ES2352075T3 - Dispositivo, sistema y método que comprende un dador de protones microencapsulado para liberar óxido nítrico de un polímero. - Google Patents

Abstract

Un dispositivo médico, que comprende un polímero de elución de óxido nítrico (NO) configurado para la elución de óxido nítrico (NO) desde el mismo, tras el contacto entre un donador de protones y dicho polímero de elución de óxido nítrico (NO), donde dicho dispositivo está adaptado para aplicarse en un área diana sobre la que se desea la exposición de óxido nítrico (NO), y donde dicho dispositivo se elige entre un parche, pomada, cinta, media, preservativo o lámina; caracterizado por que dicho dispositivo está provisto de un donador de protones configurado para dicho contacto, y que está microencapsulado en microcápsulas, y donde dichas microcápsulas, en las que está contenido dicho donador de protones, se disponen para liberar, al menos, una parte de dicho donador de protones después de la rotura de dichas microcápsulas y dichas microcápsulas están dispuestas de manera que dicho donador de protones, cuando se libera después de dicha rotura, entra en contacto, al menos parcialmente, con dicho polímero de elución de óxido nítrico (NO), de manera que se inicia la elución de óxido nítrico (NO) desde dicho polímero de elución de óxido nítrico (NO), con lo que dicha elución de óxido nítrico (NO) desde dicho polímero de elución de óxido nítrico (NO) durante el uso de dicho dispositivo se proporciona sobre dicha área diana.

Description

Campo de la Invención

[0001] Esta invención se refiere, en general, al campo de los dispositivos que

comprenden polímeros de elución de óxido nítrico (NO), que implican el uso de un

líquido unido, para facilitar e iniciar la elución de NO desde los mismos. Más

particularmente, la invención se refiere a dispositivos fabricados de dicho polímero

de elución de NO con líquido unido, y a un procedimiento para fabricar dicho

dispositivo.

Antecedentes de la Invención [0002] El óxido nítrico (NO) es una molécula altamente reactiva que está implicada en muchas funciones celulares. De hecho, el óxido nítrico desempeña un papel crucial en el sistema inmune, y se utiliza como una molécula efectora por los macrófagos para protegerse a sí mismos frente a numerosos patógenos, tales como hongos, virus, bacterias etc., y una invasión microbiana general. Esta mejora de la curación está provocada parcialmente porque el NO inhibe la activación o agregación de las plaquetas sanguíneas y también porque el NO provoca una reducción de los procedimientos inflamatorios en el sitio de un implante. [0003] Se sabe también que el NO tiene un efecto anti-patogénico, especialmente anti-viral y, adicionalmente, el NO tiene un efecto anti-canceroso, puesto que es citotóxico y citostático en concentraciones terapéuticas, es decir, tiene entre otros efectos, efectos tumoricidas y bactericidas. El NO tiene, por ejemplo, efectos citotóxicos sobre células malignas hematológicas humanas de pacientes con leucemia o linfoma, con lo que el NO puede usarse como un agente quimioterapéutico para tratar dichos trastornos hematológicos, incluso cuando las células se han hecho resistentes a los fármacos anti-cancerosos convencionales. [0004] Sin embargo, debido a la corta semi-vida del NO, hasta ahora ha sido muy difícil tratar infecciones víricas, por bacterias, virus, hongos o levaduras con NO. Esto es porque el NO es realmente tóxico en altas concentraciones y tiene efectos negativos cuando se aplica en cantidades demasiado grandes al cuerpo. [0005] El NO realmente también es vasodilatador, y cantidades demasiado grandes de NO introducidas en el cuerpo provocarán un colapso completo del sistema circulatorio. Por otro lado, el NO tiene una semi-vida muy corta, de fracciones de segundo hasta unos pocos segundos, una vez que se libera. Por lo tanto, las limitaciones de administración debidas a la corta semi-vida y toxicidad del NO han sido factores limitantes en el uso de NO en el campo del tratamiento antipatogénico, anti-canceroso y similares. [0006] En años recientes la investigación se ha dirigido a polímeros con la capacidad de liberar óxido de nitrógeno cuando entran en contacto con el agua. Dichos polímeros son, por ejemplo, polialquileniminas, tales como L-PEI (Polietilenimina Lineal) y B-PEI (Polietilenimina Ramificada), polímeros que tienen la ventaja de ser biocompatibles. [0007] En el documento US-5.770.645 se dan otros ejemplos de polímeros de elución de NO, donde se describen polímeros derivatizados con al menos un grupo -NOx por 1200 unidades de masa atómica del polímero, siendo X uno o dos. Un ejemplo es un polímero S-nitrosilado y se prepara haciendo reaccionar un polímero politiolado con un agente de nitrosilación, en condiciones adecuadas para nitrosilar los grupos tiol libres. [0008] Akron University ha desarrollado una molécula de L-PEI de elución de NO que puede estar nano-hilada sobre la superficie de dispositivos médicos que se van a implantar permanentemente en el cuerpo, tales como injertos implantados, que muestra una mejora significativa del procedimiento de curación y una reducción de la inflamación cuando se implantan dichos dispositivos. De acuerdo con el documento US-6.737.447, un recubrimiento para dispositivos médicos proporciona el suministro de óxido nítrico usando nanofibras de poli(etilenimina)-diazeniodiolato lineal. La poli(etilenimina) diazeniodiolato lineal libera óxido nítrico (NO) de una manera controlada a los tejidos y órganos para ayudar en el procedimiento de curación y evitar lesiones en los tejidos con riesgo de lesión. Las nanofibras electro-hiladas de poli(etilenimina) diazeniodiolato lineal suministran niveles terapéuticos de NO a los tejidos que rodean un dispositivo médico, mientras que minimizan la alteración de las propiedades del dispositivo. Un recubrimiento con nanofibras, debido al pequeño tamaño y la gran área superficial por masa unitaria de las nanofibras, proporciona un área superficial mucho mayor por masa unitaria, mientras que minimiza los cambios en otras propiedades del dispositivo. [0009] Cuando se usan polímeros de elución de NO, de acuerdo con lo anterior, en aplicaciones médicas, dichos polímeros necesitan la presencia de agua para iniciar y facilitar la elución de NO. El presente inventor ha demostrado anteriormente que una manera para obtener agua o humedad durante dicho uso es poner una bolsa de agua o esponja en las proximidades de dicho polímero de elución de NO. Esta bolsa de agua o esponja se rompe después para poner el polímero en contacto con el agua. Puede usarse también el sudor secretado por la piel por debajo de la aplicación médica, o aplicar agua sobre la aplicación médica después de que dicha aplicación médica se haya puesto sobre el área a tratar. [0010] Sin embargo, incluso aunque la idea es genial, el uso de una bolsa de agua

o esponja presenta algunas desventajas. Las bolsas de agua tienen que ser delicadas, para facilitar la rotura por la persona que usa el dispositivo médico. Esta delicadez agrava el transporte y logística de dichos dispositivos médicos en algún grado. También, la bolsa de agua o esponja es algo voluminosa, lo que afecta a la logística y efectividad de uso. El uso del sudor secretado presenta el problema de que no todas las personas sudan suficientemente para obtener una elución adecuada de NO en el área a tratar. Es un hecho bien conocido que algunas personas sudan más que otras. El humedecimiento a través del sudor tampoco es una manera eficaz respecto al tiempo de obtener suficiente agua y/o humedad, puesto que una secreción suficiente de sudor puede tardar tiempo en obtenerse. [0011] El documento US-A-5 519 020 se refiere a polímeros de liberación de NO encapsulados, que comprenden una fuente de protones. [0012] Por lo tanto, un dispositivo mejorado, o más ventajoso, que comprenda un polímero de elución de NO, que implique el uso de un líquido unido, tal como agua,

o un líquido que contiene agua, para facilitar e iniciar la elución de NO, es necesario en la técnica. Se desea que dicho líquido esté unido en dicho dispositivo de tal manera que se eliminen los problemas mencionados anteriormente con respecto a la técnica anterior, lo cual sería ventajoso.

Descripción Resumida de la Invención [0013] Por consiguiente, la presente invención preferiblemente busca mitigar, aliviar

o eliminar una o más de las deficiencias y desventajas identificadas anteriormente en la técnica, individualmente o en cualquier combinación, y resuelve, entre otros, al menos uno de los problemas mencionados anteriormente, proporcionando un dispositivo, y un método de fabricación del mismo, de acuerdo con las reivindicaciones de patente adjuntas. [0014] Sorprendentemente, el presente inventor ha descubierto que es posible combinar un polímero de elución de NO y la microencapsulación de un líquido, tal como agua o un líquido que contiene agua.

[0015] Hasta este punto nadie ha desarrollado un dispositivo que comprende un polímero de elución de NO y agua, o un líquido que contiene agua, microencapsulado. [0016] En el área de la microencapsulación del líquido, dos métodos, cápsulas de urea formaldehído y gelatina, se usan ampliamente, aunque otras técnicas están disponibles también, técnicas que conoce bien el experto en la materia. Las microcápsulas en este campo técnico pueden ser tan pequeñas como aproximadamente 8 micrómetros y tan grandes como 2 milímetros. Pueden contener un contenido de líquido de hasta aproximadamente el 85%. En este tipo de microcápsulas, el líquido se libera mediante la ruptura física de la carcasa de la microcápsula por presión, fuerzas de cizalla o calor. [0017] De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un dispositivo que comprende un polímero de elución de NO y agua, o un líquido que contiene agua, microencapsulado, dispositivo que puede configurarse para su uso como un dispositivo médico. [0018] De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento de fabricación para dicho dispositivo, en el que el procedimiento comprende seleccionar una pluralidad de partículas poliméricas de elución de óxido nítrico, tales como nanofibras, fibras, nanopartículas o microesferas, y hacer uso de dichas partículas de elución de óxido nítrico y usar sobre dichas partículas poliméricas agua, o un líquido que contiene agua, microencapsulado. [0019] La presente invención tiene al menos la ventaja sobre la técnica anterior de que proporciona un dispositivo que inicia y facilita la elución de NO de una manera que es más susceptible de soportar el transporte y logística, y que es flexible para usarlo, por lo que no es voluminoso.

Breve Descripción de los Dibujos [0020] Estos y otros aspectos, características y ventajas, de los cuales la invención es competente, serán evidentes y se deducirán a partir de la siguiente descripción de realizaciones de la presente invención, haciéndose referencia a los dibujos adjuntos en los que

La Figura 1 es una ilustración de una microcápsula de acuerdo con una

realización de la presente invención,

La Figura 2 es una ilustración de una microcápsula, que se ha cubierto con

un polímero de elución de NO, de acuerdo con una realización de la

invención, La Figura 3 es una ilustración de una mezcla de microcápsulas y nanopartículas o microesferas de acuerdo con una realización de la presente invención, La Figura 4 es una ilustración de una pluralidad de microcápsulas, por ejemplo, en una película, de acuerdo con una realización de la presente invención, La Figura 5 es una ilustración de un polímero de elución de NO que se ha hilado sobre las microcápsulas de acuerdo con una realización de la presente invención, La Figura 6 es una vista plana de una película de un polímero de elución de NO que se ha combinado con una película de microcápsulas, La Figura 7 es una sección transversal de una película de un polímero de elución de NO que se ha combinado con una película de microcápsulas, La Figura 8 es una ilustración de una combinación de películas, de acuerdo con las Figuras 6 y 7, que se ha aplicado sobre un área diana, y La Figura 9 ilustra la zona de inhibición frente al área con parche.

Realizaciones de la Invención [0021] La siguiente descripción se centra en realizaciones de la presente invención aplicables a un dispositivo que, por ejemplo, puede configurarse para aplicaciones médicas. Sin embargo, se apreciará que la invención no está limitada a esta aplicación, sino que puede aplicarse a muchos otros campos técnicos, en los que se busca la elución de NO. [0022] Con respecto al óxido nítrico (monóxido de nitrógeno, NO), sus papeles fisiológicos y farmacológicos han atraído mucha atención y, por lo tanto, se han estudiado. El NO se sintetiza a partir de arginina como el sustrato, mediante óxido nítrico sintasa (NOS). La NOS se clasifica como una enzima constitutiva, cNOS, que está presente incluso en el estado normal de un cuerpo vivo, y una enzima inducible, iNOS, que se produce en una gran cantidad en respuesta a un cierto estímulo. Se sabe que, en comparación con la concentración del NO producido por cNOS, la concentración de NO producido por iNOS es de 2 a 3 órdenes mayor, y que iNOS produce una cantidad extremadamente grande de NO. [0023] En el caso de la generación de una gran cantidad de NO, como en el caso de la producción por iNOS, se sabe que el NO reacciona con el oxígeno activo para atacar microorganismos exógenos y células cancerígenas, pero que también provoca inflamación y lesión de los tejidos. Por otro lado, en el caso de generación de una pequeña cantidad de NO, como en el caso de la producción por cNOS, se considera que el NO se hace cargo de diversas acciones protectoras para un cuerpo vivo a través de GMP cíclico (cGMP), tal como una acción vasodilatadora, mejora de la circulación sanguínea, acción de anti-agregación plaquetaria, acción anti-bacteriana, acción anti-viral, acción anti-inflamatoria, acción anti-cancerígena, aceleración de la absorción en el tracto digestivo, regulación de la función renal, acción neurotransmisora, erección (reproducción), aprendizaje, apetito y similares. Hasta ahora, los inhibidores de la actividad enzimática de NOS se han examinado con el fin de evitar la inflamación y lesión del tejido, que se considera que son atribuibles al NO generado en una gran cantidad en un cuerpo vivo. Sin embargo, la promoción de la actividad enzimática (o cantidad expresada) de NOS (en particular, cNOS) no se ha examinado con el fin de presentar diversas acciones protectoras para un cuerpo vivo, promoviendo la actividad enzimática de NOS y produciendo NO apropiadamente. [0024] En los últimos años la investigación se ha dirigido a polímeros con la capacidad de liberar óxido de nitrógeno cuando entran en contacto con el agua. Dichos polímeros son, por ejemplo, polialquileniminas, tales como L-PEI (Polietilenimina Lineal), B-PEI (Polietilenimina Ramificada), PEI-C (Polietilenimina Celulosa), polímeros que tienen la ventaja de ser biocompatibles. Otra ventaja es que el NO se libera sin ningún producto secundario que pueda conducir a efectos secundarios indeseados. [0025] “Regulación o control”, de acuerdo con la presente invención, pretende interpretarse como la posibilidad de variar la elución de óxido nítrico para conseguir, de esta manera, diferentes perfiles de elución. [0026] Un polímero que comprende un grupo O-nitrosilado es también un posible polímero de elución de óxido nítrico. De esta manera, en una realización de la presente invención, el polímero de elución de óxido nítrico comprende grupos diazeniodiolato, grupos S-nitrosilados y O-nitrosilados, o cualquier combinación de los mismos. [0027] En otra realización más de la presente invención, dicho polímero de elución de óxido nítrico es un poli(alquilenimina) diazeniodiolato, tal como L-PEI-NO (poli (etilenimina) diazeniodiolato lineal), donde dicho polímero de elución de óxido nítrico se carga con óxido nítrico a través de los grupos diazeniodiolato y se dispone para liberar óxido nítrico en un sitio de tratamiento. [0028] Algunos otros ejemplos de un polímero de elución de óxido nítrico adecuados se seleccionan entre el grupo que comprende amino celulosa, amino dextranos, quitosano, quitosano aminado, polietilenimina, PEI-celulosa, polipropilenimina, polibutilenimina, poliuretano, poli(butanodiol espermato), poli(iminocarbonato), polipéptido, Carboxi Metil Celulosa (CMC), poliestireno, poli(cloruro de vinilo) y polidimetilsiloxano o cualquier combinación de éstos, y estos polímeros mencionados injertados a una estructura básica inerte, tal como una estructura básica de polisacárido o una estructura básica celulósica. [0029] En otra realización más de la presente invención, el polímero de elución de óxido nítrico puede ser un NONOato O-derivatizado. Esta clase de polímero a menudo necesita una reacción enzimática para liberar el óxido nítrico. [0030] Otras maneras de describir los polímeros, que pueden ser adecuados como polímero de elución de óxido nítrico, son polímeros que comprenden grupos amina secundaria (=N-H), tales como L-PEI, o que tienen una amina secundaria (=N-H) como un grupo colgante, tal como aminocelulosa. [0031] El polímero de elución de óxido nítrico puede comprender una amina secundaria, en la estructura básica o como un grupo colgante, como se ha descrito previamente. Este formará un buen polímero de elución de óxido nítrico. La amina secundaria debería tener una fuerte carga negativa para ser fácil de cargar con el óxido nítrico. Si hay un ligando cerca de la amina secundaria, tal como en un átomo cercano, tal como un átomo de carbono, al átomo de nitrógeno, con mayor electronegatividad que el nitrógeno (N), es muy difícil cargar el polímero con óxido nítrico. Por otro lado, si hay un ligando electropositivo cerca de la amina secundaria, tal como en un átomo cercano, tal como un átomo de carbono, al átomo de nitrógeno, la electronegatividad de la amina aumentará y, de esta manera, aumentará la posibilidad de cargar el polímero de elución de óxido nítrico con óxido nítrico. [0032] En una realización de la presente invención, el polímero de óxido nítrico puede estabilizarse con una sal. Como el grupo de elución de óxido nítrico, tal como el grupo diazeniodiolato, normalmente es negativo, puede usarse un contraión positivo, tal como un catión, para estabilizar el grupo de elución de óxido nítrico. Este catión, por ejemplo, puede seleccionarse entre el grupo que comprende cualquier catión del grupo 1 o el grupo 2 en la tabla periódica, tal como Na+, K+, Li+, Be2+, Ca2+, Mg2+, Ba2+ y/o Sr2+. Diferentes sales del mismo polímero de elución de óxido nítrico tienen diferentes propiedades. De esta manera, una sal adecuada (o catión) puede seleccionarse para diferentes fines. Los ejemplos de polímeros estabilizados catiónicos son L-PEI-NO-Na, es decir, L-PEI diazeniodiolato estabilizado con sodio y L-PEI-NO-Ca, es decir, L-PEI diazeniodiolato estabilizado con calcio. [0033] Tres factores importantes en el control y regulación de la elución de óxido nítrico desde un polímero de elución de óxido nítrico son cómo de rápido un donador de protones entra en contacto con el polímero de liberación de óxido nítrico, tal como un grupo diazoliodiolato, la acidez del entorno que rodea al polímero de elución de óxido nítrico, y la temperatura del entorno que rodea al polímero de liberación de óxido nítrico (una mayor temperatura promueve la elución de óxido nítrico). [0034] En una realización de la presente invención, un polímero de elución de óxido nítrico, tal como L-PEI-NO, se mezcla con un polímero de soporte para ralentizar o prolongar la elución de óxido nítrico. También, en otra realización, el polímero de elución de óxido nítrico puede mezclarse con más de un polímero de soporte, con lo que la elución o liberación puede hacerse a medida, para ajustarse a las necesidades específicas. Dicha necesidad puede ser, por ejemplo, una baja elución durante un primer periodo de tiempo, cuando el entorno del polímero de elución de óxido nítrico es hidrófobo, y una elución más rápida durante un segundo periodo de tiempo, cuando el entorno del polímero de elución de óxido nítrico se haya alterado para ser más hidrófilo. Esto puede conseguirse, por ejemplo, usando polímeros biodegradables, con lo que se obtiene una baja elución durante un primer periodo de tiempo, después de lo cual, cuando el polímero hidrófobo se ha disuelto, el polímero hidrófilo proporciona una mayor elución de óxido nítrico. De esta manera, un polímero de soporte más hidrófobo dará una elución más lenta de óxido nítrico, puesto que el donador de protones activante, tal como agua o un fluido corporal, penetrará en el polímero de soporte más lentamente. Por otro lado, un polímero hidrófilo actúa de la manera opuesta. Un ejemplo de un polímero hidrófilo es óxido de polietileno, y un ejemplo de un polímero hidrófobo es poliestireno. Estos polímeros de soporte pueden mezclarse con el polímero de elución de óxido nítrico y después electro-hilarse en las fibras adecuadas. La persona experta en la materia sabe qué otros polímeros pueden usarse para fines similares. La Figura 9 ilustra dos perfiles de elución (concentración de NO frente al tiempo) para dos mezclas de polímeros diferentes; un polímero de elución de óxido nítrico mezclado con un polímero de soporte hidrófilo en un entorno ácido (A) y un polímero de elución de óxido nítrico mezclado con un polímero de soporte hidrófobo en un entorno neutro (B). [0035] En una realización, este polímero de soporte está sustituido por otro material con propiedades hidrófobas o hidrófilas. Por lo tanto, la expresión “material de soporte” en el presente contexto debe interpretarse como que incluye polímeros de soporte y otros materiales con propiedades hidrófilas o hidrófobas. [0036] En otra realización de la presente invención, la elución de óxido nítrico desde un polímero de elución de óxido nítrico, tal como L-PEI-NO, está influida por la presencia de protones. Esto significa que un entorno más ácido proporciona una elución más rápida de óxido nítrico. Activando el polímero de elución de óxido nítrico, o la mezcla de polímero de elución de óxido nítrico y material de soporte, con un fluido ácido, tal como una solución de ácido ascórbico, la elución de óxido nítrico puede acelerarse. [0037] Los polímeros de soporte y los materiales de soporte mencionados anteriormente pueden afectar a otras características distintas de la regulación de la elución de óxido nítrico. Un ejemplo de dicha característica es la resistencia mecánica. [0038] Con respecto a los polímeros de soporte o materiales de soporte, el polímero de elución de NO puede integrarse en, hilarse junto con o hilarse encima de cualquiera de estos materiales, en todas las realizaciones de la presente invención. Este hilado incluye electro-hilado, hilado al aire, hilado en seco, hilado en húmedo, hilado en estado fundido, hilado en gel. De esta manera, pueden fabricarse fibras de una mezcla de polímero, que comprende un polímero de elución de óxido nítrico y un polímero de soporte, o un material de soporte con características de elución de óxido nítrico predefinidas. Estas características pueden hacerse a medida, para diferentes perfiles de elución, en diferentes aplicaciones. [0039] Los polímeros pueden fabricarse por electro-hilado, hilado con gas, hilado al aire, hilado en húmedo, hilado en seco, hilado en estado fundido e hilado en gel. El electro-hilado es un procedimiento mediante el cual se carga un polímero suspendido. A una tensión característica, un chorro fino de polímero se libera desde la superficie, en respuesta a las fuerzas de tracción generadas por la interacción de un campo eléctrico aplicado con una carga eléctrica soportada por el chorro. Este procedimiento produce un haz de fibras poliméricas, tales como nanofibras. Este chorro de fibras poliméricas puede dirigirse a una superficie a tratar. [0040] Adicionalmente, los documentos US 6.382.526, US 6.520.425 y US 6.695.992 describen procedimientos y aparatos para la producción de dichas fibras poliméricas. Estas técnicas generalmente están basadas en hilado con una corriente de gas, conocido también dentro de la industria de la formación de fibras como hilado al aire, de líquidos y/o soluciones capaces de formar fibras. [0041] En el documento US-5.770.645 se dan otros ejemplo de polímeros de elución de NO, donde se describen polímeros derivatizados con al menos un grupo -NOX por 1200 unidades de masa atómica del polímero, siendo X uno o dos. Un ejemplo es un polímero S-nitrosilado y se prepara haciendo reaccionar un polímero politiolado con un agente de nitrosilación, en condiciones adecuadas para nitrosilar los grupos tiol libres. [0042] Akron University ha desarrollado una molécula de L-PEI de elución de NO que puede nano-hilarse sobre la superficie de los dispositivos médicos implantados permanentemente, tales como injertos implantados, mostrando una mejora significativa del procedimiento de curación y una reducción de la inflamación cuando se implantan dichos dispositivos. De acuerdo con el documento US6.737.447, un recubrimiento para dispositivos médicos proporciona un suministro de óxido nítrico usando nanofibras de poli(etilenimina)-diazeniodiolato lineal. El poli(etilenimina)-diazeniodiolato lineal libera óxido nítrico (NO) de una manera controlada. [0043] Sin embargo, el significado de “controlado” en el contexto del documento US

6.737.447 sólo se refiere al hecho de que el óxido nítrico se eluye desde el recubrimiento durante un periodo de tiempo, es decir, que el óxido nítrico no se eluye todo de una vez. Por lo tanto, la interpretación de “controlado” con respecto al documento US 6.737.447 es diferente del significado de “regulación” en la presente invención. [0044] En una realización de la presente invención, se proporciona un polímero de elución de NO, tal como polialquileniminas, tales como L-PEI (Polietilenimina Lineal), B-PEI (Polietilenimina Ramificada), PEI-C (Polietilenimina Celulosa) y/o se combina con un líquido microencapsulado, tal como agua o un líquido que contiene agua, de acuerdo con la Figura 1. La Figura 1 muestra una microcápsula 100 que comprende una carcasa 101 y un líquido microencapsulado 102, tal como agua o un líquido que contiene agua. [0045] Esto puede hacerse, por ejemplo, fabricando en primer lugar microcápsulas, que contienen agua o un líquido que contiene agua, de una manera del estado de la técnica. Estas microcápsulas pueden formarse entonces en una película, cinta, vaina etc. Estas microcápsulas, en forma de una película, cinta, vaina, etc., se aplican después sobre el polímero de elución de NO, de acuerdo con la Figura 6, que es una vista plana de un polímero de elución de NO de cualquiera de una película, etc., de microcápsulas y la Figura 7, que es una sección transversal de la configuración en la Figura 6. La aplicación de las microcápsulas sobre el polímero de elución de NO puede hacerse, por ejemplo, por pegado, tal como pegado siguiendo un patrón o, en lugar de ello, hilando el polímero de elución de NO sobre dichas microcápsulas. De esta manera, se fabrica un dispositivo que comprende un polímero de elución de NO y agua, o un líquido que contiene agua, microencapsulado. Dicho dispositivo puede ser, por ejemplo, cualquier dispositivo seleccionado entre el grupo de parches, pomadas, cintas para tratamiento cosmético; cintas, preservativos, parches, láminas para el tratamiento de heridas o infecciones en la cavidad oral; parches, medias, preservativos para el tratamiento de onicomicosis; parches, medias, cintas, láminas para el tratamiento y/o prevención de neuropatía, tal como neuropatía diabética, úlceras diabéticas, trastornos vaso-constrictores y micro-angiopatía; preservativos, láminas, parches para el tratamiento de trastornos rectales, tales como fisuras, úlceras, hemorroides y espasmo elevador; dispositivos para el tratamiento diana de complicaciones gástricas y gastrointestinales, tales como úlcera gástrica; preservativos/vainas, cintas/recubrimientos, fibras, nanopartículas o microesferas para el cuidado de heridas; dispositivos para prevenir la infección y obtener un efecto antitrombótico; productos alimentarios o alimentos; y parches, etc., para el tratamiento de un área antes de la inserción de un catéter, venflona, etc. Dicho dispositivo puede ser, por ejemplo, cualquiera de los que se mencionan en las solicitudes de patente europea en trámite; 0402979.2, 05006474.0, 05002937.0, 05002935.4, 05002934.7, 05002933.9, 05006495.5, 05006489.8, 05011785.2, y 05011786.0, solicitudes de patente europeas en trámite que están basadas en invenciones hechas por el presente inventor, y solicitudes en trámite que se integran, por la presente, como referencias en la presente solicitud. [0046] Por supuesto, en otras realizaciones de la presente invención, el líquido contenido en las microcápsulas puede ser cualquier otro donador de protones, tal como agua, fluidos corporales (sangre, linfa, bilis), alcoholes (metanol, etanol, propanoles, butanoles, pentanoles, hexanoles, fenoles, naftoles, polioles, etc.), tampones ácidos acuosos (fosfatos, succinatos, carbonatos, acetatos, formiatos, propionatos, butiratos, ácidos grasos, aminoácidos, etc.), o cualquier combinación de éstos, o cualquier otro disolvente polar, con la capacidad de iniciar y producir la elución de NO desde dichos polímeros de elución de NO. [0047] En otra realización, una sustancia que cambia de color cuando entra en contacto con el agua puede incorporarse en el dispositivo. De esta manera, cuando las cápsulas de agua o la bolsa de agua se rompe, el material cambia de color, indicando de esta manera que el material se ha activado. [0048] En otra realización de la presente invención, el dispositivo sólo permite la elución de NO en una dirección. En esta clase de realización un lado del dispositivo tiene una baja permeabilidad, o sustancialmente ninguna permeabilidad, para el óxido nítrico. Esto puede conseguirse también aplicando un material en un lado del dispositivo de acuerdo con la invención que no sea permeable al NO. Dichos materiales pueden elegirse entre el grupo que comprende plásticos comunes tales como fluoropolímeros, polietileno, polipropileno, poliacrilonitrilo, poliuretano, acetatos de polivinilo, ácidos polilácticos, almidón, celulosa, polihidroxialcanoatos, poliésteres, policaprolactona, alcohol polivinílico, poliestireno, poliéteres, policarbonatos, poliamidas, poli(ácido acrílico), Carboxi Metil Celulosa (CMC), polímeros basados en proteínas, gelatina, polímeros biodegradables, algodón y látex, o cualquier combinación de éstos. Esta realización también es fácil de fabricar, puesto que el polímero de elución de NO, por ejemplo L-PEI (o polímero de elución de óxido nítrico y el material de soporte, que se explicará con más detalle más adelante) puede electro-hilarse o hilarse con chorro de gas sobre la superficie del dispositivo de acuerdo con la invención, de por ejemplo los plásticos mencionados, látex o algodón. [0049] En otra realización más, el dispositivo está provisto de una membrana, que es permeable al óxido nítrico, en un primer lado del dispositivo, y otra membrana que tiene baja permeabilidad, o sustancialmente ninguna permeabilidad, al óxido nítrico en un segundo lado de dicho dispositivo. Esta realización proporciona la posibilidad de dirigir la elución a dicho primer lado del dispositivo, mientras que se evita sustancialmente la elución de óxido nítrico desde dicho segundo lado. De esta manera, una mayor cantidad de óxido nítrico alcanzará el área pretendida a tratar. [0050] La activación del polímero de elución de óxido nítrico puede conseguirse poniendo en contacto dicho polímero con un donador de protones adecuado. En una realización, el donador de protones puede seleccionarse entre el grupo que comprende agua, fluidos corporales (sangre, linfa, bilis, etc.), alcoholes (metanol, etanol, propanoles, butanoles, pentanoles, hexanoles, fenoles, naftoles, polioles, etc.), tampones ácidos acuosos (fosfatos, succinatos, carbonatos, acetatos, formiatos, propionatos, butiratos, ácidos grasos, aminoácidos, etc.), o cualquier combinación de éstos. [0051] Añadir un tensioactivo en el donador de protones puede facilitar el humedecimiento del dispositivo. El tensioactivo reduce la tensión superficial y el fluido de activación se transporta fácilmente a través del dispositivo. [0052] Otra realización de la presente invención comprende mezclar el polímero de elución de óxido nítrico, o una mezcla del polímero de elución de óxido nítrico y un material de soporte, con un agente absorbente. Esta realización proporciona la ventaja de una elución acelerada del óxido nítrico, puesto que el polímero, o mezcla de polímero, a través del agente absorbente, puede captar el fluido de activación, tal como agua o fluido corporal, mucho más rápido. En un ejemplo, el 80% (p/p) del agente absorbente se mezcla con el polímero de elución de óxido nítrico, o la mezcla de polímero de elución de óxido nítrico y material de soporte, y en otra realización, del 10 al 50% (p/p) del agente absorbente se mezcla con el polímero de elución de óxido nítrico, o la mezcla de polímero de elución de óxido nítrico y material de soporte. [0053] Puesto que la elución de óxido nítrico se activa mediante un donador de protones, tal como agua, puede ser ventajoso mantener el polímero de elución de óxido nítrico, o la mezcla de polímero de elución de óxido nítrico y material de soporte, en contacto con dicho donador de protones. Si una indicación requiere una elución de óxido nítrico durante un periodo de tiempo prolongado, es ventajoso un sistema que presenta la posibilidad de mantener al donador de protones en contacto con el polímero de elución de óxido nítrico, o la mezcla de polímero de elución de óxido nítrico y material de soporte. Por lo tanto, en otra realización más de la presente invención, la elución de óxido nítrico puede regularse mediante la adición de un agente absorbente. El agente absorbente absorbe el donador de protones, tal como agua, y mantiene al donador de protones en contacto cercano con el polímero de elución de óxido nítrico durante periodos de tiempo prolongados. Dicho agente absorbente puede seleccionarse entre el grupo que comprende poliacrilatos, óxido de polietileno, carboximetilcelulosa y celulosa microcristalina, algodón y almidón. Este agente absorbente puede usarse también como un agente de carga. En este caso, dicho agente de carga puede dar al polímero de elución de óxido nítrico, o la mezcla de dicho polímero de elución de óxido nítrico y un material de soporte, una textura deseada.

[0054] El dispositivo puede aplicarse entonces sobre un área diana, sobre la que se desea la exposición de NO. Dicha área diana puede estar localizada, por ejemplo, sobre un órgano animal, tal como la piel, membrana de la mucosa, etc., o cualquier otra área mencionada y/o descrita en las solicitudes de patente europea en trámite, mencionadas anteriormente. [0055] Cuando el dispositivo se aplica sobre el área diana el dispositivo o sistema se comprime o estruja. Dicha compresión o estrujado da como resultado la rotura de las microcápsulas. El polímero de elución de NO se expone, de esta manera, a dicha agua o líquido que contiene agua, y la elución de NO desde el polímero de elución de NO se inicia sobre el área diana. [0056] En otras realizaciones de la presente invención, el líquido dentro de las microcápsulas se libera por calentamiento o por cizalla de las microcápsulas, hasta que las microcápsulas se rompen. [0057] La elución de NO desde dicho polímero puede usarse para cualquier fin concebible, tal como obtener un efecto anti-microbiano y/o viral, efecto vasodilatador, efecto anti-fúngico, etc. [0058] En otra realización de la presente invención, las microcápsulas que contienen agua, o un líquido que contiene agua, se fabrican de una manera de acuerdo con el estado de la técnica. Estas microcápsulas se cubren después con un polímero de elución de NO, de acuerdo con lo anterior. El recubrimiento de las microcápsulas se realiza, por ejemplo, por hilado del polímero de elución de NO sobre las microcápsulas, que contienen agua o un líquido que contiene agua, de acuerdo con la Figura 2, en el que un polímero de elución de NO 103 rodea una microcápsula 101. Cuando la partícula combinada 200 se comprime, o se rompe de cualquier otra manera, el líquido, tal como agua o un líquido que contiene agua, entrará en contacto con el polímero de elución de NO 103 y, de esta manera, se inicia la elución de NO. Las partículas 200 pueden constituir, por ejemplo, una película, vaina, cinta, etc., tal como se ilustra en la Figura 4. [0059] El hilado puede realizarse, por ejemplo, por hilado al aire, electro-hilado, hilado con gas, hilado en húmedo, hilado en seco, hilado en estado fundido o hilado en gel. De esta manera, pueden fabricarse microcápsulas cubiertas con el polímero de elución de NO. [0060] En otras realización de la invención, el polímero de elución de NO puede mezclarse y fabricarse junto con otros materiales adecuados, tales como polietileno, polipropileno, poliacrilonitrilo, poliuretano, acetatos de polivinilo, ácidos polilácticos, almidón, celulosa, polihidroxialcanoatos, poliésteres, policaprolactona, alcohol polivinílico, poliestireno, poliéteres, policarbonatos, poliamidas, poliolefinas, poli(ácido acrílico), Carboxi Metil Celulosa (CMC), polímeros basados en proteínas, gelatina, polímeros biodegradables, algodón y látex, o cualquier combinación de éstos. El polímero de elución de NO puede estar integrado en, hilado junto con o hilado encima de cualquiera de estos materiales, en todas las realizaciones de la presente invención. En estas realizaciones la elución de NO está regulada, tal como mediante la disminución de la velocidad de elución, por los materiales mezclados. [0061] En una realización de la invención, el polímero de elución de NO está en forma de nanopartículas o microesferas. Estas nanopartículas o microesferas pueden formarse a partir de los polímeros de elución de NO por molienda, o de cualquier otra manera, para dividir las fibras poliméricas hiladas en partes pequeñas. [0062] En otra realización del dispositivo, dicho dispositivo puede fabricarse en forma de una cinta o recubrimiento de poliuretano o polietileno. Esta cinta o recubrimiento de poliuretano puede enrollarse fácilmente alrededor de, o aplicarse sobre, el área diana a tratar. Al menos el lado orientado hacia el cuerpo puede cubrirse con nanopartículas o microesferas de elución de NO, o nanofilamentos del polímero de elución de NO. El recubrimiento de las nanopartículas o microesferas de elución de NO, o nanofilamentos del polímero de elución de NO, a su vez, se cubre con las microcápsulas, que contienen agua o un líquido que contiene agua. Cuando estas partículas o filamentos entran en contacto con el agua, la humedad o el líquido que contiene agua dentro de las microcápsulas, después de que las microcápsulas se hayan comprimido o estrujado hasta que las microcápsulas se rompan y el agua, o líquido que contiene agua, dentro de las microcápsulas salga, el polímero de elución de NO empieza a eluir NO. [0063] El aumento de la perfusión sanguínea y la vasodilatación que pueden obtenerse a partir del dispositivo, en otra realización de la presente invención, puede dar como resultado un efecto mejorado cuando se combina con otros productos, que comprenden componentes activos. De esta manera, el efecto sinérgico del NO y otros componentes de curación de heridas o anti-microbianos, anti-inflamatorios o antivirales, está dentro del alcance de la presente invención. [0064] Estas fibras, nanopartículas o microesferas, en una realización, pueden formarse a partir de los polímeros de elución de NO comprendidos en la presente invención, por ejemplo polialquileniminas, tales como L-PEI (Polietilenimina Lineal), B-PEI (Polietilenimina Ramificada) y PEI-C (Polietilenimina Celulosa), polímeros que tienen la ventaja de ser biocompatibles. Pueden estar encapsulados también en cualquier material adecuado, tal como polietileno, polipropileno, poliacrilonitrilo, poliuretano, acetatos de polivinilo, ácidos polilácticos, almidón, celulosa, polihidroxialcanoatos, poliésteres, policaprolactona, alcohol polivinílico, poliestireno, poliéteres, policarbonatos, poliamidas, poli(ácido acrílico), Carboxi Metil Celulosa (CMC), polímeros basados en proteínas, gelatina, polímeros biodegradables, algodón y látex o cualquier combinación de éstos. En el contexto de esta realización, el término “encapsular” pretende interpretarse como fijar el polímero de elución de óxido nítrico en una matriz tridimensional, tal como una espuma, una película, una malla no tejida de nanofibras, fibras u otros materiales con la capacidad de fijar el polímero de elución de NO o rodear el polímero de elución de NO de cualquier material adecuado. De esta manera, el término “encapsular” en esta realización no debe confundirse con los términos “microencapuslar” o “microencapsulación” usados en la descripción de la presente invención. [0065] En una realización adicional las fibras, nanopartículas o microesferas de un polímero de elución de NO se mezclan con microcápsulas que contienen agua, o un líquido que contiene agua, de acuerdo con la Figura 3, en el que las fibras, nanopartículas o microesferas 200 de un polímero de elución de NO se mezclan con las microcápsulas 100. La mezcla 300 se aplica después, por ejemplo, sobre un material de soporte, tal como una cinta de polietileno o cualquier otro material de soporte adecuado. A partir de esta cinta se construyen parches, láminas o similares, parches láminas o similares que después se aplican sobre el área diana en la que se desea la elución de NO. También es posible producir una película, cinta, etc., directamente a partir de una mezcla de fibras, nanopartículas o microesferas 200 y las microcápsulas 100. [0066] En otra realización más, de acuerdo con las Figuras 6 y 7, las microcápsulas, que contienen agua o un líquido que contiene agua, se forman en una película, cinta o vaina 602. Posteriormente, una película, cinta o vaina de un polímero de elución de NO 601 se pega sobre la película, cinta o vaina de microcápsulas 602, que contiene agua, o un líquido que contiene agua. Preferiblemente, la película, cinta o vaina del polímero de elución de NO 601 se pega sobre la película, cinta o vaina de las microcápsulas, que contienen agua o un líquido que contiene agua, de una manera siguiendo un patrón. El patrón obtenido incluye espacios donde no hay pegamento, espacios en los que el agua, o el líquido que contiene agua, se transportará al polímero de elución de NO, una vez que las microcápsulas se rompan por compresión o estrujado. Cuando el agua, o el líquido que contiene agua, entra en contacto con el polímero de elución de NO, comienza la elución de NO. De esta manera, la combinación de película, cinta o vaina de microcápsulas que contienen agua, o un líquido que contiene agua, y polímero de elución de NO puede aplicarse sobre un área diana, tal como en la Figura 8. Posteriormente, la combinación se comprime o estruja, lo que da como resultado que el área diana se exponga al NO. [0067] En otra realización más, el polímero de elución de NO se hila directamente sobre la película, cinta o vaina de microcápsulas, que contienen agua, o un líquido que contiene agua, de acuerdo con la Figura 5, en el que las fibras 501 de un polímero de elución de NO se hilan sobre las microcápsulas 100. La combinación de película, cinta o vaina de microcápsulas, que contienen agua, o un líquido que contiene agua, y polímero de elución de NO hilado puede aplicarse sobre un área diana. Posteriormente, la combinación se comprime o estruja, lo que da como resultado que el área diana se exponga al NO. [0068] En otra realización más de la presente invención, el dispositivo está provisto de un indicador de activación. Este indicador de activación indica cuándo las microcápsulas se han roto satisfactoriamente, por lo tanto, cuándo el polímero de elución de NO se ha expuesto a suficiente agua, o líquido que contiene agua, para eluir una cantidad eficaz de NO. Este indicador de activación puede obtenerse, por ejemplo, coloreando el agua, o el líquido que contiene agua, que está atrapado dentro de las microcápsulas. Cuando las microcápsulas se rompen, el agua, o el líquido que contiene agua, coloreado escapa de las microcápsulas y el color se visualiza mientras que humedece eficazmente el polímero de elución de NO. Otra manera de obtener un indicador de activación es elegir una fabricación de microcápsulas en un material, o elegir un espesor de pared de dichas micropartículas que cree un sonido cuando las microcápsulas se rompen. También es posible mezclar una fragancia con el agua, o el líquido que contiene agua, contenido en las microcápsulas, Esto da como resultado que el usuario del dispositivo pueda oler la fragancia cuando el agua, o el líquido que contiene agua, escape de las microcápsulas después de la rotura de las mismas. El NO liberado puede incluso aumentar sinérgicamente esta impresión de fragancia, por sí mismo,

o influyendo en los órganos detectores del olor, por ejemplo, mediante la vasodilatación de los mismos.

[0069] En otra realización de la presente invención, el dispositivo sólo permite la elución de NO en una dirección. En esta clase de realización un lado del dispositivo de acuerdo con la invención no es permeable a NO. Esto puede conseguirse aplicando un material en un lado del dispositivo de acuerdo con la invención, que no es permeable a NO. Dichos materiales pueden elegirse entre el grupo que comprende plásticos comunes, tales como polietileno, poliuretano, etc. Esta realización también es fácil de fabricar, puesto que el polímero de elución de NO, por ejemplo L-PEI, por ejemplo nanofibras de L-PEI, puede electro-hilarse o hilarse con chorro de gas sobre la superficie del dispositivo de acuerdo con la invención, de por ejemplo los plásticos mencionados, látex o algodón. [0070] En otra realización más de la presente invención, el dispositivo de elución de NO está actuando como un estímulo para parches de elución de fármaco, por ejemplo, productos farmacéuticos, vitaminas, nicotina, nitroglicerina, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), tales como diclofenaco, ibuprofeno, aspirina, naproxeno, inhibidores de COX-2, trisalicilato de colina magnesio, diflunisal, salsalato, fenoprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, oxaprozina, indometacina, sulindac, tolmetina, meloxicam, piroxicam, meclofenamato, ácido mefenámico, nabumetona, etodolac, ketorolac, celecoxib, valdecoxib y rofecoxib; esteroides, tales como cortisona, prednisona, metilprednisolona, prednisolona, vitamina D, estrógeno, colesterol, beclometasona, flunisolida, fluticasona, triamcinolona, desonida, clobetasol, alclometasol, desoximetasona, betametasona, halcinonida y dexametasona; aliviadores del dolor, tales como motrin, feldeno, naproxina, lidocaína y prilocaína; y otras sustancias tales como indinavirsulfato, finasterida, aprepitant, montelucast sódico, alendronato sódico, rofecoxib, benzoato de rizatriptano, simvastatina, finasterida, ezetimiba, acetato de caspofungina, ertapenem sódico, clorhidrato de dorzolamida, maleato de timolol, losartan potásico e hidroclorotiazida; etc. Esta realización presenta un dispositivo con la ventaja de combinar dos tratamientos, de valor significativo, en un tratamiento. [0071] Por lo tanto, cuando el dispositivo se usa como una aplicación médica, dicho dispositivo puede conseguir un efecto sinérgico, cuando el NO se eluye desde dicho dispositivo. El NO tiene un efecto vasodilatador sobre la región donde actúa el dispositivo que tiene la combinación de compuestos. El tejido vasodilatado es más susceptible a ciertas medicaciones y, de esta manera, se trata más fácilmente por las preparaciones médicas y, también, el NO tiene además del efecto inflamatorio, un efecto anti-bacteriano, etc. Por lo tanto, se proporciona un tratamiento sorprendentemente eficaz e inesperado. [0072] El dispositivo eluye el óxido nítrico (NO) desde dicho polímero de elución de (NO) en una dosis terapéutica, tal como entre El dispositivo eluye el óxido nítrico (NO) desde dicho polímero de elución de (NO) en una dosis terapéutica, tal como entre 0,001 y 5000 ppm, tal como de 0,01 a 3000 ppm, tal como de 0,1 a 1000 ppm, tal como de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 16, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 ppm. La concentración puede variar ampliamente dependiendo de dónde se mida la concentración. Si la concentración se mide cerca del polímero de elución de NO real, la concentración puede ser tan alta como miles de ppm, mientras que la concentración en el interior del tejido, en este caso, a menudo es considerablemente menor, tal como entre 1 y 1000 ppm. [0073] En las realizaciones de la presente invención, puede ser adecuado controlar

o regular el intervalo de tiempo de liberación de NO desde el dispositivo de acuerdo con la invención. Esto puede conseguirse integrando otros polímeros o materiales en dicho dispositivo. Estos polímeros o materiales pueden elegirse entre cualquier material o polímero adecuado, tal como polietileno, polipropileno, poliacrilonitrilo, poliuretano, acetatos de polivinilo, ácidos polilácticos, almidón, celulosa, polihidroxialcanoatos, poliésteres, policaprolactona, alcohol polivinílico, poliestireno, poliéteres, policarbonatos, poliamidas, poliolefinas, poli(ácido acrílico), Carboxi Metil Celulosa (CMC), polímeros basados en proteínas, gelatina, polímeros biodegradables, algodón y látex, o cualquier combinación de éstos. [0074] Los polímeros de elución de NO en el dispositivo pueden combinarse con plata, tal como plata hidroactivada. La integración de la plata en los dispositivos da al procedimiento de curación de heridas un estímulo extra. Preferiblemente, la plata se libera de los dispositivos en forma de iones plata. La integración de la plata en el dispositivo puede presentar diversas ventajas. Un ejemplo de dicha ventaja es que la plata puede mantener el dispositivo, por sí mismo, libre de bacterias o virus, mientras que el polímero de elución de óxido nítrico eluye la dosificación terapéutica de óxido nítrico al sitio diana. [0075] El dispositivo puede fabricarse, por ejemplo, por electro-hilado de L-PEI u otros polímeros que comprenden L-PEI o que están dispuestos en combinación con L-PEI. L-PEI está cargada a una tensión característica y un chorro fino de L-PEI se libera como un haz de fibras poliméricas de L-PEI. Este chorro de fibras poliméricas puede dirigirse a una superficie a tratar. La superficie a tratar puede ser, por ejemplo, cualquier material adecuado. Las fibras electro-hiladas de L-PEI se fijan entonces sobre dicho material y forman una capa de recubrimiento de L-PEI sobre el dispositivo de acuerdo con la invención. [0076] Por supuesto, también es posible electro-hilar los otros polímeros de elución de NO, de acuerdo con lo anterior, sobre el dispositivo de acuerdo con la invención, estando aún dentro del alcance de la presente invención. [0077] En una realización, los polímeros de elución de NO se electro-hilan de tal manera que pueden obtenerse fibras poliméricas de elución de NO puras. [0078] También está dentro del alcance de la presente invención el electro-hilado de un polímero de elución de NO, junto con otro polímero/polímeros adecuados. [0079] El hilado con corriente de gas, hilado en seco, hilado en húmedo, hilado en estado fundido, hilado en gel o hilado al aire de dichos polímeros de elución de NO sobre una película de agua, o el líquido que contiene agua, microencapsulado, o una combinación de agua, o el líquido que contiene agua, microencapsulado y cualquier polímero de elución de NO o que no es de elución de NO adecuado, también están dentro del alcance de la presente invención. [0080] El procedimiento de fabricación presenta las ventajas de una gran superficie de contacto de las fibras del polímero de elución NO con el área a cubrir con el polímero de elución de NO, un uso eficaz del polímero de elución de NO y una manera eficaz respecto a costes de producir el dispositivo. [0081] En lo sucesivo en la presente memoria, se describen algunos usos potenciales de la presente invención: [0082] Un método de tratamiento de un órgano animal, que comprende aplicar un dispositivo que comprende un polímero de elución de óxido nítrico (NO), configurado para eluir una dosificación terapéutica de óxido nítrico (NO) cuando se usa para dicho tratamiento, y microcápsulas, que contienen agua, o un líquido que contiene agua, romper dichas microcápsulas para poner dicha agua, o líquido que contiene agua, en contacto con dicho polímero de elución de NO y, de esta manera, exponer dicho órgano a dicho óxido nítrico cuando dicho polímero en uso eluye el óxido de nitrógeno (NO) eluyendo una dosis terapéutica de óxido nítrico desde dicho polímero de elución de óxido nítrico a dicho sitio de tratamiento. [0083] El método de acuerdo con lo anterior, en el que dicho sitio en dicha al menos una herida es la cabeza, cara, cuello, hombro, espalda, brazo, mano, estómago, genitales, muslo, pierna o pie de un animal, tal como un ser humano, de un cuerpo, y en el que dicho método comprende aplicar un dispositivo, de acuerdo con lo anterior, a dicha cabeza, cara, cuello, hombro, espalda, brazo, mano, estómago, genitales, muslo, pierna o pie para dicha exposición.

5 [0084] El uso de óxido nítrico (NO) en una dosis terapéutica para tratar y/o prevenir terapéuticamente al menos una parte de un órgano. [0085] La invención puede implementarse de cualquier forma adecuada. Los elementos y componentes de las realizaciones de acuerdo con la invención pueden implementarse física, funcional y lógicamente de cualquier manera adecuada. De

10 hecho, la funcionalidad puede implementarse en una sola unidad, en una pluralidad de unidades o como parte de otras unidades funcionales. [0086] En las reivindicaciones, la expresión “comprende/que comprende” no excluye la presencia de otros elementos o etapas. Adicionalmente, aunque se muestran individualmente, pueden implementarse una pluralidad de medios,

15 elementos o etapas de método. Adicionalmente, aunque pueden incluirse elementos individuales en diferentes reivindicaciones, éstos pueden combinarse posiblemente ventajosamente, y la inclusión en diferentes reivindicaciones no implica que una combinación de elementos no sea factible y/o ventajosa. Además, las referencias singulares no excluyen una pluralidad. Los términos “un”, “una”,

20 “primero”, “segundo” etc., no descartan una pluralidad. Los signos de referencia en las reivindicaciones se proporcionan simplemente como un ejemplo aclarador y no deben considerarse limitantes del alcance de las reivindicaciones de ninguna manera.

Claims (38)

1. Un dispositivo médico, que comprende un polímero de elución de óxido nítrico (NO) configurado para la elución de óxido nítrico (NO) desde el mismo, tras el contacto entre un donador de protones y dicho polímero de elución de óxido nítrico (NO), donde dicho dispositivo está adaptado para aplicarse en un área diana sobre la que se desea la exposición de óxido nítrico (NO), y donde dicho dispositivo se elige entre un parche, pomada, cinta, media, preservativo o lámina;

caracterizado por que

dicho dispositivo está provisto de un donador de protones configurado para dicho contacto, y que está microencapsulado en microcápsulas, y donde dichas microcápsulas, en las que está contenido dicho donador de protones, se disponen para liberar, al menos, una parte de dicho donador de protones después de la rotura de dichas microcápsulas y dichas microcápsulas están dispuestas de manera que dicho donador de protones, cuando se libera después de dicha rotura, entra en contacto, al menos parcialmente, con dicho polímero de elución de óxido nítrico (NO), de manera que se inicia la elución de óxido nítrico (NO) desde dicho polímero de elución de óxido nítrico (NO), con lo que dicha elución de óxido nítrico (NO) desde dicho polímero de elución de óxido nítrico (NO) durante el uso de dicho dispositivo se proporciona sobre dicha área diana.

2.

El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho polímero de elución de óxido nítrico (NO) comprende grupos diazeniodiolato, grupos S-nitrosilados y grupos O-nitrosilados, o cualquier combinación de éstos.

3.

El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho polímero de elución de óxido nítrico (NO) es L-PEI (polietilenimina lineal), cargada con óxido nítrico (NO) a través de dichos grupos diazeniodiolato, grupos Snitrosilados o grupos O-nitrosilados, o cualquier combinación de éstos.

4.

El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que dicho polímero de elución de óxido nítrico se selecciona entre el grupo que comprende amino celulosa, amino dextranos, quitosano, quitosano aminado,

polietilenimina, PEI-celulosa, polipropilenimina, polibutilenimina, poliuretano, poli(butanodiol espermato), poli(iminocarbonato), polipéptido, Carboxi Metil Celulosa (CMC), poliestireno, poli(cloruro de vinilo) y polidimetilsiloxano, o cualquier combinación de éstos, y estos polímeros mencionados se injertan en una estructura básica inerte, tal como una estructura básica de polisacárido o estructura básica celulósica.

5.

El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en el que dicho donador de protones se selecciona entre el grupo que comprende agua, sangre, linfa, bilis, metanol, etanol, propanoles, butanoles, pentanoles, hexanoles, fenoles, naftoles, polioles, fosfatos, succinatos, carbonatos, acetatos, formiatos, propionatos, butiratos, ácidos grasos y aminoácidos, o cualquier combinación de éstos.

6.

El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho donador de protones microencapsulado está microencapsulado en microcápsulas de formaldehído y gelatina.

7.

El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho dispositivo comprende una película que comprende dicho donador de protones microencapsulado en dichas microcápsulas, donde dicho polímero de elución de NO está hilado sobre dicha película.

8.

El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho dispositivo comprende dicho polímero de elución de NO mezclado con dichas microcápsulas que contienen dicho donador de protones.

9.

El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicho polímero de elución NO, configurado para eluir NO, se proporciona en forma de fibras, nanopartículas y/o microesferas.

10.

El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho polímero de elución de NO se proporciona en forma de una película, vaina o cinta, que está unida sobre una película, vaina o cinta, que comprende dicho donador de protones, microencapsulado en dichas microcápsulas.

11.

El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho polímero de elución de NO comprende una amina secundaria en una estructura básica o una amina secundaria como un grupo colgante.

12.

El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 11, en el que un ligando positivo está localizado en un átomo de carbono vecino a la amina secundaria.

13.

El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende un agente absorbente.

14.

El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 13, en el que dicho agente absorbente se selecciona entre el grupo que comprende poliacrilato, óxido de polietileno, Carboxi Metil Celulosa (CMC), celulosa microcristalina, algodón o almidón, o cualquier combinación de los mismos.

15.

El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 1 ó 13, que comprende un catión para estabilizar el polímero de elución de óxido nítrico.

16.

El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 15, en el que dicho catión se selecciona entre el grupo que comprende Na+, K+, Li+, Be2+, Ca2+, Mg2+ , Ba2+ y/o Sr2+, o cualquier combinación de los mismos.

17.

El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicha unión se realiza con pegamento.

18.

El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 17, en el que dicho pegamento se aplica en un patrón que permite que el donador de protones dentro de las microcápsulas entre en contacto con dicho polímero de elución de NO, después de la rotura de dichas microcápsulas.

19.

El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho dispositivo se suministra con un indicador de activación.

20.

El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 19, en el que dicho indicador de activación está en forma de un color, fragancia y/o un indicador de sonido.

21.

El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que un lado del dispositivo tiene baja permeabilidad, o sustancialmente ninguna permeabilidad, al óxido nítrico.

22.

El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 21, en el que el dispositivo está provisto de una membrana, que es permeable al óxido nítrico, en un primer lado del dispositivo, y otra membrana, que tiene baja permeabilidad, o sustancialmente ninguna permeabilidad, al óxido nítrico, en un segundo lado de dicho dispositivo.

23.

Un procedimiento de fabricación para un dispositivo médico de acuerdo con

la reivindicación 1, que comprende: seleccionar una pluralidad de partículas poliméricas de elución de óxido nítrico (NO), incluyendo nanofibras, nanopartículas o microesferas, microencapsular un donador de protones para formar microcápsulas que contienen dicho donador de protones, aplicar dichas microcápsulas sobre dicho polímero de elución de óxido nítrico (NO), para formar dicho dispositivo.

24.

El procedimiento de fabricación de acuerdo con la reivindicación 23, que comprende adicionalmente seleccionar dicho polímero de elución de óxido nítrico (NO), de manera que esté configurado para eluir una dosificación terapéutica de óxido nítrico (NO), seleccionar un material de soporte, material de soporte que está configurado para regular y controlar la elución de dicha dosificación terapéutica de óxido nítrico (NO), incorporar el polímero de elución de NO con dicho material de soporte en un material de elución de óxido nítrico (NO), de manera que dicho material de soporte, durante el uso de dicho dispositivo, regule y controle la elución de dicha dosificación terapéutica de óxido nítrico (NO), y hacer uso de dicho material de elución de óxido nítrico en una forma adecuada, o como un recubrimiento sobre un soporte, para formar al menos una parte de dicho

dispositivo, de manera que dicho dispositivo esté configurado para exponer un sitio diana terapéutico a dicho óxido nítrico cuando dicho polímero de elución de NO durante el uso eluye óxido nítrico (NO).

25.

El procedimiento de fabricación de acuerdo con la reivindicación 24, en el que el seleccionar dicho polímero de elución de óxido nítrico (NO) comprende seleccionar una pluralidad de partículas poliméricas de elución de óxido nítrico (NO), preferiblemente nanofibras, nanopartículas o microesferas.

26.

El procedimiento de fabricación de acuerdo con la reivindicación 24 ó 23, en el que dicha incorporación de dicho polímero de elución de NO con dicho material de soporte comprende integrar dicho polímero de elución de NO en dicho material de soporte, hilar dicho polímero de elución de NO junto con dicho material de soporte o hilar dicho polímero de elución de NO encima de dicho material de soporte, para predefinir las características de elución de óxido nítrico de dicho dispositivo.

27.

El procedimiento de fabricación de acuerdo con la reivindicación 23, que comprende adicionalmente microencapsular dicho donador de protones en dichas microcápsulas, antes de hacer uso de dicho polímero de elución de óxido nítrico (NO).

28.

El procedimiento de fabricación de acuerdo con la reivindicación 23, en el que dicha aplicación comprende pegar siguiendo un patrón o hilar el polímero de elución de NO sobre dichas microcápsulas.

29.

El procedimiento de fabricación de acuerdo con la reivindicación 23, que comprende formar las microcápsulas en una primera película, cinta o vaina, formar una segunda película, cinta o vaina que comprende dicho polímero de elución de NO y pegar la primera película, cinta o vaina de microcápsulas a dicha segunda película, cinta o vaina que comprende dicho polímero de elución de NO.

30.

El procedimiento de fabricación de acuerdo con la reivindicación 29, en el que dicho pegado comprende un pegado siguiendo un patrón, de manera que se

obtiene un patrón que incluye espacios sin pegamento.

31.

El procedimiento de fabricación de acuerdo con la reivindicación 23, que comprende formar las microcápsulas en una primera película, cinta o vaina, e hilar directamente un material que comprende el polímero de elución de NO sobre la película, cinta o vaina de las microcápsulas, que contiene un donador de protones.

32.

El procedimiento de fabricación de acuerdo con la reivindicación 23, que comprende proporcionar un indicador de activación configurado para indicar cuándo se rompen las microcápsulas, de manera que el polímero de elución de NO está expuesto a dicho donador de protones para eluir el NO.

33.

El procedimiento de fabricación de acuerdo con la reivindicación 32, en el que el proporcionar un indicador de activación comprende proporcionar un agente coloreado dentro de las microcápsulas.

34.

El procedimiento de fabricación de acuerdo con la reivindicación 32, en el que el proporcionar un indicador de activación comprende seleccionar un material para las microcápsulas, o elegir un espesor de pared de dichas microcápsulas, que crea un sonido cuando las microcápsulas se rompen.

35.

El procedimiento de fabricación de acuerdo con la reivindicación 32, en el que el proporcionar un indicador de activación comprende mezclar un material con fragancia en las microcápsulas.

36.

El procedimiento de fabricación de acuerdo con la reivindicación 32, en el que el proporcionar un indicador de activación comprende proporcionar una sustancia que cambia de color cuando entra en contacto con el donador de protones.

37.

Un método de activación de la elución de óxido nítrico (NO) desde un dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo dicho dispositivo un polímero de elución de NO configurado para eluir óxido nítrico (NO) desde el mismo, tras el contacto con un donador de protones, que comprende disponer dicho polímero de elución de NO en las proximidades de las

microcápsulas que contienen dicho donador de protones, y liberar dicho donador de protones rompiendo dichas microcápsulas para poner en contacto dicho polímero de elución de NO con dicho donador de protones.

5 38. El método de acuerdo con la reivindicación 37, en el que dicha ruptura se realiza con presión, cizalla o calor.

39. Un polímero de elución de óxido nítrico (NO) para su uso en un dispositivo o sistema médico, para tratar un órgano del cuerpo de un animal, tal como un ser

10 humano, en el que el dispositivo médico comprende el polímero de elución de óxido nítrico (NO) que está configurado para eluir una dosificación terapéutica de óxido nítrico (NO) cuando se usa para dicho tratamiento y microcápsulas, que contienen un líquido que contiene un donador de protones, incluyendo agua o un líquido que

15 contiene agua, dispuesto para romperse y poner dicho líquido que contiene un donador de protones en contacto con dicho polímero de elución de NO, y dispuesto para exponer dicho órgano a dicho óxido nítrico cuando dicho polímero durante el uso eluye óxido nítrico (NO), eluyendo dicha dosis terapéutica de óxido nítrico desde dicho polímero de elución de óxido nítrico a dicho órgano.

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