】
３．黒質の片側の傷害を有するラットにドーパミン作動性拮抗剤によって誘発された「回転」
・原理
神経毒６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨ−ＤＡ）を黒質（Substantia nigra）中の片側だけに注射することにより、傷害のある側のシナプス後部のドーパミン作動性受容体の過敏性のために、上昇黒質線状体経路に変質が起きる。そのような傷害を受けたラットでは、直接拮抗剤（アポモルフィン）の全身投与は、反対側への回転（傷害と反対側に）を誘発する。この試験により、パーキンソン病において治療に向けられる生成物の拮抗関係にあるドーパミン作動性を説明できるようになる。
【００８７】
・方法
傷害：ペントバルビタール（４０〜５０mg/kg、腹腔内）で麻酔をかけ、デシプラミン２５mg/kg（腹腔内）の投与を受けた体重２８０〜３３０ｇの雄のウィスターラットに、傷害を作った。動物をＫＯＰＦ定位装置に入れて、頭蓋骨をPellegrino and Cushman Atlas (1979)による方向に置いた。６−ＯＨ−ＤＡ（２μg/μl)溶液4μlを、マイクロ注射器を使用して、左黒質のレベル（Ａ＝２．４mm；Ｌ＝２．０mm；Ｖ＝３．１mm、interaural zero）にゆっくりと注射した(U. Ungerstedt, Acta Physiol. Scandi. Suppl., 1971, 367, 69-93)。
【００８８】
装置：ＲＯＴＡＣＯＵＮＴ装置（Columbus Co.、米国）を使用して、回転数と方向の記録を、コンピューターで自動的に行った。動物を、直径３０cm、高さ５０cmの平底シリンダー内に入れた。細い半剛性ケーブルを、前脚の下で動物の周りを一周させ、シリンダー上に位置してコンピューターと連結した光学計数セルに連結した。
【００８９】
傷害のある動物の選別：６−ＯＨ−ＤＡで傷害を引き起こして１ヵ月後の、適切な傷害を受けた動物を、ドーパミン作動性拮抗剤アポモルフィン（０．０４mg/kg、皮下）の投与後１時間内に実施された、少なくとも１５０回の反対側への回転という規準によって選別した。
【００９０】
方法：本発明の生成物を、ドーパミン作動性拮抗剤とともに交互に投与して、動物を、１週間に１度試験した。反対側への回転の記録を、ドーパミン作動性拮抗剤（Ｔ０）の注射とともに開始し、１時間続けた。各動物は、それ自身が対照である。
【００９１】
結果
例として、以下の表に、皮下投与した実施例３の生成物の効果を示す。
【００９２】
【表１６】
【００９３】
実施例３の生成物は、この試験で、０．０４mg/kgの投与量から有効である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規な二置換trans−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【課題を解決するための手段】
本発明は、より詳細には、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１１】
｛式中、Ａは、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基、（Ｃ3−Ｃ10）アルケニル基又は（Ｃ3−Ｃ10）アルキニル基〔ここで、それぞれの基は、直鎖状又は分岐状であり、それぞれの基は、場合により、３〜８個の炭素原子を有する１個以上のシクロアルキル基、又はフェニル、チエニル及びピリジル基から選ばれる芳香環基（ここで、それぞれのフェニル、チエニル及びピリジル基は、場合により、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、並びにアルキル基及びアルコキシ基（ここで、それぞれのアルキル基及びアルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を有し、直鎖状又は分岐状である）から選ばれた１個以上の置換基で置換される）で置換される〕を表し；
Ｅは、
【０００５】
【化１２】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子を表すか、又は上記Ａで示された意味を有し、Ｒ3は、水素原子又は１〜５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状アルキル基を表す）｝で示される、ラセミ形態もしくは光学異性体の形態での化合物、及び薬学的に許容される酸を付加したその塩に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
式（Ｉ）の化合物は、強力なドーパミン作動性リガンドとして、in vitroでもin vivoでも作用する。ドーパミン作動性化合物は、精神疾患における、また心臓周辺血管の疾患における有益な効果のために、治療上に広く使用されている。
【０００８】
５つのドーパミン作動性受容体サブタイプ（Ｄ1〜Ｄ5）は、現在、クローン化され、特徴づけられている。一般に、大多数の薬剤は、遮断剤（すなわち拮抗剤）としても、又は活性剤（すなわち作用剤）としても、Ｄ2サブタイプの作用のために、ドーパミン作動系に作用する。それらの薬剤は、非常に多くの副作用：すなわち前者の場合には、遅発性運動障害、過プロラクチン血症、無月経、また後者の場合には、心臓血管系及び運動系に対する作用がある。
【０００９】
Ｄ2受容体と違って、Ｄ3受容体の濃度は、黒質線状体核（nigrostriated nucleus）及び乳酸依存性細胞中では非常に低い。一方、Ｄ3受容体の濃度は、Ｄ2受容体のように、周縁系では非常に高い。それら２つのサブタイプの受容体の場所におけるこの大きな相違は、選択的にＤ3サブタイプに作用し、かつ上記のようなＤ2サブタイプと典型的に組み合わせて、副作用を最小とするか、又は消失させる新薬の研究を奨励する。
【００１０】
今に至るまで、上記のように作用する生成物は、ほとんど知られていない。
【００１１】
先行技術は、アミノテトラリンの三環化合物（米国特許第５，４８６，６１１号明細書を参照されたい）を記載している。しかしながら、それらの化合物は、セロトニン作動性系に、さらに正確には５ＨＴ1A受容体サブタイプに、選択的に作用する。本発明の化合物は、構造によっても作用の特異性によっても、それらの化合物とは異なる。
【００１２】
