UA122064C2 - Схема дозування для селективного агоніста рецептора s1p1 - Google Patents

Схема дозування для селективного агоніста рецептора s1p1 Download PDF

Info

Publication number
UA122064C2
UA122064C2 UAA201707086A UAA201707086A UA122064C2 UA 122064 C2 UA122064 C2 UA 122064C2 UA A201707086 A UAA201707086 A UA A201707086A UA A201707086 A UAA201707086 A UA A201707086A UA 122064 C2 UA122064 C2 UA 122064C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
day
days
disease
orally once
Prior art date
Application number
UAA201707086A
Other languages
English (en)
Inventor
Яспер Дінгемансе
Яспер ДИНГЕМАНСЕ
Маттіас Хох
Маттиас Хох
Андреас КРАУЗЕ
Original Assignee
Актеліон Фармасьютікалз Лтд
Актелион Фармасьютикалз Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54843844&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA122064(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Актеліон Фармасьютікалз Лтд, Актелион Фармасьютикалз Лтд filed Critical Актеліон Фармасьютікалз Лтд
Publication of UA122064C2 publication Critical patent/UA122064C2/uk

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425Thiazoles
    • A61K31/4261,3-Thiazoles
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225Polycarboxylic acids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02Nasal agents, e.g. decongestants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06Antipsoriatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/04Antineoplastic agents specific for metastasis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується схеми дозування для (R)-5-[3-хлоро-4-(2,3-гідроксипропокси)-бенз[Z]иліден]-2-([Z]-пропіліміно)-3-о-толілтіазолідин-4-ону.

Description

Схема дозУВАННЯ для селективного агоністА рецепторА 51Р.
Галузь, до якої відноситься винахід
Даний винахід відноситься до схеми дозування для (К)-5-ІЗ-хлор-4-(2,3-гідрокси-пропокси)- бензІЛилідені-2-Ц2|-пропіліміно)-3-о-толіл-тіазолідин-4-ону (у даній заявці далі згадується як "Сполука 17").
Опис винаходу
Даний винахід забезпечує схему дозування для Сполуки 1, за допомогою якої мінімізуються побічні ефекти у суб'єктів/пацієнтів у період початку лікування або при повторній ініціації лікування після періоду припинення приймання лікарського засобу.
Сполука 1 являє собою селективний агоніст рецептора 51Р', та її пероральне введення приводить до послідовного, стійкого та залежного від дози зниження кількості лімфоцитів периферичної крові. Сполука 1 була описана як корисна при лікуванні та/або запобіганні захворювань або розладів, асоційованих з активованою імунною системою (дивися, наприклад,
УМО 2005/054215 та УМО 2009/115954). Зокрема, Сполука 1 (ІММ: понезимод) продемонструвала клінічні переваги у фазі ІЇ досвідів у пацієнтів з помірним - важким хронічним бляшковидним псоріазом та у пацієнтів з рецидивуюче-реміттуючим розсіяним склерозом (Оі550п Т. та ін., Огаї ропезітод іп геіарзіпд-гтетійіпо типПіріє 5сіеговів: а гапдотізей рНазе ІЇ їМіаї. У Мешигої Мешто5игу
Реуспіайу. 2014; 85 (11): 1198-1208; та Масіаукома А. та ін., Ога! ропезітой іп райепі5 Уйп сПпгопіс ріадие рзоїавів: а гапдотівзей, дошибіе-бБіїпа, ріасеро-сопігоїейа рНазе 2 паї. І апсеї. 2014; 384 (9959): 2036-2045). Сполука 1 може бути отримана відповідно до однієї із процедур, як розкрито у УМО 2005/054215, УМО 2008/062376 та УМО 2014/027330.
УМО 2010/046835 розкриває різні кристалічні форми Сполуки 1; слід розуміти, що даний винахід охоплює Сполуку 1 у будь-якій формі, включаючи аморфні, а також кристалічні форми
Сполуки 1. Крім того, слід розуміти, що кристалічні форми Сполуки 1 охоплюють усі типи кристалічних форм Сполуки 1, включаючи поліморфи простих молекул, сольвати та гідрати, молекулярні солі та співкристали (коли та сама молекула може бути співкристалізована з різними співкристалічними формоутворювачами), якщо вони придатні для фармацевтичного введення. У кращому варіанті здійснення Сполука 1 знаходиться у кристалічній формі А або С, як описано у УМО 2010/046835. У найбільш кращому втіленні Сполука 1 являє собою кристалічну
Зо форму б.
Повторюване щоденне пероральне введення 5 мг або більше Сполуки 1 людині приводить до послідовного, стійкого та залежного від дози зниження кількості лімфоцитів периферичної крові. Неочікувано було виявлено, що селективний агоніст рецептора 51Р:і Сполуки 1 тимчасово зменшує частоту серцевих скорочень у людей з максимальними ефектами через 1-3 години після введення. У деяких людей це супроводжується аналогічним короткочасним збільшенням інтервалу РЕ у ЕКГ та пов'язаним з ним нерегулярним серцевим ритмом (так званий ритм Венкебаха). Періодична утома або запаморочення також виникають у період після приймання дози. Усі ці ефекти зменшуються при повторному дозуванні. Гострі ефекти, наприклад, ті, які пов'язані із частотою серцевих скорочень, атріовентрикулярною провідністю або утомою та запамороченням, є небажаними, а способи мінімізації цих ефектів будуть корисні для максимізації переносимості та безпеки Сполуки 1 та для зведення до мінімуму відповідних вимог до моніторингу на ранній стадії початку введення дози або після переривання приймання при повторній ініціації лікарської терапії.
Таким чином, об'єкт даного винаходу забезпечує схему дозування для Сполуки 1, яка зводить до мінімуму частоту або важкість побічних ефектів у період початку лікування або після повторного початку лікування після припинення приймання препарату. У УМО 2009/115954 розкривається схема дозування для селективних агоністів рецепторів З1Рі, таких як, наприклад, Сполука 1. У клінічних дослідженнях фази ІЇ Сполуку 1 вводили у відповідності зі схемою дозування, описаною у цій заявці, яка також називається режимом В, який складався з однократного щоденного перорального введення Сполуки 1 у дозі 10 мг протягом 7 днів з наступним введенням 20 мг на 8 день (Оі550п Т. та ін., Ога! ропезітоа іп геіарзіпа-тетіціпду тийіріє 5сіеговів: а гапдотізей ріавзе Ії ї/аї. У Мешго!ї Мешигозигу Рзуспіайгу. 2014; 85 (11): 1198- 1208; та Масіамкома А. та ін., ОгаІ ропезітой іп райепіб5 м/йп спгопіс ріадце рзогіавів: а гапдотізей, доибіе-біїпа, ріасеро-сопігоПей рнпазе 2 паї. І апсеї. 2014; 384 (9959): 2036-2045).
Однак схема дозування даного винаходу має переваги у порівнянні зі схемою дозування В (див.
Експериментальну частину, наведену нижче). Використовуючи новий режим підвищення дози відповідно до даного винаходу, кардіодинамічна перша доза та наступні ефекти, а також безпека та переносимість Сполуки 1 пом'якшуються у порівнянні з попереднім режимом підвищення дози. бо ї) Зокрема, даний винахід відноситься до Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі для застосування у лікуванні захворювання або розладу, асоційованого з активованою імунною системою, де на початку лікування або при повторній ініціації лікування після перерви приймання лікарського засобу Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна сіль вводиться пацієнтові, який являє собою людину, перорально один раз на добу, таким чином, як представлено нижче: 2 мг Сполуки 1 у дні 1 та 2; З мг Сполуки 1 у дні З та 4; 4 мг Сполуки 1 у дні 5 та 6; 5 мг Сполуки 1 у день 7; 6 мг Сполуки 1 у день 8; 7 мг Сполуки 1 у день 9; 8 мг Сполуки 1 у день 10; та 9 мг Сполуки 1 у день 11; після чого (а) підтримуюча доза 10 мг Сполуки 1 вводиться перорально один раз на добу від дня 12 та далі; або (5) 10 мг Сполуки 1 вводиться перорально один раз на добу протягом 2, З або 4 днів (тобто у дні 12 та 13; дні 12, 13 та 14; або дні 12, 13, 14 та 15), зокрема, протягом З днів (тобто у дні 12, 13 та 14), після чого підтримуючу дозу 20 мг Сполуки 1 вводять пеорально один раз на добу (тобто від дня, що слідує за днем останнього введення дози 10 мг, та далі).
Для ясності розуміння слід зазначити, що однократні добові пероральні дози, згадані у вищенаведеному варіанті здійснення і), відносяться до кількості Сполуки 1 у її вільній формі. У випадку якщо використовується, наприклад, фармацевтично прийнятна сіль Сполуки 1, тоді відповідні кількості повинні бути відповідним чином адаптовані. У кращому варіанті здійснення даного винаходу Сполуку 1 вводять у вільній формі.
Згаданий вище підваріант здійснення і) (Б), тобто підвищення дози Сполуки 1 до підтримуючої пероральної дози 20 мг один раз на добу, є кращим, зокрема, у випадку, коли
Сполуку 1 вводять у вигляді монотерапії та особливо у випадку монотерапії для лікування розсіяного склерозу. Однак слід розуміти, що схема дозування відповідно до під-варіанту здійснення ії) (б) не виключає того, що підтримуюча пероральна доза 20 мг один раз на добу потім знижується, наприклад, до 10 мг перорально один раз на добу, наприклад, з міркувань безпеки, якщо, наприклад, кількість лімфоцитів периферичної крові падає нижче критичної межі.
Одержання пероральних фармацевтичних композицій Сполуки 1 може бути здійснене за способом, який є відомим будь-якому фахівцеві у даній галузі техніки (див., наприклад,
Ветіпдюп, 5сіепсеє апа Ргасіїсе ої Рпаптасу, 21-е видання (2005 р.), частина 5, "Рпагтасеціїсаї
Мапигасіигіпо" (опубліковане І ірріпсой ММіПат»е 8 УМіКіп5Ї) шляхом перетворення Сполуки 1 або
Зо її фармацевтично прийнятної солі у форму галенового введення разом з підходящими, нетоксичними, інертними, фармацевтично прийнятними твердими або рідкими матеріалами носія та, при бажанні, звичайними фармацевтичними ад'ювантами. ії) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі для застосування у відповідності з варіантом здійснення ії), де Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль призначають пацієнту, який являє собою людину, перорально один раз на добу так, як представлено нижче: 2 мг Сполуки 1 у дні 1 та 2; З мг Сполуки 1 у дні З та 4; 4 мг Сполуки 1 у дні 5 та 6; 5 мг Сполуки 1 у день 7; 6 мг Сполуки 1 у день 8; 7 мг Сполуки 1 у день 9; 8 мг Сполуки 1 у день 10; та 9 мг Сполуки 1 у день 11; після чого 10 мг Сполуки 1 вводять перорально один раз на добу впродовж 2, З або 4 днів, зокрема, впродовж З днів; після чого підтримуюча доза 20 мг Сполуки 1 вводиться перорально один раз на добу. ії) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі для застосування у відповідності з варіантом здійснення ії), де Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль призначають пацієнту, який являє собою людину, перорально один раз на добу так, як представлено нижче: 2 мг Сполуки 1 у дні 1 та 2; З мг Сполуки 1 у дні З та 4; 4 мг Сполуки 1 у дні 5 та 6; 5 мг Сполуки 1 у день 7; 6 мг Сполуки 1 у день 8; 7 мг Сполуки 1 у день 9; 8 мг Сполуки 1 у день 10; та 9 мг Сполуки 1 у день 11; після чого 10 мг Сполуки 1 вводять пеорального один раз на добу у дні 12, 13 та 14; після чого підтримуюча доза 20 мг
