HU227478B1 - Process of production of 4-substituted-3-halogeno-1,4-benzoxazepine derivative and salts thereof - Google Patents
Process of production of 4-substituted-3-halogeno-1,4-benzoxazepine derivative and salts thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU227478B1 HU227478B1 HU0000905A HUP0000905A HU227478B1 HU 227478 B1 HU227478 B1 HU 227478B1 HU 0000905 A HU0000905 A HU 0000905A HU P0000905 A HUP0000905 A HU P0000905A HU 227478 B1 HU227478 B1 HU 227478B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- szén
- compound
- group
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 183
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 57
- -1 phosphate halide Chemical class 0.000 claims description 53
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazepine Chemical class O1N=CC=CC2=CC=CC=C12 ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 5
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 claims description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 3
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical group C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 69
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAGROJPXACRRDT-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylpyrimidine Chemical class C1CCCCN1C1=NC=CC=N1 IAGROJPXACRRDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 7
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 5
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 5
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 5
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 125000005943 1,2,3,6-tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- UWXIKAZQXAYFPT-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoxazepine Chemical class O1C=CN=CC2=CC=CC=C12 UWXIKAZQXAYFPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 3
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 3
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 3
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XHTYQFMRBQUCPX-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethoxypropane Chemical compound COC(OC)CC(OC)OC XHTYQFMRBQUCPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPAUOLFYUGJWGM-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrimidine Chemical compound C1NCCC(C=2N=CC=CN=2)=C1 JPAUOLFYUGJWGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012545 Psychophysiologic disease Diseases 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 208000012981 Traumatic Stress disease Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- BEOKBUHJDGJDKO-UHFFFAOYSA-N [Cl].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Cl].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BEOKBUHJDGJDKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229920005557 bromobutyl Polymers 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008301 phosphite esters Chemical class 0.000 description 2
- XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N pinane group Chemical group C12C(CCC(C1(C)C)C2)C XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FVGUUJNEJJPLCS-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=CN=C1 FVGUUJNEJJPLCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIJRUEBMNUUNIJ-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=NC=C1 BIJRUEBMNUUNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- OTKFCIVOVKCFHR-UHFFFAOYSA-N (Methylsulfinyl)(methylthio)methane Chemical compound CSCS(C)=O OTKFCIVOVKCFHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQERLIOIVXPZKH-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trioxane Chemical compound C1COOCO1 FQERLIOIVXPZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-Pyrimidyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=CC=N1 MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGOIBUJVHSLBOA-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-2-ylpiperidine Chemical group C1CCCCN1C1NCCCC1 RGOIBUJVHSLBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDVHFHONOKCUHQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepine Chemical compound C1NCCOC2=CC=CC=C21 HDVHFHONOKCUHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVPKNMBRVBMTLB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloronaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(Cl)=C(Cl)C(=O)C2=C1 SVPKNMBRVBMTLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRPDZRVHKIBBG-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyridine Chemical compound C1NCCC(C=2N=CC=CC=2)=C1 IVRPDZRVHKIBBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORBZHPMIKIFVPF-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-5-yl)pyridine Chemical compound C1NCCC=C1C1=CC=CC=N1 ORBZHPMIKIFVPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBMUNILHNJLMBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3,2$l^{5}-dioxaphospholane 2-oxide Chemical compound ClP1(=O)OCCO1 SBMUNILHNJLMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLYYSYUUMYTBLJ-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylpyrimidine Chemical compound C1CNCCC1C1=NC=CC=N1 OLYYSYUUMYTBLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMHQDKYZXJVCME-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylpyridine Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=NC=C1 RMHQDKYZXJVCME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- BTEQQLFQAPLTLI-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl carbonochloridate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOC(Cl)=O BTEQQLFQAPLTLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPWREWKTEDXODR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(4-chlorobutyl)-7-methyl-1,4-benzoxazepin-5-one Chemical compound O1C=C(Cl)N(CCCCCl)C(=O)C2=CC(C)=CC=C21 OPWREWKTEDXODR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- KLTHGJYCURVMAK-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylquinazoline Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=NC2=CC=CC=C12 KLTHGJYCURVMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920008790 Amorphous Polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 240000006162 Chenopodium quinoa Species 0.000 description 1
- BYMMIQCVDHHYGG-UHFFFAOYSA-N Cl.OP(O)(O)=O Chemical class Cl.OP(O)(O)=O BYMMIQCVDHHYGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017657 Menopausal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGFFLHMFSINFGB-UHFFFAOYSA-N [chloro(methoxy)phosphoryl]oxymethane Chemical compound COP(Cl)(=O)OC NGFFLHMFSINFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYHIKDTVUNYCFV-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde;2-methylpropanoic acid Chemical compound CC=O.CC(C)C(O)=O KYHIKDTVUNYCFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000026345 acute stress disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000003790 chinazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- OFWAAVPLDWIYHS-UHFFFAOYSA-N chloric acid;2-piperidin-4-ylpyridine Chemical compound OCl(=O)=O.C1CNCCC1C1=CC=CC=N1 OFWAAVPLDWIYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUNKECSQTFVWBI-UHFFFAOYSA-N chloric acid;pyridine Chemical compound OCl(=O)=O.C1=CC=NC=C1 WUNKECSQTFVWBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFYNVDRWOAJSKI-UHFFFAOYSA-N chloro(diphenoxy)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(Cl)OC1=CC=CC=C1 VFYNVDRWOAJSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYRWXJCTKCTPJS-UHFFFAOYSA-N chloroform;triphenylphosphane Chemical compound ClC(Cl)Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DYRWXJCTKCTPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005390 cinnolyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001145 hydrido group Chemical group *[H] 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006728 pinane Natural products 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical class O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003071 polychlorinated biphenyls Chemical class 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=NC=C1 GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOFJBHYCGASUQK-UHFFFAOYSA-N sodium;trimethylsilylazanide Chemical compound [Na+].C[Si](C)(C)[NH-] ZOFJBHYCGASUQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- QKPZLLSIRXTNTG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxy-4-pyrimidin-2-ylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1(O)C1=NC=CC=N1 QKPZLLSIRXTNTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDXYSITZZMTXMH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-pyrimidin-2-yl-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC(C=2N=CC=CN=2)=C1 UDXYSITZZMTXMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/02—Seven-membered rings
- C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
TÁSARA találmány tárgya eljárás 4-szubsztltuált-3»halogén1,4pin-származékok és sóik előállításéra, mely vegyületek gyógyhatású vegyületek vagy pedig ilyen gyógyhatású vegyületek előállításánál kiindulási anyagként vagy köztltermékként hasznosíthatók.
A 4-szubsztituáít-3-haíogén-1,4-benzoxazepin-származékok fontos vegyületek pszlchaneuretíkus eredetű megbetegedések, például szorongás, neurózis, fóbiák, obszesszív-kompulzlv rendellenességek, skizofrénia, kardialis trauma utáni stresszes állapotok, depressziós rendellenességek és pszichoszomatikus rendellenességek, egyéb rendellenességek, például étkezésbeli rendellenességek, menopauzális rendellenességek, csecsemőkori auiízmús, továbbá az agyi infarktust és agyvérzést kísérő keringési rendellenességekből adódó nehézségek vagy hányás'kezelésére alkalmas hatóanyagokként vagy Ilyen vegyületek előállításánál szintetikus kiindulási anyagként vagy köztltermékként. .Az említett vegyületek Ipari méretekben való előállítására szolgáló módszerek azonban még nem teljesen kielégítők a végrehajthatóságot ás a hozamot illetően.
4-Szubsztítuált-3-halogén- 1 ,4-benzoxazepln-származékok előállítására eljárást Ismertetnek például a WO 98/24697 számú nemzetközi közrebocsátási iratban. Ennek az eljárásnak az
89642-2602 MR/JG φ ·> Φ X Φ Φ Φ Φ >· φ * φ Φ Φ Φ * * φ Φ Φ ΦΦΦ* ΦτΦφΑ
ΧΦΦ* ΧΦΦ ΦΑ * * pin-származékot egy savkloriddal, például foszfonoxikloriddal (PÖCI3), vagy tionilkloriddal (SOCIg) reagáltatnak, miközben a reakcióelegyhez egy savat, például sósavat vagy pedig egy bázist, például N,N~ dietilanlhnt adnak szükség szerint. Ennél az eljárásnál azonban -tekintettel arra, hogy nagy mennyiségű savklorid alkalmazására van szükség jelentkezik az a veszély, hogy gázalakú hidrogénklorid fejlődik, a hőmérséklet hirtelen megemelkedik, továbbá a nagy föloslegű savklorid kezeléséhez és elbontásához szükséges semlegesítési reakció során nagy mennyiségű szennyezőanyag képződik, ami ipari szempontból komoly nehézségeket jelent. Ami a hozamokat Illeti, ezek 30 % és 60 % között mozognak, ami nem igazán nevezhető jónak. További nehézségként jelentkezik, hogy a kiindulási anyagként használt benzoxazepin-származék jelentős mennyiségekben a reakcióelegyben marad, így nehéz elkülöníts^ ni a kiindulási vegyületet a célvegyüfettöl.
Nem ismeretes tehát a szakirodalomból olyan eljárás, amellyel teljesen kielégítő mértékben Iparilag előállíthatők lennének 4~szubsztituált~3~ -halogén-1,4-benzoxazepin-származékok; Fennáll tehát az igény egy Ilyen eliárás kidoloozására.
Célul tűztök ki ezért olyan új eljárás kidolgozását 4~szuhsztifuált-3-halogén-1,4-benzoxazepinlkok és sóik kidolgozására, mely egyszerűen végrehajtható, iparilag elfogadható és jő hozamú,
A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 4-szubsztituált«3-halogán-l,4-benzoxazepin-származékok és sóik - az (!) általános képletben
R jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil·, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy hidroxilcsoport, előnyösen hidrogén- vagy halogénatom;
A jelentése 2-5 szénatomot tartalmazó haiogénalkilcsoport vagy (Ili) általános képletű csoport, és az utóbbiban n értéke 2, 3, 4 vagy 5, a φφ *
ΦΦΧΦ * Φ Φ * ·* szaggatott vonal egy kötés jelenlétére vagy távollétére utal, W jelentése szén- vagy nítrogénatom vagy metln- vagy metiiéncsoport és ha W jelentése nitrogénatom, akkor Z W-hez kapcsolódik és a szaggatott vonal kötés távollétére utal, míg Z jelentése adott esetben szubsztituált aromás szénhidrogéncsoport vagy adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport, előnyösen 2-S szénatomot tartalmazó hafogénaíkilcsoport vagy (XXVI) vagy (XXVII) általános képietö csoport, és az utóbbi két képletben n értéke 2, 3, 4 vagy 5 és· Árjelentése fenil-, 2-plrldíl- vagy 2-plnmidínílcsoport; és
X jelentése klór- vagy brómatom, előnyösen klóratom A találmány értelmében ezek a vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képietö benzoxazepln-származékot - a képletben R* és A jelentése a korábban megadott - deprotonlzálunk egy bázist használva, majd az így kapott deprotonízált köztiterméket egy foszfáthalogeniddel reagáltatjuk, ezután egy így kapott (IV) általános képletű kőzttterméket - a képletben R és A jelentése a korábban megadott, míg R'l és R'2 egymástól függetlenül 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkllcsoportot vagy fenilcsoportot jelent vagy R és R2 együtt etiléncsoportot ÁCHpCHjH alkot - az alábbiakban felsorolt reagensek közül valamelyikkel reagáltatunk:;
(!) egy tn(1~4 szénatomot tartalmazójalkiífoszfin, triariífoszfín vagy feníídi(1~4 szénatomot tartalmazójalkílfoszfín klórral vagy brömmal alkotott komplexe;
(II) egy tri (1-4 szénatomot tartaimazőjalkilfoszfín, triariífoszfín vagy fenlldkl -4 szénatomot tartalmazójalkílfoszfín és klórgáz vagy cseppfolyós orom a (Ili) egy tri(1-4 szénatomot tartalmazőjalkilfoszttn, tnarilfoszfín vagy fenildi(1~4 szénatomot tartalmazó)alkllfoszfin és tetraklórmetán vagy tótraX X •φ φ φ φ * φ φ φ φ *
Φ φ XX Φ ♦ φ Φ <
Φ φ Φ ΧΦΦΦ ΦΦΧΦ φφ φ Φ Φ χ Φ ΦΦ * * ~4 brómmetán elegye: vegy (Iv) egy halogénezett foszfitészter
Intenzív kutatómunkát végeztünk tehát a 4~szubsztituált~3-hí 1,4-benzoxazepin-származékok előállítására iparilag! kiváló eredményekkel hasznosítható eljárás kidolgozására, és felismertük, hogy a fenti (II) általános képletű kiindulás) vegyületeket hasznosítva a (IV) általános képletű foszfátészterek -előállítására, majd az utóbbi köztlfermékeket a kővetkezőkben felsorolt reagensek valamelyikével reagáltatva lehetséges könnyen és jó hozamokkal 4-szubsztituált-3-halogén-1,4-benzoxazepin-származékok előállítása:
(!) egy tri(1-4 szénatomot tartalmazójalkllfoszfln (például MegP, EtgP, PrgP vagy BugP}, triarilfoszfin (előnyösen trífenílfoszUn) vagy fen)idi(1~4 szénatomot tartaimazójalkilfoszfin (előnyösen PhPMeg vagy PhPB2) elemi klórra) vagy brómmai alkotott komplexe;
(li) egy trí( 1-4 szénatomot tartalmazó)alkilfoszfin, triarilfoszfin vagy fem)di(1~4 szénatomot tartalmazójalklíföszfin és klórgáz vagy cseppfolyó bróm elegye;
(Ili) egy tri(1-4 szénatomot tartalmaző)alkllfoszfin, triarilfoszfin· fenlldi(l-4 szénatomot tartaimazó)aíkílfoszfin és tetraklórmetán vagy brómmetán elegye; vagy (Iv) egy halogénezett (előnyösen klórozott vagy brómozott) foszfitészter.
A kiindulási vegyületek, azaz a (II) általános képletű vegyületek előállíthatók a WO 96/24594 számú nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett eljárással. A (IV) általános képletű vegyületek előállíthatok tehát ügy, hogy egy megfelelő (II) általános képletű vegyületet deprotonizálunk egy bázissal, például káíium-terc-butiláttal, ká!íum~bisz{trimetilszllil)~ amiddel, náfnum~bisz(trimetiíszilil)amiddal, nátríumhidrlddel, trietilamlnrsal, iitium~bisz(trimeti)sz))i))aminna) vagy nátnumamiddai, majd egy igy kapott kőztlterméket egy foszfát-klorid-származékkal, például dietílklórfoszfáttal vagy 2-klőr-l»3,2-dloxafoszfoíán-2-oxlddal reagáltatunk.
A megfelelő (I) általános képletö 4~szubsztituált-3-halogén-l,4~henzoxazepín-származék előállításának utolsó lépéseként egy (IV) általános képletű vegyületet egy kereskedelmi forgalomban kapható trífeniiföszfinkíor-komplexszel trifenilfoszfín-brőm komplexszel vagy trifenlifoszfin és egy tetrahalogénmetán,. például tetraklórmetán elegyével reagáltatunk.