本発明の化合物について、in vitroで実施された研究（クローン化ヒトＤ2及びＤ3受容体との結合試験）により、本発明の化合物は、Ｄ3受容体の選択的なリガンドとして作用し、Ｄ2受容体に対してほとんど親和性を有さないことが証明された。
【００１３】
その特徴は、本発明の化合物を、示された低レベルの副作用という観点から、特に価値あるものにする。
【００１４】
いくつかのin vivoの試験により、（ラットの腹側被蓋部分（ventral tegmentum area）での細胞外単一電気活性度を記録する）作用機序、及びそれらを中枢神経系の非常に多くの疾患の治療に使用する価値が確認された。
【００１５】
本発明の化合物は、ラットにおける超音波発声試験、強制水泳試験、及び６−ＯＨ−ＤＰＡＴで障害を起こさせたラットの「回転」試験で、それらの活性を特に証明した。
【００１６】
このようにして得られた結果により、本発明の生成物は、不安、抑鬱症、攻撃性、パーキンソン病及び精神分裂症の治療に用いられる。
【００１７】
本発明は、また、式（II）：
【００１８】
【化１３】
（式中、Ａは、前記のとおりである）
のトランス化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と、ピリジンの存在下で反応させて、式（III）：
【００２０】
【化１４】
（式中、Ａは、前記のとおりである）
のトランス化合物を得て、
該化合物を：
シアン化亜鉛及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と、ジメチルホルムアミド中で、上昇させた温度で反応させて、式（Ｉａ）：
【００２２】
【化１５】
（式中、Ａは、前記のとおりである）
の化合物を得るか、
又はｎ−ブチルビニルエーテルと、ヘック（Heck）反応条件下で反応させて、式（Ｉｂ）：
【００２４】
【化１６】
（式中、Ａは、前記のとおりである）
のトランス化合物を得るか、
及び、場合により、
前に得られた化合物（Ｉａ）を、還流しながら塩化水素酸及び酢酸の混合物で処理して、式（Ｉｃ）：
【００２６】
【化１７】
（式中、Ａは、前記のとおりである）
のトランス化合物を得るか、
該化合物（Ｉｃ）を、場合により：
式（IV）：
Ｒ3−ＯＨ （IV）
（式中、Ｒ3は、前記のとおりである）
の化合物で、塩化水素酸の存在下で処理して、式（Ｉｄ）：
【００２８】
【化１８】
（式中、Ａ及びＲ3は、前記のとおりである）
のトランス化合物を得るか、
又は式（Ｖ）：
【００３０】
【化１９】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、前記のとおりである）
の化合物を、２−（１Ｈ−ベンゾチアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、トリエチルアミン及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下、塩化メチレン中で処理して、式（Ｉｅ）：
【００３２】
【化２０】
（式中、Ａ、Ｒ1及びＲ2は、前記のとおりである）
のトランス化合物を得ること、
を特徴とする製造方法にも関する。
【００３４】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）及び（Ｉｅ）のトランス化合物の全体は、式（Ｉ）のトランス化合物の全体を構成する。
【００３５】
式（II）の出発物質は、文献中に記述された方法によって、既知の物質から出発して製造される。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物の光学活性体は、式（II）の出発物質の光学活性体から出発するか、又は文献から既知の方法により式（Ｉ）の化合物のラセミ体を分離することによって得られる。
【００３７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又はその生理学的に許容される塩を活性成分として、１つ以上の適切な薬学的賦形剤と混合し、又は組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【００３８】
このようにして得られた医薬組成物は、一般的には、０．５〜２５mgの活性成分を含有する剤型で提供される。これらは、例えば、錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、坐剤、又は注射もしくは内服用溶液の剤型とすることができ、経口、直腸内又は非経口経路で投与できる。
【００３９】
投与量は、年齢と体重、投与経路、疾患の性質及び組み合わせる治療に応じて変更することができ、活性成分０．５〜２５mgを一日当たり１〜３回の範囲で変更できる。
【００４０】
【実施例】
以下の実施例は、本発明を説明するものであり、本発明を限定しない例として示したものである。融点は、コフラーホットプレートを用いる（Ｋ）か、又は顕微鏡下でホットプレートを用いて（ＭＫ）測定した。プロトン核磁気共鳴スペクトル分析（ＮＭＲ）は、特にことわらない限り、２００MHzで実施した。
【００４１】
実施例１：trans−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−シアノ−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン及びその塩酸塩
工程Ａ：trans−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−〔（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ〕−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン
トリフルオロメタンスルホン酸無水物１８．７mlを、ピリジン１７ml中にtrans−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−ヒドロキシ−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン２１．０ｇを含む溶液に、温度を０〜５℃に維持しながら、徐々に加えた。０℃で１時間撹拌後、反応混合物を真空中で濃縮した。揮発残留物を、シリカカラム（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＣＯＯＣ2Ｈ5；８５／１５）でクロマトグラフに付して、目的生成物２２．４ｇを得た。融点：５６〜５７℃（Ｋ）、収率６９％。
【００４２】
工程Ｂ：標題化合物
引き続いて、Ｚｎ（ＣＮ）2２．３９ｇ及びＰｄ〔Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3〕4１．３４ｇを、室温で、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５５ml中に工程Ａの標題化合物１１．０ｇを含む脱気した溶液に加えた。反応混合物を、８０℃で３時間加熱した。引き続いて、Ｚｎ（ＣＮ)2２．３９ｇ及びＰｄ〔Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3〕4１．３４ｇを、８０℃で反応混合物に再度加えた。８０℃で１８時間加熱した後、反応生成物を水５００ml中に注いだ。混合物をエチルエーテルで抽出した。有機相を合わせて、１N ＨＣｌで４回抽出した。水相を合わせて、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とし、エチルエーテルで抽出した。有機相を合わせて、食塩水で１度洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、所望の生成物６．２７ｇを得た。生成物１ｇを、シリカカラム（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＣＯＯＣ2Ｈ5；９０／１０）のクロマトグラフに付し、目的の塩基０．６６ｇを得て、その塩酸塩を、酢酸エチルから結晶化した。融点：２０１〜２０３℃（ＭＫ）、昇華：１９０〜１９５℃。
【００４３】
【表１】
実施例２：trans−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−カルバモイル−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン
エタノール３７ml及びＫＯＨ０．６ｇ中に実施例１の標題化合物１ｇを含む溶液を、還流しながら加熱した。４８時間後、反応混合物を、真空中で濃縮した。残留物を、９５：５ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ混合物２００ml中に溶解した。溶液を食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、固体０．８ｇを得た。これをメタノールから再結晶させた。融点：２００〜２０２℃（ＭＫ）、収率７２％。
【００４５】
【表２】
実施例３：（＋）−trans−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−カルバモイル−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン
実施例２の標題化合物２ｇを、キラルな吸着体（ChiralAD（登録商標）、溶離剤：エタノール１００％、流速：５ml/min、検出：２４０nm）の順相高圧クロマトグラフィーでクロマトグラフに付して、保持時間が最小のエナンチオマー０．７２ｇを得た。メタノールから再結晶して、標題生成物（エナンチオマー過剰率＞９９％）０．７ｇを得た。融点：２００〜２０２℃（ＭＫ）。
【００４７】
【表３】
【表４】
実施例４：（−）−trans−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−カルバモイル−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン
実施例２の標題化合物２ｇを、キラルな吸着体（ChiralAD（登録商標）、溶離剤：エタノール１００％、流速：５ml/min、測定：２４０nm）の順相高圧クロマトグラフィーでクロマトグラフに付して、保持時間が最大のエナンチオマー０．７１ｇを得た。メタノールから再結晶して標題生成物（エナンチオマー過剰率＞９９％）０．６９ｇを得た。融点：２００〜２０２℃（ＭＫ）。
【００５０】
【表５】
【表６】
実施例５：trans−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン及びその塩酸塩
工程Ａ：trans−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン−９−カルボン酸塩酸塩
氷酢酸６８ml中に実施例１の標題化合物６．１４ｇを含む溶液に、３６％塩化水素酸６８mlを、室温で加えた。１８時間還流した後、反応混合物を乾燥した。固体残留物を、エチルエーテル中で粉砕し、ろ過し、乾燥して、白色粉末８．６５ｇを得た。水８０mlから再結晶化させて、所望の生成物６．９ｇを得た。融点：２６０℃（Ｋ）、収率８９％。
【００５３】
工程Ｂ：実施例の標題化合物
上記で得られた化合物１ｇ、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）１．１３ｇ及びトリエチルアミン１．１mlを塩化メチレン１４ml中に含む溶液に、モノメチルアミンを室温で１時間かけて加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を塩化メチレンで希釈して、１N ＮａＯＨで１回、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで真空中で濃縮した。固体残留物（１．１４ｇ）を、酢酸エチル１００mlから再結晶して、標題化合物０．４１ｇを得た。融点：１７９〜１８０℃（Ｋ）、収率：４４％。
【００５４】
【表７】
実施例６：trans−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン
実施例５、工程Ａで得られた生成物１ｇを、（モノメチルアミンの代わりにジメチルアミンを使用して）実施例５、工程Ｂに記載されたように処理し、イソプロピルエーテル中で固化させた後、標題化合物０．４６ｇを得た。融点：８５〜８７℃（ＭＫ）、収率：４７％。
【００５６】
【表８】
実施例７：trans−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−（Ｎ−ブチルカルバモイル）−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン
実施例５、工程Ｂで得られた生成物１ｇ、ＴＢＴＵ１．１３ｇ及びｎ−ブチルアミン０．２６ｇを、塩化メチレン１４ml中に室温で懸濁させた。トリエチルアミン１．１mlを室温で加えて、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈して、１N ＮａＯＨで１回、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで真空中で濃縮した。油状の残留物を、イソプロピルエーテル中で固化させて、標題生成物０．６ｇを得た。融点：１２８〜１３１℃、収率：５６％。
【００５８】
【表９】
実施例８：trans−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−（Ｎ−ｐ−メトキシフェニルカルバモイル）−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン
実施例５、工程Ｂで得られた生成物０．８ｇ、ＴＢＴＵ０．９ｇ、触媒量の４−ジメチルアミノピリジン及びｐ−メトキシアニリン０．３５ｇを、塩化メチレン１１ml中に室温で懸濁させた。トリエチルアミン０．９mlを加えて、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、塩化メチレンで希釈して、１N ＮａＯＨで１回、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで真空中で濃縮した。固体残留物を、酢酸エチルから再結晶して、標題生成物０．４２ｇを得た。融点：１８５〜１８６℃、収率：４３％。
【００６０】
【表１０】
実施例９：trans−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−（Ｎ−ｐ−メトキシベンジルカルバモイル）−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン
実施例５、工程Ａで得られた生成物０．７ｇを、（ｎ−ブチルアミンの代わりにｐ−メトキシベンジルアミンを使用して）実施例７に記載されたように処理し、酢酸エチルから再結晶した後、標題化合物０．３４ｇを得た。融点：１４８〜１５０℃（ＭＫ）、収率３８％。
【００６２】
【表１１】
実施例１０：trans−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−エトキシカルバモイル−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン及びその塩酸塩
実施例１の標題化合物１ｇを、クロロホルム１５ml及びエタノール１５mlの混合物中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ガス状ＨＣｌ流を、１気泡ずつ１時間導入した。混合物を室温にして、２４時間撹拌した。次に、混合物を真空中で濃縮し、リン酸緩衝液１００mlに溶解して、室温で３日間撹拌した。溶液を１N水酸化ナトリウム溶液で塩基性にして、塩化メチレンで抽出した。揮発により、標題生成物１ｇを得た。この化合物を、４Nエーテル性塩化水素酸溶液で、その塩酸塩に変換した。重量：１．０５ｇ。融点：２２０〜２２１℃、収率：７９％。
【００６４】
【表１２】
実施例１１：trans−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−アセチル−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン及びその塩酸塩
実施例１の工程Ａで得られた化合物１．３ｇを、ＤＭＦ１０ml中に溶解した。室温で、トリエチルアミン０．５７ml、ｎ−ブチルビニルエーテル２．２２ml、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）プロパン４２mg及びＰｄ（−ＯＣＯ−ＣＨ3）2１９．３mgを加えた。溶液を８０〜９０℃で３時間加熱し、次に、室温に戻した後、１N ＨＣｌ１５mlを加えた。撹拌を１時間続けた。次に、反応混合物を１N ＨＣｌで希釈し、溶液をエーテルで数回洗浄した。水相を水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、塩化メチレンで４回抽出した。揮発とフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＣＯＯＣ2Ｈ5：９０／１０及び８０／２０）による精製により、目的生成物０．６１ｇを得た。その塩酸塩を、エーテル性塩化水素の反応により製造した。重量：０．５７ｇ。
融点：２２５〜２２６℃（ＭＫ）、収率：５４％。
【００６６】
【表１３】
実施例１２：薬理学的研究
Ａ．In vitro：ヒトＤ2及びＤ3受容体との結合の研究
・細胞培養
ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を、文献から既知の方法により、ヒトドーパミンＤ2又はＤ3受容体をコードする遺伝子によって、安定的な方法でトランスフェクトした。生来の細胞は、酵素ＤＨＦＲ（ジヒドロ葉酸レダクターゼ）を欠いていた。細胞を、５％ＣＯ2と９５％空気の湿潤雰囲気中、３７℃のインキュベーター中で培養した。Lipofection(Gibco)を用いて、トランスフェクションを行った。ヒトＤ2受容体及びフレオマイシン抵抗性遺伝子を同時にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞を、培地中のこの抗生物質の存在に対する耐性について選別した。ヒトＤ3受容体でトランスフェクトした細胞を、メトトレキサートの存在下で、ヒポキサンチン／チミジンを含有しない培地中で選別した。用いた培地の組成は、ＣＨＯ−Ｄ2については：１０％ウシ胎児血清とヒポキサンチン／チミジンで強化したＤＭＥＭ（ダルベッコ改良イーグル培地）；またＣＨＯ−Ｄ3については：１０％透析ウシ胎児血清で強化したＤＭＥＭである。集密期に細胞を採取し、次いで膜を調製した。
【００６８】
・膜調製物
数分後に、０．２％トリプシンの存在下で細胞を回収して、２，０００Gで５分間遠心分離した。細胞の塊を、５mMのＭｇＳＯ4を含有する、pH７．５の１０mMトリス−ＨＣｌ緩衝液に再懸濁し、次いでPolytron（登録商標）上に通した。次いで、ホモジネートを５０,０００Gで１５分間遠心分離し、塊を、以下の組成のインキュベーション緩衝液:すなわち１２０mMのＮａＣｌ、５mMのＫＣｌ、２mMのＣａＣｌ2及び５mMのＭｇＣｌ2を含有するpH７．５のトリス−ＨＣｌ５０mM中で、穏和な超音波により再懸濁した。次いで、膜をアリコートに分割して、実験日まで−８０℃で貯蔵した。
【００６９】
・結合実験
下記を含有する４００μmの最終体積において、ポリプロピレン管内でインキュベーションした：
Ｄ2及びＤ3受容体について、それぞれ０．１及び０．２nMで〔125Ｉ〕−ヨードスルプリド（Amersham）１００μl、
緩衝液（管の合計）１００μl、又は
１０μMラクロプリド（非特異的結合）１００μl、又は
化合物１００μl
０．２％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を加えた緩衝液中に、Ｄ2又はＤ3受容体を含有する膜調製物２００μl。
【００７０】
各化合物の濃度の範囲は、３度測定した少なくとも７点を含み、各実験を、少なくとも２回反復した。
【００７１】
３０℃で３０分間インキュベーションを続けた後、ブランドル（Brandle）装置上で迅速にろ過し、続いて１２０mMのＮａＣｌを含有するpH７．４のトリス−ＨＣｌ緩衝液で３回連続して洗浄することにより、インキュベーションを終結した。次いで、回収したフィルターを、ガンマ計数器を使用してカウントした。
【００７２】
・結果の解析
放射性リガンドの結合を５０％阻害する濃度を表すＩＣ50を、非線形回帰（プリズムグラフ法）で算出した。Ｋi値を、式Ｋ1＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋd）（式中、Ｌは、実験で使用した〔125Ｉ〕−ヨードスルプリドの濃度であり、Ｋdは、その解離定数である）から導出した。その結果を、ｐＫi（ｐＫi＝−ｌｏｇＫi）で表した。
【００７３】
ヒトＤ2及びＤ3受容体について、Ｋdは、それぞれ０．５nM及び１．３１nMであった。
【００７４】
・結果
例として、実施例３の生成物は、Ｄ3受容体について８、Ｄ2受容体について６．５のｐＫiを有していた。
【００７５】
Ｂ．In vivo
１．ラットにおける超音波発声試験
・原理
ラットを、以前に不快な経験（足に対する電気ショック）にあった環境に入れて、不安を、聞き取れない叫び（すなわち超音波発声）の発生で示した。生成物の抗不安作用の活性を、その発声持続時間の減少によって実証した。
【００７６】
・装置
音声吸収性の、換気付ボックス内に配置した標準ケージ（Coulbourn Instrument）を、電気ショックを与えることができる金属棒（ショック発生器と周波数帯変換器、Med Associates Inc）からなる床と、天井の中央に配置されたマイクロホンとを取り付けた。超音波を、可聴範囲（コウモリ検出器、Buitenbedrijf）に変換した。この方法で変換された信号にフィルターをかけて、次いで処理（ＲＴＳソフトウェア、Engineering Design）した。得られたスペクトログラムを、ＤＡＴテープに記録した。
【００７７】
・方法
体重１８０〜２００ｇの雄のウィスター系ラットを、到着次第、研究の開始前５日間から研究の終了まで、水と食料を自由に摂取できる４つのケージに入れた。使用した手順を、２４時間単位で、訓練、選択及び試験と呼ぶ３つの連続した段階に分けた。訓練期間の間、７分間にわたってランダムに割り当てられた６回の電気ショック（０．８mA、８秒）を受けるケージに、動物を個々に入れた。選択段階では、各動物を、１回のショックを受けるケージに２分間入れ、３０分後に動物をケージに戻して１０分間にわたって超音波発声を記録した。発声の持続時間が９０秒を超えない動物を、実験から除外した。試験段階では、生成物又は担体を２分間の終わりに投与することを除いては、選択段階と同様の方法で進めた。
【００７８】
結果
例として、以下の表に、１ml/kgの量を皮下に投与した実施例３の生成物の効果を示す。
【００７９】
【表１４】
０．０４mg/kg及び０．１６mg/kgの投与量で、生成物により、抗不安作用活性を示す発声持続時間がかなり減少した。
【００８１】
２．強制水泳試験
・原理
強制水泳試験（Porsolt R. et al. Eur. J. Pharmacol., 1978, 47, 379-91）は、実験を受けたことのない動物を、脱出できない水を満たした囲いの中に１５分間入れることによって、ラットに絶望状態を引き起こすことを含む行動試験である。最初の５分から１０分間、ラットは激しくもがくが、試験の最後には、ついに静止の姿勢を採る。次の日に、同じ囲いの中に入れると、動物は、大部分の試験の間（５分間の持続時間）静止のままである。抗抑制薬により、試験の間中、ラットの静止の持続時間は減少する。
【００８２】
・方法
自由に食料及び飲み物を摂取できるようにして、その前日に個々のケージに閉じ込めた平均体重１７０ｇのラットに、２日間にわたり、２４時間の間隔をおいて実験を実施した。１日目には、各ラットを、２５℃に保った水で１５cmの高さまで満たしたガラスシリンダー（直径２０cm×高さ４０cm）内に、１５分間入れた。２日目には、動物を、再度シリンダー内に５分間入れて、ラットが動かないでいる全時間（秒）を測定した。生成物又は溶媒は、試験開始３０分前に動物に投与した。
【００８３】
・結果
例として、本発明の生成物の活性を実証するために、実施例３の生成物の効果を、以下の表に記録した。
【００８４】
【表１５】
実施例３の生成物は、動物の静止時間を投与量に依存して減少させ、そのことによって４０mg/kg（皮下）のＩＤ50を有する優れた抗抑制効果を示した。
【００８６】
３．黒質の片側の傷害を有するラットにドーパミン作動性拮抗剤によって誘発された「回転」
・原理
神経毒６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨ−ＤＡ）を黒質（Substantia nigra）中の片側だけに注射することにより、傷害のある側のシナプス後部のドーパミン作動性受容体の過敏性のために、上昇黒質線状体経路に変質が起きる。そのような傷害を受けたラットでは、直接拮抗剤（アポモルフィン）の全身投与は、反対側への回転（傷害と反対側に）を誘発する。この試験により、パーキンソン病において治療に向けられる生成物の拮抗関係にあるドーパミン作動性を説明できるようになる。
【００８７】
・方法
傷害：ペントバルビタール（４０〜５０mg/kg、腹腔内）で麻酔をかけ、デシプラミン２５mg/kg（腹腔内）の投与を受けた体重２８０〜３３０ｇの雄のウィスターラットに、傷害を作った。動物をＫＯＰＦ定位装置に入れて、頭蓋骨をPellegrino and Cushman Atlas (1979)による方向に置いた。６−ＯＨ−ＤＡ（２μg/μl)溶液4μlを、マイクロ注射器を使用して、左黒質のレベル（Ａ＝２．４mm；Ｌ＝２．０mm；Ｖ＝３．１mm、interaural zero）にゆっくりと注射した(U. Ungerstedt, Acta Physiol. Scandi. Suppl., 1971, 367, 69-93)。
【００８８】
装置：ＲＯＴＡＣＯＵＮＴ装置（Columbus Co.、米国）を使用して、回転数と方向の記録を、コンピューターで自動的に行った。動物を、直径３０cm、高さ５０cmの平底シリンダー内に入れた。細い半剛性ケーブルを、前脚の下で動物の周りを一周させ、シリンダー上に位置してコンピューターと連結した光学計数セルに連結した。
【００８９】
傷害のある動物の選別：６−ＯＨ−ＤＡで傷害を引き起こして１ヵ月後の、適切な傷害を受けた動物を、ドーパミン作動性拮抗剤アポモルフィン（０．０４mg/kg、皮下）の投与後１時間内に実施された、少なくとも１５０回の反対側への回転という規準によって選別した。
【００９０】
方法：本発明の生成物を、ドーパミン作動性拮抗剤とともに交互に投与して、動物を、１週間に１度試験した。反対側への回転の記録を、ドーパミン作動性拮抗剤（Ｔ０）の注射とともに開始し、１時間続けた。各動物は、それ自身が対照である。
【００９１】
結果
例として、以下の表に、皮下投与した実施例３の生成物の効果を示す。
【００９２】
【表１６】
実施例３の生成物は、この試験で、０．０４mg/kgの投与量から有効である。
Claims (5)
- 式（Ｉ）：
Ｅは、
- trans−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−シアノ−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン及びその塩酸塩である請求項１記載の化合物。
- trans−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−カルバモイル−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジンである請求項１記載の化合物。
- （＋）−trans−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−カルバモイル−４−プロピル−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジンである請求項１記載の化合物。
- 請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物を活性成分として、一つ以上の適切な薬学的な賦形剤とともに含有する医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9710852 | 1997-09-01 | ||
| FR9710852A FR2767825A1 (fr) | 1997-09-01 | 1997-09-01 | Nouvelles trans-3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-2h-napht°1,2-b!-1, 4-oxazines disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11130759A JPH11130759A (ja) | 1999-05-18 |
| JP4417451B2 true JP4417451B2 (ja) | 2010-02-17 |
Family
ID=9510643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24691098A Expired - Fee Related JP4417451B2 (ja) | 1997-09-01 | 1998-09-01 | 新規な二置換ｔｒａｎｓ−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6025356A (ja) |
| EP (1) | EP0899267B1 (ja) |
| JP (1) | JP4417451B2 (ja) |
| CN (1) | CN1088064C (ja) |
| AT (1) | ATE229513T1 (ja) |
| AU (1) | AU740928C (ja) |
| BR (1) | BR9803933A (ja) |
| CA (1) | CA2246482C (ja) |
| DE (1) | DE69810034T2 (ja) |
| DK (1) | DK0899267T3 (ja) |
| ES (1) | ES2189108T3 (ja) |
| FR (1) | FR2767825A1 (ja) |
| HK (1) | HK1020340A1 (ja) |
| HU (1) | HU226059B1 (ja) |
| NO (1) | NO311218B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ331637A (ja) |
| PL (1) | PL194533B1 (ja) |
| PT (1) | PT899267E (ja) |
| ZA (1) | ZA987963B (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0130219D0 (en) * | 2001-12-18 | 2002-02-06 | Pfizer Ltd | Compounds for the treatment of sexual dysfunction |
| EP1534679A4 (en) * | 2002-08-30 | 2007-06-06 | Biostratum Inc | INHIBITORS OF POST-AMADORI ADVANCED GLYCATION ENDPRODUCTS |
| EP1620083A2 (en) * | 2003-04-18 | 2006-02-01 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Combination therapies |
| FR2906249B1 (fr) * | 2006-09-26 | 2008-12-19 | Servier Lab | Composes tetracycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP2098511A1 (en) | 2008-03-07 | 2009-09-09 | Solvias AG | Process for preparing compounds containing a hydronaphtalene structure with an unsymmetrically substituted benzene ring |
| EP2303851A1 (en) * | 2008-06-27 | 2011-04-06 | H. Lundbeck A/S | Novel phenolic and catecholic amines and prodrugs thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1204745A (en) * | 1981-11-20 | 1986-05-20 | Merck Co. | Hexahydronaphth (1,2-b) -1,4 -oxazines |
| US4420480A (en) * | 1981-11-20 | 1983-12-13 | Merck & Co., Inc. | Hexahydronaphth[1,2-b]-1,4-oxazines |
| US4540691A (en) * | 1984-04-13 | 1985-09-10 | Nelson Research & Development Co. | Dopamine agonists and use thereof |
| US5486611A (en) * | 1989-07-13 | 1996-01-23 | The Upjohn Company | Carboxamido-(1,2N)-carbocyclic-2-aminotetralin derivatives |
| AU651608B2 (en) * | 1990-06-15 | 1994-07-28 | Discovery Therapeutics, Inc. | Substituted naphthoxazines useful as dopaminergics |
-
1997
- 1997-09-01 FR FR9710852A patent/FR2767825A1/fr active Pending
-
1998
- 1998-08-31 NZ NZ331637A patent/NZ331637A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-31 PL PL328285A patent/PL194533B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-08-31 HU HU9801951A patent/HU226059B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-08-31 CN CN98119987A patent/CN1088064C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-31 BR BR9803933-4A patent/BR9803933A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-31 CA CA002246482A patent/CA2246482C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-31 US US09/144,025 patent/US6025356A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-31 NO NO19984007A patent/NO311218B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-09-01 AU AU83024/98A patent/AU740928C/en not_active Ceased
- 1998-09-01 ZA ZA987963A patent/ZA987963B/xx unknown
- 1998-09-01 DE DE69810034T patent/DE69810034T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-01 ES ES98402155T patent/ES2189108T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-01 EP EP98402155A patent/EP0899267B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-01 AT AT98402155T patent/ATE229513T1/de active
- 1998-09-01 PT PT98402155T patent/PT899267E/pt unknown
- 1998-09-01 DK DK98402155T patent/DK0899267T3/da active
- 1998-09-01 JP JP24691098A patent/JP4417451B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-11-25 HK HK99105446A patent/HK1020340A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT899267E (pt) | 2003-04-30 |
| AU8302498A (en) | 1999-03-11 |
| JPH11130759A (ja) | 1999-05-18 |
| EP0899267A1 (fr) | 1999-03-03 |
| NO984007D0 (no) | 1998-08-31 |
| EP0899267B1 (fr) | 2002-12-11 |
| PL194533B1 (pl) | 2007-06-29 |
| US6025356A (en) | 2000-02-15 |
| ZA987963B (en) | 1999-03-04 |
| BR9803933A (pt) | 2001-04-24 |
| HUP9801951A3 (en) | 2000-04-28 |
| HK1020340A1 (en) | 2000-04-14 |
| CA2246482C (fr) | 2002-11-26 |
| DE69810034T2 (de) | 2003-08-14 |
| PL328285A1 (en) | 1999-03-15 |
| NO311218B1 (no) | 2001-10-29 |
| ATE229513T1 (de) | 2002-12-15 |
| AU740928C (en) | 2002-05-16 |
| HU9801951D0 (en) | 1998-11-30 |
| CN1088064C (zh) | 2002-07-24 |
| CN1222516A (zh) | 1999-07-14 |
| FR2767825A1 (fr) | 1999-02-26 |
| NO984007L (no) | 1999-03-02 |
| HU226059B1 (en) | 2008-04-28 |
| CA2246482A1 (fr) | 1999-03-01 |
| HUP9801951A2 (hu) | 2000-02-28 |
| ES2189108T3 (es) | 2003-07-01 |
| AU740928B2 (en) | 2001-11-15 |
| DK0899267T3 (da) | 2003-03-10 |
| DE69810034D1 (de) | 2003-01-23 |
| NZ331637A (en) | 1999-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6790854B2 (en) | Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid receptor agonists | |
| CZ20012657A3 (cs) | Piperidinové, tetrahydropyridinové a piperazinové deriváty | |
| JPH0631222B2 (ja) | グルタルイミド抗不安及び抗高血圧剤 | |
| JP2005231995A (ja) | オピオイドδ受容体アゴニスト／アンタゴニストとして有用なスピロ化合物 | |
| JP4417451B2 (ja) | 新規な二置換ｔｒａｎｓ−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジン、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物 | |
| JP5628937B2 (ja) | ５−ｈｔ６受容体リガンドとしてのスルホン化合物 | |
| JP2001521035A (ja) | ３−置換テトラヒドロピリドピリミジノン−誘導体、その製造方法及びその使用 | |
| JP3884177B2 (ja) | 新規インダノール化合物、それらの製法及びそれらを含む医薬組成物 | |
| JPH0225481A (ja) | ２―［（４―ピペリジニル）メチル］―１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン誘導体、その製造方法およびその治療への適用 | |
| GB2134515A (en) | Benzoquinolines | |
| JP2835730B2 (ja) | １，４−ジ置換ピペジニル化合物類 | |
| EP0336555B1 (en) | 4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo (4,5-c)pyridine derivatives and isomers | |
| US3657440A (en) | Aminoalkyl-spirocycloalkanes as analgetic agents | |
| AU597187B2 (en) | 2-{ (4-piperidyl)methyl}benzofuro{2,3-c}pyridine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| US4960769A (en) | 5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoxazolo[4,5-c]-azepine derivatives | |
| KR102190332B1 (ko) | 순수한 5-ht6 수용체 길항제로서의 플루오로피페리딘 화합물 | |
| US4318909A (en) | Benzoxazocines | |
| NZ270500A (en) | 1-indenylethyl-4-naphthyl piperazines and pharmaceutical compositions thereof | |
| CS266586B2 (en) | Method of new racemic or optically active berbane derivatives production | |
| US7470683B2 (en) | Tetracyclic compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050809 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050809 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090414 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090713 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20091104 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20091126 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121204 Year of fee payment: 3 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |