DE19622866A1 - Verwendung von Opiat-Antagonisten und -Agonisten enthaltende Präparationen zur Prophylaxe und therapeutischen Behandlung von Migräne und Migräne-verwandten Erkrankungen - Google Patents
Verwendung von Opiat-Antagonisten und -Agonisten enthaltende Präparationen zur Prophylaxe und therapeutischen Behandlung von Migräne und Migräne-verwandten ErkrankungenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die neue Verwendung von Verbindungen, die
Opiat-Rezeptor antagonistische und/oder agonistische Wirkungen aufweisen, zur
Prophylaxe bzw. Verhinderung und zur therapeutischen Behandlung von akuten
oder chronischen Kopfschmerzen, die mit Migräne oder Migräne-verwandten
Erkrankungen assoziiert sind.
Migräne oder Migräne-verwandte Erkrankungen sind für den Mensch beiderlei
Geschlechts ein sehr verbreitetes Krankheitsbild verbunden mit einem zerebral
bedingten Kopfschmerz, welches weltweit 16% der Gesamtbevölkerung betrifft
(STEWART, W. F. et al., Neurology 44 (suppl2): S. 17-S. 23, 1994). Da derartige
Schmerzzustände bereits in relativ jungen Jahren auftreten und mit steigendem
Alter gehäuft die Lebensqualität der betroffenen Menschen stark
beeinträchtigen, kommt sowohl der Prophylaxe als auch der therapeutischen
Behandlung dieser akut und chronisch auftretenden Erkrankung eine erhebliche
volkswirtschaftliche Bedeutung zu. Darüber hinaus sind die mit einer
Migräneattacke einhergehenden Schmerzzustände und weiteren
Begleiterscheinungen (beispielsweise Erbrechen, Übelkeit, Photophobien,
Phonophobien) derart heftig, daß eine rasche, wirksame und andauernde Abhilfe
geboten ist, zumal es sekundär häufig zu psychischen Alterationen kommen
kann.
Unter Migräne versteht man heute eine chronische oder akute, paroxysmale
Erkrankung mit anfallsweisen Kopfschmerzen und mit meist einseitiger,
pulsierender bzw. pochender Schmerzsymptomatik. Licht- und
Lärmempfindlichkeit, Übelkeit und Erbrechen sind typische
Sekundärmanifestationen dieser Erkrankung. Ferner ist bekannt, daß
neurologische Ausfallserscheinungen dem eigentlichen Migräneanfall
vorausgehen. In diesem Fall wird von Migräne mit Aura gesprochen. Der
typischen Migräne, mit oder ohne Aura, liegt keine psychosomatische Genese,
sondern nach heutigem Wissensstand eine biologisch begründete, zerebrale
Funktionsstörung zugrunde. Typischerweise geht der eigentlichen
Migräneattacke ein Prodromalstadium vorweg, welches sich zum Beispiel durch
Müdigkeit, Hunger, Antriebsstörung und Ödeme äußert. Aufgrund dieser
definierten Vorboten ist es möglich, daß der betroffene Migränepatient sehr
leicht auch prophylaktische Maßnahmen, bevor die eigentliche Migräneattacke
einsetzt, ergreifen kann. Ohne Prodromalstadium verläuft der sogenannte
Cluster-Kopfschmerz (Bing-Horton Syndrom).
Obwohl die Pathogenese der Migräne noch nicht endgültig geklärt ist, sind ganz
offensichtlich Änderungen des Gefäßtonus zerebraler Gefäße, eine überhöhte
Prostaglandinausschüttung, sowie Defekte der Serotoninregulation bzw. des
Rezeptorstatus und eine Degranulation von Mastzellen beteiligt. Daraus resultiert
zusätzlich eine aseptische Entzündungsreaktion in den perivaskulären Anteilen
von Duraarterien, woraufhin der typische Kopfschmerz entsteht. Weitere
Mitbeteiligung von vegetativen Zentren im Hirnstamm verursachen dann
Übelkeit, Erbrechen, Schweißausbrüche, Hypotonie und Harndrang (DIENER, H.-C. & MAY,
A., Internist 35: 26-31, 1994).
Die Migräne und ihre verwandten Formen werden heute taxonomisch gemäß der
"World Federation of Neurology" und der "International Headache Society (IHS)"
unter der Kategorie vaskularer Kopfschmerz zusammengefaßt. Demgemäß
umfassen die vaskularen Kopfschmerzen definitionsgemäß die Migräne als
solche (mit oder ohne Aura je nach Auftreten der typischen
Prodromalsymptome), Cluster-Kopfschmerz, einschließlich deren episodischen
und chronischen Formen, toxisch-vascularer Kopfschmerz und hypertensive
Kopfschmerzen. Unter Migräne-verwandten Erkrankungen fallen ferner
hemiplektische Migräne, ophtalmologische Migräne, sowie basilar-arterielle
Migräne und menstruale Migräne. Das Klassifikations-Komitee der IHS definiert
Migräne allgemein als eine "idiopathische, rekurrierende
Kopfschmerzerkrankung, welche sich in Schmerzattacken zwischen 4 und 72
Stunden äußert" und typischerweise unilateral lokalisiert ist mit starken
pulsierenden Schmerzzuständen, welche durch physische Aktivitäten
verschlimmert werden, assoziiert mit Übelkeit, Photo- und Phonophobie
(DIAMOND, S., Compr. Ther. 21 (9): 492-498, 1995).
Aufgrund dieser exakten Diagnose- und Klassifikationskriterien läßt sich der
Kopfschmerztyp Migräne und Migräne-verwandte Erkrankungen eindeutig von
allen anderen Kopfschmerzarten und -ursachen unterscheiden.
Des weiteren wird diskutiert, daß pathophysiologisch die Migräne und ihre
weiteren Formen zusammenhängt mit einer erniedrigten zerebralen Durchblutung
mit sowohl einer generalisierten systemischen Vasokonstriktion als auch mit
einer lokalen cerebrovaskularen Vasodilatation (IVERSEN, H. et al., Lancet
336: 837-839, 1990), mit einer Freisetzung von Serotonin oder mit einer
Erhöhung an extrazerebral zirkulierenden vasoaktiven Peptiden, wie CGRP
(GOADSBY, P. et al., Cephalalgia 9 (suppl.10): 292-293, 1989) oder Substanz P
(GOADSBY, P. et al., Ann. Neurol. 23: 193-196, 1988).
Jedoch sind bis heute die Mechanismen und Ursachen, die zur Migräne und
ihren weiteren Formen und Unterformen führen, weitgehend ungeklärt.
Daneben wird aber nach jüngeren Studien die Stimulierung von Serotonin-
Rezeptoren (5-Hydroxytryptamin Rezeptoren, 5-HT Rezeptoren) als
pathophysiologische Ursache der Migräne oder Migräne-verwandter Attacken
diskutiert (PEROUTKA, S., Neurol. Clin. 8: 829-839, 1990; PEROUTKA, S., Ann.
Rev. Neurosci. 11: 45-60, 1988), von denen bisher fünf verschiedene Subtypen
(5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT1C, 5-HT₂ und 5-HT₃) bekannt sind.
Demzufolge wird heute als Rationale für eine therapeutische oder eher
symptomatische (abortive) und prophylaktische Behandlung von Migräne eine
Wechselwirkung der bekannten Antimigränemittel mit spezifischen 5-HT
Rezeptoruntereinheiten zugrundegelegt, zumal die meisten bekannten
Medikamente dieser Art als Serotoninagonisten oder Serotoninantagonisten
bekannt sind. Somit umfaßt die gegenwärtige Prophylaxe und Therapie der
Migräne und Migräne-verwandten Erkrankungen insbesondere derartige
Wirkstoffe wie beispielsweise Amitryptilin, Cyproheptadin, Pizotifen,
Methysergid, Pizotifen, Secale-Alkaldide (insbesondere Ergotamin oder
Dihydroergotamin [DHE]), Sumatriptan, Propanolol oder Trimolol, welche
insbesondere Affinität zeigen für den 5-HT1D oder 5-HT1A Rezeptor. Sie wirken
dadurch, daß sie die Tachykininfreisetzung aus trigeminalen Nervenfibern über
betreffende Rezeptoren inhibieren, was insbesondere für DHE und Sumatriptan
zutrifft. Daneben werden aber auch 5-HT₂ Antagonisten zur Prophylaxe
gegeben, wie beispielsweise Cyproheptadin, Methysergid, Pizotifen, Amitriptylin
oder Verapamil (SOLOMON, G.D., J. Clin. Pharmacol. 33: 200-209, 1993), da
die 5-HT₂ Antagonisten nur von geringem therapeutischen Wert sind
(PEROUTKA, S., 1990, loc cit.).
Neben den genannten Wirkstoffen werden auch nicht-steroidale anti
inflammatorische Arzneimittel (NSAIDs) zur prophylaktischen Behandlung
vorgeschlagen, beispielsweise Flurbiprofen, deren prophylaktische Wirkung
entweder über 5-HT Rezeptoren oder durch Inhibition vaskulärer Entzündungen
erfolgen sollen (SOLOMON, G.D., J. Clin. Pharmacol. 33: 200-209, 1993).
Auf Grundlage des genannten Standes der Technik wird heute davon
ausgegangen, daß Wirkstoffe, welche die Freisetzung von Tachykinin-Inhibitoren
(wie beispielsweise Sumatriptan oder Ergotamin) oder neurogene
Entzündungsprozesse verhindern (wie beispielsweise nicht-steroidale,
antiinflammatorische Wirkstoffe, NSAIDs), für die therapeutische bzw.
symptomatische (abortive) Behandlung der Migräne oder von Migräne
verwandten Erkrankungen anzuwenden sind. Demgegenüber sollen Wirkstoffe,
die die trigeminovasculare Stimmulation blockieren (wie beispielsweise Q-Blocker,
Kalzium-Antagonisten, Antidepressiva, NSAIDs, Methysergid) für die
Verhinderung bzw. prophylaktischen Behandlung von Migräne oder von
Migräne-verwandten Erkrankungen in Betracht kommen.
In jüngster Zeit wurde auch der 5-HT1D Rezeptor Agonist Sumatriptan, welcher
vasokonstriktorische Wirkung entfaltet (möglicherweise über die Inhibition der
Freisetzung von Tachykinin) und die Durchblutungsrate zerebraler Arterien
erhöht, für die Migränebehandlung bzw. symptomatische Medikation favorisiert
(DIENER, H. C., Internist 34: 63-66, 1993). Die Bioverfügbarkeit von
Sumatriptan beträgt s.c. 96%, nach oraler Gabe jedoch nur 14%, seine
Halbwertszeit beträgt durchschnittlich 2 Stunden (DIENER, H. C., 1993, loc,
cit.; SOLOMON, G. D., J. Clin. Pharmacol. 33: 200-209, 1993). Als nachteilig
hat sich herausgestellt, daß Sumatriptan Brustsymptome mit Anzeichen kardialer
Ischämie hervorruft, daß die Kopfschmerzen nach anfänglich erfolgreicher
Behandlung wieder auftreten und daß eine Sumatriptan-Abhängigkeit mit
Auftreten von "Sumatriptan-abhängigen Kopfschmerzen" besteht (FERRARI, M.
D. & HAAN, J., Curr. Opin. Neurol. 8: 237-242, 1995).
Darüber hinaus wurde der GABA (γ-Aminobuttersäure) Agonist Valproat
eingesetzt, um über Dilatation zerebraler Arterien eine Migräneprophylaxe zu
bewirken (HERRING, R. & KURITZKY, A., Cephalalgia 12: 81-84, 1992;
MATTEW, N. & ALI, S., Headache 31: 71-74, 1991).
Insbesondere werden als Prophylaktica β-Blocker (wie beispielsweise
Propranolol, Timolol, Nadolol, Metaprolol oder Atenolol), Kalziumkanal-Blocker
bzw. Kalzium-Antagonisten (wie beispielsweise Verapamil, Nifedipin) und
NSAIDs als Mittel der Wahl vorgeschlagen (SOLOMON, G. D., J. Clin.
Pharmacol. 33: 200-209, 1993). Betablocker haben jedoch den Nachteil, daß sie
bei Patienten mit angeborenen Herzfehlern und mit einer Reihe anderer
Erkrankungen (Asthma, Emphysem, chronischer Bronchitis, Diabetes, Wolff-
Parkinson-White Syndrom) kontraindiziert sind und zusätzlich das bei
Migränepatienten auftretende Raynauds Syndrom zur Exazerbation bringen,
sowie Depression, Müdigkeit und Schlafstörungen hervorrufen. Während
Verapamil und Flunarizin zwar prophylaktisches Potential besitzen, haben
Kalzium-Antagonisten jedoch den Nachteil, daß sie Herzschädigungen
hervorrufen oder, im Falle von Nifedipin, dramatische Vasodilatationen bewirken
können. Darüber hinaus sind weitere gravierende Nebenwirkungen, wie
beispielsweise Sedation, Gewichtszunahme, Parkinsonismus, Ödeme und
gastrointestinale Störungen, bekannt (zum Beispiel Nimodipin, Verapamil).
Ernste Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Ergotamin, wie anorektaler
Ergotismus, Ulzerationen, ano- und rektovaginale Fisteln (JOST, W.H. et al.,
Acta Neurol. Scand. 84: 73-74, 1991) und Gangrän (ERASMI, H. R. et al., Vasa
19: 279-285, 1990) sind literaturbekannt.
Ebenfalls nachteilig wirken sich die vielfältigen und in ihrer Schwere
gravierenden Nebenwirkungen der NSAIDs aus, von denen beispielsweise
Verdauungsstörungen, Sodbrennen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Konstipation,
abdominale Schmerzen, Blutungen im oberen Gastrointestinalbereich und durch
erniedrigte glomerulare Filtration hervorgerufene Nierenschädigungen bekannt
sind.
Eine Übersicht über die derzeit verwendeten prophylaktischen und, getrennt
davon, therapeutischen Wirkstoffe sowie deren Nebenwirkungen und vielfältigen
Kontraindikationen vermitteln die Arbeiten von WELCH, K. M. A., Now Engl. J.
Med. 329 (20): 1476-1483, 1993, und DIAMOND, S., 1995, loc. cit.
Ein weiterer allgemeiner Nachteil der bisher bekannten Antimigränemittel liegt
darin, daß diese Mittel in vielen Fällen nicht die gewünschte Wirkung entfalten,
sie kein gleichzeitig prophylaktisches und therapeutisches Wirkungspotential
besitzen, so daß unterschiedlichste Wirkstoffe verwendet werden müssen, daß
sie meist nur die Häufigkeit der Migräneattacken vermindern und die Migräne
oder die Migräne-verwandten Erkrankungen bzw. die damit verbundenen
Schmerzustände nicht völlig und dauerhaft beseitigen können, in vielen Fällen
kontraindiziert sind und nicht über längere Zeit genommen werden dürfen.
Darüber hinaus sind insbesondere beim Cluster-Kopfschmerz die meisten
symptomatisch wirkenden Wirkstoffe ineffektiv (DIENER, H. C., Eur. Neurol.
34 (suppl2): 18-25, 1994; DIAMOND, S., 1995, loc. cit).
Nicht zuletzt aufgrund der vielfältigen und schwerwiegenden Nebenwirkungen
und der Unübersichtlichkeit der heute verfügbaren Antimigränemittel für die
Prophylaxe und die Therapie, deren Wirkungen zudem oft unbefriedigend sind,
geht die Fach weit heute von einem großen Bedürfnis nach einer verbesserten
Migränebehandlung aus, wobei aber neuere Wirkstoffe nicht in den nächsten
Jahren in der klinischen Verwendung gesehen werden (FERRARI, M. D. &
HAAN, J., Curr. Opin. Neurol. 8: 237-242, 1995).
Aus dem bekannten Stand der Technik geht demzufolge hervor, daß bisher
keine sicheren und wirkungsvollen Medikamente für die prophylaktische und
therapeutische Behandlung von Migräne und Migräne-verwandten Erkrankungen
zur Verfügung stehen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, einen Wirkstoff bzw. eine
Wirkstoffgruppe für die prophylaktische und therapeutische Behandlung von
Migräne und Migräne-verwandten Erkrankungen bereitzustellen, die die
Nachteile des Standes der Technik beseitigen.
Gelöst wurde die Aufgabe gemäß Anspruch 1, wonach erfindungsgemäß
vorgeschlagen wird, Verbindungen, die Opiat-Rezeptor antagonistische und/oder
agonistische Wirkungen aufweisen, zur Prophylaxe bzw. Verhinderung und zur
therapeutischen Behandlung von akuten oder chronischen Kopfschmerzen, die
mit Migräne oder Migräne-verwandten Erkrankungen assoziiert sind, zu
verwenden, einschließlich ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze sowie die
bekannten Hilfs- und Trägerstoffe.
Verbindungen, die Opiat-Rezeptor antagonistische und/oder agonistische
Wirkungen aufweisen sind aus dem Stand der Technik bekannt, wobei auch
deren Herstellung, Pharmakologie, Metabolismus oder deren klinische
Untersuchungen in anderen Verwendungen beschrieben sind.
Demzufolge werden erfindungsgemäß umfaßt Piperidine, Imidazoline, Peptide
und Pseudopeptide, Benzazocine, Phenole und Morphinane, soweit von ihnen
bekannt ist, daß sie Opiat-Rezeptor antagonistische und/oder agonistische
Wirkungen haben.
Erfindungsgemäß werden bevorzugt solche Verbindungen mit Opiat-Rezeptor
antagonistischen und/oder agonistischen Wirkungen umfaßt, welche mit den
bekannten Opioid-Rezeptoren interagieren, beispielsweise mit den µ-, δ- oder -Opioid-
Rezeptoren.
Betreffend die Stoffklasse der Piperidine und deren Derivate kommen
insbesondere Phenylpiperidine in Betracht, beispielsweise (+)-1-[3(S)-Cyclo
hexyl-3-hydroxypropyl]-4-(3-hydroxyphenyl)-3(R)-dimethylpiperidin (auch
als LY-255582 bekannt, Drug Data Report 13 (9): 820, 1991).
Bei den Imidazolinen und deren Derivate kommen besonders
Phenoxyimidazoline, ganz besonders halogenierte Phenoxyimidazoline in
Betracht, beispielsweise 2-(3,4-Dichlorophenoxy)methyl-2-imidazolin (auch als
Fenmetazol bekannt, Drugs of the Future 1 (5): 239-241, 1976).
Betreffend Peptide und Pseudopeptide bieten sich beispielsweise an N-[N-[N-[N-(N,N-Di-
2-proprenyl-L-tyrosyl)-2-methyl-alanyl]-2-methylalanyl]-L-phenylalan-yl]-L-leucin
(auch als ICI-174864 bekannt, Drug Data Report 12 (1): 426, 1990) oder
Nα-(N,N-Di-2-propenyl-L-tyrosyl)-N-[2-[[2-[(1-carboxy-3-methylbutyl)a-mino]-2-oxo-
1-(phenylmethyl)thio]ethyl]glycinamid (auch als ICI-54129 bekannt, Drugs
of the Future 9 (12): 900-902), 1984).
Hinsichtlich der Benzazocine und deren Derivate kommen beispielsweise 3-Allyl-
1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-6-methyl-benzazocin (auch als UM-1037
bekannt, Drugs of the Future 5 (2): 92-94, 1980) oder 3-Cyclopropylmethyl-
1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-6-methylbenzazocin (auch als UM-1046
bekannt, Drugs of the Future 5 (2): 94-96, 1980), (2α,6α,11R*)-1,2,3,4,5,6-Hexa
hydro-6,11-dimethyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-2,6-methano-3-benzazocin--8-ol
(auch bekannt als Pentazocin, The Merck Index, 11th. Ed. 1989, p. 1129;
Physicians′ Desk Reference, 50th Ed.: 2334-2335,1996) oder 2R-(2α,6α11S*)-1-Cyclo
pentyl-5-(1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-3,6,11-trimethyl-2,6-metha-no-
3-benzazocin-11-yl-3-pentanon (auch bekannt als Quadazocin, The
Pharmacologist 27 (3): 178, Abstr. 372, 1985; NEGUS, S.S. et al., J,.
Pharmacol. Ther. 267 (2): 896-903, 1993) in Betracht.
Betreffend solche Verbindungen, deren Grundkörper ein Phenol ist, kommt
beispielsweise in Frage 3-[(Dimethylamino)(2-hydroxycyclohexyl)methyl]phenol
(auch als Ciramadol bekannt, The Merck Index, 11th Ed., 1989; LOCNISKAR, A.
et al., Clin. Res. 31 (2): 630A, 1983; FRAGEN, R.J. et al., J. Clin. Pharmacol. 22: 459, 1982).
Als bevorzugte Verbindungen mit Opiat-Rezeptor antagonistischen und/oder
agonistischen Wirkungen kommen für die erfindungsgemäße Verwendung die
der Morphinane in Betracht, einschließlich ihrer Stereoisomere und Gemische
davon, und deren pharmazeutisch und physiologisch unbedenklichen
Säureadditionssalze organischer oder anorganischer Säuren, beispielsweise die
Säuren des Chlorwasserstoffs, Bromwasserstoffs, Schwefels, Phosphors sowie
Zitronensäure, Benzoesäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Malonsäure oder
Sulfonsäuren (zum Beispiel Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure,
Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure), gegebenenfalls zusammen mit den
pharmazeutisch und physiologisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Aus der Gruppe der Morphinane kommen beispielsweise die folgenden
Verbindungen in Betracht:
[5α,7α(S)]-17-(Cyclopropylmethyl)-α-(1,1-dimethylethyl)-4,5-epoxy-18,19-di hydro-3-hydroxy-6-methoxy-α-methyl-6,14-ethenomorphinan-7-methanol (auch als Buprenorphin bekannt, The Merck Index, 11th Ed. 1989, p. 228; Physicians′ Desk Reference, 50th Ed.: 2006-2008, 1996),
6β-[N,N-Bis-(2-chloroethyl)amino]-17-cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14-di hydroxymorphinan (auch als Chlornaltrexamin bekannt, Drugs of the Future 4 (No. 2): 96-98, 1979),
17-(Cyclopropylmethyl)morphinan-3-ol (auch als Cyclorphan bekannt The Merck Index, 11th Ed. 1989, p. 430),
17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3-hydroxy-6-methoxy-α,α-dimethyl-6,14-etheno morphinan-7-methanol (auch als Cyprenorphin bekannt, The Merck Index, 11th Ed. 1989, p. 434-435),
(5α,7α)-17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-18,19-dihydro-3-hydroxy-6-methoxy- α,α-dimethyl-6,14-ethenomorphinan-7-methanol (auch als Diprenorphin bekannt, The Merck Index, 11th Ed. 1989, p. 528),
17-(2-Propenyl)morphinan-3-ol (auch als Levallorphan bekannt, The Merck Index, 11th Ed. 1989, p. 860) und das Tartrat dieser Verbindung (Levallorphan tartrat, The United States Pharmacopeia, 26th Ed., 1980, p. 440),
17-(Cyclobutylmethyl)-4,5-epoxy-morphinan-3,6,14-triol (auch als Nalbuphin bekannt, The Merck Index, 11th Ed. 1989, p. 1005; Physicians′ Dosk Reference, 50th Ed.: 935-936, 1996),
(5α)-17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-6-methylenmorphinan-3,14-diol (auch als Nalmefene bekannt, The Merck Index, 11th Ed. 1989, p. 1005; Physicians′ Desk Roference, 50th Ed.: 1811-1813, 1996),
N-allyloxymorphonium-bromid, N-methylnaloxonium-iodid sowie ihre N-di methylanaloga (Chem. Abstr. 101: 222104e, 1984),
7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-(2-propenyl)morphinan-3,6-diol und das entsprechende Hydrochlorid (auch als Nalorphin bzw. Nalorphin Hydrochlorid bekannt, The Merck Index, 11th Ed. 1989, p. 1006; The United States Pharmacopeia, 26th Ed., 1980, p. 539),
7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-(2-propenyl)morphinan-3,6-diol bis (3-pyridin-carboxylat)(ester) (auch als Nalorphin Dinicotinat bekannt, The Merck Index, 11th Ed. 1989, p. 1006),
(5α)-4,5-Epoxy-3,14-dihydroxy-17-(2-propenyl)morphinan-6-on[(5α)-4,5-epoxy- 3,14-dihydroxy-17-(2-propenyl)morphinan-6-yliden]hydrazon (auch als Naloxonazin bekannt, Drugs of the Future 8 (8): 690-691, 1983),
4,5-Epoxy-3,14-dihydroxy-17-(2-propenyl)morphinan-6-on (auch als Naloxon bekannt, The Merck Index, 11th Ed. 1989, p. 1006; Physicians′ Desk Reference, soth Ed.: 554, 934-935, 1996),
17-Allyl-4,5α-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-spiro-2′-(4′-carbethoxy-1′,3′-thia zolidin) (auch als ST-N bekannt, Ann. Drug Data Rep. 2: 399, 1985),
17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-on und das entsprechende Hydrochlorid (auch als Naltrexon bzw. Naltrexon Hydrochlorid bekannt, The Merck Index, 11th Ed. 1989, p. 1006E-1007; HUSSAIN, M. A. et al., J. Pharm. Sci. 76 (5): 356-358, 1987; GRITZ, E. L. et al., Clin. Pharmacol. Ther. 19 (6): 773-776, 1976, DE-Patent 1795707, Martindale, The extra Pharmacopoeia, 29th Ed., 7307-x, p. 846-847, 1989; Physicians′ Desk Reference, Soth Ed.: 940-943, 1996), einschließlich der von Naltrexon bzw. β-Nal trexamin abgeleiteten Derivate, insbesondere die β-Funaltrexamin-Analoga (SAYRE, L. M. et al., J. Med. Chem. 27: 1325-1335, 1984), sowie die Indol-, Benzofuran-, Benzopyrazin- oder Chinolin-substituierten Naltrexon-Abkömmlinge gemäß WO 89/00995 als auch β-Chloronaltrexonin, 7-Benzylidennaltrexon (BNTX), Methylnaltrexon (MNTX) gemäß WO 95/31985 und die Ester von Naltrexon, beispielsweise Naltrexonanthranilat (J. Pharm. Sci. 76: 356, 1987),
15-(Cyclopropylmethyl)-15aβ-dihydroxy-4,5,5a,6,11,11bβ-hexahydro-5β,12cβ-(imino ethol)-12cH-benz-[3,4]isobenzofuro[1,7-ab]carbazol (auch als Naltrindol bekannt, Ann. Drug Data Rep., 1990, p. 426-427),
N-Cyclopropylmethyl-6,14-endo-etheno-4,5α-epoxy-3-hydroxy-7α-[(methoxyfu maroyl)amino]-6-methoxy-morphinan (auch als NIH 10236 bekannt, Ann. Drug Data Rep. 1987, p. 188-189),
17-Cyclopropyl-methyl-4,5α-epoxy-8β-ethyl-3-methoxymorphinan-6-on (auch als Codorphon bekannt, LEELING, J. L. et al., Drug Metab. Disp. 10 (6): 649-653, 1982),
(-)17-Cyclopropylmethylmorphinan-3,14-diol (auch als Oxilorphan bekannt, Drugs of the Future 2 (11): 746-750, 1977, NUTT, J. G. et al., Clin. Pharmacol. Ther. 15: 361-367, 1974),
4,5-Epoxy-3,14-dihydroxy-17-methylmorphinan-6-on (auch als Oxymorphon bekannt, The Merck Index, 11th Ed. 1989, p. 1102; FREYE, E., Drugs of Today 25 (11), 741-754, 1989; Physicians′ Desk Reference, soth Ed.: 936-937, 1996),
(-)-2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan (auch als RO-20,2230 bekannt, Drugs of the Future 4 (6): 438-441, 1979),
6,7,8,14-Tetradehydro-4,Sepoxy-3,6-dimethoxy-17-methylmorphinan (auch als Thebain bekannt, The Merck Index, 11th Ed. 1989, p. 1459) und
7,8-Didehydro-4-hydroxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-on (auch als Thebainon bekannt, The Merck Index, 11th Ed. 1989, p. 1460, sowie die Benzylidin-substituierten Morphinane gemäß WO 93/21188 und die Benzomorphane gemäß EP-A 0 521422.
[5α,7α(S)]-17-(Cyclopropylmethyl)-α-(1,1-dimethylethyl)-4,5-epoxy-18,19-di hydro-3-hydroxy-6-methoxy-α-methyl-6,14-ethenomorphinan-7-methanol (auch als Buprenorphin bekannt, The Merck Index, 11th Ed. 1989, p. 228; Physicians′ Desk Reference, 50th Ed.: 2006-2008, 1996),
6β-[N,N-Bis-(2-chloroethyl)amino]-17-cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14-di hydroxymorphinan (auch als Chlornaltrexamin bekannt, Drugs of the Future 4 (No. 2): 96-98, 1979),
17-(Cyclopropylmethyl)morphinan-3-ol (auch als Cyclorphan bekannt The Merck Index, 11th Ed. 1989, p. 430),
17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3-hydroxy-6-methoxy-α,α-dimethyl-6,14-etheno morphinan-7-methanol (auch als Cyprenorphin bekannt, The Merck Index, 11th Ed. 1989, p. 434-435),
(5α,7α)-17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-18,19-dihydro-3-hydroxy-6-methoxy- α,α-dimethyl-6,14-ethenomorphinan-7-methanol (auch als Diprenorphin bekannt, The Merck Index, 11th Ed. 1989, p. 528),
17-(2-Propenyl)morphinan-3-ol (auch als Levallorphan bekannt, The Merck Index, 11th Ed. 1989, p. 860) und das Tartrat dieser Verbindung (Levallorphan tartrat, The United States Pharmacopeia, 26th Ed., 1980, p. 440),
17-(Cyclobutylmethyl)-4,5-epoxy-morphinan-3,6,14-triol (auch als Nalbuphin bekannt, The Merck Index, 11th Ed. 1989, p. 1005; Physicians′ Dosk Reference, 50th Ed.: 935-936, 1996),
(5α)-17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-6-methylenmorphinan-3,14-diol (auch als Nalmefene bekannt, The Merck Index, 11th Ed. 1989, p. 1005; Physicians′ Desk Roference, 50th Ed.: 1811-1813, 1996),
N-allyloxymorphonium-bromid, N-methylnaloxonium-iodid sowie ihre N-di methylanaloga (Chem. Abstr. 101: 222104e, 1984),
7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-(2-propenyl)morphinan-3,6-diol und das entsprechende Hydrochlorid (auch als Nalorphin bzw. Nalorphin Hydrochlorid bekannt, The Merck Index, 11th Ed. 1989, p. 1006; The United States Pharmacopeia, 26th Ed., 1980, p. 539),
7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-(2-propenyl)morphinan-3,6-diol bis (3-pyridin-carboxylat)(ester) (auch als Nalorphin Dinicotinat bekannt, The Merck Index, 11th Ed. 1989, p. 1006),
(5α)-4,5-Epoxy-3,14-dihydroxy-17-(2-propenyl)morphinan-6-on[(5α)-4,5-epoxy- 3,14-dihydroxy-17-(2-propenyl)morphinan-6-yliden]hydrazon (auch als Naloxonazin bekannt, Drugs of the Future 8 (8): 690-691, 1983),
4,5-Epoxy-3,14-dihydroxy-17-(2-propenyl)morphinan-6-on (auch als Naloxon bekannt, The Merck Index, 11th Ed. 1989, p. 1006; Physicians′ Desk Reference, soth Ed.: 554, 934-935, 1996),
17-Allyl-4,5α-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-spiro-2′-(4′-carbethoxy-1′,3′-thia zolidin) (auch als ST-N bekannt, Ann. Drug Data Rep. 2: 399, 1985),
17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-on und das entsprechende Hydrochlorid (auch als Naltrexon bzw. Naltrexon Hydrochlorid bekannt, The Merck Index, 11th Ed. 1989, p. 1006E-1007; HUSSAIN, M. A. et al., J. Pharm. Sci. 76 (5): 356-358, 1987; GRITZ, E. L. et al., Clin. Pharmacol. Ther. 19 (6): 773-776, 1976, DE-Patent 1795707, Martindale, The extra Pharmacopoeia, 29th Ed., 7307-x, p. 846-847, 1989; Physicians′ Desk Reference, Soth Ed.: 940-943, 1996), einschließlich der von Naltrexon bzw. β-Nal trexamin abgeleiteten Derivate, insbesondere die β-Funaltrexamin-Analoga (SAYRE, L. M. et al., J. Med. Chem. 27: 1325-1335, 1984), sowie die Indol-, Benzofuran-, Benzopyrazin- oder Chinolin-substituierten Naltrexon-Abkömmlinge gemäß WO 89/00995 als auch β-Chloronaltrexonin, 7-Benzylidennaltrexon (BNTX), Methylnaltrexon (MNTX) gemäß WO 95/31985 und die Ester von Naltrexon, beispielsweise Naltrexonanthranilat (J. Pharm. Sci. 76: 356, 1987),
15-(Cyclopropylmethyl)-15aβ-dihydroxy-4,5,5a,6,11,11bβ-hexahydro-5β,12cβ-(imino ethol)-12cH-benz-[3,4]isobenzofuro[1,7-ab]carbazol (auch als Naltrindol bekannt, Ann. Drug Data Rep., 1990, p. 426-427),
N-Cyclopropylmethyl-6,14-endo-etheno-4,5α-epoxy-3-hydroxy-7α-[(methoxyfu maroyl)amino]-6-methoxy-morphinan (auch als NIH 10236 bekannt, Ann. Drug Data Rep. 1987, p. 188-189),
17-Cyclopropyl-methyl-4,5α-epoxy-8β-ethyl-3-methoxymorphinan-6-on (auch als Codorphon bekannt, LEELING, J. L. et al., Drug Metab. Disp. 10 (6): 649-653, 1982),
(-)17-Cyclopropylmethylmorphinan-3,14-diol (auch als Oxilorphan bekannt, Drugs of the Future 2 (11): 746-750, 1977, NUTT, J. G. et al., Clin. Pharmacol. Ther. 15: 361-367, 1974),
4,5-Epoxy-3,14-dihydroxy-17-methylmorphinan-6-on (auch als Oxymorphon bekannt, The Merck Index, 11th Ed. 1989, p. 1102; FREYE, E., Drugs of Today 25 (11), 741-754, 1989; Physicians′ Desk Reference, soth Ed.: 936-937, 1996),
(-)-2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan (auch als RO-20,2230 bekannt, Drugs of the Future 4 (6): 438-441, 1979),
6,7,8,14-Tetradehydro-4,Sepoxy-3,6-dimethoxy-17-methylmorphinan (auch als Thebain bekannt, The Merck Index, 11th Ed. 1989, p. 1459) und
7,8-Didehydro-4-hydroxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-on (auch als Thebainon bekannt, The Merck Index, 11th Ed. 1989, p. 1460, sowie die Benzylidin-substituierten Morphinane gemäß WO 93/21188 und die Benzomorphane gemäß EP-A 0 521422.
Bevorzugte Verbindungen aus der Gruppe der Morphinane sind solche mit
pentacyclischem Grundkörper. Davon besonders bevorzugt sind (5α)-17-(Cyclo
propylmethyl)-4,5-epoxy-6-methylenmorphinan-3,14-diol (Nalmefene),
4,5-Epoxy-3,14-dihydroxy-17-(2-propenyl)morphinan-6-on (Naloxon) und 17-(Cyclo
propylmethyl)-4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-on (Naltrexon).
Allgemein sind für die genannten Verbindungen die Verwendung bei
Suchterkrankungen, psychischen Erkrankungen und deren
Sekundärmanifestationen bekannt und im Stand der Technik beschrieben.
Demgegenüber ist aus dem bekannten Stand der Technik die erfindungsgemäße
Verwendung der der Erfindung zugrundeliegenden Verbindungen unbekannt.
Überraschenderweise wurde erfindungsgemäß gefunden, daß mit den oben
genannten Verbindungen, welche Opiat-Rezeptor antagonistische und/oder
agonistische Wirkungen aufweisen, in vorteilhafter Weise Migräne und Migräne
verwandte Erkrankungen sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch
behandelt werden können. Als besonders überraschend und vorteilhaft hat sich
herausgestellt, daß sowohl ein schnelles als auch ein anhaltendes Verschwinden
der Migräne-typischen Symptome, insbesondere der Kopfschmerzen, in vivo
beim Menschen erzielt werden konnte.
Ferner war überraschend, daß selbst stärkste, bisher völlig therapieresistente
Schmerzsymptome, wie sie beispielsweise beim episodischen und chronischen
Cluster-Kopfschmerz typisch sind, mit der erfindungsgemäßen Verwendung der
genannten Verbindungen schnell verschwanden und es unter Dauermedikation
zu keinem Wiederauftreten der Kopfschmerzen kam. Dies ist um so mehr
überraschend, als von den bisher im Stand der Technik bekannten
Verwendungen von Opiat-Antagonisten bzw. -Agonisten eine Gewöhnung an
den Wirkstoff eintrat, was zu einer immer höheren Dosierung in der betreffenden
Indikation führte.
Durch ein vor dem Eintritt einer Migräne-Attacke, welche sich insbesondere
durch die typischen Prodromalstadien ankündigt, genommene Wirksubstanz
gemäß vorliegender Erfindung, ließ sich ein symptomfreies Intervall über
mehrere Wochen und Monate für die gesamte Dauer der Einnahme erzielen.
Selbst bei höherer Einzelmedikation und bei Dauermedikation traten keine der
bisher bei der Migränebehandlung objektiv und subjektiv festgestellten
Nebenwirkungen auf, was zusätzlich vorteilhaft ist, insbesondere für Patienten,
die unter chronischer Migräne bzw. chronischem Cluster-Kopfschmerz mit
starken und stärksten Schmerzsymptomen leiden.
Als ganz besonders vorteilhaft haben sich hierbei solche der erfindungsgemäß
vorgeschlagenen Verbindungen, die Opiat-Rezeptor antagonistische und/oder
agonistische Wirkungen zeigen, herausgestellt, welche die Morphinane umfas
sen, insbesondere solche, die den pentacyclischen Grundkörper der Morphinane
aufweisen. Von diesen Verbindungen kommen besonders (5α)-17-(Cyclo
propylmethyl)-4,5-epoxy-6-methylenmorphinan-3,14-diol (Nalmefene),
4,5-Epoxy-3,14-dihydroxy-17-(2-propenyl)morphinan-6-on (Naloxon) und 17-(Cyclo
propylmethyl)-4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-on (Naltrexon) in
Betracht, insbesondere 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3,14-dihydroxymor
phinan-6-on (Naltrexon).
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verbindungen
besteht darin, daß die meisten hinsichtlich Toxikologie, Pharmakologie,
Metabolismus, Nebenwirkungen, Verträglichkeit oder Dosierungen gut
untersucht und bekannt sind, so daß diese Daten und Parameter ohne weiteres
auf die erfindungsgemäße Verwendung übertragen werden können.
Für beispielsweise den Opiat-Antagonisten Naltrexon ist bekannt, daß diese
Verbindung selbst nach hoher oraler Dosierung bis zu 160 mg als Einzeldosis
keine meßbaren Nebenwirkungen oder Abnormalitäten hinsichtlich
physiologischer Parameter oder klinischer Daten zeigte und als sicherer und
nicht-toxischer Wirkstoff bewertet wird (GRITZ, E. R. et al., Clin. Pharmacol.
Ther. 19 (6): 773-776, 1976).
Vorteilhaft ist auch, daß die erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verbindungen
nicht suchterregend sind und somit auch für eine Langzeitbehandlung verwendet
werden können.
Die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen und ihre Herstellung sind
im Stand der Technik beschrieben und können gemäß literaturbekannter
Beschreibung entweder über die orale Route und/oder parenteral und/oder
transdermal (zum Beispiel gemäß EP-A 0 178 140) verabreicht werden.
Vorzugsweise werden solche erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen
dann parenteral appliziert, wenn diese eine kurze Halbwertszeit aufweisen. Das
trifft beispielsweise für Levallorphan-Tartrat, Naloxon, Nalorphin, Oxilorphan
oder RO-20,2230 zu. Hierfür kommen alle bekannten für die parenterale
Applikation verfügbaren Routen (beispielsweise i.v., s.c., i.m.) in Betracht.
Die vorliegende Erfindung umfaßt somit die Verwendung von Verbindungen mit
Opiat-Rezeptor antagonistischen und/oder agonistischen Wirkungen zur
Herstellung von Präparationen für die prophylaktische und/oder therapeutischen
Behandlung von Migräne und/oder Migräne-verwandten Erkrankungen,
einschließlich ihrer Stereoisomere und Gemische davon sowie ihrer
pharmazeutisch und physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze,
gegebenenfalls zusammen mit den bekannten pharmazeutisch und physiologisch
verträglichen bzw. unbedenklichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Insbesondere umfaßt die vorliegende Erfindung die Verwendung solcher Opiat-
Rezeptor Antagonisten und/oder Agonisten enthaltenden pharmazeutischen
Präparationen zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von
Migräne und/oder Migräne-verwandten Erkrankungen, welche Piperidine,
Imidazoline, Peptide und Pseudopeptide, Benzazocine, Phenole oder Morphinane
umfassen.
Als ein Aspekt umfaßt die vorliegende Erfindung Präparationen, die als Wirkstoff
ein Phenylpiperidin enthält, beispielsweise (+)-1-[3(S)-Cyclohexyl-3-hydroxy
propyl]-4-(3-hydroxyphenyl)-3-(R)-dimethylpiperidin, wenn ein Piperidin in
Betracht kommt.
Als ein weiterer besonderer Aspekt umfaßt die vorliegende Erfindung
Präparationen, die als Wirkstoff ein Imidazolin, insbesondere ein
Phenoxyimidazoline, ganz besonders halogenierte Phenoxyimidazoline,
beispielsweise 2-(3,4-Dichlorophenoxy)methyl-2-imidazolin, enthalten.
Ein noch weiterer Aspekt umfaßt Peptide und Pseudopeptide, beispielsweise N-
[N-[N-[N-(N,N-Di-2-proprenyl-L-tyrosyl)-2-methyl-alanyl]-2-methylalan-yl]-L-phenyl
alanyl]-L-leucin oder Nα-(N,N-Di-2-propenyl-L-tyrosyl)-N-[2-[[2-[(1-carboxy-
3-methylbutyl)amino]-2-oxo-1-(phenylmethyl)thio]ethyl]glycinamid.
Ein zusätzlicher Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Benzazocine und
deren Derivate, beispielsweise 3-Allyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-6-methyl
benzazocin, 3-Cyclopropylmethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-6-methyl
benzazocin, (2α,6α,11R*)-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11-dimethyl-3-(3-methyl-
2-butenyl)-2,6-methano-3-benzazocin-8-ol oder 2R-(2α,6α11S*)-1-Cyclo
pentyl-5-(1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-3,6,11-trimethyl-2,6-metha-no-
3-benzacocin-11-yl-3-pentanon.
Ein noch weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung
eines Phenols, beispielsweise 3-[(Dimethylamino)(2-hydroxycyclohexyl)methyl]
phenol.
Als ein weiterer Aspekt der vorliegender Erfindung gelten die Verbindungen aus
der Gruppe der Morphinane, beispielsweise [5α,7α(S)]-17-(Cyclopropylmethyl)-α-
(1,1-dimethylethyl)-4,5-epoxy-18,19-dihydro-3-hydroxy-6-methoxy-α-methyl-
6,14-ethenomorphinan-7-methanol,
6β-[N,N-Bis-(2-chloroethyl)amino]-17-cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14-die hydroxymo rphinan,
17-(Cyclopropylmethyl)morphinan-3-ol,
17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3-hydroxy-6-methoxy-α,α-dimethyl-6,14-etheno morphinan-7-methanol,
(5α,7α)-17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-18,19-dihydro-3-hydroxy-6-methoxy- α,α-d imethyl-6,14-ethenomorphinan-7-methanol,
17-(2-Propenyl)morphinan-3-ol und das Tartrat dieser Verbindung,
17-(Cyclobutylmethyl)-4,5-epoxy-morphinan-3,6,14-triol,
(5α)-17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-6-methylenmorphinan-3,14-diol,
N-allyloxymorphonium-bromid, N-methylnaloxonium-iodid sowie ihre N-di methylanaloga,
7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-(2-propenyl)-morphinan-3,6-diol,
7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-(2-propenyl)morphinan-3,6-diol bis (3-pyridin-carboxylat)(ester),
(5α-4,5-Epoxy-3,14-dihydroxy-17-(2-propenyl)morphinan-6-on[(5α)-4,5-epoxy- 3,14-dihydroxy-17-(2-propenyl)morphinan-6-yliden]hydrazon,
4,5-Epoxy-3,14-dihydroxy-17-2-propenyl)morphinan-6-on,
17-Allyl-4,5α-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-spiro-2′-(4′-carbethoxy-1′,3′-thia zolidin),
17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-on, einschließlich der von Naltrexon bzw. β-Naltrexamin abgeleiteten Derivate, insbesondere die β-Fu naltrexamin-Analoga, sowie die Indol-, Benzofuran-, Benzopyrazin- oder Chinolin-substituierten Naltrexon-Abkömmlinge als auch β-Chloronaltrexonin, 7-Ben zylidennaltrexon (BNTX), Methylnaltrexon (MNTX) und die Ester von Naltrexon, beispielsweise Naltrexonanthranilat,
15-(Cyclopropylmethyl)-15aβ-dihydroxy-4,5,5a,6,11,11bβ-hexahydro-5β,12cβ-(imino ethol)-12cH-benz-[3,4]isobenzofuro[1,7-ab]carbazol,
N-Cyclopropylmethyl-6,14-endo-etheno-4,5α-epoxy-3-hydroxy-7α-[(methoxyfu m aroyl)amino]-6-methoxy-morphinan,
17-Cyclopropyl-methyl-4,5α-epoxy-8α-ethyl-3-methoxymorphinan-6-on,
(-)17-Cyclopropylmethylmorphinan-3,14-diol,
4,5-Epoxy-3,14-dihydroxy-17-methylmorphinan-6-on,
(-)-2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan,
6,7,8,14-Tetradehydro-4,5-epoxy-3,6-dimethoxy-17-methylmorphinan und
7,8-Didehydro-4-hydroxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-on,
sowie die Benzylidin-substituierten Morphinane und die Benzomorphane, einschließlich ihrer Stereoisomeren und den Gemischen davon.
6β-[N,N-Bis-(2-chloroethyl)amino]-17-cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14-die hydroxymo rphinan,
17-(Cyclopropylmethyl)morphinan-3-ol,
17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3-hydroxy-6-methoxy-α,α-dimethyl-6,14-etheno morphinan-7-methanol,
(5α,7α)-17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-18,19-dihydro-3-hydroxy-6-methoxy- α,α-d imethyl-6,14-ethenomorphinan-7-methanol,
17-(2-Propenyl)morphinan-3-ol und das Tartrat dieser Verbindung,
17-(Cyclobutylmethyl)-4,5-epoxy-morphinan-3,6,14-triol,
(5α)-17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-6-methylenmorphinan-3,14-diol,
N-allyloxymorphonium-bromid, N-methylnaloxonium-iodid sowie ihre N-di methylanaloga,
7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-(2-propenyl)-morphinan-3,6-diol,
7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-(2-propenyl)morphinan-3,6-diol bis (3-pyridin-carboxylat)(ester),
(5α-4,5-Epoxy-3,14-dihydroxy-17-(2-propenyl)morphinan-6-on[(5α)-4,5-epoxy- 3,14-dihydroxy-17-(2-propenyl)morphinan-6-yliden]hydrazon,
4,5-Epoxy-3,14-dihydroxy-17-2-propenyl)morphinan-6-on,
17-Allyl-4,5α-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-spiro-2′-(4′-carbethoxy-1′,3′-thia zolidin),
17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-on, einschließlich der von Naltrexon bzw. β-Naltrexamin abgeleiteten Derivate, insbesondere die β-Fu naltrexamin-Analoga, sowie die Indol-, Benzofuran-, Benzopyrazin- oder Chinolin-substituierten Naltrexon-Abkömmlinge als auch β-Chloronaltrexonin, 7-Ben zylidennaltrexon (BNTX), Methylnaltrexon (MNTX) und die Ester von Naltrexon, beispielsweise Naltrexonanthranilat,
15-(Cyclopropylmethyl)-15aβ-dihydroxy-4,5,5a,6,11,11bβ-hexahydro-5β,12cβ-(imino ethol)-12cH-benz-[3,4]isobenzofuro[1,7-ab]carbazol,
N-Cyclopropylmethyl-6,14-endo-etheno-4,5α-epoxy-3-hydroxy-7α-[(methoxyfu m aroyl)amino]-6-methoxy-morphinan,
17-Cyclopropyl-methyl-4,5α-epoxy-8α-ethyl-3-methoxymorphinan-6-on,
(-)17-Cyclopropylmethylmorphinan-3,14-diol,
4,5-Epoxy-3,14-dihydroxy-17-methylmorphinan-6-on,
(-)-2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan,
6,7,8,14-Tetradehydro-4,5-epoxy-3,6-dimethoxy-17-methylmorphinan und
7,8-Didehydro-4-hydroxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-on,
sowie die Benzylidin-substituierten Morphinane und die Benzomorphane, einschließlich ihrer Stereoisomeren und den Gemischen davon.
Ganz bevorzugte Verbindungen aus der Gruppe der Morphinane sind solche, die
einen pentacyclischen Grundkörper aufweisen, insbesondere (5α)-17-(Cyclo
propylmethyl)-4,5-epoxy-6-methylenmorphinan-3,14-diol (Nalmefene),
4,5-Epoxy-3,14-dihydroxy-17-(2-propenyl)morphinan-6-on (Naloxon) und 17-(Cyclo
propylmethyl)-4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-on (Naltrexon).
Für die orale, aber auch für die transdermale Applikation, kommen
beispielsweise RO-20,2230, Nalmefen oder Naltrexon in Betracht, da
insbesondere letztere Verbindung eine lange Bioverfügbarkeit (mehr als 72
Stunden biologische Halbwertszeit) aufweist.
Die Applikation der der vorliegenden Erfindung zugrundeliegenden Verbindungen
werden mit den bekannten, üblichen Hilfs- und Trägerstoffen, entsprechend der
jeweiligen galenischen Darreichungsform, vermischt und formuliert.
Die jeweilige Dosis richtet sich nach der Art (beispielsweise akut oder chronisch)
und Schwere der zu behandelnden Migräneform bzw. nach dem individuellen
Ansprechen einer Anfangsdosierung. Beispielsweise kann bei chronischer
Migräne oder chronischem Cluster-Kopfschmerz vorzugsweise eine
Langzeitbehandlung in Betracht kommen, ebenso bei einer prophylaktischen
Behandlung. Bei akuten Migräneattacken wird eher eine kurzfristige Behandlung
angestrebt werden.
Demzufolge sind die der vorliegenden Erfindung zugrundeliegenden
Verbindungen nach ihren Bioverfügbarkeiten bzw. Halbwertszeiten
auszuwählen. Bei akuten Migräneattacken werden vorteilhafterweise solche
Verbindungen zu wählen sein, die einen raschen Wirkungseintritt bedingen und
eine kurze Halbwertszeit aufweisen, beispielsweise Naloxon, Buprenorphin,
Ciramadol, Fenmetazol, Nalmefen oder Nalbuphin.
Bei chronischen Migränezuständen werden vorteilhafterweise solche
Verbindungen in Betracht kommen, die eine lange Bioverfügbarkeit bzw.
Halbwertszeit besitzen, wie beispielsweise Naltrexon oder RO-20,2230.
Da die Dosierungen der der Erfindung zugrundeliegenden Verbindungen
allgemein bekannt und literaturbeschrieben sind und diese Dosierungen auch bei
der erfindungsgemäßen Verwendungen außerordentlich gute Wirkungen zeigen,
können diese bekannten Dosisempfehlungen ohne weiteres für den
erfindungsgemäßen Zweck übernommen werden.
Vorteilhafterweise kann aber nicht nur die Einzelsubstanz verabreicht werden,
sondern auch eine Kombination der der Erfindung zugrundeliegenden
Verbindungen, insbesondere mit entweder Opiat-Rezeptor agonistischen
Wirkungen oder mit Opiat-Rezeptor antagonistischen Wirkungen, falls eine
solche Maßnahme aus medizinischen Gründen geboten ist. Demzufolge umfaßt
die vorliegende Erfindungen auch Kombinations-Präparationen, die mindestens
eine der genannten erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten bzw. ein Gemisch
aus mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen. Eine kombinierte
Verabreichung kann dadurch erfolgen, daß mindestens einer der genannten
erfindungsgemäßen Verbindungen entweder simultan oder sequentiell appliziert
wird.
Für die erfindungsgemäß parenteral zu verabreichenden Wirkstoffverbindungen,
vorzugsweise i.v., i.m. oder s.c., kommen alle die für derartige
Applikationsrouten bekannten Darreichungsformen in Betracht, wobei als Träger
beispielsweise Wasser für die Injektion oder Infusion, physiologische
Kochsalzlösung bzw. Phosphat-gepufferte Saline (PBS) im Bereich um pH 7.0
verwendet werden können, bzw. alle in der pharmazeutischen Industrie
üblicherweise zur Verfügung stehenden Lösungen und Hilfsstoffe für diese
Zwecke.
Als pharmazeutisch verträgliche nicht-toxische Hilfs- und Trägerstoffe kommen
beispielsweise die Salze organischer Säuren (zum Beispiel Essig-, Salz-, Zitronen-,
Milch- oder Methansulfonsäure) in Betracht sowie beispielsweise Zucker (zum
Beispiel Saccharose, Dextran) und gegebenenfalls die üblichen
Konservierungsmittel. Ein Beispiel für eine parenterale Präparation wäre (Mengen
pro ml): Buprenorphin-HCl (0,324 mg), Dextrose (wasserfrei, 50 mg), steriles
Wasser für Injektionszwecke (1.0 ml), gegebenenfalls Methylparaben (0.1 mg).
Ein weiteres Beispiel wäre (Mengen pro ml): Nalmefen-HCl (110,8 µg oder
1,108 mg) Natriumchlorid (9,0 mg), steriles Wasser für Injektionszwecke, pH
3,9 (eingestellt mit hydrochlorischer Säure). Ein noch weiteres Beispiel wäre
(Mengen pro ml): Nalbuphin-HCl (10 mg), Natriumhydrogencitrat (0,94%),
Zitronensäure (wasserfrei, 1,26%), Natriummetabisulfit (0,1%), Gemisch von
Methylparaben und Propylparaben im Verhältnis 9 : 1 (0,2%), Natriumchlorid
(0.1%).
Beispielsweise liegt der zu verwendende Dosisbereich bei Verbindungen aus der
Gruppe der Morphinane pro Injektion zwischen 50 µg und 3.0 mg Wirkstoff,
insbesondere zwischen 100 µg und 1.6 mg Wirkstoff, vorzugsweise zwischen
200 µg und 800 µg Wirkstoff per Applikation. Derartige Dosismengen können
einmal oder mehrmals täglich gegeben und über einen Zeitraum von Tagen,
Wochen oder Monaten, je nach Krankheitsbild, appliziert werden.
Neben diesen Darreichungsformen in flüssiger Form kommt auch die rektale
Applikation mittels Suppositorien in Betracht, wobei hier die bekannten Hilfs- und
Trägerstoffe, die für Suppositorien üblicherweise in Gebrauch sind, ohne
weiteres verwendet werden können, beispielsweise auf Basis von
Polyethylenglycol (PEG). Für die erfindungsgemäße Verwendung eignen sich
jedoch alle in der pharmazeutischen Industrie für diesen Zweck üblichen
Zusammensetzungen für Suppositorien. Ein Beispiel für ein Suppositorium wäre
Oximorphon-HCl (5,0 mg) verteilt in einer üblichen Menge an
Suppositoriengrundstoff von PEG 1000 und PEG 3350.
Da die Resorption im Enddarm hoch ist und eine Leberpassage umgangen wird,
sind die für die parenterale Applikation mit flüssigen Darreichungsformen
beschriebenen Dosisbereiche entsprechend anzuwenden, daß heißt, sie können
als Anhaltspunkt dienen, um auch beispielsweise eine doppelte oder dreifache
Wirkstoffmenge pro Suppositorium zu berücksichtigen.
Bei den oralen Darreichungsformen, beispielsweise in Form von Tabletten,
Dragees oder Kapseln, können ebenfalls die dem Fachmann bekannten Hilfs-
und Trägerstoffe verwendet werden. Beispielsweise eignen sich hierfür Laktose,
Gelatine, Amidol (Diaminophenolhydrochlorid), Zellulose, Wachse, Alginsäure,
Stearinsäure oder ein Salz davon (zum Beispiel Natriumstearat,
Magnesiumstearat), Zucker bzw. Kohlenhydrate (zum Beispiel Saccharose,
Stärke, Dextrose), Farbstoffe (zum Beispiel Gelborange S, E110), bzw. alle
hierzu in der pharmazeutischen Industrie gebräuchlichen Stoffe. Ein Beispiel für
eine orale Präparation wäre: Naltrexon-HCl (50 mg), Lactose (80 mg), Amidon
(40 mg), Natriumstearat als Gleitmittel (2,0 mg), Stearinsäure (5,0 mg),
verarbeitet und verpreßt nach bekannten Methoden.
Der beispielsweise bei den Morphinanen zu verwendende Dosisbereich liegt
beispielsweise zwischen 10 mg und 200 mg täglich, insbesondere zwischen 20 mg
und 160 mg, vorzugsweise zwischen 50 mg und 150 mg. Wöchentliche
Erhaltungsdosen im Bereich von beispielsweise 350 mg sind sehr gut wirksam,
wobei tägliche Dosen, beispielsweise zwischen 50 mg und 150 mg, zugrunde
gelegt werden können.
Es kann davon ausgegangen werden, daß die Anfangsdosis niedrig zu wählen
ist, beispielsweise nach dem Schema: am ersten Tag 10 mg, am zweiten Tag 20 mg,
am dritten Tag 30 mg, oder beispielsweise 50 mg bis 100 mg am ersten
Tag, am dritten Tag 50 mg bis 100 mg, am fünften Tag zwischen 100 und 150 mg
des Wirkstoffs, je nach Patient, Erkrankung und Art des Wirkstoffes.
Die genannten als auch die anderen Dosisangaben hängen nicht nur von den
klinischen Aspekten (beispielsweise Schwere, Art, Dauer der Erkrankung,
Konstitution und allgemeiner Gesundheitszustand des Patienten) ab, sondern
natürlich auch von der zu verabreichenden Verbindung bzw. der jeweiligen
Präparation (oral, parenteral). Weitere spezifische Angaben für die Dosierungen
der unterschiedlichen Präparationen der der Erfindung zugrundeliegenden
Verbindungen sind für den Fachmann ohne weiteres bekannt und können aus
der Literatur entnommen werden.
So können beispielsweise für die orale Applikation die Dosisbereiche auch
unterhalb der oben genannten Zahlenwerte liegen. Im Falle von beispielsweise
Nalmefen kann von einem Dosisbereich zwischen 1.0 mg täglich und 100 mg
täglich, vorzugsweise zwischen 2.0 mg und 60 mg täglich, insbesondere
zwischen 2.0 mg täglich und 40 mg täglich, ausgegangen werden, wobei
Erhaltungsdosen zwischen 1.0 mg und 5.0 mg pro Tag zwischen zwei oder
dreimal wöchentlich oral genommen werden können, um eine gute Wirkung zu
erzielen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie
einzuschränken.
Patient:
35 Jahre, männlich, Größe 190 cm, Gewicht 85 kg. Seit 4 Jahren bestehende chronische Cluster-Kopfschmerzen, welche in Abständen von 6 Stunden auftraten (gemittelte Dauer 30 bis 40 Minuten).
35 Jahre, männlich, Größe 190 cm, Gewicht 85 kg. Seit 4 Jahren bestehende chronische Cluster-Kopfschmerzen, welche in Abständen von 6 Stunden auftraten (gemittelte Dauer 30 bis 40 Minuten).
Symptomatik:
Seit einer Woche unilaterale, heftigste Kopfschmerzzustände mit 30 minütigen Attacken in Abständen von 4 Stunden Tags und Nachts und Schmerzmaxima peri- und retroorbital, in der Stirn- und Temporalregion.
Seit einer Woche unilaterale, heftigste Kopfschmerzzustände mit 30 minütigen Attacken in Abständen von 4 Stunden Tags und Nachts und Schmerzmaxima peri- und retroorbital, in der Stirn- und Temporalregion.
Medikationen:
Während der ersten Woche der bestehenden Migräne Applikation (s.c.) von Sumatriptan zwischen 12 und 18 mg, nach dem 7. Tag Absetzen der Sumatriptan Medikation. Die Basismedikation mit Methysergid, Verapamil und Pizotifen war nicht erfolgreich. Danach (Tag 8) per orale Applikation von Naltrexon gemäß folgendem Schema: 8. Tag 2 × 50 mg jeweils mittags und abends, 9. Tag keine Medikation, 10. Tag 2 × 50 mg jeweils morgens und abends, 11. Tag keine Medikation, 12. Tag 3 × 50 mg jeweils morgens, mittags und abends. Nach diesem Schema, wonach zwischen den Therapietagen mit Naltrexon immer ein medikationsfreier Tag lag, wurde eine Erhaltungsdosis von 50 mg/Tag Naltrexon für eine Zeit von 10 Wochen eingehalten.
Während der ersten Woche der bestehenden Migräne Applikation (s.c.) von Sumatriptan zwischen 12 und 18 mg, nach dem 7. Tag Absetzen der Sumatriptan Medikation. Die Basismedikation mit Methysergid, Verapamil und Pizotifen war nicht erfolgreich. Danach (Tag 8) per orale Applikation von Naltrexon gemäß folgendem Schema: 8. Tag 2 × 50 mg jeweils mittags und abends, 9. Tag keine Medikation, 10. Tag 2 × 50 mg jeweils morgens und abends, 11. Tag keine Medikation, 12. Tag 3 × 50 mg jeweils morgens, mittags und abends. Nach diesem Schema, wonach zwischen den Therapietagen mit Naltrexon immer ein medikationsfreier Tag lag, wurde eine Erhaltungsdosis von 50 mg/Tag Naltrexon für eine Zeit von 10 Wochen eingehalten.
Ergebnis:
Nach Auftreten der Migräneschmerzen erfolgte nach Sumatriptan-Applikation eine Besserung der Schmerz symptomatik mit Abklingen der Begleiterscheinungen. In der darauffolgenden Nacht erneute starke Schmerzattacke, die trotz Applikation von 6 mg Sumatriptan s.c. nur leicht und nur vorübergehend gelindert werden konnte. Während der weiteren Sumatriptan-Medikation traten die Schmerzattacken in unveränderter Periodik am Tag und nachts verstärkt wieder auf.
Nach der ersten Einnahme von 50 mg Naltrexon am Mittag von Tag 8 und 50 mg am Abend des gleichen Tags erstmaliges Erreichen einer Schmerzfreiheit, die mit völligem Verschwinden der Begleitsymptome einherging. Die Schmerzfreiheit blieb auch in der darauffolgenden Nacht bestehen. Über die gesamte Dauer der Naltrexon-Medikation traten keine weiteren Migräneattacken auf und es bestand Schmerzfreiheit und Ausbleiben der Begleitsymptome.
Nach Auftreten der Migräneschmerzen erfolgte nach Sumatriptan-Applikation eine Besserung der Schmerz symptomatik mit Abklingen der Begleiterscheinungen. In der darauffolgenden Nacht erneute starke Schmerzattacke, die trotz Applikation von 6 mg Sumatriptan s.c. nur leicht und nur vorübergehend gelindert werden konnte. Während der weiteren Sumatriptan-Medikation traten die Schmerzattacken in unveränderter Periodik am Tag und nachts verstärkt wieder auf.
Nach der ersten Einnahme von 50 mg Naltrexon am Mittag von Tag 8 und 50 mg am Abend des gleichen Tags erstmaliges Erreichen einer Schmerzfreiheit, die mit völligem Verschwinden der Begleitsymptome einherging. Die Schmerzfreiheit blieb auch in der darauffolgenden Nacht bestehen. Über die gesamte Dauer der Naltrexon-Medikation traten keine weiteren Migräneattacken auf und es bestand Schmerzfreiheit und Ausbleiben der Begleitsymptome.
Patient:
48 Jahre, weiblich, Größe 170 cm, Gewicht 68 kg. Seit 12 Jahren bestehende akute Migräne, welche in Abständen von 3 Wochen für die Dauer von 3 Tagen auftrat.
48 Jahre, weiblich, Größe 170 cm, Gewicht 68 kg. Seit 12 Jahren bestehende akute Migräne, welche in Abständen von 3 Wochen für die Dauer von 3 Tagen auftrat.
Symptomatik:
Auftreten von unilateralen Kopfschmerzen nach Prodromalstadium min Photophobie und Vomitus, die vornehmlich Menses-assoziiert auftraten.
Auftreten von unilateralen Kopfschmerzen nach Prodromalstadium min Photophobie und Vomitus, die vornehmlich Menses-assoziiert auftraten.
Medikationen:
Bislang therapeutische Versuche mit Propanolol, Pizotifen zur Prophylaxe. Die Anfallskupierung erfolgte allein durch s.c. Verabreichung von Ergotamin-Tartrat. Aufgrund des exzessiven Gebrauches dieser Medikamente bestanden bei der Patientin bereits ST-Senkungen und peripherer Ergotamismus. Nach Absetzen dieser Medikation wurde die Patientin auf 50 mg Naltrexon pro Tag eingestellt.
Bislang therapeutische Versuche mit Propanolol, Pizotifen zur Prophylaxe. Die Anfallskupierung erfolgte allein durch s.c. Verabreichung von Ergotamin-Tartrat. Aufgrund des exzessiven Gebrauches dieser Medikamente bestanden bei der Patientin bereits ST-Senkungen und peripherer Ergotamismus. Nach Absetzen dieser Medikation wurde die Patientin auf 50 mg Naltrexon pro Tag eingestellt.
Ergebnis:
Die Anfangsmedikationen konnten die Migräneattacken nicht reduzieren und die Schmerzzustände nicht wesentlich lindern. Nach 2 Tagen Behandlung mit Naltrexon trat erstmals Schmerzfreiheit auf. Im weiteren traten während der Naltrexon-Behandlung über die Dauer von 4 Monaten keine weiteren Migräne Attacken auf.
Die Anfangsmedikationen konnten die Migräneattacken nicht reduzieren und die Schmerzzustände nicht wesentlich lindern. Nach 2 Tagen Behandlung mit Naltrexon trat erstmals Schmerzfreiheit auf. Im weiteren traten während der Naltrexon-Behandlung über die Dauer von 4 Monaten keine weiteren Migräne Attacken auf.
Patient:
33 Jahre, männlich, Größe 180 cm, Gewicht 82 kg. Seit 5 Jahren bestehende langanhaltende, chronische Migräne, welche in Abständen von 2 Wochen für die Dauer von durchschnittlich 4 Tagen auftrat.
33 Jahre, männlich, Größe 180 cm, Gewicht 82 kg. Seit 5 Jahren bestehende langanhaltende, chronische Migräne, welche in Abständen von 2 Wochen für die Dauer von durchschnittlich 4 Tagen auftrat.
Symptomatik:
Seit 3 Wochen migränebedingte chronische Kopfschmerzen, besonders präzipitiert durch biogene Amine.
Seit 3 Wochen migränebedingte chronische Kopfschmerzen, besonders präzipitiert durch biogene Amine.
Medikationen:
Anfangs Therapie mit Propanolol und chronischer Einsatz von Sumatriptan bis 12 mg s.c. pro Tag. Nach Absetzen dieser Medikation wurde mit 100 mg/Tag Naltrexon am 1., 3. und 5. Tag therapiert. Zwischen diesen Tagen erfolgte keine Medikation.
Anfangs Therapie mit Propanolol und chronischer Einsatz von Sumatriptan bis 12 mg s.c. pro Tag. Nach Absetzen dieser Medikation wurde mit 100 mg/Tag Naltrexon am 1., 3. und 5. Tag therapiert. Zwischen diesen Tagen erfolgte keine Medikation.
Ergebnis:
Die Therapie mit Propanolol zeigte teilweise eine erfolgreiche Prophylaxe. Der chronische Einsatz von Sumatriptan konnte den Kopfschmerz nur unzureichend lindern, die Schmerzperiode konnte nicht durchbrochen werden. Nach Applikation von Naltrexon erfolgte eine Anfallsfreiheit innerhalb von 2 Tagen, es erfolgte ebenfalls keine Auslösung von Migräne Attacken nach Genuß von biogenen Aminen oder Alkohol.
Die Therapie mit Propanolol zeigte teilweise eine erfolgreiche Prophylaxe. Der chronische Einsatz von Sumatriptan konnte den Kopfschmerz nur unzureichend lindern, die Schmerzperiode konnte nicht durchbrochen werden. Nach Applikation von Naltrexon erfolgte eine Anfallsfreiheit innerhalb von 2 Tagen, es erfolgte ebenfalls keine Auslösung von Migräne Attacken nach Genuß von biogenen Aminen oder Alkohol.
Claims (17)
1. Verwendung von Opiat-Rezeptor Antagonisten und/oder Agonisten
enthaltenden pharmazeutischen Präparationen zur prophylaktischen
und/oder therapeutischen Behandlung von Migräne und/oder Migräne
verwandten Erkrankungen, einschließlich ihrer Stereoisomere und
Gemischen davon sowie ihrer pharmazeutisch und physiologisch
unbedenklichen Säureadditionssalze, gegebenenfalls zusammen mit den
bekannten pharmazeutisch und physiologisch verträglichen Hilfs- und
Trägerstoffen.
2. Verwendung von Opiat-Rezeptor Antagonisten und/oder Agonisten
enthaltenden pharmazeutischen Präparationen gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß diese Piperidine, Imidazoline, Peptide und
Pseudopeptide, Benzazocine, Phenole oder Morphinane umfassen.
3. Verwendung von Opiat-Rezeptor Antagonisten und/oder Agonisten
enthaltenden pharmazeutischen Präparationen gemäß Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet, daß die Präparation als Wirkstoff ein
Phenylpiperidin enthält.
4. Verwendung von Opiat-Rezeptor Antagonisten und/oder Agonisten
enthaltenden pharmazeutischen Präparationen gemäß Anspruch 3,
dadurch gekennzeichnet, daß das Phenylpiperidin (+)-1-[3(S)-Cyclohexyl-
3-hydroxypropyl]-4-(3-hydroxyphenyl)-3(R)-dimethylpiperidin ist.
5. Verwendung von Opiat-Rezeptor Antagonisten und/oder Agonisten
enthaltenden pharmazeutischen Präparationen gemäß Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet, daß das Imidazolin ein Phenoxyimidazolin ist.
6. Verwendung von Opiat-Rezeptor Antagonisten und/oder Agonisten
enthaltenden pharmazeutischen Präparationen gemäß Anspruch 5,
dadurch gekennzeichnet, daß das Phenoxyimidazolin ein halogeniertes
Phenoxyimidazolin ist.
7. Verwendung von Opiat-Rezeptor Antagonisten und/oder Agonisten
enthaltenden pharmazeutischen Präparationen gemäß Anspruch 6,
dadurch gekennzeichnet, daß das halogenierte Phenoxyimidazolin 2-(3′4-Di
chlorophenoxy)methyl-2-imidazolin ist.
8. Verwendung von Opiat-Rezeptor Antagonisten und/oder Agonisten
enthaltenden pharmazeutischen Präparationen gemäß Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet, daß daß Peptid oder Pseudopeptid N-[N-[N-[N-(N,N-Di-
2-proprenyl-L-tyrosyl)-2-methyl-alanyl]-2-methylalanyl]-L-phenyl
alanyl]-L-leucin oder Nα-(N,N-Di-2-propenyl-L-tyrosyl)-N-[2-[[2-[(1-car
boxy-3-methylbutyl)amino]-2-oxo-1-(phenylmethyl)thio]ethyl]
glycinamid ist.
9. Verwendung von Opiat-Rezeptor Antagonisten und/oder Agonisten
enthaltenden pharmazeutischen Präparationen gemäß Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet, daß das Benzacocin 3-Allyl-1,2,3,4,5,6-hexa
hydro-8-hydroxy-6-methyl-benzazocin, 3-Cyclopropylmethyl-
1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-6-methylbenzazocin, (2α,6α,11R*)-1,2,3,4,5,6-Hexa
hydro-6,11-dimethyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-2,6-methano-
3-benzazocin-8-ol oder 2R-(2α,6α11S*) 1-Cyclopentyl-5-(1,2,3,4,5,6-hexa
hydro-8-hydroxy-3,6,11-trimethyl-2,6-methano-3-benz
acocin-11-yl-3-pentanon ist.
10. Verwendung von Opiat-Rezeptor Antagonisten und/oder Agonisten
enthaltenden pharmazeutischen Präparationen gemäß Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet, daß das Phenol 3-[(Dimethylamino)(2-hydroxy
cyclohexyl)methyl]phenol ist.
11. Verwendung von Opiat-Rezeptor Antagonisten und/oder Agonisten
enthaltenden pharmazeutischen Präparationen gemäß Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet, daß die Morphinane ausgewählt sind aus [5α, 7α(S)]-17-(Cyclo
propylmethyl)-α-(1,1dimethylethyl)-4,5-epoxy-18,19-di
hydro-3-hydroxy-6-methoxy-α-methyl-6,14-ethenomorphinan-7-methanol,
6β-[N,N-Bis-(2-chloroethyl)amino]-17-cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14-di hydroxymorphinan,
17-(Cyclopropylmethyl)morphinan-3-ol,
17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3-hydroxy-6-methoxy-α,α-dimethyl- 6,14-ethenomorphinan-7-methanol,
(5α,7α)-17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-18,19-dihydro-3-hydroxy-6-methoxy--α,α-di methyl -6,14-ethenomorphinan-7-methanol,
17-(2-Propenyl)morphinan-3-ol und das Tartrat dieser Verbindung,
17-(Cyclobutylmethyl)-4,5-epoxy-morphinan-3,6,14-triol,
(5α)-17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-6-metylenmorphinan-3,14-diol, N-allyloxymorphonium-bromid, N-methylnaloxonium-iodid sowie ihre N-di methylanaloga,
7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-(2-propenyl)morphinan-3,6-diol,
7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-(2-propenyl)morphinan-3,6-diol bis (3-pyridin-carboxylat)(ester),
(5α)-4,5-Epoxy-3,14-dihydroxy-17-(2-propenyl)morphinan-6-on[(5α)-4,5-epoxy- 3,14-dihydroxy-17-(2-propenyl)morphinan-6-yliden]hydrazon,
4,5-Epoxy-3,14-dihydroxy-17-(2-propenyl)morphinan-6-on,
17-Allyl-4,5α -epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-spiro-2′-(4′-carbethoxy- 1′,3′-thiazolidin),
17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-on,
einschließlich der von Naltrexon bzw. β-Naltrexamin abgeleiteten Derivate, die β-Funaltrexamin-Analoga, die Indol-, Benzofuran-, Benzopyrazin- oder Chinolin-substituierten Naltrexon-Abkömmlinge als auch β-Chloro naltrexonin, 7-Benzylidennaltrexon (BNTX), Methylnaltrexon (MNTX) und die Ester von Naltrexon, Naltrexonanthranilat,
15-(Cyclopropylmethyl)-15aβ-dihydroxy-4,5,6a,6,11,11bβ-hexahydro-5β,
12cβ-(iminoethol)-12cH-benz-[3,4]isobenzofuro[1,7-ab]carbazol,
N-Cyclopropylmethyl-6,14-endo-etheno-4,5α-epoxy-3-hydroxy-7α-[(methoxy fumaroyl)amino]-6-methoxy-morphinan,
17-Cyclopropyl-methyl-4,5α-epoxy-8β-ethyl-3-methoxymorphinan-6-on,
(-)17-Cyclopropyimethylmorphinan-3,14-diol,
4,5-Epoxy-3,14-dihydroxy-17-methylmorphinan-6-on,
(-)-2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan,
6,7,8,14-Tetradehydro-4,5-epoxy-3,6-dimethoxy-17-methylmorphinan und
7,8-Didehydro-4-hydroxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-on,
sowie die Benzylidin-substituierten Morphinane und die Benzomorphane.
6β-[N,N-Bis-(2-chloroethyl)amino]-17-cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14-di hydroxymorphinan,
17-(Cyclopropylmethyl)morphinan-3-ol,
17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3-hydroxy-6-methoxy-α,α-dimethyl- 6,14-ethenomorphinan-7-methanol,
(5α,7α)-17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-18,19-dihydro-3-hydroxy-6-methoxy--α,α-di methyl -6,14-ethenomorphinan-7-methanol,
17-(2-Propenyl)morphinan-3-ol und das Tartrat dieser Verbindung,
17-(Cyclobutylmethyl)-4,5-epoxy-morphinan-3,6,14-triol,
(5α)-17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-6-metylenmorphinan-3,14-diol, N-allyloxymorphonium-bromid, N-methylnaloxonium-iodid sowie ihre N-di methylanaloga,
7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-(2-propenyl)morphinan-3,6-diol,
7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-(2-propenyl)morphinan-3,6-diol bis (3-pyridin-carboxylat)(ester),
(5α)-4,5-Epoxy-3,14-dihydroxy-17-(2-propenyl)morphinan-6-on[(5α)-4,5-epoxy- 3,14-dihydroxy-17-(2-propenyl)morphinan-6-yliden]hydrazon,
4,5-Epoxy-3,14-dihydroxy-17-(2-propenyl)morphinan-6-on,
17-Allyl-4,5α -epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-spiro-2′-(4′-carbethoxy- 1′,3′-thiazolidin),
17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-on,
einschließlich der von Naltrexon bzw. β-Naltrexamin abgeleiteten Derivate, die β-Funaltrexamin-Analoga, die Indol-, Benzofuran-, Benzopyrazin- oder Chinolin-substituierten Naltrexon-Abkömmlinge als auch β-Chloro naltrexonin, 7-Benzylidennaltrexon (BNTX), Methylnaltrexon (MNTX) und die Ester von Naltrexon, Naltrexonanthranilat,
15-(Cyclopropylmethyl)-15aβ-dihydroxy-4,5,6a,6,11,11bβ-hexahydro-5β,
12cβ-(iminoethol)-12cH-benz-[3,4]isobenzofuro[1,7-ab]carbazol,
N-Cyclopropylmethyl-6,14-endo-etheno-4,5α-epoxy-3-hydroxy-7α-[(methoxy fumaroyl)amino]-6-methoxy-morphinan,
17-Cyclopropyl-methyl-4,5α-epoxy-8β-ethyl-3-methoxymorphinan-6-on,
(-)17-Cyclopropyimethylmorphinan-3,14-diol,
4,5-Epoxy-3,14-dihydroxy-17-methylmorphinan-6-on,
(-)-2-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan,
6,7,8,14-Tetradehydro-4,5-epoxy-3,6-dimethoxy-17-methylmorphinan und
7,8-Didehydro-4-hydroxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-on,
sowie die Benzylidin-substituierten Morphinane und die Benzomorphane.
12. Verwendung von Opiat-Rezeptor Antagonisten und/oder Agonisten
enthaltenden pharmazeutischen Präparationen gemäß Anspruch 11,
dadurch gekennzeichnet, daß die Morphinane einen pentacyclischen
Grundkörper aufweisen.
13. Verwendung von Opiat-Rezeptor Antagonisten und/oder Agonisten
enthaltenden pharmazeutischen Präparationen gemäß Anspruch 12,
dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff (5α)-17-(Cyclo
propylmethyl)-4,5-epoxy-6-methylenmorphinan-3,14-diol enthalten.
14. Verwendung von Opiat-Rezeptor Antagonisten und/oder Agonisten
enthaltenden pharmazeutischen Präparationen gemäß Anspruch 12,
dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff 4,5-Epoxy-3,14-dihydroxy-
17-(2-propenyl)morphinan-6-on enthalten.
15. Verwendung von Opiat-Rezeptor Antagonisten und/oder Agonisten
enthaltenden pharmazeutischen Präparationen gemäß Anspruch 12,
dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff 17-(Cyclopropylmethyl)-
4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-on enthalten.
16. Verwendung von Opiat-Rezeptor Antagonisten und/oder Agonisten
enthaltenden pharmazeutischen Präparationen gemäß Ansprüchen 1 bis
15 in einer für die orale, parenterale oder transdermale Applikation
geeigneten Darreichungsform.
17. Verwendung von Opiat-Rezeptor Antagonisten und/oder Agonisten
enthaltenden pharmazeutischen Präparationen gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Präparation eine
Kombinations-Präparation ist und ein Gemisch aus mindestens einem
Opiat-Rezeptor Antagonisten und/oder mindestens einem Opiat-Rezeptor
Agonisten enthält und für die simultane oder sequentielle Applikation der
Kombination geeignet ist.
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