CN1222516A - 萘并噁嗪衍生物、其制备方法及含有它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

具有下式的外消旋形式或其旋光异构体形式的新化合物及其与药学上可接受的酸的加成盐:其中A代表烷基、链烯基、炔基、环烷基烷基或芳烷基,和E代表:该化合物可用作药物。

Description

萘并噁嗪衍生物、其制备方法及含有它们的药物组合物
本发明涉及新的双取代的反式3,4,4a,5,6,10b-六氢化-2H-萘[1,2-b]-1,4-噁嗪、其制备方法以及含有它们的药物组合物。
特别是涉及外消旋形式或其旋光异构体形式的式Ⅰ化合物及其与药学上可接受的酸的加成盐。
Figure A9811998700051
其中：
A代表：
直链或支链(C1-C10)烷基、(C3-C10)链烯基或(C3-C10)炔基，它们可选择性地被一个或多个含3-8个碳原子的环烷基取代，或被选自苯基、噻吩基和吡啶基的芳基取代，这些芳基各自可选择性地被一个或多个选自卤原子、羟基、烷基和烷氧基(它们各自含1-6个碳原子且为直链或支链的)的取代基取代；
E代表：
Figure A9811998700052
其中：
R1和R2可以相同或不同，分别代表氢原子或上述A所代表的基团，
R3代表氢原子或者含1-5个碳原子的直链或支链烷基。
式Ⅰ化合物可用作体内外有效的多巴胺能配位体。
由于多巴胺能化合物对精神疾病和外周性心血管疾病的有益作用，所以它们在治疗上被广泛使用。
现已克隆和表征了五种多巴胺能受体亚型(D1-D5)。目前，大多数药物是通过作用于D2亚型的方式或者作为阻断剂(或拮抗剂)或者用作激活剂(或兴奋剂)作用于多巴胺能系统。这些药物有许多副作用：迟发的运动障碍，高催乳素血症，前一疾病下的闭经以及后一疾病下的心血管和运动原性反应。
与D2受体不同，D3受体在黑质纹状核和乳食性(lactotrophic)细胞中的浓度非常低。另一方面，与D2受体相同，D3受体的浓度在边缘系统中非常显著。存在于这两种受体亚型位置的显著差别促使研究得到新的药物，这种药物优先作用于D3亚型，并且会使与上述D2亚型有关的副作用最小化或不存在这些副作用。
目前仅很少产品声称是这种作用机制。
现有技术记载了氨基1,2,3,4-四氢化萘的三环化合物(参见美国专利5,486,611号的说明书)，但这些化合物优先作用于5-羟色胺能系统，确切地说是作用于5HT1A受体亚型。在结构和作用的专一性方面，本发明化合物与这些化合物不同。
对本发明化合物的体外研究(与克隆的人D2和D3受体结合)证明这些化合物优先用作D3受体的配位体，对D2受体的亲和性很小。
从降低已存在的副作用角度考虑，这种特性使得本发明化合物尤其有价值。
体内几项实验已证实了这些药物在治疗许多中枢神经系统疾病方面的作用机制(记录大鼠腹侧大脑脚盖区的细胞外单元的电活性)及其使用价值。
尤其是已证实本发明化合物在大鼠的超声发音实验，被迫游泳实验以及6-OH-DPAT损伤性大鼠的“旋转”实验方面的活性。
所得的结果表明本发明产品可用于治疗焦虑症，抑郁症，攻击行为，帕金森病和精神分裂症。
本发明还涉及制备式Ⅰ化合物的方法，其特征是：将式Ⅱ的反式化合物在吡啶存在下与三氟甲磺酸酐反应得到式Ⅲ的反式化合物：
Figure A9811998700061
其中A如前面所述，
Figure A9811998700071
其中A如前面所述，并将式Ⅲ化合物在高温下在二甲基甲酰胺中与氰化锌和四(三苯膦)钯(0)反应得到式Ⅰa的反式化合物：
Figure A9811998700072
其中A如前面所述，或者在Heck反应条件下与正丁基乙烯基醚反应得到式Ⅰb的反式化合物：
Figure A9811998700073
其中A如前面所述，并且，任选地将前面所得的式Ⅰa化合物用盐酸和醋酸的混合物进行回流处理得到式Ic的反式化合物：
Figure A9811998700074
其中A如前面所述，任选化合物Ⅰc在盐酸存在下用式Ⅳ化合物处理得到式Ⅰd的反式化合物：
                  R3-OH   (Ⅳ)其中R3如前面所述，
Figure A9811998700081
其中A和R3如前面所述，或者在2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲阳离子(uronium)四氟硼酸盐，三乙胺和二氯甲烷中的催化量4-二甲氨基吡啶存在下用式Ⅴ化合物处理得到式Ⅰe的反式化合物：其中R1和R2如前面所述，
Figure A9811998700083
其中A,R1和R2如前面所述，式Ⅰa,Ⅰb,Ⅰc,Ⅰd和Ⅰe的反式化合物的总和构成式Ⅰ的反式化合物总和。
根据文献所述的起始于已知物质的方法制备式Ⅱ的起始物质。
根据文献所述的已知方法，由式Ⅱ起始物质的旋光活性形式开始，或者通过分离式Ⅰ化合物的外消旋形式，可得到式Ⅰ化合物的旋光活性形式。
本发明还涉及药学组合物，此组合物包括作活性成分的式Ⅰ化合物或其生理上可耐受的盐以及与之混合或结合的一种或多种适宜的药学赋形剂。
这样制备的药学组合物通常按含0.5-25mg活性成分的剂量形式出现。它们可以是片剂，糖衣丸，明胶胶囊，栓剂或注射液或口服液，且可以通过口服，直肠或肠胃外途径给药。
剂量可根据患者的年龄和体重，给药途径，疾病性质和相关治疗的不同而变化，其范围为0.5-25mg活性成分，1-3次/天。
下面的实施例是对本发明进行举例说明，而不是限定本发明。使用Kofler热板(K)或显微镜下的热板(MK)测定熔点。除另有说明外，一般在200MHz测定质子核磁共振光谱(NMR)。实施例1：反式-3,4,4a,5,6,10b-六氢化-9-氰基-4-丙基-2H-萘并[1,2-b]-1,4-噁嗪及其盐酸盐
步骤A：反式-3,4,4a,5,6,10b-六氢化-9-[(三氟甲基)磺酰氧基]-4-丙基-2H-萘并[1,2-b]-1,4-噁嗪
将18.7ml三氟甲磺酸酐慢慢加入21.0g反式-3,4,4a,5,6,10b-六氢化-9-羟基-4-丙基-2H-萘并[1,2-b]-1,4-噁嗪在17ml吡啶中的溶液中，同时使温度保持在0-5℃。在0℃搅拌1小时后，在真空中将反应混合物浓缩。在硅胶柱中用色谱法分离蒸发残余物(洗脱液：CH2Cl2/CH3COOC2H5；85/15)得到22.4g预期产品。熔点：56-57℃(K)产率：69％
步骤B：标题化合物
室温下将2.39g Zn(CN)2和1.34g Pd[P(C6H5)3]4顺序加入11.0g步骤A的标题化合物在55ml二甲基甲酰胺(DMF)中的脱气溶液中。在80℃将反应混合物加热3小时。在80℃下再依次向混合物中加入2.39g Zn(CN)2和1.34gPd[P(C6H5)3]4。于80℃加热18小时后，将反应混合物注入500ml水中。用乙醚萃取混合物。合并有机相，再用1N HCl萃取四次。合并水相，用氢氧化钠溶液进行碱化，并用乙醚萃取。合并有机相，用盐水冲洗一次，再用硫酸镁干燥，在真空中浓缩得到6.27g预期产品。将1g产品在硅柱上进行色谱分离(洗脱液：CH2Cl2/CH3COOC2H5；90/10)得到0.66g预期的碱。从乙酸乙酯中结晶出其盐酸盐。熔点：201-203℃(K)    (升华：190-195℃)1H-NMR:300MHz(DMSO)d611.6ppm,m,1H；7.75ppm,d,1H；7.7ppm,dd,1H；7.4ppm,d,1H；5.0ppm,d,1H；4.25ppm,d,2H；3.6ppm,d,1H；3.45-3.15ppm,m,3H；3.0ppm,m,3H；2.5ppm,m,1H；1.75ppm,m,2H；0.95ppm,t,3H.实施例2：反式-3,4,4a,5,6,10b-六氢化-9-氨基甲酰基-4-丙基-2H-萘并[1,2-b]-1,4-噁嗪
将1g实施例1的标题产品在37ml乙醇和0.6g KOH中的溶液进行回流加热。48小时后，在真空将反应混合物浓缩。残余物溶于200ml 95∶5 CH2Cl2/CH3OH混合物中。用盐水冲洗溶液两次，并用硫酸镁干燥，在真空中浓缩得到0.8g固体，将该固体用甲醇再结晶。熔点：200-202℃(MK)产率：72％1H-NMR:(DMSO)d67.94ppm,s,1H；7.90ppm,s,1H(可交换)；7.66ppm,dd,1H；7.15ppm,s,1H(可交换)；7.14ppm,d,1H；4.20ppm,d,1H；4.00ppm,dd,1H；3.78ppm,m,1H；2.98-2.70ppm,m,4H；2.40-2.0ppm,m,4H；1.60-1.35ppm,m,3H；0.9ppm,t,3H实施例3:(+)-反式-3,4,4a,5,6,10b-六氢化-9-氨基甲酰基-4-丙基-2H-萘并[1,2-b]-1,4-噁嗪
在手性载体(Chiracel AD，洗脱液：100％乙醇，流速：5ml/分，检测240nm)上通过正相高压色谱法对2g实施例2的标题产品进行色谱分离，得到0.72g最小残留对映体。用甲醇再结晶得到0.7g标题产品(ee＞99％)。熔点：200-202℃(MK)1H-NMR:(DMSO)d67.94ppm,s,1H；7.90ppm,s,1H(可交换)；7.66ppm,dd,1H；7.15ppm,s,1H(可交换)；7.14ppm,d,1H；4.20ppm,d,1H；4.00ppm,dd,1H；3.78ppm,m,1H；2.98-2.70ppm,m,4H；2.40-2.0ppm,m,4H；1.60-1.35ppm,m,3H；0.9.ppm,t,3H[α]20℃:(c=1％,CHCl3).
λnm    589    578    546    436    365
  α°  +65.8  +68.5  +78.0  +131.2  +200.0
实施例4:(-)-反式-3,4,4a,5,6,10b-六氢化-9-氨基甲酰基-4-丙基-2H-萘并[1,2-b]-1,4-噁嗪
在手性载体(Chiracel AD，洗脱液：100％乙醇，流速：5ml/分，检测240nm)上通过正相高压色谱法对2g实施例2的标题产品进行色谱分离，得到0.71g最多残留对映体。用甲醇再结晶得到0.69g标题产品(ee＞99％)。熔点：200-202℃(MK)1H-NMR:(DMSO)d67.94ppm,s,1H；7.90ppm,s,1H(可交换)；7.66ppm,dd,1H；7.15ppm,s,1H(可交换)；7.14ppm,d,1H；4.20ppm,d,1H；4.00ppm,dd,1H；3.78ppm,m,1H；2.98-2.70ppm,m,4H；2.40-2.0ppm,m,4H；1.60-1.35ppm,m,3H；0.9ppm,t,3H.[α]20℃；(c=1％,CHCl3).
λnm    589   578   546    436    365
 α°  -65.4  -68.3  -77.6   -131.2   -197.6
实施例5：反式-3,4,4a,5,6,10b-六氢化-9-(N-甲基氨基甲酰基)-4-丙基-2H-萘并[1,2-b]-1,4-噁嗪步骤A：反式-3,4,4a,5,6,10b-六氢化-4-丙基-2H-萘并[1,2-b]-1,4-噁嗪-9-羧酸盐酸盐
室温下将68ml 36％盐酸加入6.14g实施例1的标题化合物在68ml冰醋酸中的溶液中。回流18小时后，将反应混合物干燥。在乙醚中研制固体残余物，过滤并干燥得到8.65g白色粉末，将该粉末用80ml水再结晶，这样得到6.9g所需产品。熔点：260℃(K)产率：89％步骤B：本实施例的标题化合物
室温下在1小时内将单甲胺加入1g上面所得的化合物，1.13g 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲阳离子四氟硼酸盐(TBTU)和1.1ml三乙胺在14ml二氯甲烷中的溶液中。在室温下搅拌18小时后，用二氯甲烷稀释反应混合物，用1N NaOH冲洗一次，再用水冲洗三次，经硫酸镁干燥，然后在真空中浓缩。将固体残余物(1.14g)从100ml乙酸乙酯再结晶，得到0.41g标题化合物。熔点：179-180℃产率：44％1H-NMR:300MHz(CDCl3)7.8ppm,s,1H；7.7ppm,d,1H；7.1ppm,d,1H；6.2ppm,m,1H(可交换)；4.3ppm,d,1H；4.1-3.9ppm,m,2H；2.98ppm,s,3H；2.9ppm,m,2H；2.9ppm,m,1H；2.8-2.45ppm,m,2H；2.3ppm,m,2H；2.3-1.6ppm,m,2H；1.5ppm,m,2H；0.9ppm,t,3H.实施例6：反式-3,4,4a,5,6,10b-六氢化-9-(N,N-二甲基氨基甲酰基)-4-丙基-2H-萘并[1,2-b]-1,4-噁嗪
将1g实施例5的步骤A所得的产品按实施例5的步骤B进行处理(用二甲胺代替单甲胺)，在异丙醚中固化后得到0.46g标题产品。熔点：85-87℃(MK)产率：47％1H-NMR:300MHz(CDCl3)7.6ppm,s,1H；7.2ppm,d,1H；7.1ppm,d,1H；4.30ppm,d,1H；4.1-3.9ppm,m,2H；3.05ppm,s,6H；2.9ppm,m,2H；2.9ppm,m,1H；2.8-2.5ppm,m,2H；2.2ppm,m,2H；2.3-1.5ppm,m,2H；1.5ppm,m,2H；0.9ppm,t,3H.实施例7：反式-3,4,4a,5,6,10b-六氢化-9-(N-丁基氨基甲酰基)-4-丙基-2H-萘并[1,2-b]-1,4-噁嗪
室温下将1g实施例5的步骤A所得的产品、1.13g TBTU和0.26g正丁胺悬浮在14ml二氯甲烷中。在室温下加入1.1ml三乙胺，并在此温度下将反应混合物搅拌18小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，用1N NaOH冲洗一次，再用水冲洗三次，经硫酸镁干燥，然后在真空中浓缩。将油状残余物在异丙醚中固化得到0.6g标题产品。熔点：128-131℃(MK)产率：56％1H-NMR:300MHz(CDCl3)7.8ppm,s,1H；7.7ppm,d,1H；7.15ppm,d,1H；6.15ppm,t,1H(可交换)；4.1-3.95ppm,m,2H；3.4ppm,q,2H；3.0ppm,m,2H；2.9ppm,m,1H；2.85-2.5ppm,m,2H；2.3ppm,m,2H；2.3-1.6ppm,m,2H；1.6-1.4ppm,m,6H；0.9ppm,t,3H.实施例8：反式-3,4,4a,5,6,10b-六氢化-9-(N-对甲氧苯基氨基甲酰基)-4-丙基-2H-萘并[1,2-b]-1,4-噁嗪
在室温下，将0.8g实施例5的步骤A所得的产品、0.9g TBTU、催化量的4-二甲氨基吡啶和0.35g对甲氧苯胺悬浮在11ml二氯甲烷中。在室温下加入0.9ml三乙胺，并在此温度下将反应混合物搅拌18小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，用1N NaOH冲洗一次，再用水冲洗三次，经硫酸镁干燥，然后在真空中浓缩。将固体残余物从乙酸乙酯中再结晶得到0.42g标题产品。熔点：185-186℃(MK)产率：43％1H-NMR:300MHz(CDCl3)7.92ppm,s,1H；7.85ppm,d,1H；7.8ppm,m,1H(可交换)；7.5ppm,d,2H；7.2ppm,d,1H；6.9ppm,d,2H；4.3ppm,d,1H；4.1-3.45ppm,m,2H；3.8ppm,s,3H；2.95ppm,m,1H；2.9ppm,m,2H；2.8-2.5ppm,m,2H；2.3ppm,m,2H；2.3-1.6ppm,m,2H；1.6ppm,m,2H；0.9ppm,t,3H.实施例9：反式-3,4,4a,5,6,10b-六氢化-9-(N-对甲氧苄基氨基甲酰基)-4-丙基-2H-萘并[1,2-b]-1,4-噁嗪
将0.7g实施例5的步骤A所得的产品按实施例7进行处理(用对甲氧苄基胺代替正丁胺)，从乙酸乙酯中再结晶后得到0.34g标题产品。熔点：148-150℃(MK)产率：38％1H-NMR:300MHz(CDCl3)7.85ppm,d,1H；7.75ppm,dd,1H；7.3ppm,d,2H；7.2ppm,d,1H；6.9ppm,d,2H；6.4ppm,t,1H(可交换)；4.6ppm,m,2H；4.3ppm,d,1H；4.1-3.95ppm,m,2H；3.8ppm,s,3H；2.9ppm,m,4H；2.3ppm,m,4H；1.5ppm,m,3H；0.9ppm,t,3H.实施例10：反式-3,4,4a,5,6,10b-六氢化-9-乙酯基-4-丙基-2H-萘并[1,2-b]-1,4-噁嗪及其盐酸盐
将1g实施例1的标题化合物溶解在15ml氯仿和15ml乙醇的混合物中。将溶液冷却至0℃，再将HCl气流以气泡形式连续冲入1小时。将混合物置于室温，搅拌24小时。然后在真空浓缩混合物，溶于100ml磷酸盐缓冲液中，在室温下搅拌3天。用1N氢氧化钠溶液将溶液碱化，并用二氯甲烷萃取。蒸发得到1g标题产品，用4N氯化氢乙醚溶液将此产品转化成其盐酸盐。重量：1.05g熔点：220-221℃(MK)产率：79％1H-NMR:300MHz(CDCl3)13.20ppm,larges.,1H(可交换)；8.18ppm,s,1H；7.92ppm,dd,1H；7.18ppm,d,1H；8.35ppm,d,1H；4.70ppm,d,1H；4.38ppm,q,2H；4.22ppm,dd,1H；3.55ppm,d,1H；3.33ppm,td,1H；3.00ppm,m,5H；2.57ppm,m,1H；2.40ppm,m,1H；2.02ppm,m,1H；1.80ppm,m,1H；1.40ppm,t,3H；1.05ppm,t,3H实施例11：反式-3,4,4a,5,6,10b-六氢化-9-乙酰基-4-丙基-2H-萘并[1,2-b]-1,4-噁嗪及其盐酸盐
将1.3g实施例1的步骤A所得的化合物溶解在10ml二甲基甲酰胺中。在室温下，加入0.57ml三乙胺，2.22ml正丁基乙烯基醚，42mg 1,3-二-(二苯膦基)丙烷和19.3mg
Figure A9811998700141
将溶液在80-90℃加热3小时，冷却至室温后，加入15ml 1N HCl。连续搅拌1小时。然后用1N HCl稀释反应混合物，再用乙醚冲洗溶液数次。用氢氧化钠溶液碱化水相，并用二氯甲烷萃取四次。通过快速色谱法(CH2Cl2/CH3COOC2H5:90/10和80/20)蒸发和纯化得到0.61g预期产品，通过乙醚氯化氢的作用制备其盐酸盐。重量：0.57g。熔点：225-226℃(MK)产率：54％1H-NMR::300MHz(DMSO)11.58ppm,s,1H(可交换)；8.03ppm,s,1H；7.88ppm,d,1H；7.33ppm,d,1H；5.01ppm,d,1H；4.22ppm,d,2H；3.58ppm,d,1H；3.40 to 3.20ppm,m,4H；3.15 to 2.90ppm,m,3H；2.55ppm,s,3H；2.04ppm,m,1H；1.72ppm,m,2H；0.98ppm,t,3H.实施例12：药理学研究A．体外：人D2和D3受体结合研究细胞培养
根据文献记载的已知方法，按稳定方式用基因编码的人多巴胺D2或D3受体对中国仓鼠卵巢细胞(CHO)进行转染。在二氢叶酸还原酶(DHFR)中缺乏天然细胞。这种细胞可在37℃在5％CO2和95％空气的潮湿气氛中置于培养箱中进行培养。用脂质转染剂(Gibco)进行转染。根据对培养基中的抗生素的耐受性来选择用人D2受体和腐草霉素抗性基因共同转染的CHO细胞。在不含次黄嘌呤/胸苷的培养基中，在有氨甲蝶呤存在时选择用人D3受体转染的细胞。所用培养基的组成为：CHO-D2:DMEM(Dulbecco改性Eagle培养基)加上10％胎牛血清和次黄嘌呤/胸苷。CHO-D3:DMEM加上10％渗析胎牛血清。在汇合处收集细胞，然后制备膜。膜的制备
在0.2％胰蛋白酶中放置几分钟后，回收细胞并在2,000g离心5分钟。将细胞群再悬浮在10mM pH7.5且含5mM MgSO4的Tris-HCl缓冲液中，然后通过Polytron。在50,000g将匀浆离心15分钟，然后通过柔和的超声处理将细胞群再悬浮在以下组成的培养缓冲液中：pH7.5的50mM Tris-HCl，含120mM NaCl,5mM KCl,2mM CaCl2,5mM MgCl2。然后将膜分成等份，储存在-80℃，直至实验时。结合实验在最终体积为400μl的聚丙烯管中进行培养，管中包含:
100μl[125I]-idosupride(Amersham)
(对D2受体和D3受体分别为0.1nM和0.2nM)
100μl缓冲液(全管)或100μl 10μM雷氯必利(非特异性结合)或100μl化合物200μl含置于缓冲液中的D2或D3受体的膜制剂，缓冲液中加有0.2％BSA(牛血清白蛋白)。
每一化合物的浓度范围至少包含在三份中测定的七点，每一实验至少重复两次。
通过用Brandle装置快速过滤使在30℃持续30分钟的培养终止，然后用含120mM NaCl且pH为7.4的Tris-HCl缓冲液连续漂洗三次。回收的滤液用γ计数器进行计数。结果分析
用非线性回归(Prism Graph法)计算IC50,IC50表示抑制50％放射配体结合的浓度。
从式Ki=IC50/(1+L/Kd)得出Ki值，其中L为用于实验的[125I]-iodosulpride的浓度，Kd为离解常数。结果表示为pKi(pKi=-logKi)。
对于人D2和D3受体，Kd分别为0.5nM和1.31nM。结果
作为实例，实施例3产品对于D3受体的pKi为8，对于D2受体的pKi为6.5。B．体内1．记录大鼠腹侧大脑脚盖区的细胞外单元的电活性的实验原理
多巴胺能兴奋剂给药以剂量依赖性方式降低神经原的放电频率。这种作用被多巴胺能拮抗剂氟哌啶醇逆转。方法
用水合氯醛(400mg/kg,i.p.)麻醉大鼠，在股静脉插入导管后将大鼠置于有规立构装置(unimécanique,France)中。通过每小时i.p.给予水合氯醛保持麻醉程度，用恒温控制的加热盖保持直肠温度为37±1℃。用电子微型插入装置(Unimécanique,France)将钨微电极(10MΩ,1μm)插入腹侧大脑脚盖区(AP:-5.5/前囟点；L:0.7；H；7.0-8.5/硬膜；Paxinos and Watson atlas,1986)。用其形态学(三相电势+/-/+，持续时间大于3msec)，放电间歇(规则或突然出现降幅)，以及其放电频率(2-8Hz)来记录多巴胺能细胞的电势。每只动物记录用的是单个细胞。
过了大于等于5分钟(基础活性)且首次注射载体(加有几滴稀乳酸的蒸馏水；用1N NaOH将pH调至5)后，静脉内给予本发明产品，以2-3分钟的间隔累计增加剂量。结果分析
使用软件Spike2(Cambridge Electronic Design,England)获得实验数据。在1分钟内每次注射间的最大变异时测定放电频率，表示为变异百分数，相对于100％的基础活性(在第一次治疗之前5分钟的平均值)而言。通过重复测定的变异分析对本产品的作用进行统计学评价，然后根据Newman-Keuls实验比较不同剂量的作用与载体的作用。结果
作为实例，将实施例3产品的作用列于下表：
剂量μg/kgi.v. 0             0.5           1             2             4                8 氟哌啶醇16μg/kgi.v.
实施例3 97.2±2.05    80.4±5.54    56.6±11.4*   25.0±8.68*   1.56±1.12*      0.00* 110.5±14.9
单个值(n=4)=平均数±平均数的标准误差
根据重复测定的变异分析比较不同剂量化合物的作用：实施例3,F(6.18)=28.29,p＜0.001,Newman-Keuls实验：*=p≤0.05。2．大鼠的超声发音实验原理
如果将大鼠放在预先设有不愉快刺激的环境(电击脚爪)中，它就会通过发出听不见的哭声(超声发音)来表现其焦虑。本产品是通过减少这些发音的持续时间而证实其抗焦虑活性的。装置
置于吸音通风盒中的标准笼(Coulbourn Instruments)装备有由可带电金属棒(电击发生器和扰频器Med Associates Inc)组成的地板，顶部中央有一个麦克风。将超声转换成可听见的声音(bat-detector Buitenbedrijf)。将按这种方式改性的信号过滤，然后进行处理(RTS软件,Engineering Design)。在DAT带上记录得到的光谱图。方法
将新出生的重180-200g的雄性Wistar大鼠放在四只笼子中，实验前五天自由饮水和食物，直至实验结束。实验过程按24小时分成三个连续阶段，即训练，选种和实验。训练期间，将动物单独置于笼中，随机电击(0.8mA,8s)6次，共7分钟。选种包括将每只动物在笼中放2分钟，接受1次电击，放回笼中30分钟后记录10分钟的超声发音；发音持续时间少于90秒的动物将不再用于后面的实验。除了在实验最后两分钟内给予本产品或载体外，实验阶段按选种阶段类似的方式进行。结果
作为实例，下列表中显示了以1ml/kg体积把实施例3的产品皮下给药的作用。
剂量mg/kg s.c.     超声发音的持续时间(s)平均数±s.e.m.(n)
     实施例3
  00.00250.010.040.16     251±9(16)163±54(7)144±79(5)17±13(6)**0.3±0.3(4)**
             s.e.m.：平均数的标准误差
                   n：大鼠数
        与载体相比(Dunnett实验):**p＜0.01
当剂量为0.04和0.16mg/kg时，本产品使发音的持续时间大为缩短，表现出其抗焦虑活性。3．强迫游泳实验原理
强迫游泳实验(Porsolt R.等人，欧洲药理学杂志，1978,47,379-91)是一种有关行为的实验；它包括将首次用来实验的动物放在充满水的箱中，动物不能从中跑出，这样使动物丧失信心，此过程持续15分钟。从开始5-10分钟大鼠奋勇地挣扎，但在实验的最后终于采取一种稳定的姿势。第二天将动物仍放在同样的箱，实验的大多数时间(5分钟)动物保持稳定姿势。实验期间抗抑郁药减少了大鼠稳定持续的时间。步骤
实验进行两天，间隔24小时，使用平均重170g的大鼠，前一天单独放在笼子中，给予自由饮食。
第1天，将每只大鼠在一个玻璃圆筒(直径20cm×高40cm)中放置15分钟，圆筒中充满了25℃、高15cm的水。第2天，再将动物在圆筒中放置5分钟；测定大鼠保持稳定的总时间(秒)。实验前30分钟给动物使用本产品或溶剂。结果
作为实例且为了举例说明本发明产品的活性，下表记录了实施例3产品的作用。
Figure A9811998700191
(n)=大鼠数
实施例3的产品以剂量依赖的方式使动物的稳定时间缩短，这表明当ID50为0.41mg/kg s.c.时此产品具有极好的抗抑郁作用。4．黑质单侧损伤的大鼠被多巴胺能兴奋剂诱导的“旋转”原理
向黑质单侧注射神经毒素6-羟基-多巴胺(6-OH-DA)可导致上行的黑质纹状通路的退化，并伴有损伤一侧的突触后多巴胺能受体的超敏反应。在遭受此损伤的大鼠中，直接系统给予兴奋剂(阿扑吗啡)可导致对侧旋转(在损伤的对侧)。这一实验证明本产品的多巴胺能兴奋特性可用于治疗帕金森病。方法损伤：在重280-330g，用戊巴比妥(40-50mg/kg i.p.)麻醉且给予25mg/kg i.p.地昔帕明的雄性Wistar大鼠中产生损伤。将动物放在KOPF有规立构装置中，颅部按Pellegrino和Cushman Atlas(1979)取向。在黑质左侧用微灌注器缓慢注入4μl 6-OH-DA(2μg/μl)溶液(A=2.4mm；L=2.0mm；V=3.1mm，与耳间的零度相对而言)(U.Ungerstedt,Acta Physiol.Scandi.Suppl.,1971,367,69-93)。装置：通过计算机用ROTACOUNT系统(Columbus Co,USA)自动记录旋转数和方向。将动物置于直径30cm和高50cm的平底圆筒中。将细的半硬电缆绕在动物的前爪下方，与位于圆筒上方并与计算机相连的光学计数单元相连。损伤动物的选择：用6-OH-DA诱导损伤后一个月，根据在给予多巴胺能兴奋剂阿扑吗啡(0.04mg/kg,s.c.)后1小时中至少出现150次对侧旋转的标准来选择正确受损的动物。步骤：每周对动物进行一次实验，本发明产品与多巴胺能兴奋剂交替使用。注射多巴胺能兴奋剂时(T0)开始记录对侧旋转并持续1小时。每一动物均为自身对照。结果
作为实例，下表表明了s.c.给予实施例3产品所产生的作用。
Figure A9811998700201
                     (n)=大鼠数
在该实验中实施制3的产品从0.04mg/kg的剂量起有效。

Claims (6)

1．一种外消旋形式或其旋光异构体形式的式Ⅰ化合物及其与药学上可接受的酸的加成盐：
Figure A9811998700021
其中：
A代表：
直链或支链(C1-C10)烷基、(C3-C10)链烯基或(C3-C10)炔基，它们可选择性地被一个或多个含3-8个碳原子的环烷基取代，或被选自苯基、噻吩基和吡啶基的芳基取代，这些芳基各自可选择性地被一个或多个选自卤原子、羟基、烷基和烷氧基(它们各自含1-6个碳原子且为直链或支链的)的取代基取代；
E代表：其中：
R1和R2可以相同或不同，分别代表氢原子或上述A所代表的基团，
R3代表氢原子或者含1-5个碳原子的直链或支链烷基。
2．按照权利要求1所述的化合物，为反式-3,4,4a,5,6,10b-六氢化-9-氰基-4-丙基-2H-萘并[1,2-b]-1,4-噁嗪及其盐酸盐。
3．按照权利要求1所述的化合物，为反式-3,4,4a,5,6,10b-六氢化-9-氨基甲酰基-4-丙基-2H-萘并[1,2-b]-1,4-噁嗪。
4．按照权利要求1所述的化合物，为(+)-反式-3,4,4a,5,6,10b-六氢化-9-氨基甲酰基-4-丙基-2H-萘并[1,2-b]-1,4-噁嗪。
5．一种制备权利要求1的化合物的方法，其特征在于：将式Ⅱ的反式化合物在吡啶存在下与三氟甲磺酸酐反应得到式Ⅲ的反式化合物：其中A如权利要求1所述，
Figure A9811998700032
其中A如前面所述，并将式Ⅲ化合物在高温下在二甲基甲酰胺中与氰化锌和四(三苯膦)钯(0)反应得到式Ⅰa的反式化合物：
Figure A9811998700033
其中A如前面所述，或者在Heck反应条件下与正丁基乙烯基醚反应得到式Ⅰb的反式化合物：
Figure A9811998700034
其中A如前面所述，并且，任选地将前面所得的式Ⅰa化合物用盐酸和醋酸的混合物进行回流处理得到式Ic的反式化合物：
Figure A9811998700035
其中A如前面所述，任选将化合物Ⅰc在盐酸存在下用式Ⅳ化合物处理得到式Ⅰd的反式化合物：
                       R3-OH    (Ⅳ)
其中R3如权利要求1所述，其中A和R3如前面所述，或者在2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲阳离子四氟硼酸盐，三乙胺和二氯甲烷中的催化量4-二甲氨基吡啶存在下用式Ⅴ化合物处理得到式Ⅰe的反式化合物：
Figure A9811998700042
其中R1和R2如权利要求1所述，
Figure A9811998700043
其中A,R1和R2如前面所述。
6．一种可用于治疗中枢神经系统疾病的药学组合物，它包括根据权利要求1-4中任一项所述的化合物作为活性成分以及一种或多种合适的药学赋形剂。
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