A találmány szerinti eljárás kifejlesztésével lehetőség nyílik a hőmérséklet hirtelen megemelkedései vagy a semlegesítés és a reagensek. lebomlása során fellépő hirtelen gá2fejlődé$ megelőzésére, továbbá javítható az elválasztás és a hozam, a WO 96/24694 számé nemzetközi közrebocsátás! iratban ismertetett eljáráshoz képest Továbbá így megoldható a kiindulási anyag és a célvegyület elválasztásának problémája, mh« által az ipari termelés egyszerűsödik. így tehát sikerült kifejlesztenünk az (I) általános képletű 4~szubsztituált~3~haiogén-1,4-benzoxazepln-származékok előállítására egy hasznos új eljárást. Ezzel az eljárással ugyanakkor lehetővé válik a WO 96/24594 számú nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett eljárássá! előállítható benzoxazepin-származékok és sóik iparilag jól kivitelezhető előállítása..
A (IV) általános képletű köztitermékek előállításánál hasznosítható foszfát-haiogenidekre előnyös példaként említhetjük a diroetil-klőrfoszfátot, diefll-klörfoszfátot, difenil-kíórfoszfátot vagy 2-klór-l ,3,2-dioxafoszfólán-2-oxídot, még előnyösebb példaként említhetjük a dieW-klórfoszfátot, dífenil-klórfoszfátot vagy 2»klőr-1 ,3,2-díoxafoszfolán-2-oxidot, a leginkábbelőnyös példaként említhetjük a díetíi-klórfoszfátot Ezeket a foszfát-halce genideket 1 mól (II) általános képletö vegyöletre vonatkoztatva előnyösen 1-3 mólekvivalens, még előnyösebben 1-1,2 mólekvivalens mennyiségben hasznosítjuk.
Φ
Φ Φ φ * Φ χ
ΦΦ *φ φ Φ X φ * φφφφ Φ φ ΦΦΦ φφ * φ φ φφφφ φ
Az ennél a reaoáltatásnál hasznosítható bázisokra előnyős példaként említjük a náthumh'idhdet, náthum-bisz(trimetilszilil)amidot, kálíum-bísz(trímetilszilíljamidot, íitium-bísz(trimetilszílil)amídot, náthumamídot vagy litiumdiizopropilamidot, még előnyösebb példaképpen említhetjük a nátrlum-bísz(trimetilszilíi}amídot, kálíum-biszCtrtmetiíszililjamidot, Otíum-bisz(trimetilszilil)amidot vagy a lífiumdiizopropilamídoi, a leginkább előnyös példaként említhetjük a nátrium~bisz(trímetilsziííl)amidot vagy kálium-bísz(tnmetilsz!ítí)amidot Ezeket a bázisokat 1 mól (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva előnyösen 1-2 mólekvivalens, még előnyösebben 1-1,2 mőlekvivalens mennyiségekben hasznosíthatjuk.
A reagáltatásnál a hőmérséklet nem különösebben lényeges, de előnyösen -100 *C és szobahőmérséklet még előnyösebben -78 X és 0 öC között! hőmérsékleten dolgozunk, Továbbá a reagáltatást egy szerves ok dószer jelenlétében hajtjuk végre. Szerves oldószerként használhatunk előnyösen például tetrahidrofuránt, dietilétert vagy etilénglíkol-dietílétert, még előnyösebben tetrahidrofuránt vagy dietilétert.
II) Az (!) általános képletű vegyületek előá!
Az X helyén klőratomot hordozó (!) általános képletű 4-szubsztítuált-1,4-benzoxazepin-származékök előállításé céljából előnyösen thfenílfoszfín-klőr komplexet, elemi kiőrt trifenilfoszfín együttes jelenlétében, széntetraklorídot trifeníltószOn együttes jelenlétében, diétlikiőrfoszíllot vagy foszforoxiklorídot még előnyösebben egy tnfenilfoszfsn-któf komplexet, elemi klórt trifenilfoszfín együttes jelenlétében, széntetraklorídot trífenílfoszfín együttes jelenlétében vagy dietilklórfoszfltot, a leginkább előnyösen egy thfenílfoszfln-klőr komplexet hasznosítunk.
Az X helyén brömatomoí hordozó (I) általános képletű 4-szubsztituált-1,4-benzoxazepin-származékök előállításához előnyösen egy trifenilfoszfin-bróm' komplexet, brőmot trifeníltószOn együttes jelenlétében vagy φφ X ΦΦ Φ *'
φ. φ « χ φ φ Φ *
X- φ **« * * *
Φ Φ φ <Χ*Φ *«
Φ ΦΦ χ χ φφ ** * széntefrabromidot toíenilfoszíln együttes jelenlétében hasznosítunk, még előnyösebben egy frifenilfoszfín-bróm komplexet vagy széntetrabromldot trifenilfoszfin együttes jelenlétében, a leginkább előnyösen egy trifenilfoszfin-bröm komplexet.
Ezeket a reagenseket 1 mól (IV) általános képletű vegyületre vonatkoztatva előnyösen 1-10 mőlekvlvalens, még előnyösebben 1~S mólekvivalens, a leginkább előnyösen 1-2 molekvivalens mennyiségekben hasznosítjuk.
A reagáltatásnál a hőmérséklet nem különösebben lényeges, de-előnyösen ö *C és 80 °C, még előnyösebben szobahőmérséklet és 80 *C között) hőmérsékleteken dolgozunk. Továbbá a reagáltatást rendszerint egy szerves oldószerben hajtjuk végre. E célra szerves oldószerként használhatunk például tetrahidrofuránt, dletllétert etiléngiikol-dieíilétert» acetonitrilt, metilénkioriőot, 1,2-díkléretánt, hexánt vagy dimetllformamldot még előnyösebben tetrahidrofuránt dleflléfed, acetonitrilt, melllénkloridot vagy 1 ,2-diklőretént.
Ili) A helyén (ül) általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek, azaz (ib) általános képletű vegyületek előállítása megfelelő, A helyén halogénalkllcsoportot hordozó (I) általános képletö vegyületekből, azaz (la) általános képletű vegyületekből
Az (Ib) általános képletö vegyületek - a képletben R és X jelentése a korábban megadott, n értéke 2, 3, 4 vagy 5, a szaggatott vonal kötés jelenlétére vagy távoliétére utal, W jelentése szén- vagy nitrogénatom vagy metin- vagy metlléncsoport, és ha W jelentése nitrogénatom, akkor Z jelentése W-hez kötődik és a szaggatott vonal kötés távollétére utal, továbbá Z jelentése szubsztítuálható aromás gyűrűs szénhidrogéncsoport vagy szubsztituálható heterociklusos csoport - előállítása céljából valamely (la) általános képletö vegyületet - a képletben R és X jelentése a korábban megadott, míg A! jelentése halogénalkiícsoport - valamely (IX) általános φφ φ * * φ
ΦΧ -X * φ φ φ * , * φ φ· φ φ φ * * «*** φφ** Λ φφ X * a képletben W és 2 jelentése a korábban megadott kepletu vegyuietu kondenzálunk.
Az (la) általános képletű köztitermékek esetében A’ jelentésében a haiogénalkllcsoportra előnyös példaként említhetjük a klőrpentll-, brómpentih jööpentil·, klórbutik, brómbutil-, jódbutil-, klórpropil-, farómpropíl· vagy jődpropiiosoportot. Különösen előnyös a klórbutil-, brómbutil· és jódbutílcsoport. Az (la) általános képletben X jelentése előnyösen klórvagy brőmatom, különösen előnyösen klóratom. R jelentésére előnyös példaként említhetjük a hidrogén- vegy halogénatomot vagy 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkík 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy hidroxilcsoportot. Különösen előnyös a hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy a metil” vagy metoxicsoport.
IV) (V) általános képletű benzoxazej
R. X és 2 jelentése a korábban meg
Az (V) általános képletű vegyületek előállífhatók úgy, hogy valamely (la) általános képletű benzoxazepin-származékot valamely (X) általános képletű vegyülettel - a képletben Z jelentése a korábban megadott - kondenzálunk, szükséges esetben egy bázist, például trietllamint vagy egy katalizátort, például nátríumjodidot vagy más katalizátort használva.
V) (VI) általános képletű henzoxaxepm-sxármazékok előállítása
A (VI) általános képletű vegyületek - a képletben η, X és R jelentése a korábban megadott, a szaggatott vonal kötés jelenlétére vagy távoilétére utal és Z! jelentése adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport előállíthatok ügy, hogy valamely (la) általános képletű benzoxazepinszármazékot szokásos kondenzációs módszerrel valamely (XI) általános képletű köztitermékkel - a képletben Z! jelentése a korábban magadott :unk.
VI) A (Vili) általános képletű benzoxazepm-származékok ~ a képletben R, η, X és 2’ jelentése a korábban megadott, míg Xj jelentése «φ φ * X
Χ*Φ *
X Φ Φ Φ 4
9 9*9 * w
Φ ΛχΦ * Φ * *
Φ Φ φφφΦ **:*·
ΧΦΦ ΧΛ * * eioáí
A (VIII) általános képletű vegyületek szintetikus kőztitermékekként hasznos íthatók (lb) vagy (Vh általános képletű benzoxazepin-származékok és sóik előállításánál.
A (VIH) általános- képletű benzoxazepih-származékok előállíthatok például úgy, hogy valamely (la) általános képletű benzoxazepin-származékot valamely (VII) általános képletű piridin-származékkal - a képletben Z; jelentése a korábban megadott - kondenzálunk valamely e célra Ismert módszerrel
A (lb), (V) és (VI) általános képletű vegyületek vonatkozásában konkrét előállítási példákat a későbbiekben fogunk ismertetni; anélkül azonban, hogy a találmány oltalmi körét ezekre a példákra korlátoznánk.
Az (lb), (V) és (Vi) általános képletű vegyületek esetében n értéke» előnyösen 3, 4 vegy 5, különösen előnyösen 4, Ugyanezen vegyületek esetében X helyettesítő jelentése előnyösen klór- vagy brómatom, különösen előnyösen klóratom. Ugyanezen vegyületek esetében R jelentése előnyösen hidrogén- vagy halogénatom vagy 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkil·, 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy hidroxik Különösen előnyösen R jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom metil- vagy metoxicsoport. Ugyanezen vegyületek esetében 2 jelentésében a monoeiklueos vagy poiiciklusos aromás csoport vagy a heterociklusos csoport előnyösen fenil·, naftil·, piridll-, pihmidiníl-, plrazinil-, pirídaxinil·, kínolil-, izokinolll-, kinoxalinil-, klnazollníl·, 2-tiazolih 2-oxazoíik. 2-benztiazolii-, 2-benzoxazolil-, 3-izotiazoiil-, 2-fienll- vagy 3-tieniicsoport, és ezek a csoportok helyettesítve lehetnek hidrogén- vagy halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil·, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidroxi- és/vagy aminocsoporttal. leginkább előnyösen 2 jelentése fenil· naftil-, piridll·, pirlmidírnl-, kinoxalinil·, kínolil-, izokinolll· vagy klnazolinllcsoport, és ezek előnyösen helyettesítve lehetnek hidro?
xsfr * κ v κ Φ
Φ * Φ» » Φ Φ *
Φ φ Φ Φ * *
Φ Φ Φ ΧΦΦΦ klór- vagy fluoratommal vagy metil-, metoxi-, hidroxi- és/vagy aminocsoporttal. Z: jelentése előnyösen hidrogénatom vagy monociklusos vagy policlklusos heterociklusos csoport, és az utóbbi helyettesítve lehet 1-4 szénatomot tartalmazó alkil·, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidroxivagy aminocsoporttal és/vagy halogénatommal. Az ilyen heterociklusos csoportokra példaképpen megemlíthetjük a piridil-, pirimidinil-, pirazinll·, pirid&zinik kinoíil-, izokinolil-, kínoxallníl-, kínazolinil-, 2-tíazolii-. 2-oxazolil-, 2-benztiazotlk 2-benzoxazölík 3-izotiazolil-, 2-fíeníl· vagy 3-tienilosoportot. Előnyösen Z jelentése piridil·. pirimidinil-, kinoxalinll·, kinolii-, izokinolil·· vagy kinazolinilcsoport, és ezek előnyösen hidrogén-, klór- vagy fluoratommai vagy metil-,· metoxi-, hidroxi- és/vagy aminocsoporttal helyettesítettek.
A (VI) általános képletű vegyületek előállításánál köztitermékkénbhasznált (XI) általános képletű vegyületek a következőkben ismertetendő módon állíthatók elő.
A (XI) általános képletű vegyületek közül a (XII) általános képletű pirlmidin-származékok - a képletben r3 és r4 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1~4 szénatomot tartaimaző alkil· vagy hidroxilcsoportot jelent - a következőképpen állíthatók elő. A (XII) általános képletű vegyületek közül az és r4 helyén hidrogénatomot hordozó vegyületek, azaz a (XI la) általános képletű vegyületek - a képletben a szaggatott vonal kötés jelenlétére utal és a 2-pírimídlnilcsop’ort az 1,2,3,6-tetrahidropiridlicsoport 4- vagy 5-heIyzetében kapcsolódik - előáll ithatók úgy, hogy először a 2-kiőrpírimldint 2-(tri-n-butllőn)plrímldInná alakítjuk át Sandosham és munkatársai által a Tetrahedron, 50, 275 (1994) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel vagy egy hasonló módszerrel, majd az így kapott vegyületet egy megfelelő lltium-pirimidíníl-származékká alakítjuk az említett szakirodalmi helyen ismertetett módon vagy más hasonló módszerrel. Ezután valamely (XIII) vagy (XIV) általános képletű « φ * « ·» -Φ * * * * * λ *
,.Λ. >»* ·** piperidon-származékkal - a képletekben R*5 jelentése terc-butoxikarbonii-, etoxíkarbonil· vagy acefiícsoport - végzünk reagáltatást, amikor egy megfelelő (XV) általános képletű piperidilpihmidín-származékot - a képletben R~‘ jelentése: a korábban megadott, és ha a 2-píperídiípinmidincsoport a piperídiíosoport 3-helyzetében kapcsolódik, akkor a hidroxilcsoport a piperidilcsoport 3-heIyzetében kapcsolódik, és ha a 2-plrímÍdínlicsoport a piperidilcsoport 4-heIyzetében kapcsolódik, akkor a hidroxilcsoport a piperidilcsoport 4~helyzetében kapcsolódik - kapunk.
Egy így kapott (XV) általános képletű piperidilpirimidin-származékot ezután egy savkioriddal például fionllklohddal, metánszulfonilkloriddal, trifiuormetánszuSfoniikioríddal vagy foszforoxikloriddal reagáltatunk, szükséges esetben egy bázis, például trieti lamín vagy pírímin jelenlétében, vagy pedig a Burgess-reagenssel (a reagenst Sürgess, E. M. és munkai, társai Ismertetik a J, Örg. Chem., 38, 26 (1973) szakirodalmi helyen] végzőnk reagáltatást, amikor egy (XV) általános képletű vegyületet - a képletben jelentése a korábban megadott, és a 2-pirimidinilcsoport az 1,2,3,6-tetrahidropiridilcsoport 4- vagy S-heiyzetében kapcsolódik - kaEzután egy így kapott (XV) általános képletű vegyületet egy savval, például trifluoreeetsavval kezelünk, amikor egy megfelelő, R^ és R^ helyén hidrogénatomot hordozó (XII) általános képletű vegyületet - a képletben a szaggatott vonal kötés jelenlétére utal azaz egy (XI la) általános képletű 2-(1,2,3,6~tefrahidropirIdilGSöpört)pirimidin~származéköt kapunk.
A (Xlla) általános képletű szintetikus köztltermékek előállíthatok továbbá úgy is, hogy valamely (XV) általános képletű piperídilpirímídinszármazékot közvetlenül egy savval, például trifluoreeetsavval kezelünk.
Az r3 és R^ helyén hidrogénatomot hordozó, illetve kötést a szaggatott vonal helyén nem tartalmazó (XII) általános képletű vegyületek, azaz a (XIIb) általános képletű vegyületek » a képletben a 2~plrímidinll~ φφφ χφ Φy yí* XX csoport a piperidingyörü 3- vagy 4-helyzetében kapcsolódik - előállíthatok úgy, hogy valamely (XV’) általános képlető tetrahidfopiridlipirimidln-származékoi hidrogénezünk szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, majd egy így kapott (XVa) általános képletű piperidilpirimidin-származékot - a képletben jelentése a. korábban megadott, és a 2-pirimidlnilcsoport a piperidilgyűrű 3- vagy 4-helyzetében kapcsolódik - egy savval· például trifluorecetsawal kezelünk, amikor egy, szintetikus köztitermékként hasznosítható (Xllb) általános képletű 2-plperidiipirimidin-származékot kapunk.
A (Xllb) általános képletű 2-plperidilpirimidín-származékok előállíthatok továbbá közvetlenül a (Xlla) általános képletű 241,2,3,6-tatrahldro-piridiljpirimidín-származékok katalitikus redukálása útján,
A (XII) általános képletű pírimidin-származékok előállíthatok továbbá»,, a következő módszerrel is. A (XU) általános képletű vegyületek közül a (Xlla) általános képletű vegyületek előállíthatok például úgy, hogy először 3- vagy 4~clanopiridínt 3- vagy 4-amidinopirld'inné konvertálunk a Fisher, H. és munkatársai által a J. Heterocyclíc Chem,, 17, 333 (1930) szakirodalmi. helyen Ismertetett módon vagy egy hasonló módszerrel Ezután az utóbbi vegyületek valamelyikét kondenzációs dehldratációs reakcióba visszük például malonaldehiddel vagy malonaldehid-blsz(dímetíiacetál)lai amikor egy (XVI) általános képlető pirlmldilpirimidln-származékot - a képletben a 2~pírímidinílcsop0rt a plndingyürö 3- vagy 4-helyzetében kapcsolódik - kapunk.
Ezután egy (XVI) általános képletű vegyület piridingyürüjére helyettesítő-csoportot visszük fel amikor egy (XVH) általános képletű vegyületet - a képletben Ηθ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, benzil~ vagy metoxlbenzilcsoport, X jelentése halogénatom és a 2-pirimidlnll· csoport a piridlniumcsoport 3- vagy 4-helyzetében kapcsolódik - kapunk.
Egy (XVII) általános képletű vegyületet ezután nátriumbórhidríddel <·>
redukálunk, amikor egy (XVIII) általános képletű vegyületet - a képletben Rö jelentése a korábban megadott, és a 2-pirimidíicsopórt az 1,2,3,6-tetrahidropiridilcsoport 4~ vagy 5-helyzetében kapcsolódik - kapunk.
Ezután egy (XVtíl) általános képletű vegyületet például etll-klórformiáttel, fenil-klórformiáttal, l-kióretii-klórformiáítai vagy S-trimeiíísziiHetil· -klorformiáttai reagáltatunk, amikor egy (XIX) általános képletű vegyületet - a képletben R? jelentése 1~4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1~kióretil·, fenik vagy 2-trimetiIsziIiletíIcsoport és a 2-pinmidiniicsoport az 1,2,3,6-tetrahidropirídilcsoport 4- vagy δ-heiyzetében kapcsolódik ~ kapunk.
Egy így kapott (XIX) általános képletű vegyületet ezután egy alkohollal, például metanollal vagy etanollal lebontunk, vagy egy savval, például sósavval, ecetsawal, kénsawal vagy hídrogénbromiddal, vagy pedig egy fluoriddai, például tetrabutiíammóniumfluoriddal (rövidítve: TBAF) híd-* rolízisnek vetünk alá, amikor egy előállítani kívánt szintetikus köztítermékként hasznosítható (Xlla) általános képletű plrímidiníl-származékot kapunk.
A (XII) általános képletű. vegyületek közül a (Xllb) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (XVIII) általános képletű vegyületet szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk, szükséges esetben egy sav, például sósav jelenlétében, amikor egy megfelelő, (XVIIIa) általános képletű vegyületet ~ a képletben Βθ jelentése a korábban megadott, míg a 2-pirimidinilcsoport a piperidíicsoport 3vagy 4-heIyzetében kapcsolódik - kapunk. Egy így kapott (XVIha) általános képletű vegyületet ezután például etil-kiórformiáttal, fenílklórformíáttal, 1 -kióretil-klőfformiáttsi vagy 2-trimetOsziiiletíl-klÓríörmíáttaí reagáltatunk, amikor egy (XlXa) általános képletű vegyületet - a képletben R? jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil·, 1-klőreíil·, fenik vagy 2-trimetilszililetilcsoport és a 2-pirimidinilcsoport a piperidíicsoport 3- vagy 4helyzetében kapcsolódik - kapunk. Egy így kapott vegyületet ezután egy φ* φ * * φ· * φφΧ Φ * Φ
Λ φΧΦΦ ΦΦ
ΧΦ χ· alkohollal, például metanollal vagy etanollal vagy agy fluorlddal, például tetrabutílammőníumfluoriddal (TBAF) vagy egy más fluorlddal lebontásnak velünk alá, amikor egy megfelelő, szintetikus köztítermékként hasznosítható (XI ib) általános képletű pírímídin-származékot kapunk..
A (Xlih) általános képletö píperidílpírimidín-származékok előállíthatok közvetlenül a (XIla) általános képietü 1,2(3,6-tetrahldropindllpírímldin~ -származékok katalitikus redukálása útján.
Az helyén alkilcsoportot, például metilcsoportot és R^ helyén hidrogénatomot hordozó, Illetve a szaggatott vonal helyén kötési tartalmazó (XII) általános képletö vegyületek, azaz az (XIle) általános képletű pirimidín-származékok - a képletben a 2-pinmidinilcsqport az 1,2,3,8-tetrahidropindílcsoport 4- vagy 5-helyzetében kapcsolódik - úgy állíthatók elő, hogy 3- vagy 4-amidínopiridínt acetaldehid-dimetilacatáttal kondenzál clós és dehídratáoló'S reakcióba viszünk, majd egy így kapott (XX) általános képletű vegyületet ugyanolyan továbbreagáltatásnak vetünk alá, mint a (XI la) általános képletö vegyületeket.
Az helyén alkilcsopörtot, például mefilcsoportot és helyén hidrogénatomot hordozó, a szaggatott vonal helyén kötést nem tartalmazó (XII) általános képletű vegyületek, azaz az (Xíld} általános képletö vegyületek - a képletben a 2-pirlmidínilcsoport a piperidilosoport 3- vagy 4-helyzetében kapcsolódik - eföállíthatók úgy, hogy a fentiekben ismertetett módon előállított valamelyik (Xllc) általános képletű pirimidín-származékot hidrogénezzük, szükséges esetben egy sav, például sósav jelenlétében.
Az R3 és R^ helyén alkoxíosoportot, például metoxiosoportot hordozó, a szaggatott vonal helyén kötést tartalmazó (XII) általános képletű vegyületek, azaz a (Xlle) általános képletö vegyületek - a képletben a 2-pÍri~ midlniicsoport az i,2,3,6~teírahidropirldilcso'port' 4- vagy ^-helyzetében kapcsolódik - előállíthatok úgy, hogy 3- vagy 4-amidínoplhdinl malonilφ φ * X φφ* φ φ> X X Φ φ X Φ φ φ V » X Φ >' χ φ φ X φ φ φ χ
ΦΦ V * ίθ díklöridőal kondenzációs reakcióba viszünk, majd egy így kapott (XXI) általános képletű vegyületet dimetiíezésnek vetünk alá, és végül egy kapott (XXII) általános képletű vegyületet ugyanúgy reagáltatunk tovább, mint a (XHa) általános képletű vegyületeket
Az íR helyén alkllcsoportot, például metilcsoportot és helyén halogénatomot, például fluoratomot hordozó, a szaggatott vonal helyén kötést tartalmazó (XII) általános képletű vegyületek, azaz a (XI If) általános képletű vegyületek ~ a képletben a 2~pirimidinilcsoport az 1,2,3,8~tetra~ hidroplrldilcsoport 4~ vagy δ-helyzetében kapcsolódik ~ úgy állíthatók elő, hogy 3- vagy 4~amídinopiridint 2-fiuor~3~oxo-butiraidehid-dÍmetiiaoetái kondenzációs vagy dehidratációs reakcióba viszünk, majd egy így kap (XXIII) általános képletű vegyületet továbbreagáltatunk ugyanúgy, a (XI la) általános képletű vegyületeket
Ví éek közül a megTeleio pinmttbn-ss
A (XI) általános kéi mazékok előállíthatok a kővetkezőkben ismertetendő mód
Ezek a vegyületek tehát előállíthatok például a Saarí, W. S. és munkatársai által a 3. Med. Chem., 27, 1182 (1984) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel vagy ehhez a módszerhez hasonló módszerekkel.
Előáll íthatók továbbá ezek a (XI) általános képletű vegyületek közül a Z! helyén például 2-piridilcsoportot hordozó, a szaggatott vonal helyén kötést tartalmazó vegyületek, azaz a (Xla) általános képletű vegyületek ~ a képletben a 2-pirtdilcsoport az 1,2,3,6-tetrahidropirldilcsóport 4- vagy S~helyzetében kapcsolódik. - ügy, hogy először 2,4!-dípirídIIt vagy 2,3’~dipi~ hdllt mint ismert vegyületeket egy ((XVIIa) általános képletű vegyületté - a képletben R® jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkii-, benzil- vagy metoxibenzilcsoport, X jelentése halogénatom, és a 2-pirldiicsoport a pinán níumcsoport 3- vagy 4-helyzetében kapcsolódik - alakítunk a Fischer, H.. és munkatársai által a X Héterocyclic Chem., 17, 333 (1980) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel vagy ehhez a módszerhez hasonló módszeX X
XX
Α X χ
X
XX A X
XX X X > χ χχ X *
X * X
XXX Χ'ΐ
X * ·♦
XX XXX * *
Egy W kapott (XVHa) általános képletű vegyületet ezután nátriumbörhídhddel redukálunk, amikor egy (XVIIIb) általános képletű vegyületet a képletben jelentése a korábban megadott, és a 2~piridilcsoport az 1,2,3,6-tetrahidropindilosoport 4- vagy δ-helyzetében kapcsolódik - kapunk.
Egy Ilyen vegyületet azután például eflhklóríormíáttal, fenil-ktőrformiáttal, 1-klóretll-klórformiáttal vagy 2~trirnetil3zih'!etH~kiórformiátfai reagáltatunk, amikor egy (XlXb) általános képletű vegyületet ~ a képletben R? jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-klóretil·., fenil· vagy 2-trlmetilszíliletilcsoport és a 2-píridÍicsoport az 1,2,3,6-tetrahidropíndilcsoport 4vagy S~helyzetében kapcsolódik - kapunk. Egy utóbbi vegyületet ezután egy alkohollal, például metanollal vagy etanollal lebontásnak, egy savval*' például sósavval, ecetsawai, kénsawal vagy hidrogénbromiddal hidrolifetrabutilammóniumfluoriddal zeiasnaK v? (TBAF) lel termékként h fluoroddal, pél k vetünk alá, amikor egy megfelelő, szintetikus köztiitható (Xla) általános képletű pirídin-származékot kaA például Z1 helyén 2-plridücsoportot hordozó, a szaggatott vonal helyén kötést nem tartalmazó (XI) általános képletű vegyületek, azaz a (XIb) általános képletű pirlmidin-származékok - a képletben a 2~piridilcsoport a pl peridilesöpört 3- vagy 4-heíyzetébén kapcsolódik ’- előállíthatok úgy, hogy egy (XVHIb) általános képletű vegyületet hidrogénezünk szénhordozós palládiumkatalizátor és szükséges esetben egy sav, például sósav jelenlétében, majd egy Igy kapott (XVIIId) általános képletű vegyületet - a képletben Ρθ jelentése a korábban megadott, és a 2-plric csoport' a piperidinilcsoport 3- vagy 4-heiyzetében kapcsolódik - p< etü-klörformiáttal, fenii-klőrformiáttal, 1 -klóretll-klórformiáttal vagy 2-trímetilszililetií-klórfo.rmíáttal reagáltatunk, amikor egy megfelelő (XlXd) ál·
Χφ X ΦΦ Φ Φ
Φ φ φ χ χ χ φ φ χ φ ΦΦΦ Φ Φ * * φ Φ Φ ΦΦ* Φ X ΦΦ
XX ΦΦ φΦ* *« * * talános képletű vegyületet - a képletben R·' jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-klóretil·, fenil· vagy 2-trlmetilszilllátilcsoport, és a 2-píridiicsoport a piperidhcsoport 3~ vagy 4~heíyzetében kapcsolódik - kapunk. Egy Igy kapott (XlXd) általános képletű vegyületet ezután lebontásnak vetünk alá egy alkohollal, például etanollal vagy metanollal, hidrolizálunk egy savval, például sósavval, ecetsawal, kénsavval vagy hidrogénbromlddal, vagy lebontásnak vetünk alá egy fluoriddal, például tetrabutllammóniumfluoriddai (TBAF), amikor egy megfelelő, szintetikus köztitermékként hasznosítható (XI b) általános képletű plrídil-származékot kapunk.
A (Xlb) általános képletű pipendilpirimidin-számiazékok. előállíthatok továbbá közvetlenül a (Xia) általános képletű 1,2,3,8-tetrahidropiridin-szármszékok katalitikus redukálása útján,
A (VI) általános képletű végtermékek elöállíthatók továbbá a (XI) ál·* talános képletű szintetikus köztitermékek szubsztitúciós kondenzáiásávai, például ügy, hogy valamely (XII) általános képletű pirimidin-származékoi, azaz például valamely (XHa), (Xi'lb), (Xllc), (Xlld), (Xlle) vagy (Xllf) általános képletű pinmidin-származékot vagy valamely (Xia) vagy (Xlb) általános képletű pírídln-származékot valamely (la) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, szükséges esetben egy bázis, például trietilamin vagy káliumkarbonát vagy egy katalizátor, például nátnumjodid jelenlétében.
A (VI) általános képletű végtermékek szintézise egy
A (VI) általános képletű végtermékek előállíthatok továbbá a (XXIV) általános képletű vegyületek - a (Vili) általános képletben Γ jelentése (XXV) általános képletű csoport, és ebben V jelentése nitrogénatom vagy metincsoport, R^ és hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy hidroxilcsoportot jelent, továbbá X, R, X j és n jelentése a korábban megadott - útján.
A (XXiV) általános képletű szintetikus
f.ek a no <ezo18 képpen állíthatók elő. Például egy 2,3-dipirldil-származékot, 2;4sdipirldil· -származékot vagy (XVI) általános képletű pírimídinilpiridín-származékot valamely (la) általános képletű vegyülettel reagáltatunk nátriumjodíd jelenlétében.
A (VI) általános képletű végtermékek előállíthatok továbbá a (XXIV) általános képletű szintetikus kőztitermékek nátriumbórhidríddel valő redukálása útján Is.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani, anélkül azonban, hogy az oltalmi kört. ezekre a példákra korlátoznánk.
4«(4-Klórbuth)-5-oxo-4JS~dihidre-1,4»benzoxazepin>'3dVdíeínfoszfát előállítása g 4-(4-kíöfbutíl)~2,3A5~tetrahidro-1,4~benzöxazepin-3.S-diön és 17,4 ml (1,1 mőlekvlvaiens) dietíl-klörfoszt'át 180 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -50 ’C hőmérsékleten argongáz-áram alatt cseppenként hozzáadunk 112 ml 1 N vizes nátríum-feísz(trimetílszilíl)amid-oldatot, majd egy óra elteltével vizet adagolunk,·, és a kapott vizes elegyet etilacetáttal extrabáljuk. A szerves fázist telített vizes nátriumklorid-oídattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szántjuk és az oldószert ledesztlíláljuk. Ekkor 48 g (100 %)· mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, A termék kielégítően tiszta, azonban kívánt esetben tovább tisztíthatjuk szilikagélen oszlopkromatográfíásan,
2, példa
3-Klór'4»(4-lclórbutil)“4!(5»>dihidro-1;,4»benzoxazepln-§'On előállítása g 1. példa szerinti vegyület 250 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 44 g (1,3 mőlekvlvaiens) trifenílfoszfín-kiőr komplexet, majd az igy kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékhoz 500 ml diizopropil· <· φ
ΦΧ
Φ Φ ΦΦ φ φ « X
Φ Φ *φφ χ Φ Ά * φ Φ φ χ φ φ φ φ ΦΓ Φ Φ φ**Φί φφφ φ-Χ < * éted és 600 ml 10 %-os vizes nátríumhidroxid-oldatot adunk. A kivált szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, majd a szürletet háromszoros térfogatmennyiségben vett 10 %-os vizes nátriumhidroxid-oldattal háromszor és ezután telített vizes nátriumkloríd-oldattal egyszer mossuk. Ezt kővetően vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítást végzünk, majd az oldószert· ledesztlliáljuk. így 30 g (96 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, A termék kielégítő tisztaságú, de kívánt esetben tovább tisztítható szilikagélen oszlopkromatográfiásan.
3, „géida
3»8róm-4-(4-klórbutll)-4f5-dihidro-1,4-benzoxazepin-5-on előállítása
4,6 g 1. példa szerinti vegyület és 6,6 g (2 mólekvívalens) széntetrabromíd 10 ml metíiénkloríddai készölt oldatához hozzáadunk 6,2 g (2 móiekvivaiens) trlfenilfoszfint, majd az így kapott reakcióelegyet egy éj<*, szakán át kevegök. Ezután vizet adagolunk, majd a vizes elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátnumkíorid-oldattai mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szántjuk és az oldószert ledesztilláljuk, Az így kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etilacetát 4:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,5 g (46 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
4. példa
3~Klór-4»(4-kiórbutil}-4,5-dihidro-1í4-benzoxazepin-5-on előállítása (ugyanezen anyag előállítására a 2. példában ismertetett módszertől eltérő módszer)
600 mg 1. példa szerinti vegyület 10 ml metíiénkionddal készült oldatához hozzáadunk 470 mg (2 mólekvivalens} diefll-klórfoszfitot, majd az Így kapott reakcióelegyet három órán át keverjük. Ezután vizet adagolunk, majd a vizes elegyet kloroformmal extraháijuk. .Az extraktumot Iö %-os vizes nátriumhidroxid-oldattal kétszer, majd telített vizes nátriumklorldφφ φφ Φ X
ΦΦΦ φ φ χ φφφφ φφ
Φφ
X Φ φ φφφφ·* φ φ X φ
ΦΦΦ φ * ΦΦΧ oldattal egyszer mossuk, vízmentes magnézíumszuifál fölött szárítjuk és az oldószert ledesztllláljuk. így 350 mg (82 %). mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. A termék kielégítően tiszta, azonban kívánt esetben tovább tisztíthatjuk szilikagélen oszlopkromatográfiásan.
M ,4-benzoxazepín-S-on-klorld előállítása
200 mg 2, példa szerinti vegyület 2 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 21 mg (2 mólekvívalens) nátriumjodidot és 120 mg (1,1 mólekvivalens) 2,4-dipirldint, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyatő hűtő alkalmazásával 30 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. Metanol, aceton és dleiiléfer elegyéból végzett átkristályosítás után 298 mg (98 %> mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk,
3-Klőr-4,S«dibidro«4«(4»(4»(2«pirimldinll)pirldino«1-íl)butil)-1,4»
500 mg 2, példa szerinti vegyület 10 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 390 mg (1,5 mólekvívalens) nátriumjodidot és 330 mg (1,1 mólekvívalens) 4~(2~pirtmidil)piridint, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyatö hűtő alkalmazásával 48 órán áf forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. Acetonból végzett átkristályosítás után 880 mg (100 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
rr?
-1,2,3,8mdtn
1. lépés: N~terc-butoxíkarbonil”4~hidroxi-4-(2-pirimidínil)pÍpendín 4,74 g 2-tn~n~butilőnpíFÍmidin 30 mi tetrahidrofuránnal készült oldatához -78 X hőmérsékleten nitrogéngáz-áramban cseppenként hozzáadunk
ÍV .φ φ
4>χ· Φ X κ ΦΦ * Φ φ Φ φ » X Φ •X ΦΦ4 * χ < .*..
* Φ ΦΦ*·* »Φ* φτ* ml (1,5 mólekvivalens) 1,6 Ν, hexánnal készült n-butíllítíum-öí majd 30 perc elteltével cseppenként beadagoljuk 3,06 g (1,2 mőíekvivaíens) N-íerc-bufoxikarbonM-pípersdon 30 mí tetrahídrofuránnal készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegy hőmérsékletét fokozatosan szobahőmérsékletre emeljük, majd jeges vizet adagolunk, végül a vizes elegyet etiiacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztií'iáijuk. A kapott nyers terméket szilikagélen oszíopkromafográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etílacetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,10 g (26 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületet kapjuk.
2, lépés: N~terc-butoxikarbonil-4-(2~pírímldínil)-1,2,3,6-tetrah.idropiridin
2,11 g 1. lépés szerinti vegyület 30 ml piridinnei készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 1,6 ml (1,4 mólekvivalens) foszforoxikloddot, majd az igy kapott reakcióelegyet 15 órán át keverjük. Ezután csökkentett nyomáson a piridint ledesztllíáljuk, majd a maradékhoz 10 %~ os vizes nátriumhsdroxíd-oldatöt adunk, ezt követően pedig metilénkloriddal extrahálást végzünk. A szerves fázist telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert íedeszfiiláljuk. A kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etiladetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,01 g (51 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületet kapjuk.
3. lépés: 4-(2-PirímidíniS)-1,2,3,6-tetrahldroplrldln
500 mg 2, lépés szerinti vegyület 10 ml metiiénklohddai készült oldatához hozzáadunk 3,5 ml thfluorecetsavaf, majd az igy kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután bepáriást a maradékhoz 10 %-os vizes nátríumhidroxid-oldatot * Φ
Φ Φ
Φ Φ φ φ φφφ
Φ * V Φ -X Φ * <t φ φ Φ Φ Α
Φ Φ adunk. Ezt követően kloroformmal extrahálunk, majd a kapott szerves fázist telített vizes nátríumkloríd-oldaílal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szántjuk ás bepároljuk; így 260 mg (87 %) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületet kapjuk.
6, példa
4“(2“Pirlmldinll)plperldln előállítása
1, lépés: N-terc*butoxikarboniM-hídroxi-4~(2-pínmídinil)plperídin 490 mg 7. példa 2. lépése szerinti vegyület 10 ml etanollal készük oldatához hozzáadunk 100 mg 10 % fémtartalmú szénhordozós páliádiumkatalízátort, majd az így kapott reakcióelegyet hidrogéngáz-áramban 2 napon át keverjük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, majd az etanoít ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etilacetát 1:1 térfogatarányű elegyét» használva, igy 160 mg (33 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületet
2. lépés: 4»(2Pirlmldinil)pipendin
1,5 g 3. példa 1. lépése szerinti vegyület 30 ml metilénkloriddal ké» szült oldatához hozzáadunk lö mi trifiuorecetsavat, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet a 6. példa 3, lépésében ismertetett módon feldolgozzuk, amikor 760 mg (82 %) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
9. példa
4-(2-Pirimídinil}-1,2,3,8-tetrahidropirídin (2) előállítása jJépés: 4~(2-P'irimidlnil)piperídin mg (0,04 mólekvivalens) fémnátrium 5 ml metanollal készült ol· datához hozzáadunk 4,0 g 4~cianopiridint, majd 30 perc elteltével 2,0 g (1 mólekvivalens) ammóniumkloridot adagolunk. Az így kapott reakcióele24 órán át keverjük, majd térfogatának felére bepároljuk és 5 mi acetont adunk hozzá. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, amikor 4mmidinopiridin-klorátot kapunk. Ezt a vegyületet feloldjuk 2,2 ml (5 mólekvivalens} vízben, majd 5,0 ml (1,2 mőiekvlvalens) 1,1,3,3-tetrametoxlpropánt és 2 ml 1,4-díoxánt adagolunk.. Az így kapott reakcióelegyet 130 ÖC hőmérsékleten egy órán át keverjük kiszárítása céljából, majd a kapott szilárd anyagot lehűlni hagyjuk. Ezután 10 %-os vizes nátriumbidroxidüldatot adunk a szilárd anyaghoz, majd etilacetátfai extraháíást végzünk.. A kapott extraktumot vízzel, majd telített vizes nátriumkíorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézíumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert ladesztilláljuk. így 2,58 g (65 %} mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
2. lépés: 1 ~Benzíl~4~(2~pirimidiníí}-1,2,3,8-tetrahidropiridín
662 mg 1. lépés szerinti vegyület 10 mi acetonitrillel készült oldaté-* hoz hozzáadunk 0,96 ml (2 mőiekvlvalens) benziíkloridot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot acetonitril és dletlléter elegyéből átkristáíyosltjuk, a megfelelő pfrídiniumsőt kapva. .Az utóbbi terméket azután feloldjuk 5 ml etanolban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 307 mg (2 mőiekvlvalens) nátriumbörhldridet, 30 perc elteltével a reakcíóelegyhez vizet adunk, majd a vizes elegyet etilacetátfai extraháijuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrlumklorid-oldattai mossuk, vízmentes magnézíumszulfát fölött szárítjuk és ad oldószert ledesztilláljuk, A kapott terméket szilikagélen öszlopkrometográfíás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metiíénkloríd és metanol 30:1 térfogatarányú elegyét használva, így 963 mg (95 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
3, lépés: 4~(2~Pirimidíníí)~1,2,3,6-tefrahÍdropirldín
710 mg 2, lépés szerinti vegyület 10 mi diklőretánnal készült old hoz hozzáadunk 0,31 ml (1 mőiekvlvalens) 1~kiérefil~1~kíór
Φ X χ ν χ
ΦΦΦ Φ φ X Φ φ Φ ΦΦΦ ΦΦΦ Φ Φ ♦ * majd az így kapott reakcióelegyet vlsszafolyatő hűtő alkalmazásával egy órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet bepároijuk, majd metanolt adunk hozzá, és az így kapott keveréket vlsszafolyatő hűtő alkaimazásával további. egy órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet bepároijuk, majd a maradékot metanol és dietiléter elegyéből átkristályosítjuk. így 471 mg (84 %} mennyiségben a lépés és egyben a példa címadő vegyületét kapjuk.
10. példa
4-(4-Metllplrimidin«2«lh“1,2,3,64etrahidropirídín előállítása
1. lépés: 1 -BenzH~4~C4~metHpí rimí cf in-2-Η}-1 ,2,3,6-teírahidropi ri din 274 mg 4-(4~metíípírímídin~24i}pirídin 5 ml acetonítnííel készült oldatához hozzáadunk. 0,40 ml (2 mólekvivalens) benzilkioridot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hütő alkalmazásával 1-8 órán át fór-*faljuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot acetonitril és dietiléter elegyéből áfkristályositjuk. Az ekkor kapott piridiníumsót feloldjuk 3 ml etanolban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 129 mg (2 móiekvivalens) nátriumbórhídridet. 30 perc elteltével vizet adagolunk, majd a vizes elegye! etilacetáttal extraháljuk. Ezt követően a 9. példa 2.
lépese ismén moc járunk el, amikor megfelelő kezelés és tisztítás után 409 mg (94 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét juk.
2. lépés: 4-(4-Metilpírimldin-2-íl)“1,2,3,6-tefrahidropiridió
308 mg 1. lépés szerinti vegyület 5 mi diklőretánnál készült oldatához hozzáadunk 0,14 ml (1 mólekvivalens) 1 -klóretil-klórkarbonátot majd az igy kapott reakcióelegyet visszafolyató hütő alkalmazásával egy órán
Ar tornaijuk. Ezután bepárlást végzünk, a maradékhoz metanolt adunk, és az igy kapott keveréket vlsszafolyatő hűtő alkalmazásával további egy órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot metanol és dietiléter elegyéből átknstályosifjuL így 213 mg
Φ * φφ X Φ Φ X >· Φ φ· X * X Φ φ X φ φ ΦΦΧΦΦΦΦΧ φ Φ φ φ φφφ φφ X X (88 %) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó juk klorid főm 11, pélr
5-{2-ΡΙπίη1όΙη1ί~2~ΙΙ)~1,2Λ84ο^Μί
t. lépés: N-terc-butoxíkarbonii-S-hídroxi-S-CS-pírímidiníOpiperidin 5,0 g 2-tn~n~butilőnpírímidin 50 ml tetrahidrofuránnal készült el hoz ~?8 eC hőmérsékleten niirogéngáz-atmoszférában cseppenként hozzáadunk 12 ml (1,5 mólekvivalens) 1,7 N, hexánnal készült n~butiliítium~ -oldatot, majd egy óra elteltével ugyancsak cseppenként beadagoljuk 3,24 g (1,2 mólekvivalens) N-terc-butoxikarbonil-3-pfperidon 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegy hőmérsékletét fokozatosan szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd ezután telített vizes ammóniumklorid-oldatot adagolunk. Az így kapott vizes elegyet etil* acetáttai extraháljuk, majd a kapott extraktumot vízzel, ezt követően pedig telített vizes nátrtumkiodd-oldaitai mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert letíesztllláljuk. Az. így kapott terméket végül szilikagélen oszlopkromatográflas tisztításnak vetjük alá, eluálószerként meti'lénklond és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,10 g (29 %) mennyiségben a lépés clmadó vegyöletéf kapjuk.
2. lépés; N~terc-Butoxikarbonil~5~(2-pinmidinii~2-il)-1,2,3,6-tetrahidropirídin •s szerinti vegyület 15 ml piridinnel készült oldatához
1,56 g 1.
jeges hűtés közben hozzáadunk 0,8 ml (1,5 mólekvivalens) foszforoxikloridot, majd az igy kapott reakcióelegyet 15 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet a 7. példa 2. lépésében Ismertetett módon feldolgozzuk és tisztítjuk, Így 285 mg (20 %). mennyiségben a lépés clmadó vegyületet kapjuk,
3. példa: 5-(2~Pirlmidiníl~2~ii)~1.,2,3,6-tetrahldropirIdin
280 mg 2. lépés szerinti vegyület 5 ml metllénkloriddal készült oldaX φ φ φ φ φ φ φ φ φ
Φ*Φφ ΦΦΦ * Φ X Φ φ X X X φ Φ X φ φ φ Φ φ ΦΦΧ φφ φ φ iához hozzáadunk 2 ml thfluorecetsavat, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet a 7. példa 3. lépésében ismertetett módon feldolgozzuk és tisztítjuk, amikor 146 mg (91 %) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadö vegyületét kapjuk.
12. példa
3-(2-PlnmídínSI)»plperidin előállítása
1. lépés: N-terc-butoxikarbon11-3-(2-plrimidIη i 1) pl perid ín
490 mg 11. példa 2. lépése szerinti vegyület 10 ml etanolial készült oldatához hozzáadunk 40 mg 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd az igy kapott reakcióelegyet hidrogéngáz-áramban 15 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet a 8. példa 1. lépésében ismertetett módon feldolgozzuk és-tisztítjuk, amikor 100 mg (50 %) mennyiségiben a lépés címadó vegyületet kapjuk.
2. lépés: 3-(2-PinmidinH)-pípendín
140 mg 1. lépés szerinti vegyület 5 ml metilénkloriddal készült oldatához hozzáadunk 2 ml triflüorecetsavat, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet all. példa 3. lépésében ismertetett módon feldolgozzuk és tisztítjuk, amikor 70 mg (81 %) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületet kapjuk.
13. példa
3»KtóM,5«dlhídrc-4-(3»(4-(2-pirimidinil)piperazin-1 ~H)propíM,4-benzoxazepin-5-on előállítása
200 mg, a WO 98/24594 számú nemzetközi közrebocsátási irat 15. példájában ismertetett módszerrel előállított 3~klór-4-(3~klórpropil)-4,5-díhidro-1,4-benzoxazspín~5~on 6 ml dimetilformamsddal készült oldatához hozzáadunk 6 ml dímetilformamidot, majd ezt kővetően 180 mg (1,5 mólekviyalens) 1~(2pinmidlnil)piperazlnf, 220 mg (2 mőlekvívalens) nátri27#♦ * Φ Φ Φ φ- Α χ Φ * * # Φ φφ X * X X Φ
XX ΦΦ ΦΧΧ XX φ Φ umjodidof és 0,21 ml <2 mólekvivalens) trietilamint adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet 80 ’C hőmérsékleten 16 őrán át keverjük, majd lehűlni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyhez. vizet adunk és a kapott vizes elegyet etilacetáttal kétszer extreháljuk. Az egyesített szerves fázist telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd telített vizes nátriumkloríd-oldattaí mossuk, vízmentes magnézíumszuífát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztillaljuk. A kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metllénkloríd és metanol 30; 1 térfogatarányú elegyét használva. így 140 mg (48 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Hidrokloridsója előállítható szokásos módszerek valamelyikével, majd metanol és dietiléter elegyéből átkristályosítható.
14. példa
28? mg 2. példa szerinti vegyület 9 ml dimetílformamíddal készült oldatához hozzáadunk 0,24 ml (1,6 mólekvivalens) 1(2-piridíl)piperazínt, 308 mg (2 mőlekvivalens) nátriumjodidot és 0,29 ml (2 mólekvivalens) trietilamint. Az így kapott reakcióelegyet 80 ’C hőmérsékleten 14 őrén át keverjük, majd a 13, példában ismertetett módon feldolgozzuk és tisztítjuk. így 167 mg (41 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk,
Fumarátsóia. előállítható aíyosuhafö etanol es diízooropileter eleqyenol
3-KÍőMsS-dihídro«4-(4-(4-(4«kinazoOI)plperazin-1-ll)butil)-1,4-benítáea
429 mg .(1,5 mőlekvivalens) 2. példa szerinti vegyület 10 ml dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadunk 214 mg 1-(4-kinazoiíl)pípe' razint, 3öö mg (2 mőlekvivalens) nátriumjodidot és ö,28 ml (2 mólekvivalens) trietilamint, majd az így kapott reakcióelegyet 80· ’C hömérsékleX X Φ X X Χ Φ <· φ φ φφφ φ φ φ V φ Φ φ X ΦΦ X φφ· X φφφ-.φ ΦΦΦ φ:\* φ >
ten 15 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet a 13. példában ismertetett módon feldolgozzuk és tisztájuk, amikor 380 mg (33 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. A megfelelő klorld előállítható szokásos módszerekkel, majd átkrístályosítható acetonból.
!β. példa
3.8-Díkiór-4sS-dihidro^<-(4-(4-(2-plritíll)plperazin-1 -il)butil)-1,4-benzoxazepin-5-on előállítása
189 mg, a WO 98/24594 számú nemzetközi közrebocsátás! Irat 14. példájában ismertetett módon előállítható 4~(4~klöfbufií)~3t8~díkíór~4,S~ -dlhidro-1,4-benzoxazepln-5-on 3 ml dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadunk 129 mg (1,5 mólekvivalens) 1~(2~piridii)piperazint, 158 mg (2 mólekvivalens) nátriumjodidot és 106 mg (2 mólekvivalens) trietilamint, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten 6 órán át kever«*> jük. Ezután a reakcióelegyet a 13. példában ismertetett módon feldolgozzuk es tisztítjuk, amikor 219 mg (93 %) mennyiségben a dm szerinti vegyületet kapjuk. A megfelelő- dlklorid előállítható szokásos módon, majd metanol, kloroform és dietiléter elegyéből végzett átkristályosítással elkülönítjük.
3-Klór-4í5-dÍhidro«7«mef0«4-(4-(4-(2-pir1midinH)piperazm-1-0)butil)«
-1,4-benzoxazepin-5-on előállítása
129 mg, a WO 98/24594 számú nemzetközi közrebocsátás! irat 19. példájában ismertetett módon előállítható 3-k!ór-4~(4-kiőrbutÍI)-4,5-dihldro~7~metii~1,4-benzoxazepin-5-on 2 ml dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadunk 106 mg (1,5 mólekvivalens.) 1-(2-pirimídinil)píperazint, 129 mg (2 mólekvivalens) nátriumjodidot és 87 mg (2 mólekvivalens) trietilamint, majd az így kapott reakcióelegyet 90 *C hőmérsékleten 7 érán át keverjük. Ezután a. reakcióelegyet'a 13. példában Ismertetett módon feldolgozzuk és tisztítjuk, amikor 152 mg (83 %) mennyiségben a cím sze* X φφ
Φ X φ φ
φφφφ
X ΦΦΦ Φ « φ φ
Φ Φ χφφφ φφφφ
ΦΦΦ φφ' φ φ· rinti vegyületet kapjuk. Qikloridja szokásos módon előállítható, majd. dietiléterből átkrístáíyosítható.
18, oéida
3-Klőr“<5~dihídro-4-(4~(4-(2“pírlmidlnií)“1,2;,3,S4atrahldropiririín»1 Aljéi ,4-benzoxazepín»5-on előá mg ta szerinti vegyület 10 ml dimetílformamíddal ok dalához hozzáadunk 335 mg (1,5 mőlekvivalens) 2. példa szerinti vegyületet, 238 mg (2 mőlekvivalens) nátriumjodidot és 0,22 mi (2 mőlekvivalens) trietilamínt Az így kapott reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten 14 órán át keverjük, majd a 13, példában Ismertetett módon feldolgozzuk és tisztítjuk. így 88 mg (28 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. A megfelelő klorid előállítható szokásos módon, majd metanol és acélon ©legyéből átkristáiyosítjuk; *
19. példa
3-Klór«4,5»dihidro«4-{4»{442«pirimídiníÖpíperidín-14l)butih«1,4-benz48 mg 3. példa szerinti vegyület 5 ml dimetílformamíddal készült oldatához hozzáadunk 120 mg (1,6 mőlekvivalens) 2, példa szerinti vegyületet, 84 mg (2 mőlekvivalens) nátriumjodidot és 0,08 mg (2 mólekvívalens) trietilamínt, majd az így kapott reakcióelegyet 80 X hőmérsékleten 12 órán át keverjük. Ezután a 1.3. példában ismertetett módon a reakcióelegyet feldolgozzuk és tisztítjuk, amikor 98 mg (84 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, A megfelelő klorid szokásos módon előállítható, végül metanol és acélon elegyéből átkristáiyosítjuk.
20, példa
butüM,, mg 11. példa szerinti vegyület 8 mi dimetílformamíddal készült oldatához hozzáadunk 150 mg (1,2 mőlekvivalens) 2, példa szerinti vegyüφ X φ ** X χ
Φ Φ Κ
ΦΦΧ Φ V * Φ χ φφ:χφ χχ φφ
ΦΦ X Φ
-30letet 158 mg (2,4 mólekvivalens) nátríumjodldot és 0,18 ml (2,4 mólekvivalens) trietllemlnt, majd az Igy kapott reakcióelegyet 80 *C hőmérsékleten 13 őrén ét keverjük. Ezután a reakcióelegyet a 13. példában ismertetett módon kezeljük és tisztítjuk, amikor 38 mg (20 %) mennyiségben a cím szennti vegyületet kapjuk, A megfelelő fumarát előállítható szokásos módon, végül acetonbóí átkrlstályosltjuk.
3J^DíklóM}S»dihidro4«(4«(4»(2-pirlmidinO)-1í2s3,S-tatrahldropiridm-14l)butH}-1,4-bénzoxazepln-S-on előállítása <50 mg 9. példa szerinti vegyület 5 ml dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadunk 68 mg (1,8 mólekvivalens), a 18. példában hasznosított kiindulási vegyületet, 62 mg (2 mólekvivalens) nátríumjodldot és 42 mg (2 mólekvivalens) trletilamínt, majd az így kapott reakcióelegyet 90 *O hőmérsékleten 8 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet. a 13. példában ismertetett módon kezeljük és tisztítjuk, amikor 39 mg (43 %) menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. A megfelelő fumarát előállítható szokásos módon, végül metanol és diethéter eiegyéböí átkristályosítjuk,
22. példa !-dlhidro-4-(4~(4-(2-pírlmldlnit mg 6, példa szerinti vegyület 5 ml dlmetílformamiddal készült oldatához hozzáadunk 208 mg (1,5 mólekvivalens), a 18, példában hasznosított kiindulási vegyületet, 145 mg (2,3 mólekvivalens) nétriümjodldot és 97 mg (2,3 mólekvivalens) tri'etííaminf, majd az igy kapott reakcióelegyet 90 hőmérsékleten 6 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet a 13.. példában ismertetett módon kezeljük és tisztítjuk, amikor 177 mg (92 %) mennyiségben a óim szerinti vegyületet kapjuk. A megfelelő fumarát a szokásos módon állítható elő, végül dletiléterböl átkrísfályosltjuk, amikor φφ·
ΦΦΦ X φ κ χ;φ φ χ· * χ φ * φφφ φ φ φ κ * Φ Φ ΦΦΦ* φ*φ* **χφ φφ* χ* Φ κ φφ* amorf port kapunk.
3-Klőr-4.(5-dlhidrc-S-metoxi-4-(4-(4-(2»pihmidiniQ«1}2s3sS»tetrahidropíndm-1 -il}butil}-1 ?4-benzoxazepin~S-on előállítása mg 9. példa szerinti vegyület 6 ml dimetilförmarniddal készölt oldatához hozzáadunk 160 mg <1,1 mólekvlvalens}, a WO 96/24594 számú nemzetközi közrebocsátási Irat 18. példájában ismertetett módon előállított 3-kíőr~4~{4~klórbutil)-4 t5~d ihidro~8~metoxi-1 ,4-benzoxazepin~5~ont, 142 mg (2,2 mólekvivalens} nátriumjodidot és 0,13 ml (2,2 mólekvlvalens} trtetliamint, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten 14 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet a 13. példában ismertetett módon kezeljük és tisztítjuk, amikor 60 mg (32 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. A megfelelő fumarát előállítható szokásos módon,* végül dietiléterből kristályosítjuk.
24. .példa
3-Kiór”4!5»dihldro-S-metoxl»4-(4-(4-(2»plrímidinil}-plpandm»1-H}butil}-1,4-benzoxazepin-S-on előállítása mg 8. példa szerinti vegyület 6 ml dimetilförmarniddal készült oldatához hozzáadunk ISO mg (1,1 mólekvlvalens), a WO 96/24594 számú nemzetközi közrebocsátási irat 16. példájában ismertetett módon előállított 3-klór-4-{4-klórbutil)~4,5-dÍhidro-8-metoxi-1,4-benzoxazepln-S-ont, 142 mg (2,2 mólekvlvalens} nátriumjodidot és 0,13 ml (2,2 rhólekvivalens) tfietöamlht, majd áz így kapott reakcióelegyet 80 *C hőmérsékleten 15 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet a 13. példában ismertetett módon kezeljük és tisztítjuk, amikor 177 mg (92 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, A megfelelő fumarát előállítható szokásos módon, végül aceton és dietltéter elegyéből átkrístályosltjuk.
* ** <· ·>
•φ ·φ φ φ X X Φ Φ
X * «τ«φ Φ ♦ φ .>
φ * X *Χ«Φ »ΦΦ >Φφφ $#Φ ·ΧΑ X Φ
ΠI )-1,4-be nzoxazepί π 3
200 mg, a 16. példában ismertetett mádon hasznosított kiindulási vegyület δ ml dimetilformamiddai készült oldatához hozzáadunk 120 mg (.1,2 mőlekvivalens) 4~{2-piridil)~1,2,3,6-tetrahidropiridint, 137 mg (2 mólekvivalens) nátrlumjodidot és 0,17 mi (2 mőlekvivalens) tnatilamint, majd az így kapott reakcióelegyet 90 ÖC hőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet a 13. példában ismertetett módon kezeljük és tisztítjuk, amikor 117 mg (43 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. A megfelelő fumarát előállítható szokásos módon, végül metanol és dietíléter elegyéből átkristáiyosítjuk,
3f8-Diklór-4í5«dÍhídro«4«(4»(4-(2-plrldÍÍ)-pípertdin»1-il)buth)-1,4-benzoxazepln-5-on előállítása *
200 mg, a 16. példában ismertetett kiindulási vegyület 5 ml dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadunk 149 mo (1,2 mólekvivalens) 4(2-pindil)pirídin-klorátöt, 187 mg (2 mőlekvivalens) nátrlumjodidot és 0,30 ml (3,5 mőlekvivalens) trietiiamint, majd az így kapott reakcióelegyet 90 öC hőmérsékleten 20 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet a 18. példában ismertetett módon kezeljük és tisztítjuk, amikor 158 mg (59 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. A megfelelő fumarát szokásos módon előállítható, végül metanol és dietíléter elegyéből áfkrístá» íYosítfuk,
<3-{4~(2~piríd0)-1 s2s3,S4et piridin~1~il)pro»
200 mg, a 18, példában ismertetett kiindulási vegyület 5 ml dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadunk 141 mg (1,2 mőlekvivalens) 4(2~píridli)-1,2,3,.6-tetrahldropíridint, 220 mg (2 mőlekvivalens) nátrlumjodidot és 0,21 mí (2 mőlekvivalens) tnetílaminf, majd az igy kapott reakcióφ
X φ··» Λ «ί >· Φ ' Φ X φ χ $ φ φ φ ΦΧΦ « Φ Φ χ
Φ Φ Χχφφ ΦΦΧ φφ «φ φφ elegyet 90 CC hőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet a 13, példában ismertetett módon kezeljük, és tisztítjuk, amikor 150 mg (52 %) mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk. A megfelelő furnérét a szokásos módon állítható elő, végül metanol és dietiléter elegyéből átkrlstályositjuk.
23. példa
3-KIór-4,5-clihidro-4-(3»(4-(2-pIridiÍ)piperídIn-14I)prop!lH^ zepin-5-οπ előállítása
200 mg, a 13. példában Ismertetett kiindulási vegyület 5 ml dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadunk 175 mg (1,2 mólekvívalens) 4~ (2pir!díí)piperidín~kíorátot, 220 mg (2 mólekvivalens) nétriumjodídot és 0,36 ml (3..5 mólekvívalens) trietllamint, majd az így kapott reakcióelegyet '90 °C hőmérsékleten 20 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet'a 13> példában ismerteteti módon kezeljük és tisztítjuk, amikor 160 mg (55 %) mennyiségben a cím szehnti vegyületet kapjuk, A megfelelő fumarát előállítható a szokásos módon, amorf port kapva.
3-KlóM?S’hlhidro^~(5-(4»(2»pIridll)»1f2,3f6«tetrahidroplridin-1-H)pentíl)~1,4-benzoxazepln»ő«on előállítása
250 mg, a WO 96/24594 nemzetközi közrebocsátási irat 20. példájában ismertetett módszerrel előállított 3~felör~4-(3-Prómpontíl)~4,S“dihldrO“ -1,4-benzoxazepin-5-on 5 ml acetonitrillel készült oldalához hozzáadunk 139 mg (1,2 mólekvívalens) 4-(2-pirídil)-1,2,3,6-tetrahidroplridint és 0,20 rnl (2 mólekvívalens) trietllamint, majd az így kapott reakcióelegyet víszszafolyató hütő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Ezután a reakcióéi©gyet a 13, példában Ismertetett módon kezeljük és tisztítjuk, amikor 110 mg (37 %) mennyiségben a cím szehnti vegyületet kapjuk. A megfelelő furnérét előállítható a szokásos módon, végűi metanol és dietiléter eleátkristálvosíttuk.
Φφ * φΑ >, * .< * ΦΧ « Φ φ φ,
Φ Φ ·**<> Φ Χ> φ -X ί Φ χ 4<φ?φφ
Φ»Χ >*'*' φ*> <
3-Klór-4í5-díhidro-4»(4-((4»(4-metíl)~pírimídín-2-iÍ)-1?,2,,3í8-tetrahidro» pindin~1~H}peníií>1 f4~benzoxazepm~5~on előállítása
200 mg 2, példa szerinti vegyület 5 ml dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadunk 178 mg (1,2 mólekvivalens), a WO 98/24594 számú nemzetközi közrebocsátási írat 28. példájában ismertetett módon előállított 4-(4-metilpirimidin-2-íl)-1,2(3,6-tetrahidropirid'in-klorátot., 210 mg (2 mólekvívalens) nátriumjodidot és 0,34 ml (3,5 mólekvívalens) trietílamint, majd az így kapott reakcióelegyet 90 *C hőmérsékleten 20 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet a 13. példában ismertetett módon kezeljük és tisztítjuk, amikor 154 mg (54 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. A megfelelő fumarát előállítható szokásos módon, végül metanol és dietiléterelegyébőí átkristályosi'tjuk, *
31, példa
3»KÍór-4s5~dihidro~4»{4”(4~{2»pirtdII)pipendm-1-i0butiiM ,4~benzoxaze~ pin-S-on előál ö mg 2. példa szerinti vegyület 10 ml dlmetílformamiddal készült oldatához hozzáadunk 210-mg (1,2 mólekvívalens) 4~(2~piriöií)píperidínf 390 mg (2 mólekvivalens) nátriumjodidot és 0,36 ml (2 mólekvivalens) trietílamint, majd az igy kapott reakcióelegyet 90 ÜC hőmérsékleten 17 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet a 13. példában ismertetett módon kezeljük és tisztítjuk, amikor 450 mg (85 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. A megfelelő fumarát előállítható a szokásos módon, végül metanol és díetiléter elegyéből átkristáiyosítjuk.
3»Klór«4s5-dihidro»4«(4-(4-(2-pir1díl)-1,2s3f6»tetrahidropirldin-1-íl)butÍI)“
-1.4-benzoxazepín-S-on előállítása
487 mg 2, példa szerinti vegyület 10 ml dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadunk 180 mg (1,2 mólekvivalens) 4-(2-010011)-1,2,3,6* X rteirshldropíridint 336 mg (2 mőlekvlvaiens) nátnumjodidot és 0,31 ml (2 mólekvivalens) trietílamint, majd az így kapott reakcióelegyet 90 ’C hőmérsékleten 20 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet a 13. példában ismertetett módon kezeljük ás tisztítjuk, amikor 290 mg (63 %} mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezután savaddíciós sóként dlkloridot állítható elő szokásos módon, végül a nyers terméket izopropanol és víz 13:1 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk. A kapott terméket Ismételten átkrlstályosítjuk ugyanebből az oldószerelegyből amikor a cím szerinti vegyület dikiondját kapjuk (hozam 66 % a szabad aminokra vonatkoztatva).
33. példa
3“KlóM?5-dihldro-4»í4”(5-(2-plridil)4,2s 3, 6»tetrahídropindin«14ljhutil)~1,4-benzoxazepín»5-on előállítása *
102 mg 2. példa szerinti vegyület 2 ml dimetilformamiddal készült oldatához i (0,9 mólekvivalens} 5-(2~pírídil)-1,2,3,6-tetrahidropiridlnt, 107 mg (2 mőlekvlvaiens) nátnumjodidot ás 66 m< mőlekvlvaiens) trletilamint, majd az igy kapott reakcióelegyet 90 ’C hőmérsékleten 20 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet a 13. példában ismertetett módon kezeljük és tisztítjuk, amikor 65 mg (49 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. A megfelelő fumaráf előállítható a szokásos módon, amorf port kapunk.
34, példa
3-Klór-4s^“dlhídro«4-(4-(4-(2-pirfmlclinií)“1,.2,3,Srtetrahtdroplridín~1~il}butlij-IAbehzoxazepIn-S^on előállítása (a 16. példa szerinti vegyület előállítása egy másik módszerrel)
560 mg, a WO 96/24594 nemzetközi közrebocsátási írat 24. példájában Ismertetett módszerrel előállított 3-klóM,5-dihidro-(4-(4-(4-(pirlmidinil)piridÍnio-1-Íl)-1,4~benzoxazapin-5-on~klond 15 ml etanollal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 9S mg (2 móíekvivaíens) nátri» * φ
Φ Φ ΦΑ .<· Χ·Φ * χ φ Χφφ Φ φ * Φ φ φ ΦΦΦΧ ΦΦΦ «♦Φ Χ X Φ-Φ X Α Φ *
Λ?·ν
ΟΟ umbórhidrídet, majd az Így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percen ét keverjük. Ezután vizet adagolunk, majd a vizes elegyet etilacetattal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátnumklondoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztllláljuk. Az ekkor kapott nyers terméket szilikagélen osziopkromaíogréfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilénklorid és metanol 30:1 térfogatarányú elegyét használva. Így 462 mg (39 %) menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk,
3«Klór«4,3»dihidro-4-(4«(4-(2»pirldll)»1,2A84etrahidroplridin-1-ll)butH>» »1,4«benzoxazepín~S«on előállítása (a 32, példa szerinti vegyület előállítása egy másik módszerrel)
800 mg· 5, példa szerinti vegyület 20 ml etanollal készült oldatához*-jeges hűtés közben hozzáadunk 140 mg (2 mólekvivalens) nátriumbórhídridet, majd az Igy kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük. Ezután vizet adagolunk, majd a vizes elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátríumkíorid-oldattal mossuk, .vízmentes magnéziumszulfát fölött szántjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfíás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilénklorid és metanol 30:1 térfogatarányu elegyét használva, így 600 mg (81 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
| A példa sástta | Képiét és Uajdtwág | R{öir1) | NMRWm) | T0h®§R· «Ssffizss |
| 1. | sláj | 3007,1703, 1651161, , 1456,1393. 1338, ©8, 1162 (CHQS) | 7,85 (1H, 6, MHö, 7,42 UH, 1, fSHz), 7,21 OH, 1, >8fei, 7,02 (IH, 4.MHZK W, d, 3=2Hz), 4.ÖM.15 (4H, M 3,82-3,87 (2Η^), 3,57-3,61 (2H,< 1,85-1,68 íW, 1,28 (8H, t&W ««(M«, mM 7,45 OH, dd, M W 7,24 (1H, 1, m 7,01 OH, d, MHz), 8,78 OH, si, 3,91-3,97( 2H, ml. 3,56-3,80 (2H, < 1,85-1,88 (4H, ffihaw | 494 (FA8-SS) |
| 2. | (2} sfii | 2956,1704. 1644,1805, 1574,1538, »,S R | 7,58-7,89 (IH, tii), 7.48-7,47 (IH, hí), 7,22-7,28 (IH, ml 7,02 (IH,d, 3«), 8,73 OH, 5), 3,84 (2H, t,«Hz), 3,57-3,89 (2H,< 1,88-1,89 (4H, Hl) (CDC13) | 286 (FAB-MS) |
| 3, | $ Hbj | 2958,1704, 1546,1608, 1560,1533, 1477 R | 7,86 (IH, dd, J-Ste, 2Hz), 7,48 (IH, dd, 34Hz, 2Hz), 7,24 (IH, í, 2=8HH 7,01 OH, d, MHz), 8,75(111, s), 3,91-3,0? | 330,332 (FA8-MB) |
| 4, | « stei | 2058,1704, 1644,1685, 1574,1538, 1478,1236 R | 7,88-7,89 OH, m), 7,43-74,4? 7,22-7,28 (W 7,32 (IH, d,«t 6,73 («3,94 í2H,U=6HzlS,S73,80 (2H,m), 1>1,89 (4H,m)Bl3) | 266 (F»<! |
(ί ί > ί X ί ♦ Λκ* *
«ΟΧ ί
ίχχ
| száma | Kémia szsfai | lyösításhöz használt ölte) | teP | Wpippmj | iöírsegsp# mdEteés |
| 5. | í§) | 3445,3008, 1642, «6, 1581,1475, 1456,1342 1Íí7íKBR) | §,211211,8,d-7Hz), 8,87 (1H, d, te), 8,31 i, te, 8Hz), 7,77 UH, dd, te, 8Hz), 7.68 (1H,dg<§Hzí,?,58i1H,dif2Hz,3Hz), 7,33 (1H, 1 te), 7,14 (IH. d, tel 7,10 115),4711211,1, tel3,8712H,t,d4tfe), 2,01-2,12)211,4 1,65-1,71 |2H,m) ÍOKOdg) | ||
| δ, | 3456,2365 16821553 124541414 13381201 1185 R | 9,49 ®, d, «Hz),8MS8 (4H, < 7,824,84(1H, 01),7,45-7,47 (2H, ni), 7> 7,28 (IH, < 7,02 (IH, d, M Hz), 6,74 (IH, $), 5,19R t >8Hz), 4,03 R1, JS7Hz),2>2ip,ot), 1,93-1,98(2», m) (ODCI3) | |||
| 1 1. lépés | 17) | y·. | 80221881 15S11424 13801244 PW | 8,74 {2H,d. MHz), 7,22 í1H,tJ=SHz!,4B 4,15 (2H, m), 3,11-3,32 |4H, m), 2,16-2,25128. m),1;4§;9H,s)PCB) | FAB-MS 280 (Μ/ |
| 1 2, lépés | í«i | 30181882 15561421 13661241 1186pÖ3i | 8,68 12H,d,te), 7,15-7,211M<7,1-3)1 5,tel4,174,22|2H,m),3|4{2H,íJ«a, 2,70-2,7812H,m), 1,4813H,siíCDCI31 | FAB-MS 2621M+H/ |
ϊ»η tm <
*»»
| Á példa szái® | Kémiai szerkezet | O.p.pis· tályssílásMz használt ólát®!) | IR{ar1) | Ttwgspakí- r®'3era$ | |
| ?, 3. lépés | R | 3Ö212934 1571 1557 14231210 1203 (CHQj) | 8.88 (2H,d,d 4Hz), 7,21-7.28 (21U),7,09(1H; UiHzUB3,§4(2H,®),3;12f2H,y=gfe), 2,82-2,33 (2Hj) (CDCI3) | FA8-MS i 582f< | |
| 3, 1 lépés | (10) | 3024 '1632 1S63130Ő 142613fj? 1243 pcy | < 1,03-2,02 (2H,< 1,75-1,87 1,47 (3H,s)(CDCI3í | FAB-MS 264 («< | |
| §, 2 lépés | ill) | 3023 3017 1S741583 1427 1228 12O6(CHC!3) | 8,68(2H,d,«Hz},7,12(1H,U«),3,203.24 (2Η.ιη).2>3,86(ΐΗ,!5), 2,75-2,82 |2H, < 2,09-2,04 (2H,ra), 1,78-1,88 (2H, itt), (CDCI3) | FAB-MS > 164(M+K}+ | |
| 8, 1, lépés | (12) | 3027 1734 18§815§3 15471335 1213 Wi | 8,81, (2H,átj=SHzí, 3,78(211,3, MHz). 8,29 (2H,á,>5Hz), 7,30 (ΪΗ,ί, MHz) ÖCS) |
ί» ί X ί ♦ ί X « ί »ΧΧ X Φ * ♦ ί« ( ΐ X
XXX
ΧΧΧΧ *
χ$χ
X **:«
X >
| Apétó szása | Kémiai szózat | O.p. (éte- | IR(cm1) | löfflsjspsö- wEtezás | |
| íályös&hoz | |||||
| hasznául- | |||||
| 9, Zipés | Í13) | 2810 2809 1S54 1588 1533 1494 1424 1374 R | 8,67(28,3,3=54),7,38-7,30(28,01),7,33(28, 7,07(18,1,3=5843,67(28,8),3,23-3,27(28, 0032-2,83(400) | ||
| 8. 3, lépés | (14) | 3374 2356 27332612 13581633 1568 1 556 1428 1390 R | 3,27ί2Η,5ζδί8«5},8,81ί2Η,3,3=§Ηζ!,7,39 (18, i,j=5Hz!, 7,45-7,18(18,®), 3,31-3,87 (28, 0)), 3,30-3,36 (28, 30,2,81-2,35 (28, io) (Ü-SSö«) | ||
| 10, 1. lépés | (15) | 3013 2406 1852 1620 14181243 1046(08¾) | 3,50 (18,6,3¾ 7,33-7,38 R»), 7,30-7,32 (28,08,7,23.7,27(18,0), 7,17 (1H,tj=3Hz), 6,82 (18, á, 3.66(28,5). 3,25 (28,6, 8=384 2,74(48,5),2,48(38,5)(0003) | ||
| 10, 2,iéps | (16) | y | 2856 2341 1857 1673 1554 1441 1333 1367 1251®) | 0,08-3,35 (28, széles s), 8,65 (18,6,3=58z), 7,28(18,5,3=582),7,13(18, sí, '3,33 (28, széles s), 3>3,31 (28, io), 2,70-2,80(28,01),2,47 (3H,S)íDTO) |
*
| A példa széna | Biaiszeteí | O.p,(éW$- íálpiáshsz Iwábl- &«) | iRpr·) | WpH | T«pspéÖ- MSsRizés |
| 11, 1, lépés | P | 3022 1583 16741420 1394 136? 1278©0$ | 8,?4(2H,d,3©l,?,23(1H,l,8-5H2Í,4,0?-4,1Ö Í1H, Rí), 3,813,62 (M Rí), 3,35-3,45 {IH, M 2,34-3,00 (IH, p), 2,18-2,22 (IH, m), 2,00-2,05 (M ml 1,814,84 (IH. ml 1,70-1,73 (IH, tg). 1,45(SH,s)PCl3) | FAB41S 28Q(M*Hj+ | |
| 11 2, lépés | (IS) | 18841570 1556 1© 136?« i'CHQj) | 8,8? (2H,d,3=5Hz), 7,3?·?,30 (IH,®), 7,10 (IH, 1,3«), 4,44-4,48 (2H, Rí), 3,56 (2H, t, 3-8Hz), 2,30-2,43 (2H, Rí), 1,50 (OH, s) (GDCIr) | FAB-MS 262« | |
| 11 3, lépés | 09) | S2882 1652 152? «1558 1424« PCI3) | B)ad,3«.?>7,3SOH,«iy,ÖSfiH, tMHzlWRslWOHOJ^yi 2,44Í2H,<’DÖ3) | FAB-MS 182 (M< | |
| 12, ί. lépés | (26) | 25461734 1661 1573 14221368 126S(CHC%) | 8,67, (2H, (i,3«, 7,14 (IH, 5Há, 4,264,35 Í1H, tg), 4,10-4,18 (1H,rg), 2,08-3,16 (2H, Rí), 2,75-2,85 (1Η, tg), 2,14-2,20 (IH, <1,75184 (2H,< 155-1,60(111, Rí), 1,45 (OH, s) | FAB-MS 264 (M< |
ί X Φ »♦ ί ♦Η ♦
Η
| A példa szárra | Kémia szstegt | CAp. (átkíistáiyesHásböz használ! olfeli | IRÍarh | Kifej | Tömefe tfffiSsfe |
| 12. 2, lépés | {21) | 2929 2253 «1148 (CRS3} | 5,58 {211, d, 3=51¾ 7,14 (1H, t, 2=5,¾). 3> 3,14 (2H, < 2,74-2,81 (1H, fii), 2.33-2,35 (2H, m), 2,18-2,21 Í1H mi. 2,05-2,09 (1K, < 1,541,53 {1 fflKCaClsi | FAB-MS 164íMfe | |
| 13. | {221 | 178-1801 íEíÖHfe | 38982934 2972 2458 15821505 15881478 1455 1382 1.201 (2) pfj | 13,1 )114, szálas s), 3,44 {2H, d, 3=5Hz). ?> 7, 81 ífe 7,51 ilH, ¢,3=7¾ 7>7,37 (1H, m), 7,13 ilR, s),7,15 OH, djfe, 8,75 {1H,t, 3=51), 4,59-4,73 (2)4, < 3,85-3,83 SR, < 3,95-3,50 (SH, mi, 2,11-2.29 (2R, ifii (2J íDKÖ- | FAB-MS 488 (fe+ |
| 14. | {231 | 158-1811 í'; íElÖHfe) | 3439 2943 17041857' 15941480 1455 1438 12471158 S84(1){K8f) | 8,5S.á41(1H,ni),7,?7-7,S1{tH,irV,4H,8(2H, 8d,7,3SÍ1R,!,J=7Hz},7,1íi1H,í8=1Hz1.?,!§iiH. m), 3,85 {2HJ. 3 =?Hz), 3,4? 14H,í,3=5l4z), 2,44-2,50 (4H,ffli,2,45(2H,U=?Hzi,1,S2-1,?2{2H,m!,1,4S- 4,53{2Rm{i11{DMSO-3si | Elemzési eredmények wwi szánt C%=59,13, 11=5,53, »=10,59; !a!l 3=58,70, 05,54, »=10,50. |
| 15. | 2021 © ' | 3448 1854 1808 1570 15481474 14501353 1100(2){Κ8Γ} | 11,33 )1H, széles s), 8,82 (ÍR, s), 8,2111H,d, 8=8Rz),8,04(1H,!,3=8Rzl,?,SS{1H,d,3=8Hzí, ?,?8-7,3öÍÍR,<7,72í1H,U=8Hz},7,5§-7,32 (1H, fii), 7,3411R,t,3=?l4z), 7,10 (214, í,3=?Hz), <74^11» 12H,U=7Rz). 3,84 feJMB 3,17-3,28 (4)1 < 1,70-1,81(414,31) (2!{EKö-dgl | FA8« 484 {BH? |
{1}fumarátfetoíd
| ÁpslÉ száma | Bw ateel | δ,ρ.!8ΐ(®· tálpBhsz használt elfed | IRiW) | BBppffl? | ΤΚ™.ΛΑ,«ιΛΛίΛ 1 fflffigfeafflSsras |
| ΐδ. | 133-135 Í3I >3H- SHÖRÖ? | 34602872 16641821 1568 1414 13001095 eoiíffi) | 8,1? {1H. < MIM ?,82 P 1 J'SHá, 7.48 p,!, >9Hft 7,22 OH, ti, MM 7,55 p, $?, 8,8? |1H, sí. 8,58-8,84 Í2H, < 3,82 Í2H. í. J=7HS,3,54Í4HJJO,254i4H.UőHn 2,«(2H.tmW(2H,in). 1,55-164 MR | FAB-MS 447 fe7 | |
| 17. | i? | ioo-ictc (3? ©$ | 3434 2913 2953 170Ö 1622 1586 1552 14530 1227 954(3) R | 8,23 (211, d, Jőföj, 7,88 P, $?, 7,23 {1H, a, MHá 3,39 p, á, «fel, 1?8 fitt sp.43 (1H, t, MHz), 3,82 S> 1, MHz), 3,82 <4H, t, 2,33(3H, 5),172-181 (211, ffl), 1,55-158(251, ffl? ÍW | FAB-MS 423|M+K)+ |
| % | íi | 147151 ’C $? (M- fen? | 3334 2335 «11605 1453 1422 13791200 0(W | 1Q,1S{1H,széteísK8,K(2H,(t,^5Hz).7,78 OK d, Mfe), 7,88 p, XMHz). 7,337,43 (2H, ffl?, 7,13-7,14 (3H, ffl?, 4>4,13(1H, ffl), 3,85-3,88 Í3H, <3,5M, 78 (1H. m), 3,2«, 2? R | FAB-MS 411{M*H)+ |
| 19. | R | 110-113 X ?? ' | 3051 2946 16461604 15841476 14561426 (2i« | 10,15 P, síéles s), 8,78 SH, 8 MHz), 7,80 {1H,á,MH^,7,58.7.62(1H,fn),7>7,40(2H, ffl?, 7,147,17(211, ffl), 3>3j? (2H, ffl), 3,543,57 Í2H, ffl?, 3.03-3,15 {SH, ffl?, 2,05-2,20 (4H, ffli. 1584,85 (4H, ffl? (2? ÍDMSOA? | FAB-MS 413 P< |
φ * w ί ί (ί Φ Φ ΐ ϊ
ΧΦΦψί ΐ
Φ
Φ ί * Φ X Φ ΦΦΦ m* ♦μ χ
φφχχ ί
χχχ
| 7 példa | Kéesafeei | ö.p.(áte· lályositssta !w«W dsszs?) | IR (crn”í 1 | NMR(Sppm) | Tőfíiggsp# míElgras |
| 28. | ili | 124-126 “C Pl acwn | 232825-8 «15® 15581478 1422 1378 (IjKBO | 3,73 (2H, 4 >5(1/, 7,73 (1H. d, 2«/, 7,35 (ffl, t W 723-7,34 (2H, < 7,23 (1H, a), 7,11-7,15 (2n < 8,66 Í4H, sl, 3,64-3,89 (2H, fii), 3,42-3,51 (2H, < 2,59-2,82 (4H. ffi), 2,31· 2,46 (2R, ^),1,61-1,79 (4Η,ίΐΐ)(1)(0Ο-8δ) | FO 411 (Pf |
| 21 | (30) | 181-183SC dl ÍW>Ö2Ö} | 8814 2539 17181658 1S9S1SSS 1418 1298 05« | 8,87(2(1,8,4=5(4/,7,82(111,8,3=712),7,267,27 (1H,ffl), 7,22 ílH.!ld.9=2& 7Hz), 7,05 (1H,<i, 3=211/,701(1(1,(,3=50/,870(98,/, 3,02 (2H,t 4=7H/, 3,25-3,29 (2H, m), 2,89-2,88 l4H,Í2,§5(2H,t«!,1>i,7S(4H,fflí (CDC93) | FAMS 445 OH)* |
| 22. | Ki | ató | 2528 4861 1819 1582 1428 dlíB) | (1H,8,3=§Í4/,7,33(1H,t,4=5H/,?,23(1H,/, 7,11 (1H,/, 8,59 (4H,s), 3,32-3,89 (2H,<i, 3,75-3,21 (211,1/.2,37-2,88 (1H,r/, 2,87-2,72 (20), 2,55-2.58 ro), (2H, 1,30-2,83 (40.1/, 1,61-1,72(4(931)(1)(0^0¾) | FÁ8-M8 447 (W |
| 23. | (32) | «8-112 G dl , (B20i | 2925 1657 1847 1616 1580 1548 14221328 CÜPÖ | 8,76,(2(4, 4MHz), 7,72(10,9«/, 7,32 (1H, (, 4=5(4/, 710,16 (1HM 7,07 (1H,s), 0,88(103=211/, 5,89(103=214/, 6,62 Í4H, sí, 3,89-3,83 PH, < 3.33-3,3? (2H,< 2,78-2,85 (2H,r/, 2.83-2,07 (414,1/,1,68-1,68 (4(4,35) (1i«Ö-dg) | FA8-MS 441 (B« |
φ * ΦΦ X φ φ ϊ χ Φ
ί * φφφφκ φ φ
φ ί φ φ φ φ φφφ »ίφφ φ
φφφ φ
φφφ) φ
Φφχ
X
| A példa $28103 | féemtoí | δ.ρ. (áitósÖlyasMshsz hasai al· οοπ | IRh'1! | NMR(3pptfi) | aiiníSamzés |
| 24. | (33) | 178~18Í(1) íaffltei-EíjQI | 28251865 18091561 1428 1284 OMXBO | 8.78 (2H, d, 3=24¾ 7,73 (IH, d. MHz}, 7,33 (IH, 13-3Hz1,7,88 (1H. 4 «fe). W,§2 ¢^,01),6,70(^,5),6,63(48,5),3,80-3,85(51 ®, 3,62-3,57 (21 fo), 3,05-3,18 (5H, ifi), 2,182,28 (20, in), 1,85-2,83 (2H, m), 1,53-1,72 (4H, fPR! | FÁB-MS 443 (7,4+Hf |
| 25. | R | rat 0) íM-a2oi | 34322948 16801600 1587 1470 14141331 1201 (1)« | 8,51 (1H,d, 8=«), 7,68 (118, Mz), 7,73(11),(, 18Hz), 7,31 (10, d, «te), 7,4810,4,4«), 7,8 (ÍR, $),7,21(10,(. 4=«z), 7(12 (10,5), 6,65 (1R.S), 6,8 (41), S), 3,85 (21), í,4«), 3,13-3,25 (2H, ifi), 2,70-2,7? gí), ra), 2,52-2,63 (4H,sn), »1,73 (2H, m}. 1,53-1,64 (20, in) (1)(86150¾) | FAB-MS 444¾¾ RÍ |
| 28, | R | «•irc (feÖR-BpQj | 3427 294? 16621509 15691475 1436 1283 1243 {1)(®) | S48(1Kd,«Hz),7,S8(lKd,3=8Hz,7,66(fiU 141)2), 7,41(10, dd, 12ft, 8Hz), 7,38 (IH, 6, mmwmwia (1l),s),8,53(4H,$),5,85gH,!,»iz),3,06gK,3, 3=181)2), 2,58-2,12 OH, «,2,45-2,55 (213, in), 2,142,25 gH,<1,76-1,86(413, m), 1,624,68 gl m), 1,63-1,81 gO, Dl) (7)(8«δ<» | FAB-MS 446 (B Hl |
| 2?. | (36) | 148-150(1) PH-BpO) | 3428 2823 18621884 14541372 1332 1273 (W) | 8,51 (10, d, 15Hz), 7,70 (1H,d,4=8Hz), 7,73 (10,1,1801,7,57 (10,),160¾ 7,50(10,4 mmwmm 7,14 (10, d,18Hz), 7,60(10, $),8,67 (10, s), 6,82 (40, $),3,88(20, (,17Hz), 2,78 (20,1, 4=60¾ 2,51-2,58(60.¾ 1,871,08(20, in) (1) i«ö-d6) | FAB-MS 3SS(7HHf |
$ ί » φ
X φ * ί X * φ ί
ί φ 4 ♦ Φ * ΧΦφ
W* φ
Μ
X χΗΦ ¥
ΦΦΦ ♦
| ώι | Kémiai szerkezet | tagosításhoz használt oldószer) | IRiog | WHppR | loífiesspsö- ru<i«és |
| 23, | ¢32) | arwíCO | 3440 293? 2958 2351 1851 1455 ® 1291(11 (KBr) | 3,48 OH, d, MHz), 7J9 (Μ 1Wfei, 7,33 O«,U«Há,?,58OH,í,m,7,33(iH,Í Mfei. 7,25 (1H. 4 W 7,14-7,20 (2H, m|, 7,18 (IH, sí, 8,31 OH, sí, 3,37 pH, t, >«í, 3,33 (2H, d, Μ», 2,67-2.70 OH, «, 2,23 1,79-1,881, «11) (OMSO-dgi | FAB-MS 39S(M< |
| 23, | Rí | 123126 SG 01 pÖR-SRi | 3 S i Síiig | 5,51 (IH. d, m 7.78 (IH, d. MHz), 7,73 {IH. t, (IH, 1, MHz), ÍZ (IH, 1, m 1,13 (ÍH, <t, rtH?,}, 7,11 (IH, s), 5,54 (IH, s), 6,60 Í4H, sí, 3,83 .{2H, t, W 2,3,154,22 (211, «, 2,?3 pH, t, «}, 2,53-2,35 pH,«, 2,43-2,55 pH,«, 1,64ÍSRCi,5>Í,53ÖH,<l,3i1,45(2H,«il} | FAB-MS 424>R |
| 1 | R | 121-124’C 01 í«eOH-El2O) | 34242940 2582 1855 15781454 13721333 1249(1)(K8t) | 3,§3 (1H, d,MRá, 7,73-7,39 (IH.ftij, 7,58-7,§2 OHR,7,34OHVJ«Híyt25OHtdJ«HZ), 7,15-7.17(1H.mK6,63(4H,s), 3,8M,38(2H, < 2,»3,49 pH, <2.73-2,89 (2H,«, 2,«· 2,57(4H,mj,2,^«sU,<1^3(4H,m)(1) OöttSO-dgí | FAB-MS 425(Μ< |
| 31, | R | «öTCít) (aceferi)·. | 3® 29« 2572 13« 13« 1454 1378 1333 1245 (0) | 9,71(1H.széies),8.55^,59{1H,fn),7>7.S1 11R,t?ii,7,?90H,d,2«H2li,®í1H,U«H4, 7,317,40 (3H, < 7,14-7,18 (>«, 3,34-3,3? 3,55-3,58 (2R,«, 2,95-3,18^, írj, 2,94-2,15 (4H,m), 1>1,39 (4HR(2Í(DMSÖ. ^8; | FAB-MS 412>R)+ |
τ (1) íumsrát (2) klorid
| A példa száma | KeUzsfee! | Ο.ρ. (álfe- ί 2 | b i Λ Λ iii Λ A Ía Λ rtl alySsfiiMZ használt ol· Bz@) | íRM | MffiíSppffit | TöMspskt- míftffiés |
| 32. | Í41) | 14SA4?(Í) BÖH- acafsnj | 34182928 289S16S2 18041889 14881381 13401198 (ztPÖ | 10,74 Í1H, széíss), 3,61-3,63 OH, a), 2,85-7,97 0«,Λ) US 0H(dá, 8^,7,70-7,72)14, tó 7,68{1H,{,k8Rz),7,42'7,44)1H,a)7,34(1H,í, > 8Hz), 7,14-7,1? )2H, < 6,74-6,761< < 4.83- 4,88 OH, a), 3,84-3,87 (3H, 4 3,64-3,67 OH, a), 3,21-3,25 )3H, mi. 2,91-2,93 )2H. rí), 1.84- 7,66 )2H, < 1,78-178 )2H, <)2)W 1§i | FAB-MS 447 X |
| 33, | W) | J | 34392933 17001833 18301579 1433 1231 OK®S | 3,58 OH < J-SRz), 7,73 (lH, d, > 7Hz), 7,74 OH, t, MHz), 7,53-7,82 )2H, Rt), 7,33 )1H, t MHz), 7,2S OH, U= W, 7,72-7,15)2144, 8,72 )1H, $). 6,88 Í4H, s), 3.98-3,94 )2H, mi, 6.84-3,68 )2H. < 2,73-2,88 )4H, ffl), 2,39-2,48 í2H,m)J>1,71í4H,íniO)WSO-ÍÍsí | FAB« 428 (M + H)+ |
.# ί κ* * * n * Φ X * * *Φϊί* φ
X
X ί » X Φ V φφ* *φφΐ φ
Μ *
φ**φ *
Φφφ
ΧΦ Φ ΦΦ V » φ ΦΦΦ χ $· Φ Φ' « φ »φΦ Φ φ Φ φ Φ Φ φ-φφφ ΦΦ
ΦΦΦ» ΧΦΦ *·> * ktíként a korábbiakban kifejtettük, a találmány szerinti eljárással lehetőség nyílik iparilag előnyösen 4-szubsziituá!t-3-halogén-1,4-benzoxazepin-származékokat előállítani. azaz olyan fontos vegyületeket, amelyek, gyógyhatású anyagként hasznosíthatók pszichoneurotikus rendellenességek, például szorongás, neurózis, fóbiák, obszesszlv-kompulziv rendellenességek, skizofrénia, posztkardiáiis traumatikus stresszel járó rendellenességek, depressziós rendellenességek és pszichoszomatikus rendellenességek, egyéb rendellenességek, például étkezésben rendellenességek, menopauzalis
Nem k, ifjúkon aufizmus, valamint hányás, továbbá agyi infarktust és agyvérzést kísérő agyi keringési rendellenességek esetén, vagy pedig szintetikus kiindulási anyagokként vagy köztitermékekként gyógyhatású vegyieteknél A találmány szerinti eljárás végrehajtható gázalakú hidrogénkloríd fejlődése vagy a hőmérséklet» gyors emelkedése vagy a fölös savklorld kezelése vagy elbontása céljából végzett semlegesítési reakció során gézfejlődés veszélye nélkül, vagyis a találmány szerinti eljárás a technika állása szerint Ismert eljárásoknál jelentkező említett nehézségek nélküli, ugyanakkor lehetővé teszí nagy hozammal a célvegyüleiek előállítását anélkül, hogy a kiindulási vegyület és a célvegyület elválasztása különösebb nehézségekbe üt1. Eljárás az (!) általános képletű 4-szubsztituátt-3«halogén«l,.4~ben~ a2epín-szérmazékok és sóik - a képletben jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy hidroxilcsoport, előnyösen hidrogén- vegy halogénatom;
jelentése 2-5 szénatomot tartalmazó halogénalkilcsoport vagy (IN)
XX Φ ΦΦ * Φ χ φ φ « χ Φ Φ Φ' •χ χ m * * * φ φ> φ Φ-ΦΦ»* φφ* χφφ» ΧΦΦ ·** φ
