KR102427123B1 - 선택적 s1p1 수용체 효능제에 대한 투약 섭생 - Google Patents
선택적 s1p1 수용체 효능제에 대한 투약 섭생 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102427123B1 KR102427123B1 KR1020177018950A KR20177018950A KR102427123B1 KR 102427123 B1 KR102427123 B1 KR 102427123B1 KR 1020177018950 A KR1020177018950 A KR 1020177018950A KR 20177018950 A KR20177018950 A KR 20177018950A KR 102427123 B1 KR102427123 B1 KR 102427123B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- day
- days
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 title description 4
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 title description 4
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 title 1
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 title 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 105
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 16
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 15
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 12
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 9
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims description 8
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 7
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000007400 Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 claims description 6
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 7
- 208000017760 chronic graft versus host disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 38
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 38
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 229950009275 ponesimod Drugs 0.000 description 12
- LPAUOXUZGSBGDU-STDDISTJSA-N chembl1096146 Chemical compound O=C1N(C=2C(=CC=CC=2)C)C(=N/CCC)/S\C1=C/C1=CC=C(OC[C@H](O)CO)C(Cl)=C1 LPAUOXUZGSBGDU-STDDISTJSA-N 0.000 description 11
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 10
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 7
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 7
- 230000000876 cardiodynamic effect Effects 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 4
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 4
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 206010003677 Atrioventricular block second degree Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010040741 Sinus bradycardia Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 208000007118 chronic progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 description 1
- 206010003674 Atrioventricular block first degree Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 206010036769 Procedural site reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010067063 Progressive relapsing multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 201000002934 first-degree atrioventricular block Diseases 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000013123 lung function test Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 201000002932 second-degree atrioventricular block Diseases 0.000 description 1
- 201000008628 secondary progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000002311 subsequent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Obesity (AREA)
Abstract
본 발명은 (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온에 대한 투약 섭생에 관한 것이다.
Description
본 발명은 (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온 (이하에서 또한 일명 "화합물 1" 로 불림) 에 대한 투약 섭생에 관한 것이다.
본 발명은 화합물 1 에 대한 투약 섭생을 제공하며, 이에 의해 치료 개시 동안, 또는 약물 중단 후 치료의 재-개시 시 대상체/환자에서 부작용이 최소화된다.
화합물 1 은 선택적 S1P1 수용체 효능제이고, 이의 경구 투여는 말초 혈액 림프구의 수에 있어 일관되고, 지속적이며, 용량-의존적인 감소를 도출한다. 화합물 1 은 활성화된 면역계와 관련된 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 유용한 것으로 기재된다 (참고 예를 들면, WO 2005/054215 및 WO 2009/115954). 특히, 화합물 1 (INN: ponesimod - 포네시모드) 은 보통 내지 중증 만성적 판상 건선이 있는 환자 및 재발-완화형 다발성 경화증이 있는 환자에서의 임상 제 II 상 연구에서 임상 이득을 나타낸다 (Olsson T. et al., Oral ponesimod in relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised phase II trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014; 85 (11): 1198-1208; and Vaclavkova A. et al., Oral ponesimod in patients with chronic plaque psoriasis: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet. 2014; 384 (9959): 2036-2045). 화합물 1 은 WO 2005/054215, WO 2008/062376, 및 WO 2014/027330 에 개시된 바와 같은 임의의 절차에 따라 제조될 수 있다.
WO 2010/046835 에는 화합물 1 의 상이한 결정 형태가 기재되어 있는데; 본 발명은 화합물 1 의 비정질 뿐만 아니라 결정 형태를 포함하는 임의의 형태로의 화합물 1 을 포함하는 것으로 이해된다. 추가로 화합물 1 의 결정 형태는 이들이 약제학적 투여에 적합하다면, 단순한 분자의 다형체, 용매화물 및 수화물, 분자 염 및 공-결정 (동일한 분자가 상이한 공-결정 형태체와 공-결정화될 수 있는 경우) 을 비롯한 화합물 1 의 모든 유형의 결정 형태를 포함하는 것으로 이해된다. 바람직한 구현예에서, 화합물 1 은 WO 2010/046835 에 기재된 바와 같은 결정 형태 A 또는 C 로 있다. 가장 바람직한 구현예에서, 화합물 1 은 결정 형태 C 로 있다.
인간에 대한 화합물 1 의 5 mg 또는 이상의 반복된 매일 경구 투약은 말초 혈액 림프구의 수에 있어서 일관되고, 지속적이며, 용량-의존적인 감소를 초래한다. 놀랍게도 그러나, 선택적 S1P1 수용체 효능제 화합물 1 이 투여 1-3 시간 후에 최대 효과로, 일시적으로 인간에서의 심박수를 감소시킨다는 것이 밝혀졌다. 일부 개인에서 이것은 심전도 (ECG) 에서의 PR 간격에서의 유사하게 일시적인 증가, 및 관련된 불규칙한 심박동 (소위 Wenckebach rhythm) 을 동반한다. 가끔의 피로 또는 현기증이 또한 투약-후 기간 내에 일어난다. 모든 이들 효과는 반복된 투약으로 시들해진다. 예를 들면 심박수, 방실 전도, 또는 피로 및 현기증에 대한 급성 효과는 바람직하지 않고, 이들 효과를 최소화하기 위한 방법은 화합물 1 의 내성 및 안전성을 최대화하고 투약 개시의 초기 상에서, 또는, 약물 중단 후, 약물 요법의 재-개시에 있어서 관련된 모니터링 요건을 최소화하는데 귀중할 것이다.
본 발명의 주제는 따라서 치료의 개시 동안 또는 약물 중단 후 치료의 재-개시 시 부작용의 발병률 또는 중증도를 최소화시키는 화합물 1 에 대한 투약 섭생을 제공한다. WO 2009/115954 에는 선택적 S1P1 수용체 효능제 예컨대 예를 들어 화합물 1 에 대한 투약 섭생이 기재된다. 임상 II 상 연구에서, 화합물 1 은, 본원에서 이후 또한 10 mg 의 용량으로 7 일 동안, 그 다음 제 8 일에 20 mg 로의 화합물 1 의 1 일 1 회 경구 투여로 이루어진 일명 섭생 B 로 불리는 투약 섭생에 따라 투여되었다 (Olsson T. et al., Oral ponesimod in relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised phase II trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014; 85 (11): 1198-1208; and Vaclavkova A. et al., Oral ponesimod in patients with chronic plaque psoriasis: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet. 2014; 384 (9959): 2036-2045). 그러나, 본 발명의 투약 섭생은 투약 섭생 B 와 비교하여 이점을 나타낸다 (하기 실험부 참고). 본 발명에 따른 신규 상향-적정 섭생을 사용하면, 화합물 1 의 심장역학 첫번째-용량 및 후속의 효과 및 안전성 및 내성은 이전의 상향-적정 섭생과 비교하여 완화된다.
i) 특히, 본 발명은 활성화된 면역계와 관련된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 여기서 치료의 개시 동안, 또는 약물 중단 후 치료의 재-개시 시, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 인간 대상체에게 경구로 1 일 1 회 다음과 같이 투여되어 진다: 제 1 일 및 제 2 일에 2 mg 의 화합물 1; 제 3 일 및 제 4 일에 3 mg 의 화합물 1; 제 5 일 및 제 6 일에 4 mg 의 화합물 1; 제 7 일에 5 mg 의 화합물 1; 제 8 일에 6 mg 의 화합물 1; 제 9 일에 7 mg 의 화합물 1; 제 10 일에 8 mg 의 화합물 1; 및 제 11 일에 9 mg 의 화합물 1; 그 다음
(a) 제 12 일부터 계속 경구로 1 일 1 회 투여하게 되는 유지 용량의 10 mg 의 화합물 1; 또는
(b) 2, 3 또는 4 일 동안 (즉, 제 12 일 및 제 13 일; 제 12 일, 제 13 일 및 제 14 일; 또는 제 12 일, 제 13 일, 제 14 일 및 제 15 일), 특히 3 일 동안 (즉, 제 12 일, 제 13 일, 및 제 14 일) 경구로 1 일 1 회 투여하게 되는 10 mg 의 화합물 1, 그 다음 경구로 1 일 1 회 투여하게 되는 유지 용량의 20 mg 의 화합물 1 (즉, 10 mg 용량의 마지막 투여 날 다음 날부터 계속).
명백하게 하기 위해 1 일 1 회 경구 용량은 상기 구현예 i) 에서 유리 형태로의 화합물 1 의 양을 지칭하는 것으로 명시된다. 예를 들어 화합물 1 의 약제학적으로 허용가능한 염이 사용되는 경우, 상기 제시된 양은 따라서 조정될 필요가 있을 것이다. 본 발명의 바람직한 구현예에서 화합물 1 은 유리 형태로 투여된다.
상기 하위-구현예 i) (b), 즉 20 mg p.o. 1 일 1 회의 유지 용량으로의 화합물 1 의 상향-적정은, 특히 화합물 1 이 단일요법으로서 투여되는 경우 및 특히 다발성 경화증의 치료에 대한 단일요법의 경우 바람직하다. 그러나, 하위-구현예 i) (b) 에 따른 투약 섭생은, 20 mg p.o. 1 일 1 회의 유지 용량이, 예를 들면 안전성 이유로, 예를 들면, 말초 혈액 림프구의 수가 임계 제한 미만으로 떨어지는 경우, 예를 들면 10 mg p.o. 1 일 1 회로 나중에 낮아지는 것을 배재하지 않는다는 것으로 이해된다.
화합물 1 의 경구 약제학적 조성물의 제조는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 적합한, 무독성, 불활성, 약제학적으로 허용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및, 원한다면, 통상의 약제학적 아쥬반트와 함께 생약 투여 형태로 취합함으로써 당해 분야의 숙련가에게 친숙할 것인 방식으로 이뤄질 수 있다 (예를 들어, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [Lippincott Williams & Wilkins 출판] 참고).
ii) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 i) 에 따라 사용하기 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 여기서 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 인간 대상체에 경구로 1 일 1 회 다음과 같이 투여되어 진다: 제 1 일 및 제 2 일에 2 mg 의 화합물 1; 제 3 일 및 제 4 일에 3 mg 의 화합물 1; 제 5 일 및 제 6 일에 4 mg 의 화합물 1; 제 7 일에 5 mg 의 화합물 1; 제 8 일에 6 mg 의 화합물 1; 제 9 일에 7 mg 의 화합물 1; 제 10 일에 8 mg 의 화합물 1; 및 제 11 일에 9 mg 의 화합물 1; 그 다음 2, 3 또는 4 일 동안, 특히 3 일 동안 경구로 1 일 1 회 투여하고자 하는 10 mg 의 화합물 1; 그 다음 경구로 1 일 1 회 투여하고자 하는 유지 용량의 20 mg 의 화합물 1.
iii) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 i) 에 따라 사용하기 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 여기서 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 인간 대상체에 경구로 1 일 1 회 다음과 같이 투여되어 진다: 제 1 일 및 제 2 일에 2 mg 의 화합물 1; 제 3 일 및 제 4 일에 3 mg 의 화합물 1; 제 5 일 및 제 6 일에 4 mg 의 화합물 1; 제 7 일에 5 mg 의 화합물 1; 제 8 일에 6 mg 의 화합물 1; 제 9 일에 7 mg 의 화합물 1; 제 10 일에 8 mg 의 화합물 1; 및 제 11 일에 9 mg 의 화합물 1; 그 다음 제 12 일, 제 13 일, 및 제 14 일에 경구로 1 일 1 회 투여하고자 하는 10 mg 의 화합물 1; 그 다음 제 15 일부터 경구로 1 일 1 회 투여하고자 하는 유지 용량의 20 mg 의 화합물 1.
iv) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 i) 에 따라 사용하기 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 여기서 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 인간 대상체에 경구로 1 일 1 회 다음과 같이 투여되어 진다: 제 1 일 및 제 2 일에 2 mg 의 화합물 1; 제 3 일 및 제 4 일에 3 mg 의 화합물 1; 제 5 일 및 제 6 일에 4 mg 의 화합물 1; 제 7 일에 5 mg 의 화합물 1; 제 8 일에 6 mg 의 화합물 1; 제 9 일에 7 mg 의 화합물 1; 제 10 일에 8 mg 의 화합물 1; 및 제 11 일에 9 mg 의 화합물 1; 그 다음 제 12 일부터 계속 경구로 1 일 1 회 투여하고자 하는 유지 용량의 10 mg 의 화합물 1.
v) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 i) 내지 iv) 중 임의의 하나에 따라 사용하기 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 여기서 치료하고자 하는 질환 또는 장애는 이식된 기관 예컨대 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막, 및 피부의 거부; 이식편 대 숙주 질환; 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환 예컨대 크론병 및 궤양성 대장염, 건선, 건선성 관절염, 갑상선염 예컨대 하시모토 갑상선염, 및 포도막-망막염을 비롯한 자가면역 증후군; 아토피성 질환 예컨대 비염, 결막염, 및 피부염; 천식; I 형 당뇨병; 류마티스성 열 및 후-감염성 사구체신염을 비롯한 후-감염성 자가면역 질환; 고형 암; 및 종양 전이로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
vi) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 i) 내지 iv) 중 임의의 하나에 따라 사용하기 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 여기서 치료하고자 하는 질환 또는 장애는 신장, 간, 심장 및 폐로부터 선택된 이식된 기관의 거부; 이식편 대 숙주 질환; 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 건선, 건선성 관절염, 크론병, 및 하시모토 갑상선염으로부터 선택된 자가면역 증후군; 및 아토피 피부염으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
vii) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 i) 내지 iv) 중 임의의 하나에 따라 사용하기 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 여기서 치료하고자 하는 질환 또는 장애는 이식편 대 숙주 질환이다.
viii) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 i) 내지 iv) 중 임의의 하나에 따라 사용하기 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 여기서 치료하고자 하는 질환 또는 장애는 만성적 이식편 대 숙주 질환이다.
ix) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 i) 내지 iv) 중 임의의 하나에 따라 사용하기 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 여기서 치료하고자 하는 질환 또는 장애는 다발성 경화증이다.
x) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 i) 내지 iv) 중 임의의 하나에 따라 사용하기 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 여기서 치료하고자 하는 질환 또는 장애는 재발 다발성 경화증이다.
xi) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 i) 내지 iv) 중 임의의 하나에 따라 사용하기 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 여기서 치료하고자 하는 질환 또는 장애는 재발-완화형 다발성 경화증이다.
상기 본원에 개시된 바와 같은 상이한 구현예의 종속성에 근거하여, 하기 구현예가 따라서 가능하며 개별화된 형태로 의도되고 구체적으로 개시된다: i), ii)+i), iii)+i), iv)+i), v)+i), v)+ii)+i), v)+iii)+i), v)+iv)+i), vi)+i), vi)+ii)+i), vi)+iii)+i), vi)+iv)+i), vii)+i), vii)+ii)+i), vii)+iii)+i), vii)+iv)+i), viii)+i), viii)+ii)+i), viii)+iii)+i), viii)+iv)+i), ix)+i), ix)+ii)+i), ix)+iii)+i), ix)+iv)+i), x)+i), x)+ii)+i), x)+iii)+i), x)+iv)+i), xi)+i), xi)+ii)+i), xi)+iii)+i), 및 xi)+iv)+i).
상기 목록에서, 숫자는 상기 본원에 제공된 그의 넘버링에 따른 구현예를 지칭하는 반면, "+" 는 또 다른 구현예로부터의 종속성을 나타낸다. 상이한 개별화된 구현예는 쉼표로 분리된다. 다른 말로는, "viii)+iii)+i)" 는 예를 들어, 구현예 i) 에 따른 구현예 iii) 에 따른 구현예 viii) 를 지칭한다, 즉 구현예 "viii)+iii)+i)" 는 구현예 iii) 및 viii) 의 특징에 의해 추가로 제한된 구현예 i) 의 투약 섭생에 상응한다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 인간 대상체에서의 말초 혈액 림프구의 수를 감소시키는 방법에 관한 것으로, 여기서 치료의 개시 동안, 또는 약물 중단 후 치료의 재-개시 시, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 인간 대상체에게 상기 구현예 i) 내지 iv) 중 임의의 하나에 기재된 바와 같이 경구로 1 일 1 회 투여된다.
상기에서 및/또는 하기에서 사용된 일반적인 용어 및 표현은 바람직하게는 본 개시내용 내에서, 하기 의미를 갖는다:
용어 "약제학적으로 허용가능한 염" 은 대상 화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하고, 최소의 원하지 않는 독물학적 효과를 나타내는 염을 지칭한다. 그와 같은 염은 대상 화합물 중의 염기성 및/또는 산성 기의 존재에 따라, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 포함한다. 참조를 위해 예를 들어, 문헌 'Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.', P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008 및 'Pharmaceutical Salts and Co-crystals', Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012 를 참고한다.
표현 "약물 중단 후 치료의 재-개시 시" 는 치료 전 적어도 1 일, 적어도 2 일 또는 바람직하게는 적어도 3 일의, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 중단이 재-개시되는 것을 의미한다.
용어 "p.o." 는 경구 투여를 의미한다.
명료함을 위해, 재발 다발성 경화증은 재발이 있는 다발성 경화증의 형태를 포함하는 재발 형태의 다발성 경화증을 의미한다. 재발 다발성 경화증의 예는 재발-완화형 다발성 경화증, 재발이 있는 2차 진행성 다발성 경화증, 및 진행성 재발 다발성 경화증이다.
실험부
단일-중심, 이중-맹검, 위약 대조된, 무작위화된, 2-방식 크로스-오버 연구에서, 32 명의 건강한 대상체 (15 명 남성) 에게 제 1 일에는 위약, 그 다음 포네시모드 또는 위약의 다중-용량 투여 (비 3:1) 를 수여하였다. 포네시모드를 섭생 A (2 에서 20 mg 까지 증분적 용량 증가) 또는 B (7 일 동안 10 mg 그 다음 20 mg 의 단일-용량 투여) 를 사용하여 대안적으로 투여하였다. 심장역학 (Holter 및 12-유도 ECG), 약력학적, 약동학적 (총 림프구 계수), 및 안전성 변수를 평가하였다.
대상체
본 실험에서, 18 내지 57 세 (34 ± 12.7 세) 연령의, 32 명의 건강한 남성 및 여성 대상체 (각각 15 및 17 명; 평균 ± 표준 편차 [SD] 체중은 73.4 ± 11.5 kg 이었다) 를 등록하고, 포네시모드 또는 그것의 부합하는 위약 (3:1 비 활성:위약) 을 수여하였다. 대상체의 건강을 선별 방문시 평가하였고, 여기에는 병력의 기록, 선별 방문 전 3 개월 동안 섭취한 약물, 신체 검사, 체중 및 키의 측정, 임상 실험실 시험, 활력 징후의 기록, 및 표준 ECG 가 포함되었다. 선별 시 및 첫번째 투약 전에, 대상체는 PR 간격 <200 ms, 분 당 >50 회 (bpm) 의 심박수 (HR), 수축 (SBP) 및 심장확장 (DBP) 혈압 각각 90-145 및 50-90 mmHg, 임상적으로 관련된 비정상이 없는 24-h Holter ECG, 예상된 값의 >80% 의 1 초 내 강제 호기 폐활량 (FEV1) 및 강제 폐활량 (FVC) 및 FEV1/FVC >70 %, 및 정상 총 림프구 계수 (>1000 총 림프구 계수/μL) 를 가져야만 했다. 가임 여성은 2 가지 신뢰할 수 있는 피임 방법을 사용해야만 했고, 임신하거나 또는 수유를 해서는 안된다.
연구 설계
등록된 대상체는 각 치료 기간 동안 제 -2 일에 연구 센터로 왔고, 제 -1 일에 런-인 (run-in) (연구 약물 투여 없이 수행된 모든 연구 절차) 에 참가하였다. 제 1 일에, 대상체를 2 개의 상향-적정 섭생 A 및 B (비 1:1) 의 2 개의 가능한 순서 중 하나로 무작위화하였다. 제 1 일에, 모든 대상체에게 위약을 수여하였고; 제 1 연구 약물 투여 (또는 그것의 부합하는 위약) 를 제 2 일에 발생시켰다. 섭생 A 는 신규 상향-적정 섭생으로 이루어졌고: 포네시모드를 1 일 1 회 (o.d.) 경구로, 제 2 일 및 제 3 일에 2 mg, 제 4 일 및 제 5 일에 3 mg, 제 6 일 및 제 7 일에 4 mg, 제 8 일에 5 mg, 제 9 일에 6 mg, 제 10 일에 7 mg, 제 11 일에 8 mg, 제 12 일에 9 mg, 제 13 일 및 제 14 일에 10 mg, 및 제 15 일에 20 mg 의 용량으로 투여하였다. 참조 섭생 (섭생 B) 은 이전의 연구 (Olsson T. et al., Oral ponesimod in relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised phase II trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014; 85 (11): 1198-1208; 및 Vaclavkova A. et al., Oral ponesimod in patients with chronic plaque psoriasis: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet. 2014; 384 (9959): 2036-2045) 를 기반으로 하였고, 7 일 동안 (즉, 제 2 일부터 제 8 일까지) 10 mg 및 제 9 일에 20 mg 의 용량에서의 포네시모드의 o.d. 경구 투여로 이루어졌다. 제 10 일부터 제 15 일까지 대상체에게 부합하는 위약을 o.d. 수여하였다. 위약 그룹 (1:1 성비) 에서, 대상체에게 제 1 일부터 제 15 일까지 위약을 수여하였다. 모든 치료를 아침에 (단식 상태) 대략 240 mL 의 물과 함께 동시에 투여하였다.
대상체는 적어도 각 치료 기간의 제 16 일 아침까지 병원에 남아있었다. 대상체는 HR 이 >45 bpm 이고, 임의의 임상적으로 관련된 ECG 비정상이 없이 기준선에서 HR 의 >70 % 이었던 경우 퇴원하였다. 제 1 치료 기간에서 마지막 연구 약물 투여 (즉, 제 15 일) 와 제 2 치료 기간에서 제 1 연구 약물 투여 사이에 12 내지 14 일의 제거 (washout) 기간이 있었다. 대상체는 첫번째 기간의 종료 (EOFP: end-of-first period) 방문 및 연구 종료 (EOS: end-of-study) 방문에 대해 각 치료 기간 종료시 마지막 연구 약물 투여 후 5-7 일에 병원으로 돌아왔다.
심장역학 평가
심장역학 종점을 Holter 및 12-유도 ECG 를 사용하여 평가하였다. 24-h Holter 기록을 제 -1 일, 제 1 일, 제 2 일, 제 9 일, 제 13 일, 및 제 15 일에 수행하였다. 12-h Holter 기록을 다른 날짜에 수행하였다. 또한, Holter 데이터를 사용하여, HR 에 대한 효과 곡선 하 면적 (AUEC) 을 추정하였다. 12-유도 ECG 를 투약-전 제 -1 일에서 제 16 일까지 및 연구 약물 투여 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 및 12 h 에 수행하였다. 추가의 12-유도 ECG 기록을 EOFP 및 EOS 에서 수행하였다. 심박수 최저점 (nadir), Emax (기준선으로부터의 평균 매시간 HR 의 최대 감소, 이것은 제 -1 일 및 제 1 일 투여-전에 측정된 시간-매칭된 평가의 평균으로서 정의되었음), 및 관심의 값의 발생 (HR <45 bpm, 기준선으로부터의 HR 감소 >20 bpm, 및 기준선으로부터의 PR 간격 증가 >20 ms), 및 AV-블록 (즉, PR 간격 >210 ms) 을 12-유도 ECG 로 수득하였다.
안전성 및 내성
안전성 및 내성을 부작용 (AE), 활력 징후 측정 (누운자세 혈압), 폐 기능 시험 (PFT; 즉, FEV1 및 FVC), 임상 실험실, 물리적, 및 신경적 시험 모니터링에 의해 평가하였다. 혈압의 기록은 12-유도 ECG 와 동일한 시점에 수행하였다.
약력학적 및 약동학적 평가
약 3 mL 의 혈액 샘플을 에틸렌 디-아민 테트라 아세트산 튜브에 투약-전 및 각 치료 기간 내 제 1 일에서 제 15 일까지 연구 약물 투여 3 h 후에 수집하였다. 원심분리 후, 혈장을 폴리프로필렌 튜브 내로 이동시키고, 분석을 기다리는 동안 -21 ℃ (± 5 ℃) 에 보관하였다. 포네시모드의 혈장 농도를 1 ng/mL 의 정량화 하한으로 탠덤 질량 분광분석법 검정에 커플링된 입증된 액체 크로마토그래피를 사용하여 측정하였다 (Brossard P. et al., Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ponesimod, a selective S1P1 receptor modulator, in the first-in-human study. British journal of clinical pharmacology. 2013; 76 (6): 888-896).
트러프 (trough) 샘플을 혈구측정에 의해 총 림프구 계수를 평가하기 위해 각 치료 기간의 제 -1 일, 제 3 일, 제 6 일, 제 9 일, 제 12 일, 및 제 15 일 및 EOFP 및 EOS 에 취하였다.
통계적인 분석
심장역학 및 약동학적 데이터는 평균 ± SD 로서 표현된다. 반복된 측정 1-방식 ANOVAs 에 이어, 그룹-간 (즉, 위약 vs. 섭생 A vs. 섭생 B) 비교를 수행하기 위해 Tukey's 다중-비교 시험을 사용하였다. 그룹-내 (기준선 vs. 치료) 비교를 수행하기 위해 Student's t-시험을 사용하였다. 차이는 p <0.05 에서 통계적으로 유의미한 것으로 간주하였다. SAS® 버전 9.2 (SAS Institute, Cary, NC, USA) 를 임상 데이터의 통계적인 분석 및 서술적인 통계를 위해 사용하였다.
결과:
심장역학 종점
제 -1 일 (런-인) 과 제 1 일 (위약으로 처리된 모든 대상체) 사이에 평균 매시간 HR (Holter ECG) 에 있어 관련된 차이가 없었다. 제 1 일에, 평균 매시간 HR 에 대한 위약 효과는 각 치료 기간 사이에 유사하였다. 포네시모드의 제 1 용량 (제 2 일) 은 기준선으로부터 평균 매시간 HR 에서의 감소를 유발시켰다. 상기 효과는 위약으로 처리된 대상체에서 제한되었고, 이들의 경우 평균 최대 감소 (± SD) 가 2 h 투약-후 (0 ± 5.2 bpm, p >0.05 vs. 기준선 [제 -1 일 및 제 1 일에 투여전 평가의 평균으로서 정의된 기준선]) 관측되었다. 평균 매시간 HR 감소는 포네시모드 투여에 따라 더욱 확연하였고, 최저점 (nadir) 이 섭생 A 및 섭생 B, 각각에서 포네시모드 투여에 따라 2 h (-6 ± 7.4 bpm, p <0.05 vs. 기준선) 및 3 h (-12 ± 6.9 bpm, p <0.05 vs. 기준선) 관찰되었다. 평균 매시간 HR 은 투여 후 4-5 h 에 투여전 값으로 돌아왔다. 이 효과는 위약 (-2 ± 4.9 bpm, p >0.05 vs. 기준선), 섭생 A (-8 ± 5.3 bpm, p <0.05 vs. 기준선), 및 섭생 B (-9 ± 5.7 bpm, p <0.05 vs. 기준선) 으로, 제 3 일 (투약-후 2 h) 에 다시 관측되었다. 제 4 일에서 치료 마지막 날짜까지, 포네시모드 투여에 따라 평균 매시간 HR 에서 추가의 유의미한 감소가 관측되지 않았다. 제 2 일 및 제 3 일에서의 평가는 HR 최저점 값이 섭생 A (p <0.05) 및 위약 (p <0.05) 보다 섭생 B 로의 포네시모드의 투여에 따라 낮아졌다는 것을 보여주었다.
제 1 일에, 모든 대상체에게 위약을 수여하였을 때, 투약 후 0 에서 12 h 까지의 유사한 평균 AUEC (AUEC0-12) 값을 상이한 치료 그룹 (위약: -33.3 ± 32.7, 치료 섭생 A: -11.8 ± 34.4, 및 치료 섭생 B: -26.4 ± 37.0 bpm·h) 에서 계산하였다. 제 2 일에, 포네시모드의 제 1 투여는 위약 그룹에서보다 (-5.3 ± 36.8 bpm·h, p <0.05 위약 vs. 포네시모드) 두 치료 섭생 A (-70.7 ± 38.7 bpm·h) 및 치료 섭생 B (-128.6 ± 63.3 bpm·h) 에서 더 낮은 평균 AUEC0-12 에 의해 반영되었던 HR 에서의 감소를 야기하였다. 제 1 투여 후, AUEC 는 치료 섭생 B (p <0.05) 와 비교하여 상향-적정 섭생 A 에 따라 유의미하게 더 컸다 (즉, 더 적은 효과). 제 3 일에, 평균 AUEC0-12 는 포네시모드 10 mg (-146.6 ± 59.8 bpm·h, p <0.05) 에 따른 것보다 치료 섭생 A (-105.5 ± 49.0 bpm·h) 에 따라 더욱 더 컸다.
이들 Holter 데이터는 12-유도 ECG 데이터에 의해 지지되었다. 제 1 일에, 다중 비교는 HR 프로파일이 날짜 동안에는 유사하였고: 투여 후 첫번째 2 h 동안에는 약간 감소 (~-2.7 bpm) 그 다음 증가 (~12 bpm, 위약 투여 후 5 h) 하였다는 것을 밝혔다. 제 2 일에, 2 mg (섭생 A) 및 10 mg (섭생 B) 의 용량에서의 포네시모드에 따라, 유의미한 감소가 투약-후 2 h 에 관측되었고, 기준선 (제 -1 일 및 제 1 일에 투약-전 평가의 평균으로서 정의된 기준선) 으로부터의 평균 최대 변화는 각각 -9 ± 5.3 bpm (p <0.05) 및 -13 ± 6.2 bpm (p <0.05) 였다. HR 감소에 대한 제 1-용량 효과는 위약 (-4 ± 7.6 bpm, 2 h 투약-후, p <0.05 vs. 기준선) 또는 섭생 A (p <0.05) 와 비교하여 섭생 B 에 따라 더욱 컸다. HR 은 치료 섭생 A 및 섭생 B, 각각에 따라 투약-후 3 및 4 h 내에 기준선 값으로 돌아왔다. 제 3 일에, HR 에서의 감소가 2 mg (-9 ± 5.2 bpm vs. 기준선) 또는 10 mg (-10 ± 5.1 bpm vs. 기준선) 의 용량에서의 포네시모드의 제 2 용량의 투여 후 2 h 관측되었다. 상기 감소는 위약과 비교하였을 때 좀더 확연하였다 (최저점 (nadir): -4 ± 4.7 bpm, p <0.05 vs. 기준선). 이들 차이는 Emax 값에 의해 지지되었다. 포네시모드의 투여 제 4 일에서 마지막 날짜 (즉, 섭생 A 의 경우 제 15 일 및 섭생 B 의 경우 제 9 일) 까지, 투약-전 HR 값은 위약 (범위 60-64 bpm) 을 수여받은 대상체와 비교하여 포네시모드-처리된 대상체 (범위: 56-60 bpm) 에서 약간 낮았으나, HR-시간 프로파일은 유사하였다.
HR <45 bpm 의 발생 (12-유도 ECG 로부터 섭생 동안의 임의의 시간에서) 은 섭생 A (3 명 대상체에서 20 사건) 와 비교하여 섭생 B (4 명 대상체에서 58 사건) 에서 좀더 확연하였다. 위약 그룹에서 HR <45 bpm 을 경험한 대상체는 없었다.
연구 과정 동안, PR 간격 >210 ms 의 발생은 섭생 A (6 명 대상체에서 79 사건) 및 섭생 B (8 명 대상체에서 143 사건) 보다 위약 (4 명 대상체에서 33 사건) 에 따라 더 낮았다.
HR <45 bpm 의 발생, 기준선 (제 -1 일 및 제 1 일에 투약-전 평가의 평균으로서 정의된 기준선) 으로부터의 HR 감소 >20 bpm, PR 간격 ≥200 ms, 또는 제 2 일에 첫번째 12 시간 동안 기준선 (제 -1 일 및 제 1 일에 투약-전 평가의 평균으로서 정의된 기준선) 으로부터 PR 간격 증가 >20 ms 및 이들 사건 중 적어도 하나를 경험하는 대상체의 백분율은 위약 (5 명 대상체에서 15 사건, 즉, 대상체의 31.3%) 과 섭생 A (6 명 대상체에서 14 사건, 즉, 대상체의 25%) 사이에서 유사하였다. 사건 및 적어도 하나의 사건을 나타내는 대상체의 수는 섭생 B 에서 더 높았다 (12 명 대상체에서 43 사건, 즉, 대상체의 50%).
12-유도 ECG 비정상의 분석은 동성 서맥이 섭생 A 와 비교하여 섭생 B 에 따라 더욱 종종 일어났다는 것을 밝혔다 (표 1). AV-블록 제 1 정도, AV-블록 제 2 정도, 및 연장된 QT 의 사건이 오로지 위약 및 섭생 B 에 따라 보고되었다 (표 1).
표 1: 12-유도 ECG 비정상의 전체 발병률
안전성 및 내성
AE 의 총 수 및 이들 AE 의 강도는 상이한 치료 그룹 간에 유사하였다. 모든 AE 는 경도 내지 중간 정도 강도의 것이었다. 포네시모드에 대해 가장 통상적으로 보고된 AE 는 두통, 현기증, 및 수술 부위 반응이었고, 이들 AE 는 또한 위약 그룹에서 대상체에 의해 가장 통상적으로 보고된 것 중에 있었다. 심장 기능과 관련된 특별한 관심의 AE, 예컨대 동성 서맥 및 심계항진은 섭생 A 와 비교하여 섭생 B 동안 더 자주 보고되었다. 심방세동의 하나의 심각한 AE 가 20 mg 포네시모드의 투여 (섭생 B) 후 6 h 에 보고되었다. 상기 사건은 24 h 내에 후유증 없이 해결되었다.
활력 징후, PFT, 및 임상 실험실 평가
임의의 치료 섭생에 대해 제 -1 일과 제 1 일 (위약) 사이의 혈압 (BP) 에서의 차이는 관찰되지 않았다. SBP 및 DBP 에서의 감소가 섭생 A (SBP: -4 ± 4.4 및 DBP: -7 ± 5.3 mmHg) 및 섭생 B (SBP: -5 ± 7.7 및 DBP: -10 ± 4.4 mmHg) 로의 포네시모드의 첫번째 투여에 따라 관측되었다. SBP 및 DBP 에서의 감소는 위약 (SBP: -7 ± 12.5 및 DBP: -6 ± 5.7 mmHg) 에 따른 것과 유사하였다. 제 1 일 (위약), 제 2 일 (포네시모드의 첫번째 투여) 및 연구 과정에 따라, 유사한 수의 대상체에서 SBP <90 mmHg 의 적어도 하나의 사건이 보고되었다. SBP 에서의 기준선으로부터의 감소 >20 mmHg 가 치료 섭생 B 및 위약과 비교하여 치료 섭생 A 로 투여된 포네시모드에 따라 덜 자주 발생하였다. DBP <50 mmHg 또는 기준선으로부터의 DBP 의 감소 >15 mmHg 를 경험한 사건 및 대상체의 두 수는 위약과 비교하여 포네시모드-처리된 그룹에서 훨씬 더 확연하였다.
PFT 변수 및 혈액학 변수 (헤모글로빈, 적혈구용적률, 적혈구 계수, 호염기구, 호산구, 중성구, 단핵구, 및 혈소판 수) 에 대해 치료 효과가 관측되지 않았으며, 비록 일부 범위 외 (out-of range) 값이 대부분의 대상체에 대해 보고되었으나 임상적으로 유의미한 것으로 간주되는 것은 없었다.
약력학적 및 약동학적 종점
상향-적정 섭생 A 를 사용하여, 트러프 및 3 h 투약-후 혈장 농도는 꾸준히 증가되었다. 유사한 농도가 섭생 B (제 6 일) 에서 10 mg 포네시모드의 제 2 용량 (즉, 제 14 일) 및 10 mg 포네시모드의 제 5 용량 후 3 h 에 섭생 A 에서 도달하였다. 시력 검사는 섭생 B 로의 10 mg 정상상태 조건이 제 6 일에 획득되었다는 것을 밝혀냈다. 20 mg 의 포네시모드 3 h 후 혈장 농도는 섭생 A (제 15 일: 144.0 ± 36.9 ng/mL) 및 섭생 B (제 9 일: 144.0 ± 41.9 ng/mL) 에서 유사하였다.
작용 방식에 의해 예상되는 바와 같이, 순환 총 림프구 계수의 감소가 포네시모드 개시 후 관측되었다. 섭생 A 에서, 감소는 섭생 B 와 비교하였을 때 더욱 점진적이었다. 제 3 일에, 기준선으로부터의 평균 백분율 변화 (± SD) 는 섭생 A (-11.6 ± 10.2 %, p <0.05) 및 위약 (-0.3 ± 22.2 %, p <0.05) 으로보다 섭생 B (-28.9 ± 12.2 %) 로 더 컸다. 제 6 일에, 총 림프구 계수에서의 기준선으로부터의 감소는 위약 (-0.2 ± 11.3 %) 으로보다 섭생 A (-15.0 ± 14.4 %) 또는 섭생 B (-46.5 ± 12.3 %) 로 좀더 확연하였다. 10 mg 포네시모드의 마지막 용량에 따라, 총 림프구 계수에서의 유사한 감소가 섭생 A (제 15 일 [20 mg 의 용량의 투여 전], -50.8 ± 12.1 %) 및 섭생 B (제 9 일 [20 mg 의 용량의 투여 전], -52.3 ± 11.0 %) 로 관측되었다. 각 개별적인 총 림프구 계수는 EOFP 및 EOS 에서 정상 범위 (즉, 기준선의 80 %) 내로 되돌아왔다.
Claims (11)
- 신장, 간, 심장 및 폐로부터 선택된 이식된 기관의 거부; 이식편 대 숙주 질환; 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 건선, 건선성 관절염, 크론병, 및 하시모토 갑상선염으로부터 선택된 자가면역 증후군; 및 아토피 피부염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온 (화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는 경구 약학 조성물로서, 여기서 치료의 개시 동안, 또는 약물 중단 후 치료의 재-개시 시, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 인간 대상체에게 경구로 1 일 1 회 다음과 같이 투여되어지는 경구 약학 조성물:
제 1 일 및 제 2 일에 2 mg 의 화합물 1; 제 3 일 및 제 4 일에 3 mg 의 화합물 1; 제 5 일 및 제 6 일에 4 mg 의 화합물 1; 제 7 일에 5 mg 의 화합물 1; 제 8 일에 6 mg 의 화합물 1; 제 9 일에 7 mg 의 화합물 1; 제 10 일에 8 mg 의 화합물 1; 및 제 11 일에 9 mg 의 화합물 1; 그 다음 2, 3 또는 4 일 동안 경구로 1 일 1 회 투여하게 되는 10 mg 의 화합물 1, 그 다음 경구로 1 일 1 회 투여하게 되는 유지 용량의 20 mg 의 화합물 1. - 제 1 항에 있어서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 인간 대상체에게 경구로 1 일 1 회 다음과 같이 투여되어 지는, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는 경구 약학 조성물: 제 1 일 및 제 2 일에 2 mg 의 화합물 1; 제 3 일 및 제 4 일에 3 mg 의 화합물 1; 제 5 일 및 제 6 일에 4 mg 의 화합물 1; 제 7 일에 5 mg 의 화합물 1; 제 8 일에 6 mg 의 화합물 1; 제 9 일에 7 mg 의 화합물 1; 제 10 일에 8 mg 의 화합물 1; 및 제 11 일에 9 mg 의 화합물 1; 그 다음 제 12 일, 제 13 일, 및 제 14 일에 경구로 1 일 1 회 투여하게 되는 10 mg 의 화합물 1; 그 다음 제 15 일부터 계속 경구로 1 일 1 회 투여하게 되는 유지 용량의 20 mg 의 화합물 1.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 치료하고자 하는 질환 또는 장애가 이식편 대 숙주 질환인, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는 경구 약학 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 치료하고자 하는 질환 또는 장애가 만성적 이식편 대 숙주 질환인, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는 경구 약학 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 치료하고자 하는 질환 또는 장애가 다발성 경화증인, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는 경구 약학 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 치료하고자 하는 질환 또는 장애가 재발 다발성 경화증인, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는 경구 약학 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 치료하고자 하는 질환 또는 장애가 재발-완화형 다발성 경화증인, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는 경구 약학 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020217032617A KR102590068B1 (ko) | 2014-12-11 | 2015-12-10 | 선택적 s1p1 수용체 효능제에 대한 투약 섭생 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP2014077469 | 2014-12-11 | ||
EPPCT/EP2014/077469 | 2014-12-11 | ||
EPPCT/EP2015/058202 | 2015-04-15 | ||
EP2015058202 | 2015-04-15 | ||
PCT/EP2015/079208 WO2016091996A1 (en) | 2014-12-11 | 2015-12-10 | Dosing regimen for a selective s1p1 receptor agonist |
Related Child Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020207002611A Division KR20200013086A (ko) | 2014-12-11 | 2015-12-10 | 선택적 s1p1 수용체 효능제에 대한 투약 섭생 |
KR1020217032617A Division KR102590068B1 (ko) | 2014-12-11 | 2015-12-10 | 선택적 s1p1 수용체 효능제에 대한 투약 섭생 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20170094335A KR20170094335A (ko) | 2017-08-17 |
KR102427123B1 true KR102427123B1 (ko) | 2022-07-28 |
Family
ID=54843844
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020207002611A KR20200013086A (ko) | 2014-12-11 | 2015-12-10 | 선택적 s1p1 수용체 효능제에 대한 투약 섭생 |
KR1020237034975A KR20230147768A (ko) | 2014-12-11 | 2015-12-10 | 선택적 s1p1 수용체 효능제에 대한 투약 섭생 |
KR1020217032617A KR102590068B1 (ko) | 2014-12-11 | 2015-12-10 | 선택적 s1p1 수용체 효능제에 대한 투약 섭생 |
KR1020177018950A KR102427123B1 (ko) | 2014-12-11 | 2015-12-10 | 선택적 s1p1 수용체 효능제에 대한 투약 섭생 |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020207002611A KR20200013086A (ko) | 2014-12-11 | 2015-12-10 | 선택적 s1p1 수용체 효능제에 대한 투약 섭생 |
KR1020237034975A KR20230147768A (ko) | 2014-12-11 | 2015-12-10 | 선택적 s1p1 수용체 효능제에 대한 투약 섭생 |
KR1020217032617A KR102590068B1 (ko) | 2014-12-11 | 2015-12-10 | 선택적 s1p1 수용체 효능제에 대한 투약 섭생 |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10220023B2 (ko) |
EP (2) | EP4056179A1 (ko) |
JP (1) | JP6244497B1 (ko) |
KR (4) | KR20200013086A (ko) |
CN (2) | CN106999461A (ko) |
AU (2) | AU2015359346B2 (ko) |
CA (1) | CA2968180C (ko) |
CL (1) | CL2017001457A1 (ko) |
CY (1) | CY1125170T1 (ko) |
DK (1) | DK3256125T3 (ko) |
EA (1) | EA036075B1 (ko) |
ES (1) | ES2909071T3 (ko) |
FR (1) | FR22C1021I2 (ko) |
HR (1) | HRP20220359T8 (ko) |
HU (2) | HUE057865T2 (ko) |
IL (1) | IL252727B (ko) |
LT (2) | LT3256125T (ko) |
MX (2) | MX2017007638A (ko) |
MY (1) | MY188764A (ko) |
NL (1) | NL301174I2 (ko) |
NO (1) | NO2022023I1 (ko) |
PH (1) | PH12017501059A1 (ko) |
PL (1) | PL3256125T3 (ko) |
PT (1) | PT3256125T (ko) |
RS (1) | RS63048B1 (ko) |
SG (1) | SG11201704563RA (ko) |
SI (1) | SI3256125T1 (ko) |
TW (1) | TW201625242A (ko) |
UA (1) | UA122064C2 (ko) |
WO (1) | WO2016091996A1 (ko) |
ZA (1) | ZA201704624B (ko) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20210126792A (ko) * | 2014-12-11 | 2021-10-20 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | 선택적 s1p1 수용체 효능제에 대한 투약 섭생 |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101718639B1 (ko) | 2008-03-17 | 2017-03-21 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | 선별적 s1p₁ 수용체 작동약에 대한 투약 섭생 |
MA41139A (fr) | 2014-12-11 | 2017-10-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Combinaison pharmaceutique comportant un agoniste sélectif du récepteur sip1 |
JOP20190207A1 (ar) | 2017-03-14 | 2019-09-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | تركيبة صيدلانية تشتمل على بونيسيمود |
US11014897B1 (en) | 2018-10-16 | 2021-05-25 | Celgene Corporation | Solid forms comprising a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof |
US11014940B1 (en) | 2018-10-16 | 2021-05-25 | Celgene Corporation | Thiazolidinone and oxazolidinone compounds and formulations |
US11013723B1 (en) | 2018-10-16 | 2021-05-25 | Celgene Corporation | Solid forms of a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof |
US11186556B1 (en) | 2018-10-16 | 2021-11-30 | Celgene Corporation | Salts of a thiazolidinone compound, solid forms, compositions and methods of use thereof |
EP4003338A1 (en) | 2019-07-22 | 2022-06-01 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Methods of treating multiple sclerosis |
JP2023501217A (ja) | 2019-10-31 | 2023-01-18 | イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッド | Cxcr7アンタゴニストのs1p1受容体調節剤との合剤 |
TW202146015A (zh) | 2020-03-06 | 2021-12-16 | 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司 | 減緩腦體積損失之方法 |
CA3213818A1 (en) | 2021-03-17 | 2022-09-22 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical dosage system |
WO2023062511A1 (en) | 2021-10-11 | 2023-04-20 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Methods of treating multiple sclerosis |
CA3220684A1 (en) | 2021-10-11 | 2023-04-20 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Methods of treating multiple sclerosis |
CA3220715A1 (en) | 2021-10-11 | 2023-04-20 | Krista Spiller | Methods of treating multiple sclerosis |
US20230144895A1 (en) | 2021-10-11 | 2023-05-11 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Methods Of Treating Multiple Sclerosis |
WO2023079079A1 (en) | 2021-11-05 | 2023-05-11 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Methods for treating multiple sclerosis |
WO2023152290A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Methods of slowing an increase in brain ventricular volume |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009115954A1 (en) * | 2008-03-17 | 2009-09-24 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Dosing regimen for a selective s1p1 receptor agonist |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0217152D0 (en) | 2002-07-24 | 2002-09-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP2295418A1 (en) | 2003-11-21 | 2011-03-16 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | 5-(benz-(z)-ylidene)-thiazolidin-4-one derivatives as immunosuppressant agents |
USRE43833E1 (en) | 2003-11-21 | 2012-11-27 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Thiazolidin-4-one derivatives |
AU2005309378B2 (en) | 2004-11-29 | 2010-02-11 | Novartis Ag | Dosage regimen of an S1P receptor agonist |
US7879821B2 (en) | 2006-01-26 | 2011-02-01 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Method for modulating inflammatory responses by altering plasma lipid levels |
US8912340B2 (en) | 2006-11-23 | 2014-12-16 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives |
CN103087004A (zh) | 2006-11-23 | 2013-05-08 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 一种制备2-亚氨基-四氢噻唑-4-酮衍生物的新方法 |
GB0819182D0 (en) | 2008-10-20 | 2008-11-26 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Crystalline forms |
EP2379067B1 (en) | 2008-12-22 | 2015-09-02 | Novartis AG | Dosage regimen for fingolimod for the treatment of multiple sclerosis |
BRPI0923213A2 (pt) | 2008-12-22 | 2016-01-26 | Novaris Ag | regime de dosagem de um agonista do receptor para s1p. |
CA2895172C (en) | 2012-08-17 | 2020-08-18 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Process for the preparation of|(2z,5z)-5-(3-chloro-4-((r)-2,3-dihydroxypropoxy)benzylidene)-2-(propylimino)-3-|(o-tolyl)thiazolidin-4-one and intermediate used in said process |
KR20200013086A (ko) * | 2014-12-11 | 2020-02-05 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | 선택적 s1p1 수용체 효능제에 대한 투약 섭생 |
MA41139A (fr) | 2014-12-11 | 2017-10-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Combinaison pharmaceutique comportant un agoniste sélectif du récepteur sip1 |
-
2015
- 2015-12-10 KR KR1020207002611A patent/KR20200013086A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-12-10 EP EP22152212.1A patent/EP4056179A1/en active Pending
- 2015-12-10 PL PL15807916T patent/PL3256125T3/pl unknown
- 2015-12-10 KR KR1020237034975A patent/KR20230147768A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-12-10 HU HUE15807916A patent/HUE057865T2/hu unknown
- 2015-12-10 MY MYPI2017702097A patent/MY188764A/en unknown
- 2015-12-10 TW TW104141578A patent/TW201625242A/zh unknown
- 2015-12-10 US US15/534,929 patent/US10220023B2/en active Active
- 2015-12-10 EA EA201791286A patent/EA036075B1/ru unknown
- 2015-12-10 DK DK15807916.0T patent/DK3256125T3/da active
- 2015-12-10 ES ES15807916T patent/ES2909071T3/es active Active
- 2015-12-10 MX MX2017007638A patent/MX2017007638A/es unknown
- 2015-12-10 LT LTEPPCT/EP2015/079208T patent/LT3256125T/lt unknown
- 2015-12-10 MX MX2020011182A patent/MX2020011182A/es unknown
- 2015-12-10 UA UAA201707086A patent/UA122064C2/uk unknown
- 2015-12-10 SI SI201531811T patent/SI3256125T1/sl unknown
- 2015-12-10 SG SG11201704563RA patent/SG11201704563RA/en unknown
- 2015-12-10 WO PCT/EP2015/079208 patent/WO2016091996A1/en active Application Filing
- 2015-12-10 CA CA2968180A patent/CA2968180C/en active Active
- 2015-12-10 KR KR1020217032617A patent/KR102590068B1/ko active IP Right Grant
- 2015-12-10 CN CN201580067209.2A patent/CN106999461A/zh active Pending
- 2015-12-10 AU AU2015359346A patent/AU2015359346B2/en active Active
- 2015-12-10 JP JP2017531167A patent/JP6244497B1/ja active Active
- 2015-12-10 RS RS20220283A patent/RS63048B1/sr unknown
- 2015-12-10 HR HRP20220359TT patent/HRP20220359T8/hr unknown
- 2015-12-10 PT PT158079160T patent/PT3256125T/pt unknown
- 2015-12-10 KR KR1020177018950A patent/KR102427123B1/ko active IP Right Grant
- 2015-12-10 EP EP15807916.0A patent/EP3256125B1/en active Active
- 2015-12-10 CN CN202310732054.6A patent/CN117137912A/zh active Pending
-
2017
- 2017-06-06 IL IL252727A patent/IL252727B/en active IP Right Grant
- 2017-06-07 PH PH12017501059A patent/PH12017501059A1/en unknown
- 2017-06-08 CL CL2017001457A patent/CL2017001457A1/es unknown
- 2017-07-10 ZA ZA2017/04624A patent/ZA201704624B/en unknown
-
2019
- 2019-01-29 US US16/261,327 patent/US10857134B2/en active Active
-
2020
- 2020-04-22 AU AU2020202684A patent/AU2020202684A1/en not_active Abandoned
- 2020-11-05 US US17/090,756 patent/US11771683B2/en active Active
-
2022
- 2022-04-07 CY CY20221100260T patent/CY1125170T1/el unknown
- 2022-05-09 NL NL301174C patent/NL301174I2/nl unknown
- 2022-05-12 HU HUS2200021C patent/HUS2200021I1/hu unknown
- 2022-05-20 LT LTPA2022505C patent/LTPA2022505I1/lt unknown
- 2022-06-01 FR FR22C1021C patent/FR22C1021I2/fr active Active
- 2022-06-10 NO NO2022023C patent/NO2022023I1/no unknown
- 2022-10-13 US US18/046,492 patent/US20230131600A1/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009115954A1 (en) * | 2008-03-17 | 2009-09-24 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Dosing regimen for a selective s1p1 receptor agonist |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20210126792A (ko) * | 2014-12-11 | 2021-10-20 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | 선택적 s1p1 수용체 효능제에 대한 투약 섭생 |
US11771683B2 (en) | 2014-12-11 | 2023-10-03 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Dosing regimen for a selective S1P1 receptor agonist |
KR102590068B1 (ko) * | 2014-12-11 | 2023-10-16 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | 선택적 s1p1 수용체 효능제에 대한 투약 섭생 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102427123B1 (ko) | 선택적 s1p1 수용체 효능제에 대한 투약 섭생 | |
JP4938905B2 (ja) | 選択的s1p1レセプターアゴニストの投与法 | |
WO2015155709A1 (en) | S1p modulator immediate release dosage regimen | |
JPH0761923A (ja) | アルツハイマー病治療剤 | |
Wilting et al. | QTc prolongation and torsades de pointes in an elderly woman taking fluoxetine | |
JP2018135278A (ja) | 循環器疾患及び/又はミトコンドリア病の改善用医薬 | |
NZ768672B2 (en) | Dosing regimen for a selective s1p1 receptor agonist | |
NZ733463B2 (en) | Dosing regimen for a selective s1p1 receptor agonist | |
US20080261955A1 (en) | Use of Pharmaceutical Compositions of Lofepramine for the Treatment of Adhd, Cfs, Fm and Depression | |
EP2386300A1 (en) | Use of dronedarone for the preparation of a medicament for use in the prevention of cardiovascular hospitalization or of mortality in patients having a first recurrence of atrial fibrillation or atrial flutter | |
JP4613496B2 (ja) | 不整脈治療剤 | |
WO2022167690A1 (en) | Amiselimod for preventing, treating, or ameliorating ulcerative colitis | |
EP2387997A1 (en) | Use of dronedarone for the preparation of a medicament for the prevention of cardiovascular events in patients who developed permanent atrial fibrillation throughout the period the dronedarone is administered |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
AMND | Amendment | ||
A107 | Divisional application of patent | ||
J201 | Request for trial against refusal decision | ||
J301 | Trial decision |
Free format text: TRIAL NUMBER: 2020101000283; TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20200128 Effective date: 20210319 |
|
E902 | Notification of reason for refusal | ||
S601 | Decision to reject again after remand of revocation | ||
S601 | Decision to reject again after remand of revocation | ||
J201 | Request for trial against refusal decision | ||
J301 | Trial decision |
Free format text: TRIAL NUMBER: 2022101000140; TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20220121 Effective date: 20220621 |
|
S901 | Examination by remand of revocation | ||
GRNO | Decision to grant (after opposition) | ||
GRNT | Written decision to grant |