Сполуки 1 вводиться перорально один раз на добу від дня 15 та далі. їм) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі для застосування у відповідності з варіантом здійснення ї), де Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль призначають пацієнту, який являє собою людину, перорально один раз на добу так, як представлено нижче: 2 мг Сполуки 1 у дні 1 та 2; З мг Сполуки 1 у дні З та 4; 4 мг Сполуки 1 у дні 5 та 6; 5 мг Сполуки 1 у день 7; 6 мг Сполуки 1 у день 8; 7 мг Сполуки 1 у день 9; 8 мг Сполуки 1 у день 10; та 9 мг Сполуки 1 у день 11; після чого підтримуюча доза 10 мг Сполуки 1 вводиться перорально один раз на добу від дня 12 та далі. м) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі для застосування у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від Її) до ім), де захворювання або розлад, що піддається лікуванню, є вибраним з групи, що складається з відторгнення трансплантованих органів, таких як нирка, печінка, серце, легені, підшлункова бо залоза, рогівка та шкіра; хвороби трансплантат-проти-хазяїна; аутоїмунних синдромів,
включаючи ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, запальні захворювання кишечнику, такі як хвороба Крона та виразковий коліт, псоріаз, псоріатичний артрит, тиреоїдит, такий як тиреоідит
Хашимото, та увео-ретиніт; атопічних захворювань, таких як риніт, кон'юнктивіт та дерматит; астми; діабету типу І; постінфекційних аутоїмунних захворювань, включаючи ревматичну лихоманку та постінфекційний гломерулонефрит; солідних пухлин; та пухлинних метастазів. мі) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі для застосування у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від Її) до ім), де захворювання або розлад, що піддається лікуванню, є вибраним з групи, що складається з відторгнення трансплантованих органів, таких як нирки, печінка, серце та легені; хвороби трансплантат-проти-хазяїна; аутоїмунних синдромів, вибраних з ревматоїдного артриту, розсіяного склерозу, псоріазу, псоріатичного артриту, хвороби Крона та тиреоїдиту Хашимото; та атопічного дерматиту. мії) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі для застосування у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від Її) до ім), де захворювання або розлад, що піддається лікуванню, являє собою захворювання трансплантат-проти-хазяїна. мії) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі для застосування у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від ї) до ім), де захворювання або розлад, що піддається лікуванню, являє собою хронічне захворювання трансплантат-проти-хазяїна. їх) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі для застосування у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від Її) до ім), де захворювання або розлад, що піддається лікуванню, являє собою розсіяний склероз. х) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі для застосування у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від Її) до ім), де захворювання або розлад, що піддається лікуванню, являє собою рецидивуючий розсіяний склероз. хі) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі для застосування у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від Її) до ім),
Зо де захворювання або розлад, що піддається лікуванню, являє собою рецидивуюче -реміттуючий розсіяний склероз.
На підставі залежностей різних варіантів здійснення, як розкрито у даній заявці вище, наступні варіанти здійснення винаходу є, таким чином, можливими, призначеними для здійснення винаходу та, відповідно, є спеціально розкритими у індивідуалізованій формі: і), ії)і), ії)-і), їм)-ні), м)-і), м)-нії)-ні), м)-нії)-А), м)-ім)-ні), мі)-і), мі)-нії)-ні), мі)--іїї)-і), мі)-нім)-ні), мії)-ні), мії)-нії)-ні), мії)--ій)-ні), мії)-нім)-і), мій)-ні), міїї)--і)-ні), мій)-ніїї)-ні), мій)-ім)--і), їх)-ні), їх)-нії)-ні), їх)-ні)--), їх)-нім)-ні), х)-ні), ху) нії) ні), х) ній) і), х) кім) і), хі)і), хі) нії)і), хі)нії) і), і хі)-кім) кі).
У наведеному вище переліку номера відносяться до варіантів здійснення відповідно до їхнього номера, зазначеного вище, тоді як «я» вказує на залежність від іншого варіанту здійснення. Різні індивідуальні варіанти здійснення розділяються комами. Інакше кажучи, "міїї) ж ій) ж ї)», наприклад, відноситься до варіанту здійснення мії), залежного від варіанту здійснення ії), залежного від варіанту здійснення ії), тобто варіант здійснення "мії) іїї) я ї)» відповідає схемі дозування варіанту здійснення ї), додатково обмеженого ознаками варіантів здійснення ії) та мії).
Даний винахід також відноситься до способу зниження кількості лімфоцитів периферичної крові у суб'єкта, який являє собою людину, яка цього потребує, де у період початку лікування або при повторній ініціації лікування після перерви приймання лікарського засобу Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна сіль вводиться суб'єктові, який являє собою людину, перорально один раз на добу, як описано у будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення від Її) до ім).
Загальні терміни та вирази, використовувані у даній заявці вище та/або нижче, переважно мають у даному описі наступні значення:
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до солей, які зберігають бажану біологічну активність сполуки відповідно до даного винаходу та проявляють мінімальні небажані токсикологічні ефекти. Такі солі включають солі неорганічної або органічної кислоти та/або основи залежно від присутності основних та/або кислих груп у даній сполуці. Для довідки див., наприклад, "Напароок ої Рпаптасешіса! Зав. Ргорегпіє5, Зеїесіоп апа О5е., Р. Неїпгіспй. егані,
Сатійе сї. МУептшй (Еавз.), УМПеу-МСН, 2008 та "Рпагтасеціїса! Зайв апа Со-сгузіаїв", допап
Умошегз апа ис Оцеге (ред.), КЕЗС Рибіїхпіпод, 2012.
Вираз "при повторній ініціації лікування після припинення приймання лікарського засобу" бо означає переривання приймання Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, принаймні,
за один, принаймні, два або переважно, принаймні, за З дні до повторного початку лікування.
Термін "п.о." означає пероральне введення.
Для ясності, рецидивуючий розсіяний склероз означає рецидивуючі форми розсіяного склерозу, які включають форми розсіяного склерозу з рецидивами. Прикладами рецидивуючого розсіяного склерозу є рецидивуюче-реміттуючий розсіяний склероз, вторинний прогресуючий розсіяний склероз із рецидивами та прогресуючий рецидивуючий розсіяний склероз.
Експериментальна частина
У оодноцентровому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому, рандомізованому двосторонньому перехресному дослідженні 32 здорові суб'єкти (15 чоловіків) одержували плацебо у день 1, після чого здійснювали введення декількох доз або понезимоду, або плацебо (співвідношення 3:1). Понезимод вводили по черзі при використанні режиму А (підвищення наростаючого дозування від 2 до 20 мг) або В (10 мг протягом 7 днів, після чого здійснювали одноразове введення 20 мг). Піддавали оцінці кардіодинамічні (Холтер та ЕКГ у 12 відведеннях), фармакокінетичні, фармакодинамічні (загальна кількість лімфоцитів) змінні та показники безпеки.
Суб'єкти
У цьому дослідженні 32 здорові чоловіки та жінки (15 та 17, відповідно, середнє значення ж середньоквадратичне відхилення |5О)І маси тіла становило 73,4:-11,5 кг) у віці від 18 до 57 років (34-412,7 року) були зареєстровані та одержували понезимод або відповідне плацебо (співвідношення 3:11 активна речовина: плацебо). Стан здоров'я випробуваних осіб оцінювали при скринінговому візиті, який включав запис історії хвороби, лікарські засоби, які приймаються протягом З місяців, що передують скринінгу, фізичне обстеження, вимірювання маси тіла та росту, клінічні лабораторні тести, запис життєво важливих функцій організму та проведення стандартної ЕКГ. При скринінгу та перед першим введенням дози випробувана особа повинна була мати інтервал РЕ « 200 мс, частоту серцевих скорочень (НК) » 50 ударів на хвилину (уд./хвил.), систолічний (САТ) та діастолічний (ДАТ) артеріальний тиск 90-145 та 50-90 мм рт. ст., відповідно, 24-годинну холтерівську ЕКГ без клінічно значимих аномалій, обсяг форсованого видиху за 1 секунду (БЕМі) та форсовану життєву ємність легенів (ЕМС) » 8095 від прогнозованого значення та співвідношення РЕМ:І/ЕМОС » 70 95, а також нормальна загальна
Зо кількість лімфоцитів (» 1000 лімфоцитів/мкл). Жінки з дітородним потенціалом повинні були використовувати два надійні методи контрацепції та не повинні були бути вагітними або годуючими.
Модель дослідження
Суб'єкти, що брали участь у дослідженні, приходили у дослідний центр для кожного періоду лікування у день -2 та брали участь у обстеженні (усі процедури дослідження проводилися без введення лікарського препарату) у день -1. У день 1 суб'єкти зазнали рандомізації на одну із двох можливих послідовностей двох схем підвищення дози А та В (співвідношення 1:1). У день 1 усі випробувані особи одержували плацебо; перше дослідження введення лікарського засобу (або його відповідного плацебо) здійснювалося у день 2. Режим А полягав у новому режимі підвищення дози: понезимод вводили один раз на добу перорально у дозі 2 мг на день 2 та день 3, З мг на день 4 та день 5, 4 мг на день 6 та день 7, 5 мг на день 8, 6 мг на день 9, 7 мг на день 10, 8 мг на день 11, 9 мг на день 12, 10 мг на день 13 та день 14 та 20 мг на день 15.
Еталонний режим (режим В) грунтувався на попередніх дослідженнях (Оі550п Т. та ін., Огаї ропезітод іп геіарзіпд-гтетійіпо типПіріє 5сіеговів: а гапдотізей рНазе ІЇ їМіаї. У Мешигої Мешто5игу
Реуспіайу. 2014; 85 (11): 1198-1208; та Масіамкома А. та ін., Ога! ропезітой іп райепіб5 У/йп сПпгопіс ріадие рзоїавів: а гапдотівзей, дошибіе-бБіїпа, ріасеро-сопігоїейа рНазе 2 паї. І апсеї. 2014; 384 (9959): 2036-2045) та полягав у пероральному введенні один раз на добу понезимоду у дозі 10 мг протягом 7 днів (тобто від дня 2 до дня 8) та 20 мг на день 9. Від дня 10 до дня 15 суб'єкти одержували перорально один раз на добу відповідну кількість плацебо. У групі плацебо (співвідношення статей 1:1) суб'єкти одержували плацебо від дня 1 до дня 15. Усі процедури лікування проводилися у той самий час зранку (стан натще) приблизно з 240 мл води.
Суб'єкти залишалися у клініці, принаймні, до ранку 16-го дня кожного періоду лікування.
Суб'єкти звільнялися з дослідження, якщо значення НК становило » 45 уд./хвил. та » 70 95 від
НЕК вихідного стану без яких-небудь клінічно значимих порушень ЕКГ. Здійснювали період вимивання від 12 до 14 днів між останнім введенням лікарського препарату (тобто день 15) у перший період лікування та першим дослідженням лікарського препарату у другому періоді лікування. Суб'єкти поверталися у клініку через 5-7 днів після останнього введення лікарського препарату наприкінці кожного періоду лікування для відвідування наприкінці першого періоду (ЕОЕР) та відвідування наприкінці дослідження (ЕОБ). 60 Кардіодинамічні оцінки
Кардіодинамічні кінцеві точки оцінювали з використанням холтерівського моніторингу та ЕКГ у 12 відведеннях. 24-годинні записи холтерівського моніторингу були виконані у день -1, день 1, день 2, день 9, день 13 та день 15. 12-годинні записи холтерівського моніторингу проводилися у інші дні. Крім того, дані холтерівського моніторингу використовувалися для оцінки площі під кривою ефекту (АЕС) для НЕ. ЕКГ у 12 відведеннях проводили від дня -1 до дня 16 перед введенням лікарського засобу та через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10 та 12 годин після введення досліджуваного препарату. У ЕОЕР та БОБ був проведений додатковий запис ЕКГ у 12 відведеннях. Нижній поріг частоти серцевих скорочень, Етпах (максимальне зниження середнього погодинного НЕК у порівнянні з вихідним рівнем, яке було визначено як середнє значення з погоджених за часом оцінок, вимірюваних у день -1 та день 1 перед введенням дози), та поява значень, що цікавлять (НК « 45 уд./хвил., зниження НК у порівнянні з вихідним рівнем » 20 уд./хвил. та збільшення інтервалу РК у порівнянні з вихідним рівнем » 20 мс), а також АМ-блоки (тобто інтервал РЕ » 210 мс) були отримані при використанні ЕКГ у 12 відведеннях.
Безпека та переносимість
Безпеку та переносимість оцінювали шляхом моніторингу несприятливих подій (НС), вимірювань життєвих показників (артеріальний тиск у положенні лежачи на спині), легеневих функціональних тестів (РЕТ, тобто ГЕМІ та ЕМС), клінічних лабораторних аналізів, фізичних та неврологічних досліджень. Запис артеріального тиску проводився у той же час, що і ЕКГ у 12 відведеннях.
Фармакокінетичні та фармакодинамічні оцінки
Зразки крові близько З мл збирали у пробірки з етилендіамін тетраоцтовою кислотою перед введенням дози та через З години після введення досліджуваного препарату від дня 1 до дня 15 у кожен період лікування. Після центрифугування плазму переносили у поліпропіленову пробірку та зберігали при -21 "С чекаючи аналізу (ж 5 С). Концентрації понезимоду у плазмі крові визначали при використанні схваленої рідинної хроматографії у комбінації з аналізом тандемної мас-спектрометрії з нижньою межею кількісного визначення 1 нг/мл (Вгоз5зага Р. та ін., РпаппасокКіпеїйіс5 апа рпаппасодупатісв ої ропезітоа, а зеїІесіїме 51Р' гесеріог тоашіайг, іп
Ше Пві-іп-питап 5ішау. Вийїб5и |оигпаї ої сіїпіса! рнагтасо!оду. 2013; 76 (6): 888-896).
Зразки з мінімальною концентрацією препарату були взяті у день -1, день 3, день 6, день 9,
Зо день 12 та день 15 кожного періоду лікування та у ЕОЕР та ЕО5 для оцінки загальної кількості лімфоцитів за допомогою гемоцитометрії.
Статистичний аналіз
Кардіодинамічні та фармакодинамічні дані виражали як середнє значення (ж середньоквадратичне відхилення. Проводили повторне вимірювання однофакторного дисперсійного аналізу АМОМА, після чого використовували критерії множинного порівняння
Тьюкі для порівняння міжгрупових (тобто плацебо проти режиму А проти режиму В) порівнянь.
Критерій Стьюдента використовували для проведення внутрішньогрупових (вихідні значення проти лікування) порівнянь. Відмінності вважалися статистично значимими при р « 0,05. БАБФ версія 9.2 (5АБ Іпзійше, Сагу, МС, США) була використана для статистичного аналізу та описової статистики клінічних даних.
Результати:
Кардіодинамічні кінцеві точки
Не було істотної різниці у середньому погодинному НЕ (холтерівська ЕКГ) між днем -1 (вступний період) та днем 1 (усі пацієнти, які одержували плацебо). У день 1 вплив плацебо на середнє значення погодинного НК було однаковим для кожного періоду лікування. Перша доза понезимоду (день 2) спровокувала зниження середнього погодинного НЕК у порівнянні з вихідним рівнем. Цей ефект був обмежений у пацієнтів, які одержували плацебо та у яких спостерігалося середнє максимальне зниження (ж середньоквадратичне відхилення) через 2 год. після приймання дози (055,2 уд./хвил., р » 0,05 у порівнянні з вихідним рівнем І|вихідний рівень визначається як середнє значення оцінок до введення дози у день -1 та день 11).
Середнє погодинне зниження НЕ було більш вираженим після введення понезимоду, а максимальне зниження спостерігалося через 2 години (-6-7,4 уд./хвил., р « 0,05 у порівнянні з вихідним рівнем) та З години (-12526,9 уд./хвил., р « 0,05 у порівнянні з вихідним рівнем) після введення понезимоду у режимі А та режимі В, відповідно. Середнє погодинне значення НК верталося до значень до приймання дози через 4-5 годин після введення. Цей ефект знову спостерігався у день З (через 2 години після введення дози) при використанні плацебо (-254,9 уд./хвил., р » 0,05 у порівнянні з вихідним рівнем) у режимі А (-8245,3 уд./хвил., р « 0,05 у порівнянні з вихідним рівнем) та режимі В (-9ж245,7 уд./хвил., р « 0,05 у порівнянні з вихідним рівнем). Від дня 4 до останнього дня лікування ніяких додаткових значних знижень не бо спостерігалося у середньому погодинному значенні НК після приймання понезимоду. Оцінки у день 2 та день З показали, що значення максимального зниження НЕ було нижче після введення понезимоду відповідно до режиму В, ніж відповідно до режиму А (р « 0,05) та плацебо (р « 0,05).
У день 1, коли всі суб'єкти одержували плацебо, аналогічні середні значення АЕС від 0 до 12 годин після дозування (АОЄЕСо-1і2г) були розраховані у різних групах лікування (плацебо: - 33,3ж232,7, режим лікування А: -11,8:2-34,4, та режим лікування В: -26,42437,0 уд./хвил. " год.). У день 2 перше введення понезимоду приводило до зниження НЕ, що відбилося на більш низькому середньому рівні АОЕСо-12 як у режимі лікування А (-70,7238,7 уд./хвил. " год.), такі у режимі лікування В (-128,6263,3 уд./хвил. " год.), у порівнянні із групою плацебо (-5,32536,8 уд./хвил. " год., р х 0,05 плацебо проти понезимоду). Після першого введення АЕС була значно вище (тобто менший ефект) після режиму підвищення дози А у порівнянні з режимом лікування В (р « 0,05). У день З середнє значення АОЕСо-і2 усе ще було більше після режиму лікування А (105,5:49,0 уд./хвил. " год.), ніж після приймання понезимоду у дозі 10 мг (- 146,6:259,8 уд./хвил. " год., р « 0,05).
Ці дані холтерівського моніторингу підтримувалися показниками ЕКГ у 12 відведеннях. У день 1 множинні порівняння показали, що профілі НЕ були однаковими протягом дня: невелике зниження спостерігалося протягом перших 2 годин після введення (-- -2,7 уд./хвил.), після чого спостерігалося збільшення (- 12 уд./хвил., через 5 год. після введення плацебо). У день 2 після введення понезимоду у дозі 2 мг (режим А) та 10 мг (режим В) спостерігалося значне зниження через 2 години після введення дози, та середня максимальна зміна у порівнянні з вихідним рівнем (вихідний рівень, який визначається як середня доза оцінки у день -1 та день 1) становили -925,3 уд./хвил. (р « 0,05) та -13.-6,2 уд./хвил. (р « 0,05), відповідно. Ефект приймання першої дози на зниження НЕ був вище після режиму В у порівнянні із плацебо (-427,6 уд./хвил., 2 год. після дози, р « 0,05 проти вихідного значення) або режиму А (р « 0,05). НЕ вертався до вихідних значень протягом З та 4 годин після приймання відповідно до режиму лікування А та режимом В, відповідно. У день З спостерігалося зниження НЕК через 2 год. після введення другої дози понезимоду у дозі 2 мг (-9ж25,2 уд./хвил. у порівнянні з вихідним значенням) або 10 мг (- 102-5,1 уд./хвил. у порівнянні з вихідним значенням). Це зниження було більш вираженим у порівнянні із плацебо (максимальне зниження рівня: -444,7 уд./хвил., р « 0,05 у порівнянні з вихідним рівнем). Ці відмінності підтверджувалися значеннями Е тах. Від дня 4 до останнього дня введення понезимоду (тобто день 15 для режиму А та день 9 для режиму В) значення НК при введенні попередньої дози були трохи нижче у пацієнтів, які приймали понезимод (діапазон: 56- 60 уд./хвил.) у порівнянні з пацієнтами, які одержували плацебо (діапазон 60-64 уд./хвил.), але профіль залежності НЕ від часу був аналогічним.
Виникнення НЕ « 45 уд./хвил. (у будь-який момент під час схеми при використанні ЕКГ у 12 відведеннях) було більш вираженим при використанні режиму В (58 подій у 4 пацієнтів) у порівнянні з режимом А (20 подій у З пацієнтів). У групі плацебо не було пацієнтів, які мали НЕ « 45 уд./хвил.
У ході дослідження поява інтервалу РЕ » 210 мс була нижче після приймання плацебо (33 випадки у 4 пацієнтів), ніж при використанні режиму А (79 подій у 6 суб'єктів) та режиму В (143 події у 8 пацієнтів).
Поява НК « 45 уд./хвил., зниження НК у порівнянні з вихідним рівнем (вихідний рівень, який визначається як середнє значення оцінок до прийому дози до дня -1 та день 1) » 20 уд./хвил., інтервал РЕ 2 200 мс або збільшення інтервалу РЕ. у порівнянні з вихідним рівнем (вихідний рівень, який визначається як середнє значення оцінок до прийому дози до дня -1 та день 1) » 20 ме протягом перших 12 годин на день 2, та відсоток суб'єктів, які мали, принаймні, одну із цих подій, був схожий між плацебо (15 подій у 5 пацієнтів, тобто 31,3 95 суб'єктів) та режимом А (14 подій у 6 суб'єктів, тобто 25 95 пацієнтів). Кількість подій та суб'єктів, що відображають хоча б одну подію, була вище у режимі В (43 події у 12 суб'єктів, тобто 50 95 пацієнтів).
Аналіз аномалій ЕКГ у 12 відведеннях показав, що синусова брадикардія відбувається частіше після застосування режиму В у порівнянні з режимом А (Таблиця 1). Події АМ-блоку першого ступеню, АМ-блоку другого ступеня та пролонгованого ОТ відзначали тільки після застосування плацебо та режиму В (Таблиця 1).
Таблиця 1:
Середнє значення виникнення аномалій ЕКГ у 12 відведеннях 11111111 |РежимА(м-24) |РежимвВ(М-243,| Плацебо (М-161); (Синусовабрадикардія.д/ | 3(125)/3 | З(02,5)/33 | -:(::- 5 4
КоротіРО 77777711 1711171- 11111 6(25.0)/147 | 1(63)/1 Ющ ККИС бТподовжений///77777777777771 71171711 - 1 6(25.00/142 | 7(43,8)/21
АМ-блокі-огостуленю.д 77777717 - 1 6(25.00/130 | 4(0250)/27
АМ-блок2-огоступеню Морі! | /- 6 ющ ющ | 1(42)/1 | 1(63)/1 (
Синдромнааритмяд 77177171 - 1 12(050,00/98 | 1593,8)/266
Фібриляціяпередсердь./:/// | 7777-11 1/1 (Синусоватахікардіяд///-/:/:/С|7111111 11111111 2025)/4 (Суправентрикулярнийритм.д | //- 2. ' | 2БЮюБЖ«.« 7-2 Бе. | 1(653)/1 (З х Серйозна несприятлива подія
Ж Від дня 2 до відвідування ЕОЕР або ЕО5
Ї Два періоди лікування об'єднані
Дані представлені як кількість суб'єктів (у відсотках) / кількість подій.
Безпека та переносимість
Загальна кількість несприятливих подій (НП) та інтенсивність цих НП були однаковими у різних групах лікування. Усі НП були легкої та помірної інтенсивності. Найбільш часто повідомлюваними НП у відношенні понезимоду були головний біль, запаморочення та реакція у місці введення, та ці НП також були серед плацебо, що найбільш часто зустрічаються у суб'єктів у групі. Особливий інтерес, пов'язаний із серцевою функцією, такою як синусова брадикардія та тріпотіння, являли собою такі, які зустрічалися частіше під час здійснення режиму В у порівнянні з режимом А. Про одну серйозну НП фібриляції передсердь повідомлялося через 6 год. після введення 20 мг понезимоду (режим В). Ця подія закінчилася без ускладнень протягом 24 годин.
Показники життєдіяльності, РЕТ та клінічна лабораторна оцінка
Не було виявлено відмінностей у артеріальному тиску (АТ) між днем -1 та днем 1 (плацебо) для будь-якого режиму лікування. Зниження 5ВР та ОВР спостерігалося після першого введення понезимоду при використанні режиму А (ЗВР: -4-44,4 та ЮВР: -755,3 мм рт.ст.) та режиму В (ЗВР: -5:27,7 та ОВР: -10:4,4 мм рт.ст.). Зниження ЗВР та ОВР було таким же, як і у групі плацебо (ЗВР: -7ж412,5 та ЮОВР: -6бж5,7 мм рт.ст.). У день 1 (плацебо), день 2 (перше введення понезимоду) та у процесі дослідження аналогічна кількість пацієнтів повідомляла, принаймні, про одну подію ЗВР « 90 мм рт.ст. Зниження у порівнянні з вихідним рівнем ЗВР » 20 мм рт. ст. відбувалося рідше після приймання понезимоду, що вводиться при використанні режиму лікування А у порівнянні з режимом лікування В та плацебо. Як кількість подій, так і пацієнтів, які мали ОВР « 50 мм рт.ст., або зменшення ОВР у порівнянні з вихідним рівнем » 15 мм рт.ст., були набагато більш виражені у групах лікування при використанні понезимоду у порівнянні із плацебо.
Зо Ефект лікування не спостерігався при змінних РЕТ та змінних гематології (гемоглобін, гематокрит, кількість еритроцитів, базофілів, еозинофілів, нейтрофілів, моноцитів та кількість тромбоцитів), хоча деякі значення поза діапазоном були зареєстровані для більшості суб'єктів, але жоден з них не розглядався як клінічно значимий.
Фармакокінетичні та фармакодинамічні кінцеві точки
Використовуючи режим підвищення дози А, через З години після введення дози її концентрації у плазмі крові неухильно зростали. Аналогічні концентрації були досягнуті у режимі
А через З години після введення другої дози 10 мг понезимоду (тобто день 14) та 5-ої дози 10 мг понезимоду у режимі В (день 6). Візуальний огляд показав, що умови стабільного стану при дозі 10 мг режиму В досягалися у день 6. Концентрація понезимоду у плазмі крові через З години після введення 20 мг була однаковою у режимі А (день 15: 144,0236,9 нг/мл) та у режимі В (день 9: 144,0-41,9 нг/мл).
Як і очікувалося у відповідності зі способом дії лікарського засобу, зменшення кількості циркулюючих загальних лімфоцитів спостерігалося після ініціації приймання понезимоду. У режимі А зменшення було більш поступовим у порівнянні з режимом В. У день З середня відсоткова зміна у порівнянні з вихідним рівнем (ї середньоквадратичне відхилення) було більше при режимі В (-28,9:412,2 95), ніж при режимі А (-11,65-10,2 95, р «0,05) та плацебо (- 0,Зж22,2 95, р «0,05). У день б зниження у порівнянні з вихідним рівнем загальної кількості лімфоцитів у порівнянні з вихідним рівнем було більш вираженим при кожному з режиму А (- 15,0-414,4 95) або режиму В (-46,5:412,3 95), ніж при плацебо (-0,2ж11,3 95). Після приймання останньої дози 10 мг понезимоду аналогічне зниження загальної кількості лімфоцитів спостерігалося при використанні режиму А (день 15 |до введення дози 20 мг, -50,8:-12,1 95) та режиму В (день 9 |до введення дози 20 мг), -52,3211,0 95). Кожен індивідуальний підрахунок загальної кількості лімфоцитів повертався у нормальний діапазон (тобто 80 95 у порівнянні з вихідним рівнем) при ЕОЕР та ЕО5.

Claims (22)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Застосування /(К)-5-ІЗ-хлор-4-(2,3-гідроксипропокси)-бензІд|иліденіІ-2-(Ц2|-пропіліміно)-3-о- толілтіазолідин-4-ону (Сполука 1) або його фармацевтично прийнятної солі для лікування захворювання або розладу, асоційованого з активованою імунною системою, де у період початку лікування або при повторній ініціації лікування після перерви прийому лікарського засобу Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль призначають пацієнту, який являє собою людину, перорально один раз на добу так, як представлено нижче: 2 мг Сполуки 1 у дні 1 та 2; З мг Сполуки 1 у дні З та 4; 4 мг Сполуки 1 у дні 5 та 6; 5 мг Сполуки 1 у день 7; 6 мг Сполуки 1 у день 8; 7 мг Сполуки 1 у день 9; 8 мг Сполуки 1 у день 10 та 9 мг Сполуки 1 у день 11; після чого (а) підтримуюча доза 10 мг Сполуки 1 вводиться перорально один раз на добу від дня 12 та далі; або (б) 10 мг Сполуки 1 вводиться перорально один раз на добу протягом 2, З або 4 днів, після чого підтримуюча доза 20 мг Сполуки 1 вводиться перорально один раз на добу.
2. Застосування за п. 1, де Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль призначають пацієнту, який являє собою людину, перорально один раз на добу так, як представлено нижче: 2 мг Сполуки 1 у дні 1 та 2; З мг Сполуки 1 у дні З та 4; 4 мг Сполуки 1 у дні 5 та 6; 5 мг Сполуки 1 у день 7; 6 мг Сполуки 1 у день 8; 7 мг Сполуки 1 у день 9; 8 мг Сполуки 1 у день 10 та 9 мг Сполуки 1 у день 11; після чого 10 мг Сполуки 1 вводиться перорально один раз на добу протягом 2, З або 4 днів; після чого підтримуюча доза 20 мг Сполуки 1 вводиться перорально один раз на добу.
З. Застосування за п. 1, де Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль призначають пацієнту, який являє собою людину, перорально один раз на добу так, як представлено нижче: 2 мг Сполуки 1 у дні 1 та 2; З мг Сполуки 1 у дні З та 4; 4 мг Сполуки 1 у дні 5 та 6; 5 мг Сполуки 1 у день 7; 6 мг Сполуки 1 у день 8; 7 мг Сполуки 1 у день 9; 8 мг Сполуки 1 у день 10 та 9 мг Сполуки 1 у день 11; після чого 10 мг Сполуки 1 вводять перорального один раз на добу у дні 12, 13, та 14; після чого підтримуюча доза 20 мг Сполуки 1 вводиться перорально один раз на добу від дня 15 та далі.
4. Застосування за п. 1, де Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль призначають пацієнту, який являє собою людину, перорально один раз на добу так, як представлено нижче: 2 мг Сполуки 1 у дні 1 та 2; З мг Сполуки 1 у дні З та 4; 4 мг Сполуки 1 у дні 5 та 6; 5 мг Сполуки 1 у день 7; 6 мг Сполуки 1 у день 8; 7 мг Сполуки 1 у день 9; 8 мг Сполуки 1 у день 10 та 9 мг Сполуки 1 у день 11; після чого підтримуюча доза 10 мг Сполуки 1 вводиться перорально один раз на добу від дня 12 та далі.
5. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, де захворювання або розлад, що піддається лікуванню, є вибраним з групи, що складається з відторгнення трансплантованих органів, таких як нирка, печінка, серце, легені, підшлункова залоза, рогівка та шкіра; хвороби "трансплантат проти хазяїна"; аутоїмунних синдромів, включаючи ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, запальні захворювання кишечнику, такі як хвороба Крона та виразковий коліт, псоріаз, псоріатичний артрит, тиреоїдит, такий як тиреоїдит Хашимото, та увеоретиніт; атопічних захворювань, таких як риніт, кон'юнктивіт та дерматит; астми; діабету типу !/; постінфекційних аутоіїмунних захворювань, включаючи ревматичну лихоманку та постінфекційний гломерулонефрит; солідних пухлин та пухлинних метастазів.
6. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, де захворювання або розлад, що піддається лікуванню, є вибраним з групи, що складається з відторгнення трансплантованих органів, таких як нирки, печінка, серце та легені; хвороби "трансплантат проти хазяїна"; аутоїмунних синдромів, вибраних з ревматоїдного артриту, розсіяного склерозу, псоріазу, псоріатичного артриту, хвороби Крона та тиреоїдиту Хашимото; та атопічного дерматиту.
7. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, де захворювання або розлад, що піддається лікуванню, 60 являє собою хворобу "трансплантат проти хазяїна".
8. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, де захворювання або розлад, що піддається лікуванню, являє собою хронічну хворобу "трансплантат проти хазяїна".
9. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, де захворювання або розлад, що піддається лікуванню, являє собою розсіяний склероз.
10. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, де захворювання або розлад, що піддається лікуванню, являє собою рецидивуючий розсіяний склероз.
11. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, де захворювання або розлад, що піддається лікуванню, являє собою рецидивуючо-ремітуючий розсіяний склероз.
12. Спосіб лікування захворювання або розладу, асоційованого з активованою імунною системою, який відрізняється тим, що у період початку лікування або при повторній ініціації лікування після перерви прийому лікарського засобу Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль вводять пацієнту, який являє собою людину, перорально один раз на добу так, як представлено нижче: 2 мг Сполуки 1 у дні 1 та 2; З мг Сполуки 1 у дні З та 4; 4 мг Сполуки 1 у дні 5 та 6; 5 мг Сполуки 1 у день 7; 6 мг Сполуки 1 у день 8; 7 мг Сполуки 1 у день 9; 8 мг Сполуки 1 у день 10 та 9 мг Сполуки 1 у день 11; після чого (а) підтримуючу дозу 10 мг Сполуки 1 вводять перорально один раз на добу від дня 12 та далі; або (Б) підтримуючу дозу 10 мг Сполуки 1 вводять перорально один раз на добу протягом 2, З або 4 днів, після чого підтримуючу дозу 20 мг Сполуки 1 вводять перорально один раз на добу.
13. Спосіб лікування за п. 12, де Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль вводять пацієнту, який являє собою людину, перорально один раз на добу так, як представлено нижче: 2 мг Сполуки 1 у дні 1 та 2; З мг Сполуки 1 у дні З та 4; 4 мг Сполуки 1 у дні 5 та 6; 5 мг Сполуки 1 у день 7; 6 мг Сполуки 1 у день 8; 7 мг Сполуки 1 у день 9; 8 мг Сполуки 1 у день 10 та 9 мг Сполуки 1 у день 11; після чого 10 мг Сполуки 1 вводять перорально один раз на добу протягом 2, З або 4 днів; після чого підтримуючу дозу 20 мг Сполуки 1 вводять перорально один раз на добу.
14. Спосіб лікування за п. 12, де Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль вводять пацієнту, який являє собою людину, перорально один раз на добу так, як представлено нижче: 2 мг Сполуки 1 у дні 1 та 2; З мг Сполуки 1 у дні З та 4; 4 мг Сполуки 1 у дні 5 та 6; 5 мг Сполуки 1 у день 7; 6 мг Сполуки 1 у день 8; 7 мг Сполуки 1 у день 9; 8 мг Сполуки 1 у день 10 та 9 мг Зо Сполуки 1 у день 11; після чого 10 мг Сполуки 1 вводять перорального один раз на добу у дні 12, 13, та 14; після чого підтримуючу дозу 20 мг Сполуки 1 вводять перорально один раз на добу від дня 15 та далі.
15. Спосіб лікування за п. 12, де Сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль вводять пацієнту, який являє собою людину, перорально один раз на добу так, як представлено нижче: 2 мг Сполуки 1 у дні 1 та 2; З мг Сполуки 1 у дні З та 4; 4 мг Сполуки 1 у дні 5 та 6; 5 мг Сполуки 1 у день 7; 6 мг Сполуки 1 у день 8; 7 мг Сполуки 1 у день 9; 8 мг Сполуки 1 у день 10 та 9 мг Сполуки 1 у день 11; після чого підтримуючу дозу 10 мг Сполуки 1 вводять перорально один раз на добу від дня 12 та далі.
16. Спосіб лікування за будь-яким з пп. 12-15, де захворювання або розлад, що піддається лікуванню вибирають з групи, що складається з відторгнення трансплантованих органів, таких як нирка, печінка, серце, легені, підшлункова залоза, рогівка та шкіра; хвороби "трансплантат проти хазяїна"; аутоїмунних синдромів, включаючи ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, запальні захворювання кишечнику, такі як хвороба Крона та виразковий коліт, псоріаз, псоріатичний артрит, тиреоїдит, такий як тиреоїдит Хашимото, та увеоретиніт; атопічних захворювань, таких як риніт, кон'юнктивіт та дерматит; астми; діабету типу І; постінфекційних аутоїмунних захворювань, включаючи ревматичну лихоманку та постінфекційний гломерулонефрит; солідних пухлин та пухлинних метастазів.
17. Спосіб лікування за будь-яким з пп. 12-15, де захворювання або розлад, що піддається лікуванню, вибирають з групи, що складається з відторгнення трансплантованих органів, таких як нирки, печінка, серце та легені; хвороби "трансплантат проти хазяїна"; аутоіїмунних синдромів, вибраних з ревматоїдного артриту, розсіяного склерозу, псоріазу, псоріатичного артриту, хвороби Крона та тиреоїдиту Хашимото, та атопічного дерматиту.
18. Спосіб лікування за будь-яким з пп. 12-15, де захворювання або розлад, що піддається лікуванню, являє собою хворобу "трансплантат проти хазяїна".
19. Спосіб лікування за будь-яким з пп. 12-15, де захворювання або розлад, що піддається лікуванню, являє собою хронічну хворобу "трансплантат проти хазяїна".
20. Спосіб лікування за будь-яким з пп. 12-15, де захворювання або розлад, що піддається лікуванню, являє собою розсіяний склероз.
21. Спосіб лікування за будь-яким з пп. 12-15, де захворювання або розлад, що піддається бо лікуванню, являє собою рецидивуючий розсіяний склероз.
22. Спосіб лікування за будь-яким з пп. 12-15, де захворювання або розлад, що піддається лікуванню, являє собою рецидивуючо-ремітуючий розсіяний склероз.
UAA201707086A 2014-12-11 2015-12-10 Схема дозування для селективного агоніста рецептора s1p1 UA122064C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP2014077469 2014-12-11
EP2015058202 2015-04-15
PCT/EP2015/079208 WO2016091996A1 (en) 2014-12-11 2015-12-10 Dosing regimen for a selective s1p1 receptor agonist

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA122064C2 true UA122064C2 (uk) 2020-09-10

Family

ID=54843844

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201707086A UA122064C2 (uk) 2014-12-11 2015-12-10 Схема дозування для селективного агоніста рецептора s1p1

Country Status (31)

Country Link
US (4) US10220023B2 (uk)
EP (2) EP3256125B1 (uk)
JP (1) JP6244497B1 (uk)
KR (4) KR20200013086A (uk)
CN (2) CN117137912A (uk)
AU (2) AU2015359346B2 (uk)
CA (1) CA2968180C (uk)
CL (1) CL2017001457A1 (uk)
CY (1) CY1125170T1 (uk)
DK (1) DK3256125T3 (uk)
EA (1) EA036075B1 (uk)
ES (1) ES2909071T3 (uk)
FR (1) FR22C1021I2 (uk)
HR (1) HRP20220359T8 (uk)
HU (2) HUE057865T2 (uk)
IL (1) IL252727B (uk)
LT (2) LT3256125T (uk)
MX (2) MX2020011182A (uk)
MY (1) MY188764A (uk)
NL (1) NL301174I2 (uk)
NO (1) NO2022023I1 (uk)
PH (1) PH12017501059A1 (uk)
PL (1) PL3256125T3 (uk)
PT (1) PT3256125T (uk)
RS (1) RS63048B1 (uk)
SG (1) SG11201704563RA (uk)
SI (1) SI3256125T1 (uk)
TW (1) TW201625242A (uk)
UA (1) UA122064C2 (uk)
WO (1) WO2016091996A1 (uk)
ZA (1) ZA201704624B (uk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101718639B1 (ko) 2008-03-17 2017-03-21 액테리온 파마슈티칼 리미티드 선별적 s1p₁ 수용체 작동약에 대한 투약 섭생
EP3256125B1 (en) 2014-12-11 2022-01-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dosing regimen for ponesimod, a selective s1p1 receptor agonist
MA41139A (fr) 2014-12-11 2017-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Combinaison pharmaceutique comportant un agoniste sélectif du récepteur sip1
JOP20190207A1 (ar) 2017-03-14 2019-09-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd تركيبة صيدلانية تشتمل على بونيسيمود
US11013723B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Solid forms of a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof
US11186556B1 (en) 2018-10-16 2021-11-30 Celgene Corporation Salts of a thiazolidinone compound, solid forms, compositions and methods of use thereof
US11014940B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Thiazolidinone and oxazolidinone compounds and formulations
US11014897B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Solid forms comprising a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof
MX2022000835A (es) 2019-07-22 2022-02-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Metodos para tratar la esclerosis multiple.
CN114599363A (zh) 2019-10-31 2022-06-07 爱杜西亚药品有限公司 Cxcr7拮抗剂与s1p1受体调节剂的组合
MX2022010962A (es) 2020-03-06 2022-10-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Metodos para ralentizar la perdida de volumen cerebral.
KR20230156952A (ko) 2021-03-17 2023-11-15 액테리온 파마슈티칼 리미티드 약제 투여 시스템
CA3220723A1 (en) 2021-10-11 2023-04-20 Allitia DIBERNARDO Methods of treating multiple sclerosis
CA3220715A1 (en) 2021-10-11 2023-04-20 Krista Spiller Methods of treating multiple sclerosis
US20230114486A1 (en) 2021-10-11 2023-04-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd Methods Of Treating Multiple Sclerosis
EP4415699A1 (en) 2021-10-11 2024-08-21 Laboratoires Juvise Pharmaceuticals Methods of treating multiple sclerosis
TW202333688A (zh) 2021-11-05 2023-09-01 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司 治療多發性硬化症之方法
US20240261268A1 (en) 2022-02-11 2024-08-08 Vanda Pharmaceuticals Inc. Methods of slowing an increase in brain ventricular volume

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0217152D0 (en) 2002-07-24 2002-09-04 Novartis Ag Organic compounds
USRE43833E1 (en) 2003-11-21 2012-11-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Thiazolidin-4-one derivatives
PL1689726T3 (pl) 2003-11-21 2011-05-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pochodne 5-(benz-(z)-ylideno)tiazolidyn-4-onu jako środki immunosupresyjne
MX2007006373A (es) 2004-11-29 2007-06-20 Novartis Ag Regimen de dosificacion de un agonista del receptor s1p.
US7879821B2 (en) 2006-01-26 2011-02-01 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Method for modulating inflammatory responses by altering plasma lipid levels
US8912340B2 (en) 2006-11-23 2014-12-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives
EP2094676B1 (en) 2006-11-23 2013-04-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd. New process for the preparation of 2-iminothiazolidin-4-one derivatives
KR101718639B1 (ko) 2008-03-17 2017-03-21 액테리온 파마슈티칼 리미티드 선별적 s1p₁ 수용체 작동약에 대한 투약 섭생
GB0819182D0 (en) 2008-10-20 2008-11-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms
SG171888A1 (en) 2008-12-22 2011-07-28 Novartis Ag Dosage regimen of an s1p receptor agonist
HUE026869T2 (en) 2008-12-22 2016-08-29 Novartis Ag Dosing regimen for fingolimod for the treatment of multiple sclerosis
MX350891B (es) 2012-08-17 2017-09-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Proceso para la preparacion de (2z,5z)-5-(3-cloro-4-((r)-2,3-dihid roxipropoxi) bencilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil) tiazolidin-4-ona y el intermediario usado en dicho proceso.
EP3256125B1 (en) 2014-12-11 2022-01-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dosing regimen for ponesimod, a selective s1p1 receptor agonist
MA41139A (fr) 2014-12-11 2017-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Combinaison pharmaceutique comportant un agoniste sélectif du récepteur sip1

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016091996A1 (en) 2016-06-16
EP4056179A1 (en) 2022-09-14
KR20210126792A (ko) 2021-10-20
US10857134B2 (en) 2020-12-08
IL252727A0 (en) 2017-08-31
MY188764A (en) 2021-12-30
CN117137912A (zh) 2023-12-01
DK3256125T3 (da) 2022-03-21
NZ733463A (en) 2023-10-27
NZ768672A (en) 2023-10-27
US20190151292A1 (en) 2019-05-23
KR102427123B1 (ko) 2022-07-28
US11771683B2 (en) 2023-10-03
CN106999461A (zh) 2017-08-01
EP3256125B1 (en) 2022-01-26
HUS2200021I1 (hu) 2022-05-28
PL3256125T3 (pl) 2022-05-09
ZA201704624B (en) 2022-03-30
CL2017001457A1 (es) 2018-02-09
JP6244497B1 (ja) 2017-12-06
PH12017501059A1 (en) 2017-11-27
CY1125170T1 (el) 2022-07-22
NL301174I1 (uk) 2022-05-09
JP2017538706A (ja) 2017-12-28
MX2020011182A (es) 2022-10-03
KR102590068B1 (ko) 2023-10-16
CA2968180C (en) 2020-01-28
CA2968180A1 (en) 2016-06-16
AU2020202684A1 (en) 2020-05-14
HRP20220359T8 (hr) 2022-05-27
EP3256125A1 (en) 2017-12-20
AU2015359346B2 (en) 2020-05-07
NO2022023I1 (no) 2022-06-10
RS63048B1 (sr) 2022-04-29
AU2015359346A8 (en) 2017-08-03
FR22C1021I2 (fr) 2023-04-14
KR20200013086A (ko) 2020-02-05
FR22C1021I1 (fr) 2022-07-15
SI3256125T1 (sl) 2022-04-29
IL252727B (en) 2021-02-28
TW201625242A (zh) 2016-07-16
KR20230147768A (ko) 2023-10-23
LTPA2022505I1 (uk) 2022-06-10
AU2015359346A1 (en) 2017-07-27
PT3256125T (pt) 2022-05-06
MX2017007638A (es) 2017-09-11
SG11201704563RA (en) 2017-07-28
EA036075B1 (ru) 2020-09-23
ES2909071T3 (es) 2022-05-05
US20170319555A1 (en) 2017-11-09
HRP20220359T1 (hr) 2022-05-13
HUE057865T2 (hu) 2022-06-28
US10220023B2 (en) 2019-03-05
LT3256125T (lt) 2022-04-11
US20180147188A9 (en) 2018-05-31
KR20170094335A (ko) 2017-08-17
US20210052555A1 (en) 2021-02-25
NL301174I2 (nl) 2022-06-09
US20230131600A1 (en) 2023-04-27
EA201791286A1 (ru) 2017-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA122064C2 (uk) Схема дозування для селективного агоніста рецептора s1p1
RU2519660C2 (ru) Режим дозировки селективного агониста рецептора s1p1
US20180064702A1 (en) Treatment of progressive forms of multiple sclerosis with laquinimod
UA122063C2 (uk) Фармацевтична комбінація, що містить селективний агоніст рецептора s1p1
US11419854B2 (en) Medicament containing pemafibrate
JP2012031141A (ja) 骨髄異形性症候群を治療するための組成物および方法
JPH0251885B2 (uk)
Kim et al. The use of histochrome in the complex treatment of the patients with acute coronary syndrome with ST segment depression diagnosed on ECG
WO2023014748A1 (en) Nitrated fatty acids for the treatment of sickle cell disorders
Horton et al. In adults with severe acute GI bleeding, tranexamic acid did not reduce death due to bleeding at 5 days
US20240261242A1 (en) Methods of intravenously administering sotalol
JP4613496B2 (ja) 不整脈治療剤
NZ733463B2 (en) Dosing regimen for a selective s1p1 receptor agonist
NZ768672B2 (en) Dosing regimen for a selective s1p1 receptor agonist