4*9 bliként a korábbiakban kifejtettük, a találmány szerinti eljárással lehetőség nyílik Iparilag előnyösen 4-szubsztifuált-3-halogén-1,4-benzoxazepin-származékokat előállítani, azaz olyan fontos vegyületeket, amelyek, gyógyhatású anyagként hasznosíthatók pszichoneurotikus rendellenességek, például szorongás, neurózis, fóbiák, obszessziv-kompulziv rendellenességek, skizofrénia, poszlkardiáiis traumatikus stresszel járó rendellenességek, depressziós rendellenességek és pszichoszomatikus rendellenességek, egyéb rendellenességek, például étkezésbe!! rendellenességek, mencpauzalis dönt k, ifjúkori sufizmus, valamint hányás, továbbá agyi infarktust és agyvérzést kísérő agyi keringési rendellenességek esetén, vagy pedig szintetikus kiindulási anyagokként vagy köztitermékekként gyógyhatású vegyületeknél A találmány szerinti eljárás végrehajtható gázalakú hidrogénkiorid fejlődése vagy a hőmérséklet» gyors emelkedése vagy a fölös savkloríd kezelése vagy elbontása céljából végzett semlegesítési reakció során gázfejlődés veszélye nélkül, vagyis a találmány szerinti eljárás a technika állása szerint ismert eljárásoknál jelentkező említett nehézségek nélküli, ugyanakkor lehetővé feszi nagy hozammal a célvegyűleiek előállítását anélkül, hogy a kiindulási vegyület és a céívegyüíef elválasztása különösebb nehézségekbe üt-
Claims (5)
1. Eljárás az (!) általános képletű 4-szubsztituált-3«halogén-l,.4-benazepín-származékok és sóik - a képletben jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy hidroxilcsoport, előnyösen hidrogén- vagy halogénatom;
jelentése 2-5 szénatomot tartalmazó halogénaíkílcsoport vagy (III)
ΦΦ φ Φ Φ
Φ V* Λ
Λ'**
ΛΦ* Φ φ Φ Φ
Φ Φ*Φ>* «ΦΛ*
Φν s<
általános képletű csoport, és az utóbbiban n értéke 2, 3, 4 vagy 5, a szaggatott vonal egy kötés jelenlétére vagy távohétére utak W jelentése szén- vagy nitrogénaíom vagy metin- vagy metiléncsoport és ha W jelentése nitrogénaíom, akkor Z W-hez kapcsolódik és a szaggatott vonal kötés távoliétére utak míg Z jelentése adott esetben szubsztituált aromás szénhidrogéncsoport vagy adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport, előnyösen 2-5 szénatomot tartalmazó haiogénalkílcsopört vagy (XXVI) vagy (.XXVII) általános képletű csoport, és az utóbbi két képletben n értéke 2, 3, 4 vagy 5 és Ar jelentése fenik, 2-piridií~ vagy 2-pínmidinücsoport; és
X jelentése klór- vagy brómatom, előnyösen kióratom előállítására, azza/ /e//emezves hogy valamely (lí) általános képletű benzoxazepín-származéköt - a képletben R és A jelentése a tárgyi körbem megadott - deprctonízáiunk egy bázist használva, majd az így kapott deprofonizált kőztiterméket egy foszféthalogeníddeí reagáltatjuk, ezután egy így kapott (IV) általános képletű kőztiterméket - a képletben R és A jelentése a tárgyi körben megadott, míg Rés R^ egymástól függetlenül 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent vagy R^ és R2 együtt etíléncsoportot í-CHgCHg-) alkot - az alábbiakban felsorolt reagensek közül valamelyikkel reagáltatunk:
(I) egy trl(1-4 szénatomot tartalmaző)alkllfoszíin, triarilfoszUn vagy reníldl(1-4 szénatomot tartalmazójalkílfoszfin klórral vagy brómmal alkotott komplexe;
(íi)egy trí(1-4 szénatomot tartalmazőjalkílfoszfin, tríarilfoszfin vagy feniidi(1-4 szénatomot tartaimazójáíkílfoszfln és klórgáz vagy cseppfolyós bróm elegye;
(iii) egy fn(1~4 szénatomot tartaimazőjaíkilfoszfin, trlanlfoszfin vagy feniidl(1 -4 szénatomot tartalmazójalkilfoszfin és teírakíórmeíán vagy tetrabrómmetén elegye; vagy «φ
X· $ φ φ φ-ν (Ιν) egy halogénezett íoszfliészter,
2. Az 1, igénypont szerinti eljárás, azza//e//emezva, hogy olyan (II) és (IV) általános képietö vegyületeket használunk, amelyek képletében R jelentése hidrogén- vagy halogénatom, X jelentése kióratom, A jelentése 2-6 szénatomot tartalmazó halogénalkilcsoport vagy (XXVI) vagy (XXVli) általános képietö csoport és az utóbbi két képletben n értéke 2, 3, 4 vagy 5 és Árjelentése fenik 2-piridll· vagy 2-pirimidinilcsoport
3. Az 1, vagy 2, igénypont szerinti eljárás, azza/ /e/Zemezve, hogy valamely (II) általános képietö vegyületet 1-1,2 ekvivalens bázissal reagáltatunk -78 öC és 0 °C közötti hőmérsékleten egy szerves oldószer jelenlétében.
4. Az 1. vagy 2. Igénypont szerinti eljárás, azza/ /e//emezye. valamely (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-1,2 ekvivah foszfáthaiogenidet használunk.
5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azza/ /e//emazve, hegy valamely (IV) általános képietö köztiterméket vegyületet 1-2 .ekvivalens (Ι), (li), (Ili) vagy (iv) re reagáltatunk szobahőmérséklet és 80 °<
közötti hőmérsékleten egy szerves oldószer jelenlété
A bejelentő helyett Meghatalmazott:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18867097 | 1997-07-14 | ||
| PCT/JP1998/003153 WO1999003847A1 (en) | 1997-07-14 | 1998-07-14 | Process of production of 4-substituted-3-halogeno-1,4-benzoxazepine derivative and salts thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0000905A2 HUP0000905A2 (hu) | 2001-04-28 |
| HUP0000905A3 HUP0000905A3 (en) | 2001-06-28 |
| HU227478B1 true HU227478B1 (en) | 2011-07-28 |
Family
ID=16227806
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0000905A HU227478B1 (en) | 1997-07-14 | 1998-07-14 | Process of production of 4-substituted-3-halogeno-1,4-benzoxazepine derivative and salts thereof |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6114522A (hu) |
| EP (1) | EP0925288B1 (hu) |
| JP (1) | JP4180121B2 (hu) |
| KR (1) | KR100552252B1 (hu) |
| CN (1) | CN1089760C (hu) |
| AU (1) | AU753696B2 (hu) |
| CA (1) | CA2265660C (hu) |
| DE (1) | DE69808233T2 (hu) |
| ES (1) | ES2179515T3 (hu) |
| HU (1) | HU227478B1 (hu) |
| WO (1) | WO1999003847A1 (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2426120A1 (en) | 2003-08-18 | 2012-03-07 | Fujifilm Finechemicals Co., Ltd. | Pyridyltetrahydropyridines and pyridylpiperidines, and method of manufacturing them |
| US20100204202A1 (en) * | 2007-11-30 | 2010-08-12 | Asubio Pharma Co., Ltd. | Drug for alleviating motor complications or psychiatric symptoms of parkinson's disease |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3164584B2 (ja) * | 1995-02-10 | 2001-05-08 | サントリー株式会社 | ベンゾオキサゼピン誘導体およびその塩並びにそれらを含む医薬 |
-
1998
- 1998-07-14 CA CA002265660A patent/CA2265660C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-14 JP JP50690399A patent/JP4180121B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-14 CN CN98801160A patent/CN1089760C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-14 DE DE69808233T patent/DE69808233T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-14 KR KR1019997002148A patent/KR100552252B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-14 AU AU81307/98A patent/AU753696B2/en not_active Ceased
- 1998-07-14 WO PCT/JP1998/003153 patent/WO1999003847A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-14 HU HU0000905A patent/HU227478B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-07-14 US US09/254,719 patent/US6114522A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-14 ES ES98931095T patent/ES2179515T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-14 EP EP98931095A patent/EP0925288B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1089760C (zh) | 2002-08-28 |
| KR20000068555A (ko) | 2000-11-25 |
| KR100552252B1 (ko) | 2006-02-15 |
| DE69808233D1 (de) | 2002-10-31 |
| DE69808233T2 (de) | 2003-02-20 |
| ES2179515T3 (es) | 2003-01-16 |
| WO1999003847A1 (en) | 1999-01-28 |
| CA2265660C (en) | 2007-02-13 |
| JP2000516640A (ja) | 2000-12-12 |
| CN1236363A (zh) | 1999-11-24 |
| AU753696B2 (en) | 2002-10-24 |
| HUP0000905A2 (hu) | 2001-04-28 |
| CA2265660A1 (en) | 1999-01-28 |
| HUP0000905A3 (en) | 2001-06-28 |
| JP4180121B2 (ja) | 2008-11-12 |
| EP0925288A1 (en) | 1999-06-30 |
| AU8130798A (en) | 1999-02-10 |
| EP0925288B1 (en) | 2002-09-25 |
| US6114522A (en) | 2000-09-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3258297B2 (ja) | 抗血栓症薬 | |
| US6617339B1 (en) | Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU2004238447B2 (en) | Piperazine derivatives and their use for the treatment of neurological and psychiatric diseases | |
| JP2021001181A (ja) | ウレア誘導体、またはその薬理学的に許容される塩 | |
| SK38396A3 (en) | Piperidine derivatives, preparation method thereof, pharmaceutical agents containing them and their use | |
| CA2617654A1 (en) | Piperidinoyl-pyrrolidine and piperidinoyl-piperidine compounds | |
| JPH09507484A (ja) | 置換モルホリン誘導体およびその治療剤としての使用 | |
| AU690951B2 (en) | Cyclic amide derivatives as neurokinin A antagonists | |
| RU2158264C2 (ru) | 3-азетидинилалкилпиперидины или пирролидины в качестве антагонистов тахикинина, способы их получения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения | |
| SK298A3 (en) | New oxazolidinone derivatives, process for preparing the same and medicaments that contain these compounds | |
| PL190622B1 (pl) | Nowe związki typu piperazyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz sposób wytwarzania tych związków | |
| WO2005014571A1 (en) | Substituted piperidines as histamine h3 receptor ligands | |
| WO2015121212A1 (en) | New compounds having a selective pde4d inhibiting activity | |
| AU689587B2 (en) | Dihygropyridine derivatives as bradykinin antagonists | |
| DK164404B (da) | 3-amino-2-oxo-azetidinderivater, analogifremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemidler indeholdende derivaterne | |
| HU227478B1 (en) | Process of production of 4-substituted-3-halogeno-1,4-benzoxazepine derivative and salts thereof | |
| US6337397B1 (en) | Pyrimidine derivatives and their salts, useful for making benzoxazepine derivatives | |
| JP3752130B2 (ja) | 掻痒治療用新規４−アリールピペリジン誘導体 | |
| CA2131154A1 (en) | Antiviral peptides | |
| WO1999046259A1 (en) | 5-heteroaryl substituted indoles | |
| WO2006021654A1 (fr) | Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JP3204936B2 (ja) | 高血圧症、虚血、心臓血管及び他のアドレナリン受容体関連疾病に対する潜在的治療剤として用いられる１−〔４−アリールピペラジン−１−イル〕−３−〔２−オキソピロリジン／ピペリジン−１−イル〕プロパン、該化合物を製造する方法及び該化合物を用いて上記疾病を治療する方法 | |
| US20040063974A1 (en) | Tetrahydropyran derivatives as neurokinin receptor antagonists | |
| AU748710B2 (en) | Imidazole compounds | |
| JP3204935B2 (ja) | 高血圧症、虚血、心臓血管及び他のアドレナリン受容体関連疾病に対する潜在的治療剤として用いられる１−〔４−アリールピペラジン−１−イル〕−３−〔２−オキソピロリジン／ピペリジン−１−イル〕プロパンの合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: ASUBIO PHARMA CO., LTD., JP Free format text: FORMER OWNER(S): SUNTORY LTD., JP; DAIICHI ASUBIO PHARMA CO., LTD., JP; DAIICHI SUNTORY PHARMA CO., LTD., JP |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: DAIICHI SANKYO COMPANY,LIMITED, JP Free format text: FORMER OWNER(S): SUNTORY LTD., JP; ASUBIO PHARMA CO., LTD., JP; DAIICHI ASUBIO PHARMA CO., LTD., JP; DAIICHI SUNTORY PHARMA CO., LTD., JP |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |