MX2008002550A - Dispositivo, sistema y metodo que comprenden un donador de protones microencapsulado para liberar oxido nitrico desde un polimero. - Google Patents

Abstract

Se provee un dispositivo que comprende un polimero que eluye NO. Dicho dispositivo esta provisto adicionalmente de un donador de protones (102) microencapsulado, tal como agua, fluidos corporales, alcoholes, en microcapsulas (101); y dicha agua, dichos fluidos corporales, dichos alcoholes, despues que se rompen las microcapsulas, inician la elusion del NO desde el dispositivo. Adicionalmente se describe un metodo de fabricacion para dicho dispositivo.

Description

DISPOSITIVO, SISTEMA Y MÉTODO QUE COMPRENDEN UN DONADOR DE PROTONES MICROENCAPSULADO PARA LIBERAR ÓXIDO NÍTRICO DESDE UN POLÍMERO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere, en general, al campo de los dispositivos que comprenden polímeros que eluyen óxido nítrico (NO) , que involucran el uso de un líquido unido para facilitar e iniciar la elución de NO desde ellos. Más en particular, la invención se refiere a dispositivos fabricados de dicho polímero que eluye NO, con líquido unido; a un sistema que comprende dicho polímero que eluye NO y líquido unido, y a un proceso para fabricar dicho dispositivo y dicho sistema.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El óxido nítrico (NO) es una molécula sumamente reactiva que está implicada en muchas funciones celulares. De hecho, el óxido nítrico juega un papel crucial en el sistema inmunológico, y es utilizado como una molécula efectora por los macrófagos, para protegerse a sí mismos contra numerosos patógenos, tales como hongos, virus, bacterias, etc., y contra la invasión microbiana en general. Esta mejora en la curación es provocada parcialmente porque el NO inhibe la activación o la agregación de las plaquetas de la sangre, y también porque el NO provoca una reducción en los procesos inflamatorios en el sitio de un implanto.

Es sabido también que el NO tiene un efecto antipatógenos, especialmente antiviral, y adicionalmente que el NO tiene un efecto anticanceroso, ya que es citotóxico y citostático a concentraciones terapéuticas, es decir, entre otros efectos, tiene efectos tumoricidas y bactericidas. Por ejemplo, el NO tiene efectos citotóxicos sobre células hematológicas malignas humanas, en pacientes con leucemia o linfoma; por lo que se puede usar el NO como agente quimioterapéutico para tratar dichos trastornos hematológicos, aun cuando las células se hayan vuelto resistentes a los fármacos anticancerosos convencionales. Sin embargo, debido a la corta media vida del NO, hasta ahora había sido difícil tratar infecciones virales, bacterianas, víricas, fúngicas o de levadura, con el NO. Esto debido a que el NO en realidad es tóxico a altas concentraciones y tiene efectos negativos cuando se aplica en cantidades demasiado grandes al cuerpo. El NO realmente es también un vasodilatador, y las cantidades demasiado grandes de NO introducidas en el cuerpo provocarán un colapso completo del sistema circulatorio. Por otra parte, el NO tiene una media vida muy corta, de fracciones de segundo hasta unos pocos segundos, una vez que se libera. Por consiguiente, las limitaciones en la administración, debidas a la media vida corta y a la toxicidad del NO han sido factores limitantes hasta ahora en el uso del NO en el campo del tratamiento anti -patógenos y anti-canceroso . En años recientes se ha dirigido la investigación a los polímeros que tengan capacidad para liberar óxido de nitrógeno cuando queden en contacto con agua. Dichos polímeros, por ejemplo, son polialquileniminas, tales como L-PEI (polietilenimina lineal) y B-PEI (polietilenimina ramificada) , polímeros que tienen la ventaja de ser biocompatibles . Otro ejemplo de los polímeros que eluyen NO está dado en el documento US 5,770,645, en el que se describen polímeros formados a derivados con por lo menos un grupo -NOx por 1200 unidades de masa atómica del polímero; donde x es uno o dos. Un ejemplo es un polímero S-nitrosilado que se prepara haciendo reaccionar un polímero politiolado con un agente nitrosilante, bajo condiciones adecuadas para nitrosilar los grupos tiol libres. La Universidad de Akron ha desarrollado una molécula de L-PEI que eluye NO, que puede ser nano-hilada sobre la superficie de dispositivos médicos, para ser implantada permanentemente en el cuerpo, tal como injertos implantados, que muestra una mejora importante en el proceso de cicatrización e inflación reducida cuando se implantan dichos dispositivos. De acuerdo con el documento US 6,737,447, un revestimiento para dispositivos médicos provee suministro de óxido nítrico utilizando nanofibras de diolato de poli (etilenimina) -diazenio . El diolato de poli (etilenimina) diazenio libera óxido nítrico (NO) de una manera controlada, a tejidos y órganos, para ayudar al proceso de cicatrización, y para prevenir daños a los tejidos que estén en riesgo de ser dañados. Las nanofibras electrohiladas de diolato de poli (etilenimina) -diazenio lineal, suministran niveles terapéuticos de NO a los tejidos que rodean a un dispositivo médico, al mismo tiempo que reducen al mínimo la alteración de las propiedades del dispositivo. Un revestimiento con nanofibras, debido al tamaño pequeño y al área de superficie grande, por unidad de masa de las nanofibras, provee un área de superficie mucho mayor por masa unitaria, al mismo tiempo que reduce al mínimo los cambios en otras propiedades del dispositivo. Cuando se usan polímeros que eluyen NO, de acuerdo con lo anterior, en aplicaciones médicas, dichos polímeros necesitan de la presencia de agua para iniciar y facilitar la elución del NO. El inventor de la presenta ha demostrado con anterioridad que una manera de obtener agua o humedad en dicho uso, es colocar una bolsa de agua o una esponja en las inmediaciones del polímero que eluye NO. Esa bolsas de agua o esponja es descompuesta a continuación para dejar al polímero en contacto con el agua. Se puede utilizar también el sudor secretado desde la piel que está sometida a la aplicación médica, o se puede aplicar agua sobre la aplicación médica, después que se ha colocado la aplicación médica sobre el área que se va a tratar. Sin embargo, aun cuando la idea es ingeniosa, el uso de una bolsa de agua o una esponja presente algunas desventajas. Es necesario que las bolsas de agua sean delicadas, para facilitar su ruptura por la persona que utiliza el dispositivo médico. Esta delicadeza agrava la transportación y la logística de los dispositivos médicos, en cierta medida. Además, la bolsa de agua o la esponja son un tanto voluminosas, lo que perjudica la logística y la efectividad del uso. El uso del sudor secretado presenta el problema de que ninguna persona suda lo suficiente para obtener una elución adecuada de NO en el área que se va a tratar. Es un hecho bien conocido que algunas personas sudan más que otras.

La humectación por medio del sudor tampoco es una manera efectiva en el tiempo para obtener suficiente agua y/o humedad, puesto que puede ser que la secreción suficiente de sudor se tarde algún tiempo en producirse. Por consiguiente, hay la necesidad en la técnica de un dispositivo mejorado o, más ventajoso, que comprende un polímero que eluye NO, que involucre el uso de líquido unido, tal como agua o un líquido que contenga agua, para facilitar e iniciar la elución del NO. Es conveniente y ventajoso que dicho líquido esté unido en el dispositivo de tal manera que se eliminen los problemas mencionados más arriba con relación a la técnica anterior.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Consecuentemente, la presente invención busca de preferencia mitigar, aliviar o eliminar, una o más de las deficiencias del estado actual de la técnica, y de las desventajas identificadas en lo que antecede, individualmente o en cualquier combinación, y solucionar, entre otros, por lo menos los problemas mencionados en lo que antecede, al proveer un dispositivo y un sistema, y un método para su fabricación, de acuerdo con las reivindicaciones de patente que vienen al final . Sorprendentemente, el inventor de la presente ha descubierto que es posible combinar el polímero que eluye NO y la microencapsulación de un líquido, tal como agua o un líquido que contenga agua. Hasta este punto, nadie ha desarrollado un dispositivo o un sistema que comprenda un polímero que eluye NO y agua microencapsulada o un líquido que contenga agua, microencapsulado . En el área de la microencapsulación de líquido se utilizan ampliamente dos métodos, las cápsulas de urea-formaldehído y las cápsulas de gelatina; pero también están disponibles otras técnicas; y dichas técnicas son bien conocidas por quienes tengan experiencia en la materia. Las microcápsulas, en este campo técnico, pueden tener tamaños tan pequeños como de aproximadamente 8 mieras, y tan grandes como de 2 milímetros.. Pueden retener un contenido de líquido de hasta aproximadamente el 85 por ciento. En este tipo de microcápsulas se libera el líquido al romper físicamente la costra de la microcápsula mediante presión, fuerzas de esfuerzo cortante, o calor. De acuerdo con un aspecto de la invención se provee un dispositivo que comprende un polímero que eluye NO y agua microencapsulada o líquido que contiene agua; dispositivo que puede estar configurado para ser usado como un dispositivo médico . De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se provee un sistema, y dicho sistema comprende un polímero que eluye NO y agua microencapsulada o un líquido microencapsulado que contiene agua. De acuerdo con otro aspecto de la invención se provee un proceso de fabricación para dicho dispositivo, en el que el proceso comprende seleccionar una pluralidad de partículas poliméricas que eluyen óxido nítrico, tales como nanofibras, fibras, nanopartículas o microesferas, y desplegar dichas partículas que eluyen óxido nítrico, y desplegar sobre dichas partículas poliméricas agua microencapsulada o un líquido microencapsulado que contiene agua. La presente invención tiene por lo menos la ventaja, con respecto a la técnica anterior, de proveer un dispositivo y un sistema que inicia y facilita la elución del NO, de una manera que es más apropiada para resistir la transportación y la logística, y que se puede plegar al uso y, por consiguiente, no es voluminoso.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Estos aspectos, estas características y estas ventajas, y otras, de las que es capaz la invención, serán aparentes o se aclararán a partir de la siguiente descripción de modalidades de la presente invención, en las que se hace referencia a los dibujos anexos, en los cuales: La figura 1 es una ilustración de una microcápsula de acuerdo con una modalidad de la presente invención. La figura 2 es una ilustración de una microcápsula que ha sido cubierta con un polímero que eluye NO, de acuerdo con una modalidad de la invención. La figura 3 es una ilustración de una mezcla de microcápsulas y nanopartículas o microesferas, de acuerdo con una modalidad de la presente invención. La figura 4 es una ilustración de una pluralidad de microcápsulas, por ejemplo en una película, de acuerdo con una modalidad de la presente invención. La figura 5 es una ilustración de polímero que eluye NO, que ha sido hilado sobre microcápsulas de acuerdo con una modalidad de la presente invención.

La figura 6 es una vista en planta de una película de polímero que eluye NO, que ha sido combinada con una película de microcápsulas. La figura 7 es una sección de una película de polímero que eluye NO, que ha sido combinada con una película de microcápsulas . La figura 8 es una ilustración de una combinación de películas, de acuerdo con las figuras 6 y 7, que ha sido aplicada sobre un área de destino; y La figura 9 ilustra dos perfiles de elución (concentración de NO contra el tiempo) para dos diferentes mezclas de polímero, del polímero que eluye óxido nítrico, y material portador.

MODALIDADES DE LA INVENCIÓN La siguiente descripción se enfoca en modalidades de la presente invención, aplicables a un dispositivo; y a un sistema que, por ejemplo, puede ser configurado para aplicaciones médicas. Sin embargo, se apreciará que la invención no está limitada a esta aplicación, sino que puede aplicarse a otros muchos campos técnicos, en los que se busca la elución de NO. Con respecto al óxido nítrico (monóxido de nitrógeno, NO) , sus papeles fisiológico y farmacológico han atraído mucho la atención y, por tanto, han sido estudiados. Se sintetiza el NO a partir de arginina, como el substrato, mediante sintasa de óxido nítrico (NOS) . Se clasifica la NOS en una enzima constitutiva, cNOS , que está presente incluso en el estado normal de un cuerpo vivo, y una enzima inducible, iNOS, que es producida en gran cantidad en respuesta a cierto estímulo. Se sabe que, en comparación con la concentración del NO producido por cNOS, la concentración de NO producido por la iNOS es de 2 a 3 órdenes mayor, y que la iNOS produce una cantidad extremadamente grande de NO. En el caso de la generación de una cantidad grande de NO, como en el caso de la producción por iNOS, se sabe que el NO reacciona con el oxígeno activo para atacar los microorganismos exógenos y las células cancerosas; pero también para provocar inflamación y daños tisulares. Por otra parte, en el caso de la generación de una cantidad pequeña de NO, como en el caso de su producción por cNOS, se considera que el NO toma a su cargo diversas acciones protectoras para un cuerpo vivo, por medio de GMP cíclico (cGMP) , tales como una acción vasodilatadora, la mejora de la circulación de la sangre, la acción anti -agregación de plaquetas, la acción antibacteriana, la acción antiviral, la acción antiinflamatoria, la acción anticancerosa, la aceleración de la absorción en el tracto digestivo, la regulación de la función renal, la acción neurotransmisora, la erección (reproducción), el aprendizaje, el apetito, y otras similares. Hasta ahora se habían examinado los inhibidores de la actividad enzimática de NOS con el propósito de prevenir la inflamación y los daños a los tejidos, que se considera que son atribuibles al NO generado en una cantidad grande, en un cuerpo vivo. Sin embargo, la promoción de la actividad enzimática (o cantidad expresada) de NOS (en particular de cNOS) , no ha sido examinada con el propósito de exhibir diversas acciones protectoras para un cuerpo vivo, promoviendo la actividad enzimática de NOS y produciendo apropiadamente el NO. En los últimos años se ha dirigido la investigación a polímeros que tengan capacidad de liberar óxido de nitrógeno cuando quedan en contacto con agua. Dichos polímeros son, por ejemplo, las polialquileniminas, tales como L-PEI (polietilenimina lineal) , B-PEI (polietilenimina ramificada) , PEI-C (polietilenimina-celulosa) , polímeros que tienen la ventaja de ser biocompatibles. Otra ventaja es que se libera el NO sin ningún producto secundario que pudiera conducir a efectos colaterales indeseables. Se pretende que "regular o controlar" , de acuerdo con la presente invención, se interprete como la posibilidad de variar la elución de óxido nítrico, para obtener de esa manera diferentes perfiles de elución. Un polímero que comprende un grupo O-nitrosilado también es un posible polímero que eluye óxido nítrico. Así, en una modalidad de la presente invención, el polímero que eluye óxido nítrico comprende grupos diolato de diazenio, grupos S-nitrosilados y grupos O-nitrosilados, o cualesquiera combinaciones de ellos. En otra modalidad más de la presente invención, el polímero que eluye óxido nítrico es un diolato de poli (alquilenimina) diazenio, tal como L-PEI-NO [diolato de poli (etilenimina) diazenio lineal]; donde se carga el polímero que eluye óxido nítrico con óxido nítrico, a través de los grupos diolato de diazenio, y se dispone para que libere el óxido nítrico en un sitio de tratamiento. Algunos otros ejemplos de un polímero adecuado que eluye óxido nítrico, están seleccionados del grupo que comprende: aminocelulosa, aminodextranos, quitosán, quitosán aminado, polietilenimina, PEI-celulosa, polipropilenimina, polibutilenimina, poliuretano, poli (espermato de butanodiol), poli (iminocarbonato) , polipéptido, carboximetilcelulosa (CMC) , poliestireno, poli (cloruro de vinilo) y polidimetilsiloxano, o cualesquiera combinaciones de éstos; y estos polímeros mencionados, injertados en un esqueleto inerte, tal como un esqueleto de polisacárido o un esqueleto celulósico . En otra modalidad adicional de la presente invención, el polímero que eluye óxido nítrico puede ser un NONOato O-derivado. Esta clase de polímero con frecuencia necesita de una reacción enzimática para liberar el óxido nítrico. Otras maneras de describir los polímeros que pueden ser adecuados como polímero que eluye óxido nítrico, es decir los polímeros que comprenden grupos amina secundaria (=N-H) , tales como L-PEI, o que tienen una amina secundaria (=N-H) como apéndice, tal como aminocelulosa. El polímero que eluye óxido nítrico puede comprender una amina secundaria, ya sea en el esqueleto o como un apéndice, tal como se describió previamente. Esto formará un buen polímero que eluye óxido nítrico. La amina secundaria debe tener una carga negativa fuerte para que sea fácil de cargar con el óxido nítrico. Si hay un ligando cerca de la amina secundaria, tal como en un átomo vecino, tal como un átomo de carbono, al átomo de nitrógeno, con mayor electronegatividad que el nitrógeno (N) , es muy difícil cargar el polímero con óxido nítrico. Por otra parte, si hay un ligando electropositivo cercano a la amina secundaria, tal como en un átomo vecino, por ejemplo, un átomo de carbono, al átomo de nitrógeno, la electronegatividad de la amina aumentará y, de esa manera, se incrementará la posibilidad de cargar el polímero que eluye óxido nítrico, con el óxido nítrico. En una modalidad de la presente invención se puede estabilizar el polímero de óxido nítrico con una sal. Dado que el grupo que eluye el óxido nítrico, tal como el grupo diolato de diazenio, usualmente es negativo, se puede usar un ion contrario positivo, tal como un catión, para estabilizar el grupo que eluye el óxido nítrico. Ese catión, por ejemplo, puede ser seleccionado del grupo que comprende cualquier catión del grupo 1 o del grupo 2 de la Tabla Periódica, tal como Na+, K+, LiJ Be2+' Ca2+, Mg2+, Ba2+ y/o Sr2+. Diferentes sales del mismo polímero que eluye óxido nítrico tienen diferentes propiedades. De esa manera se puede seleccionar una sal adecuada (o catión adecuado) para diferentes propósitos. Son ejemplos de polímeros catiónicos estabilizados: L-PEI-NO-Na, es decir, L-PEI diolato de diazenio estabilizado con sodio, y L-PEI-NO-Ca, es decir, L-PEI diolato de diazenio estabilizado con calcio. Tres factores importantes al controlar y regular la elución del óxido nítrico desde un polímero que eluye óxido nítrico, son qué tan rápido queda en contacto un donador de protones con el polímero que libera el óxido nítrico, tal como un grupo diolato de diazenio; la acidez del ambiente que rodea al polímero que eluye el óxido nítrico, y la temperatura del medio ambiente que circunda al polímero que libera el óxido nítrico (la temperatura más alta promueve la elución del óxido nítrico) . En una modalidad de la presente invención, se mezcla un polímero que eluye óxido nítrico, tal como L-PEI-NO, con un polímero portador para hacer más lenta o prolongar la elución del óxido nítrico. Además, en otra modalidad, el polímero que eluye el óxido nítrico puede ser mezclado con más de un polímero portador, de manera que se puede diseñar a la medida de la necesidad, por ejemplo, la elución durante un primer periodo de tiempo, cuando el medio ambiente del polímero que eluye el óxido nítrico es hidrófobo, y una elución más rápida durante un segundo periodo de tiempo, cuando el medio ambiente del polímero que eluye el óxido nítrico ha sido alterado para que sea más hidrófilo. Esto puede obtenerse, por ejemplo, mediante el uso de polímeros biodegradables, de manera que se obtenga una elución baja durante un primer periodo de tiempo, después del cual, cuando se ha disuelto el polímero hidrófobo, el polímero hidrófilo provea una mayor elución del óxido nítrico. de esa manera, un polímero portador más hidrófobo dará una elución más lenta del óxido nítrico, puesto que el donador de protón activador, tal como agua o un fluido del cuerpo, penetrarán más lentamente en el polímero portador. Por otra parte, un polímero hidrófilo actúa de manera opuesta.. Un ejemplo de un polímero hidrófilo es el óxido de polietileno, y un ejemplo de un polímero hidrófobo es el poliestireno. Estos polímeros portadores pueden mezclarse con el polímero que eluye el óxido nítrico y a continuación se pueden electrohilar a fibras adecuadas. Las personas que tengan experiencia en la materia saben que se pueden usar otros polímeros para fines similares. La figura 9 ilustra dos perfiles de elución (concentración de NO contra el tiempo) para dos diferentes mezclas de polímero; un polímero que eluye óxido nítrico, mezclado con un polímero portador hidrófilo, en un ambiente 4 ácido (A) , y un polímero que eluye óxido nítrico, mezclado con un polímero portador hidrófobo, en un ambiente neutro (B) . En una modalidad, este polímero portador es sustituido con otro material que tenga propiedades hidrófobas o hidrófilas. Por consiguiente, el término "material portador" , en el presente contexto, debe interpretarse incluyendo polímeros portadores y otros materiales que tengan propiedades hidrófilas o hidrófobas. En otra modalidad de la presente invención, la elución del óxido nítrico desde un polímero que eluye óxido nítrico, tal como L-PEI-NO, es influenciada por la presencia de protones. Esto significa que un medio ambiente más ácido provee una elución más rápida del óxido nítrico. Al activar el polímero que eluye el óxido nítrico, o una mezcla del polímero que eluye el óxido nítrico y el material portador, con un fluido ácido, tal como una solución de ácido ascórbico, se puede acelerar la elución del óxido nítrico. Los polímeros portadores y los materiales portadores mencionados en lo que antecede puede afectar otras características además de la regulación de la elución del óxido nítrico. Un ejemplo de dichas características es la resistencia mecánica. Con respecto a los polímeros portadores o los materiales portadores, se puede integrar el polímero que eluye el NO en cualquiera de estos materiales, o se puede hilar junto con ellos, o se puede hilar encima de ellos, en todas las modalidades de la presente invención. Esta hilatura incluye la electrohilatura, la hilatura con aire, la hilatura en seco, la hilatura en húmedo, la hilatura en fusión y la hilatura de gel. De esta manera, se pueden fabricar fibras de una mezcla polimérica que comprende un polímero que eluye oxido nítrico y un polímero portador, o un material portador, con características previamente definidas en cuanto a la elución del óxido nítrico. Esas características pueden diseñarse a la medida para diferentes perfiles de elución, en diferentes aplicaciones. Se pueden fabricar los polímeros mediante electrohilatura, hilatura en gas, hilatura en aire, hilatura en húmedo, hilatura en seco, hilatura en fusión e hilatura de gel . La electrohilatura es un proceso mediante el cual se le imparte carga un polímero suspendido. A un voltaje característico, se libera un chorro fino de polímero, desde la superficie, en respuesta a las fuerzas de tracción generadas por la interacción obtenida mediante un campo eléctrico aplicado y la carga eléctrica llevada por el chorro. Este proceso produce un haz de fibras poliméricas, tales como nanofibras. Este chorro de fibras de polímero puede ser dirigido a una superficie que se va a tratar. Adicionalmente, los documentos US 6,382,526, US 6,520,425 y US 6,695,992, describen procesos y aparatos para la producción de esas fibras poliméricas. Esas técnicas generalmente se basan en la hilatura en corriente gaseosa, conocida también dentro de la industria formadora de fibras, como hilatura en aire, de líquidos y/o soluciones capaces de formar fibras. Otro ejemplo para los polímeros que eluyen NO está dado en el documento US 5,770,645; donde se describen polímeros se forman a derivados con por lo menos un grupo -NOX por 1200 unidades de masa atómica del polímero; siendo X uno o dos.

Un ejemplo es un polímero S-nitrosilado, y se prepara haciendo reaccionar un polímero politiolado con un agente nitrosilante, bajo condiciones adecuadas para nitrosilar los grupos tiol libres. La Universidad de Akron ha desarrollado una molécula de L-PEI que eluye NO, que puede ser nanohilada sobre la superficie de dispositivos médicos que van a ser implantados permanentemente, tales como injertos implantados, que muestra una mejora importante en el proceso de cicatrización e inflamación reducida cuando se implantan dichos dispositivos. De acuerdo con el documento US 6,737,447, un revestimiento para dispositivos médicos provee el suministro de óxido nítrico usando nanofibras de diolato de poli (etilenimina) diazenio lineal. El diolato de poli (etilenimina) diazenio lineal libera el óxido nítrico (NO) de manera controlada. Sin embargo, el significado de "controlado" en el contexto del documento US 6,737,447 únicamente está dirigido al hecho de que se eluye el óxido nítrico desde el revestimiento durante un periodo de tiempo; es decir, que el óxido nítrico no se eluya en su totalidad de una sola vez. Por consiguiente, la interpretación de "controlado" con respecto al documento US 6,737,447, es diferente del significado de "regulación" en la presente invención. En una modalidad de la presente invención se provee un polímero que eluye NO, tal como las polialquileniminas, tales como L-PEI (polietilenimina lineal) , B-PEI (polietilenimina ramificada, (PEI-C (polietilenimina-celulosa) y/o se combina, con el líquido microencapsulado, tal como agua o un líquido que contenga agua, de acuerdo con la figura 1. La figura 1 muestra una microcápsula 100, que comprende una costra 101 y un líquido 102 microencapsulado, tal como agua o un líquido que contiene agua. Esto se puede hacer, por ejemplo, mediante la fabricación primeramente de las microcápsulas que contengan agua o un líquido que contenga agua, de una manera acorde con el estado de la técnica. Estas microcápsulas pueden ser formadas luego a una película, una cinta, una vaina, etc. Estas microcápsulas, en forma de una película, una cinta, una vaina, etc., son aplicadas entonces sobre el polímero que eluye NO, de acuerdo con la figura 6, que es una vista en planta de un polímero que eluye NO y una película, etc., de microcápsulas; y la figura 7, que es una sección de la configuración de la figura 6. La aplicación de las microcápsulas sobre el polímero que eluye NO puede efectuarse, por ejemplo, mediante pegamento, tal como un patrón o diseño de pegamento, o bien hilando el polímero que eluye el NO sobre dichas microcápsulas. De esa manera se fabrica un dispositivo o un sistema que comprende un polímero que eluye NO y agua microencapsulada o un líquido que contiene agua, microencapsulado. Dicho dispositivo puede ser, por ejemplo, cualquier dispositivo seleccionado del grupo que incluye: parches, ungüentos, cintas para tratamiento cosmético; cintas, condones, parches, láminas para el tratamiento de heridas o infecciones en la cavidad oral, parches, medias, condones para el tratamiento de onicomicosis; parches, medias, cintas, láminas para el tratamiento y/o la prevención de neuropatías, tales como neuropatía diabética, úlceras diabéticas, trastornos vasoconstrictores y macroangiopatías ; condones, láminas, parches para el tratamiento de trastornos rectales, tales como fisuras, úlceras, hemorroides y espasmos del músculo elevador; dispositivos para el tratamiento localizado de complicaciones gástricas y gastrointestinales, tales como: úlcera gástrica; condón/vaina, cinta/revestimiento, fibras, nanopartículas o microesferas para el cuidado de heridas; dispositivos para la prevención de infecciones y la obtención de efectos antitrombóticos; materiales alimentarios o alimentos; y parches, etc., para el tratamiento previo de un área, antes de la inserción de un catéter, venflone, etc. Dicho dispositivo, por ejemplo, puede ser cualquiera de los que están mencionados en las solicitudes de patente europea en trámite: 04029796.2, 05006474.0, 05002937.0, 05002935.4, 05002934.7, 05002933.9, 05006495.5, 05006489.8, 05011785.2 y 05011786.0; dichas solicitudes de patente europea en trámite se basan en invenciones hechas por el inventor de la presente, y dichas solicitudes en trámite quedan integradas en la presente solicitud por medio de estas referencias. Por supuesto, en otras modalidades de la presente invención, el líquido contenido en las microcápsulas puede ser cualquier otro donador de protones, tal como agua, fluidos del cuerpo (sangre, linfa, bilis, etc.); alcoholes (metanol, etanol, propanoles, butanoles, pentanoles, hexanoles, fenoles, naftoles, polioles, etc.); reguladores ácidos acuosos (fosfatos, succinatos, carbonatos, acetatos, formiatos, propionatos, butiratos, ácidos grasos, aminoácidos, etc.); o cualesquiera combinaciones de éstos, o cualquier otro solvente polar, que tenga la capacidad de iniciar y producir la elución del NO desde los polímeros que eluyen NO.

En otra modalidad se puede incorporar en el dispositivo una sustancia que cambie de color al quedar en contacto con el agua. De esa manera, cuando se rompen las cápsulas de agua o la bolsa de agua, el material cambia de color, indicando de esa manera que está activado el material . En otra modalidad de la presente invención, el dispositivo o sistema únicamente permite la elución del NO en una dirección. En esta clase de modalidad, un lado del dispositivo tiene baja permeabilidad, o carece sustancialmente de permeabilidad al óxido nítrico. Esto se puede obtener aplicando un material, a un lado del dispositivo de acuerdo con la invención, que no sea permeable al NO. Se pueden seleccionar dichos materiales del grupo que comprende: plásticos comunes, tales como fluoropolímeros, polietileno, polipropileno, poliacrilonitrilo, poliuretano, acetatos de polivinilo, ácidos polilácticos, almidón, celulosa, polihidroxialcanoatos, poliésteres, policaprolactona, alcohol polivinílico, poliestireno, poliéteres, policarbonatos, poliamidas, poli (ácido acrílico), carboximetilcelulosa (CMC) , polímeros a base de proteína, gelatina, polímeros biodegradables, algodón y látex, o cualesquiera combinaciones de ellos. Esta modalidad también es fácil de fabricar como polímero que eluye NO, por ejemplo se puede electrohilar o hilar en chorro de gas L-PEI (o polímero que eluye óxido nítrico y material portador, que se explicará con mayor detalle más adelante) sobre la superficie del dispositivo de acuerdo con la invención, de, por ejemplo, los plásticos mencionados, látex o algodón. En otra modalidad más se provee el dispositivo con una membrana que es permeable al óxido nítrico, en un primer lado del dispositivo, y con otra membrana, que tiene baja permeabilidad al óxido nítrico o que carece sustancialmente de permeabilidad al óxido nítrico, en un segundo lado del dispositivo. Esta modalidad provee la posibilidad de dirigir la elución a dicho primer lado del dispositivo, mientras que se previene la elución del óxido nítrico, de manera sustancial, desde el segundo lado. De esa manera llegará una mayor cantidad de óxido nítrico al área de destino que se va a tratar. Se puede obtener la activación del polímero que eluye óxido nítrico poniendo en contacto el polímero con un donador de protones adecuado. En una modalidad se puede seleccionar el donador de protones del grupo que comprende: agua, fluidos del cuerpo (sangre, linfa, bilis, etc.), alcoholes (metanol, etanol, propanoles, butanoles, pentanoles, hexanoles, fenoles, naftoles, polioles, etc.); reguladores ácidos acuosos (fosfatos, succinatos, carbonatos, acetatos, formiatos, propionatos, butiratos, ácidos grasos, aminoácidos, etc.), o cualesquiera combinaciones de ellos. Al añadir un agente tensioactivo al donador de protones, se puede facilitar la humectación del dispositivo. El agente tensioactivo disminuye la tensión superficial, y el fluido activador es transportado fácilmente a través del dispositivo . Otra modalidad de la presente invención comprende mezclar el polímero que eluye óxido nítrico, o una mezcla del polímero que eluye óxido nítrico y un material portador, con un agente absorbente. Esta modalidad provee la ventaja de una elución acelerada del óxido nítrico, puesto que el polímero, o la mezcla de polímeros, por medio del agente absorbente, puede captar el fluido activador, tal como agua o un fluido del cuerpo, de manera mucho más rápida. En un ejemplo se mezcla 80 por ciento (en peso/peso) de agente absorbente con el polímero que eluye óxido nítrico, o la mezcla de polímero que eluye óxido nítrico y el material portador; y en otra modalidad se mezcla de 10 a 50 por ciento (en peso/peso) de agente absorbente con el polímero que eluye óxido nítrico o la mezcla de polímero que eluye óxido nítrico y material portador. Puesto que se activa la elución del óxido nítrico mediante un donador de protones, tal como agua, puede ser ventajoso mantener el polímero que eluye óxido nítrico, o la mezcla de polímero que eluye óxido nítrico y material portador, en contacto con ese donador de protones. Si una indicación requiere de una elución de óxido nítrico durante un periodo de tiempo prolongado, es ventajoso un sistema que presente la posibilidad de mantener el donador de protones en contacto con el polímero que eluye óxido nítrico, o con la mezcla de polímero que eluye el óxido nítrico y el material portador. Por consiguiente, en otra modalidad adicional de la presente invención, se puede regular la elución del óxido nítrico añadiendo un agente absorbente. El agente absorbente absorbe el donador de protones, tal como el agua, y mantiene el donador de protones en contacto íntimo con el polímero que eluye el óxido nítrico durante periodos prolongados de tiempo. Se puede seleccionar dicho agente absorbente del grupo que comprende: poliacrilatos, óxido de polietileno, carboximetilcelulosa y celulosa microcristalina; algodón y almidón. Este agente absorbente también puede ser usado como un agente de relleno. En ese caso, el agente de relleno puede dar al polímero que eluye óxido nítrico, o a la mezcla del polímero que eluye el óxido nítrico y el material portador, una textura deseada. Se puede aplicar entonces el dispositivo o sistema sobre un área de destino sobre la que se desea la exposición del NO. Dicha área de destino, por ejemplo, puede estar localizada en un órgano de animal, tal como la piel, una membrana mucosa, etc., o cualquier otra área mencionada y/o descrita en las solicitudes de patente europea en trámite mencionadas más atrás. Cuando se aplica el dispositivo o sistema sobre el área de destino se comprime o aprieta el dispositivo o sistema. Dicha compresión o apretamiento da por resultado la ruptura de las microcápsulas. De esa manera se expone el polímero que eluye NO al agua o al líquido que contiene agua, y se inicia la elución del NO desde el polímero que eluye NO, sobre el área de destino. En otras modalidades de la presente invención se libera el líquido que se encuentra dentro de las microcápsulas calentando o sometiendo a esfuerzo cortante las microcápsulas, hasta que se rompan las microcápsulas. Se puede usar la elución del NO desde el polímero para cualquier propósito imaginable, tal como para obtener un efecto antimicrobiano y/o antiviral, un efecto vasodilatador, un efecto antifungal, etc. En otra modalidad de la presente invención se fabrican las microcápsulas que contienen agua o un líquido que contiene agua, de una manera acorde con el estado de la técnica. Estas microcápsulas a continuación son cubiertas con un polímero que eluye NO, de acuerdo con lo anterior. El cubrimiento de las microcápsulas, por ejemplo, se efectúa hilando el polímero que eluye NO sobre las microcápsulas que contienen agua o un líquido que contenga agua, de acuerdo con la figura 2, en la que un polímero 103 que eluye NO encierra una microcápsula 101. Cuando se comprime la partícula combinada 200, o se rompe de cualquier otra manera, el líquido, tal como agua o un líquido que contiene agua, quedará en contacto con el polímero 103 que eluye NO y, de esa manera, se inicia la elución del NO. Las partículas 200, por ejemplo, pueden constituir una película, una vaina, una cinta, etc., tal como está ilustrado en la figura 4. La hilatura, por ejemplo, puede efectuarse por medio de hilatura en aire, electrohilatura, hilatura en gas, hilatura en húmedo, hilatura en seco, hilatura en fusión o hilatura de gel. De esa manera se pueden fabricar las microcápsulas cubiertas con el polímero que eluye NO. En otras modalidades de la invención se puede mezclar el polímero que eluye NO y se puede fabricar junto con otros materiales adecuados, tales como: polietileno, polipropileno, poliacrilonitrilo, poliuretano, acetatos de polivinilo, ácidos polilácticos, almidón, celulosa, polihidroxialcanoatos, poliésteres, policaprolactona, alcohol polivinílico, poliestireno, poliéteres, policarbonatos, poliamidas, poliolefinas, poli (ácido acrílico), carboximetilcelulosa (CMC) , polímeros a base de proteína, gelatina, polímeros biodegradables, algodón y látex, o cualquier combinación de ellos. Se puede integrar el polímero que eluye NO en cualquiera de esos materiales, se puede hilar junto con ellos o se puede hilar encima de ellos, en todas las modalidades de la presente invención. En esas modalidades se regula la elución del NO, por ejemplo, disminuyendo la velocidad de elución, por medio de los materiales mezclados. En una modalidad de la invención, el polímero que eluye NO está en forma de nanopartículas o de microesferas. Esas nanopartículas o esas microesferas pueden ser formadas a partir de los polímeros que eluyen NO, moliendo o dividiendo de cualquier otra manera las fibras poliméricas hiladas, a partes pequeñas . En otra modalidad del dispositivo o sistema, el dispositivo o sistema puede ser fabricado en forma de una cinta o revestimiento de poliuretano o de polietileno. Esta cinta o este revestimiento de poliuretano puede ser envuelto con facilidad alrededor del área de destino que se va a tratar, o puede aplicarse sobre ella. Por lo menos el lado que mira hacia el cuerpo puede estar cubierto con las nanopartículas o microesferas o nanofilamentos que eluyen el NO, del polímero que eluye NO. El cubrimiento de las nanopartículas o microesferas o nanofilamentos que eluyen el NO del polímero que eluye NO, a su vez, está cubierto con las microcápsulas que contienen agua o un líquido que contiene agua. Cuando esas partículas o filamentos quedan en contacto con el agua, la humedad o el líquido que contiene agua, que se encuentra dentro de las microcápsulas, después que se han comprimido o apretado las microcápsulas hasta romper las microcápsulas, y se deja salir el agua o el líquido que contiene agua que estaba dentro de las microcápsulas, el polímero que eluye NO comienza a eluír el NO. La perfusión de sangre y la vasodilatación dilatadas que se pueden obtener del dispositivo o sistema, en otra modalidad de la presente invención pueden dar por resultado un efecto mejorado cuando se combinan con otros productos que comprendan componentes activos. De esta manera, el efecto sinergístico del NO y otros componentes cicatrizantes de heridas o antimicrobianos, antiinflamatorios o antivirales, está dentro del alcance de la presente invención. Estas fibras, nanopartículas o microesferas, en una modalidad, pueden ser formadas a partir de los polímeros que eluyen NO, comprendidos en la presente invención, por ejemplo: polialquileniminas, como L-PEI (polietilenimina lineal), B-PEI (polietilenimina ramificada) y PEI-C (polietilenimina-celulosa) , y dichos polímeros tienen la ventaja de ser biocompatibles. También pueden ser encapsulados en cualquier material adecuado, tal como: polietileno, polipropileno, poliacrilonitrilo, poliuretano, acetatos de polivinilo, ácidos polilácticos, almidón, celulosa, polihidroxialcanoatos, poliésteres, policaprolactona, alcohol polivinílico, poliestireno, poliéteres, policarbonatos, poliamidas, poliolefinas, poli (ácido acrílico) , carboximetilcelulosa (CMC) , polímeros a base de proteína, gelatina, polímeros biodegradables, algodón y látex, o cualesquiera combinaciones de ellos. En el contexto de esta modalidad, se pretende que se interprete el término "encapsular" como fijar el polímero que eluye el óxido nítrico en una matriz tridimensional, tal como una espuma, una película, una esterilla no tejida de nanofibras, fibras u otros materiales que tengan la capacidad de fijar el polímero que eluye NO, o de encerrar el polímero que eluye óxido nítrico, en cualquier material adecuado. Así, el término "encapsular", en esta modalidad, no debe confundirse con los términos "microencapsular" ni "microencapsulación" , usados en la descripción de la presente invención. En otra modalidad se mezclan fibras, nanopartículas o microesferas de un polímero que eluye NO con microcápsulas que contienen agua o un líquido que contiene agua, de acuerdo con la figura 3, en la que se mezclan fibras, nanopartículas o microesferas 200 de un polímero que eluye NO, con las microcápsulas 100. A continuación, por ejemplo, se aplica la mezcla 300 sobre un material portador, tal como una cinta de polietileno o de cualquier otro material portador. De esta cinta se construyen parches, láminas o similares; y luego se aplican los parches, las láminas o similares, sobre el área de destino en la que se desea la elución del NO. También es posible producir una película, una cinta, etc., directamente de la mezcla de fibras, nanopartículas o microesferas 200 y las microcápsulas 100. En otra modalidad más, de acuerdo con la figura 6 y la figura 7 se forman las microcápsulas que contienen agua o un líquido que contiene agua, a una película, una cinta o una vaina 602. Posteriormente se une con pegamento una película, una cinta o una vaina de un polímero 601 que eluye NO, sobre la película, la cinta o la vaina de microcápsulas 602, que contiene agua o que contiene líquido que contiene agua. De preferencia se adhiere con pegamento la película, cinta o vaina del polímero 601 que eluye NO sobre la película, cinta o vaina de las microcápsulas que contienen agua o un líquido que contiene agua, de manera que se forme un patrón. El patrón obtenido incluye espacios en las que no hay pegamento, y en dichos espacios se transportará el agua o el líquido que contiene agua, hasta el polímero que eluye NO, una vez que se rompan las microcápsulas por compresión o apretamiento. Cuando el agua o el líquido que contiene agua queda en contacto con el polímero que eluye NO, se inicia la elución del NO. De esa manera, se puede aplicar la combinación de película, cinta o vaina de microcápsulas que contienen agua o que contienen un líquido que contiene agua, y el polímero que eluye NO, sobre un área de destino, tal como en la figura 8. Posteriormente se comprime o aprieta la combinación, lo que da por resultado que el área de destino quede expuesta al NO. En otra modalidad más, se hila directamente el polímero que eluye NO sobre la película, la cinta o la vaina de microcápsulas que contienen agua o que contienen el líquido que contiene agua, de acuerdo con la figura 5; en la que se hilan las fibras 501 de un polímero que eluye NO sobre las microcápsulas 100. Se puede aplicar la combinación de película, cinta o vaina de microcápsulas que contienen agua o un líquido que contiene agua, y el polímero hilado que eluye NO, sobre un área de destino. Posteriormente se comprime o se aprieta la combinación, lo que da por resultado que el área de destino queda expuesta al NO. En otra modalidad más de la presente invención se provee en el dispositivo o sistema un indicador de activación. Este indicador de activación indica cuando se han roto satisfactoriamente las microcápsulas; por consiguiente, cuando el polímero que eluye NO está sometido a suficiente agua o líquido que contiene agua, para eluír una cantidad eficiente de NO. Este indicador de actividad, por ejemplo, puede ser obtenido coloreando el agua o el líquido que contiene agua, que está atrapado dentro de las microcápsulas. Cuando se rompen las microcápsulas escapa el agua coloreada o el líquido coloreado que contiene agua, de las microcápsulas, y el color es visualizado, al mismo tiempo que humecta eficientemente el polímero que eluye NO. Otra manera de obtener un indicador de activación es seleccionar una fabricación de las microcápsulas en un material, o seleccionar un espesor de pared de dichas microcápsulas, que creen un sonido cuando se rompan las microcápsulas. También es posible mezclar un aroma en el agua o en el líquido que contiene agua, contenidos en las microcápsulas. Esto da por resultado que el usuario del dispositivo o sistema pueda oler el aroma cuando el agua o el líquido que contiene agua escapen de las microcápsulas después de haberlas roto. El NO liberado incluso puede aumentar sinergéticamente esta impresión de aroma por sí mismo o por influencia sobre los órganos sensores del aroma, por ejemplo, por su vasodilatación. En otra modalidad de la presente invención, el dispositivo o sistema únicamente permite la elución del NO en una dirección. En esta clase de modalidad, un lado del dispositivo de acuerdo con la invención no es permeable al NO. Esto se puede lograr aplicando un material, a un lado del dispositivo de acuerdo con la invención, que no sea permeable al NO. Dichos materiales pueden ser seleccionados del grupo que comprende plásticos comunes, tales como polietileno, poliuretano, etc. Esta modalidad también es fácil de fabricar, ya que el polímero que eluye el NO, por ejemplo, las nanofibras de L-PEI, pueden ser electrohiladas o hiladas en chorro de gas, sobre la superficie del dispositivo de acuerdo con la invención, por ejemplo, los plásticos mencionados, látex o algodón.

En otra modalidad adicional de la presente invención, el dispositivo o sistema que eluye NO está actuando como un potenciador para parches que eluyen fármacos, por ejemplo, sustancias farmacéuticas, vitaminas, nicotina, nitroglicerina, fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAID) , tales como diclofenac, ibuprofén, aspirina, naproxén, inhibidores de COX-2, trisalicilato de colina-magnesio, diflunisal, salsalate, fenoprofén, flurbiprofén, cetoprofén, oxaprozín, indometacina, sulindac, tolmetín, meloxicam, piroxicam, meclofenamato, ácido mefenámico, nabumetona, etodalac, cetorolac, celecoxib, valdecoxib y rofecoxib; esteroides, tales como cortisona, prednisona, metilprednisolona, prednisolona, vitamina D, estrógeno, colesterol, beclometasona, fluisolide, fluticasona, triamcinolona, desonide, clobetasol, alclometasol , desoximetasona, betametasona, halcinonide y dexametasona; aliviadores de dolor, tales como motrina, feldeno, naprosin, lidocaína y prilocaína, y otras sustancias, tales como indinavirsulfato, finasteride, aprepitant, montelukast sódico, alendronato de sodio, rofecoxib, benzoato de rizatriptán, simvastatin, finasteride, ezetimibe, acetato de caspofungina, ertapenem sódico, clorhidrato de dorzolamida, maleato de timolol, losartán potásico y clorhidrrotiazida, etc. Esta modalidad presenta un dispositivo que tiene la ventaja de combinar dos tratamiento, lo que tiene valor importante, en un solo tratamiento. Por consiguiente, cuando se usa el dispositivo o sistema como una aplicación médica, dicho dispositivo o sistema puede alcanzar un efecto sinergístico, cuando se eluye NO desde el dispositivo o sistema. El NO tiene un efecto vasodilatador sobre la región en la que actúa el dispositivo que tiene el compuesto de combinación. El tejido vasodilatado es más susceptible a ciertas medicaciones y, por lo tanto, es tratado más fácilmente por las preparaciones médicas, e incluso el NO tiene además un efecto antiinflamatorio, un efecto antibacteriano, etc. Por consiguiente, se provee un tratamiento sorprendentemente efectivo e inesperado. El dispositivo o sistema eluye el óxido nítrico (NO) desde el polímero de elución, en una dosis terapéutica. El dispositivo eluye el óxido nítrico (NO desde el polímero de elución en una dosis terapéutica, tal como entre 0.001 y 5000 ppm, por ejemplo, 0.01 a 3000 ppm, tal como de 0.1 a 1000 ppm, tal como 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 o 100 ppm. La concentración puede variar ampliamente, dependiendo de donde se mida la concentración. Si se mide la concentración cerca del polímero que eluye NO real, la concentración puede ser de hasta miles de ppm; mientras que la concentración dentro del tejido, en ese caso, con frecuencia es considerablemente inferior, tal como entre 1 y 1000 ppm. En las modalidades de la presente invención puede ser adecuado controlar o regular el lapso de tiempo de liberación del NO desde el dispositivo de acuerdo con la invención. Se puede obtener esto integrando otros polímeros o materiales en dicho dispositivo. Estos polímeros o materiales pueden ser seleccionados de cualquier material o polímero adecuado, tal como polietileno, polipropileno, poliacrilonitrilo, poliuretano, acetatos de polivinilo, ácidos polilácticos, almidón, celulosa, polihidroxialcanoatos, poliésteres, policaprolactona, alcohol polivinílico, poliestireno, poliéteres, policarbonatos, poliamidas, poliolefinas, poli (ácido acrílico) , carboximetilcelulosa (CMC) , polímeros a base de proteína, gelatina, polímeros biodegradables, algodón y látex, o cualesquiera combinaciones de ellos. Los polímeros que eluyen NO que se encuentran en el dispositivo o sistema pueden ser combinados con plata, tal como plata hidroactivada . La integración de la plata en los dispositivos da un refuerzo extra al proceso de cicatrización. De preferencia se puede desprender la plata de los dispositivos en forma de iones plata. La integración de la plata en el dispositivo puede presentar varias ventajas. Un ejemplo de dichas ventajas es que la plata puede mantener el dispositivo libre en sí mismo de bacterias o virus, mientras el polímero que eluye el óxido nítrico eluye la dosis terapéutica de óxido nítrico al sitio de destino . Se puede fabricar el dispositivo o sistema, por ejemplo, electrohilando L-PEI u otros polímeros que comprendan L-PEI, o que estén formados en combinación con L-PEI. Se carga el L-PEI a un voltaje característico, y se libera un chorro fino de L-PEI como un haz de fibras de polímero L-PEI. Este chorro de fibras de polímero puede ser dirigido a una superficie que se va a tratar. La superficie que se va a tratar puede ser, por ejemplo, cualquier material adecuado. Las fibras electrohiladas de L-PEI se fijan entonces sobre el material y forman un revestimiento/capa de L-PEI sobre el dispositivo de acuerdo con la invención. Por supuesto es posible electrohilar los otros polímeros que eluyen NO, de acuerdo con lo anterior, sobre el dispositivo de acuerdo con la invención, al mismo tiempo que se permanece dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad, los polímeros que eluyen NO son electrohilados de tal manera que se puedan obtener fibras de polímero puro que eluye NO. También está dentro del alcance de la presente invención electrohilar un polímero que eluye NO junto con otro u otros polímeros adecuados. También está dentro del alcance de la presente invención hilar en corriente de gas, hilar en seco, hilar en húmedo, hilar en fusión, hilar gel o hilar en aire, los polímeros que eluyen NO sobre una película de agua microencapsulada o de líquido que contiene agua, microencapsulado, o una combinación de agua microencapsulada o líquido que contiene agua, microencapsulado, y cualquier polímero que eluye NO o que no eluya NO. El proceso de fabricación presenta las ventajas de una gran superficie de contacto de las fibras de polímero que eluye NO, con el área que va a ser cubierta con el polímero que eluye NO, el uso efectivo del polímero que eluye NO, y una manera de producir el dispositivo o sistema, a un costo conveniente . En lo que sigue se describen algunos usos potenciales de la presente invención: Un método para tratar un órgano animal, que comprende: aplicar un dispositivo o sistema que comprende un polímero que eluye óxido nítrico (NO) , configurado para eluír una dosis terapéutica de óxido de nitrógeno (NO) cuando se usa para dicho tratamiento, y microcápsulas que contienen agua o un líquido que contiene agua; romper las microcápsulas para poner en contacto el agua o el líquido que contiene agua, con el polímero que eluye el NO, y exponer de esa manera dicho órgano al óxido nítrico, cuando el polímero que se está usando eluya el óxido de nitrógeno (NO) , eluyendo una dosis terapéutica de óxido nítrico a partir del polímero que eluye óxido nítrico, al sitio de tratamiento. El método acorde con lo anterior, en el que el sitio de dicha al menos una herida es: la cabeza, la cara, el cuello, un hombro, la espalda, un brazo, una mano, el estómago, los genitales, un muslo, una pierna o un pie de un animal, tal como un humano, de un cuerpo; y donde dicho método comprende aplicar un dispositivo, acorde con lo anterior, a dicha cabeza, cara, cuello, hombro, espalda, brazo, mano, estómago, genitales, muslo, pierna o pie, para dicha exposición. El uso de óxido nítrico (NO) a una dosis terapéutica, para el tratamiento terapéutico y/o la prevención en por lo menos una parte de un órgano. Se puede implementar la invención en cualquier forma adecuada. Los elementos y los componentes de las modalidades de acuerdo con la invención pueden ser implementados físicamente, funcionalmente y logísticamente, de cualquier manera adecuada. En realidad, se puede implementar la funcionalidad en una sola unidad, en una pluralidad de unidades o como parte de otras unidades funcionales.

Aun cuando se ha descrito la presente invención, en lo que antecede, con referencia a modalidades específicas, no se pretende que esté limitada a la forma específica que se expone aquí. Más bien la invención únicamente está limitada por las reivindicaciones que vienen a continuación, y son igualmente posibles otras modalidades además de las especificadas en lo que antecede, dentro del alcance de esas reivindicaciones que vienen más adelante. En las reivindicaciones, los términos "comprende" o "que comprende" no excluyen la presencia de otros elementos o pasos. Adicionalmente, aunque esté mencionado individualmente, se puede implementar una pluralidad de medios, elementes o métodos. Aún más, si bien pueden estar incluidos aspectos individuales en diferentes reivindicaciones, éstos posiblemente puedan ser combinados ventajosamente, y la inclusión en diferentes reivindicaciones no implica que no sea factible una combinación de aspectos y/o que no sea ventajosa. Adicionalmente, las referencias en singular no excluyen la pluralidad. Los términos "un", "una", "primero", "segundo", etc., no dejan fuera la pluralidad. Están provistos signos de referencia en las reivindicaciones meramente como un ejemplo de aclaración, y no se debe considerar como limitación al alcance de las reivindicaciones, de ninguna manera.

Claims (41)

REIVINDICACIONES

1.- Un dispositivo médico que comprende un polímero que eluye óxido nítrico (NO) , configurado para la elución de óxido nítrico (NO) desde él cuando hay un contacto entre un donador de protones y el polímero que eluye óxido nítrico

(NO) ; donde el dispositivo está adaptado para ser aplicado sobre un área de destino, sobre la que se desea la exposición al óxido nítrico (NO), y donde dicho dispositivo está seleccionado de: un parche, un ungüento, una cinta, una media, un condón o una lámina, caracterizado porque: está provisto dicho dispositivo de un donador de protones, configurado para hacer dicho contacto, y que está microencapsulado en microcápsulas; y en donde: las microcápsulas, en las que está contenido el donador de protones, están dispuestas para liberar por lo menos parte del donador de protones, después de la ruptura de las microcápsulas; y las microcápsulas están dispuestas de tal manera que el donador de protones, cuando es liberado después de la ruptura, hace contacto por lo menos parcialmente con el polímero que eluye óxido nítrico (NO) , de manera que se inicie la elución del óxido nítrico (NO) desde el polímero que eluye óxido nítrico (NO) ; con lo que se provee la elución del óxido nítrico (NO desde el polímero que eluye óxido nítrico (NO), en el uso de dicho dispositivo. 2. - El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 1, en el que el polímero que eluye óxido nítrico (NO) comprende grupos diolato de diazenio, grupos S-nitrosilados y grupos O-nitrosilados, o cualquier combinación de ellos.

3. - El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en el que el polímero que eluye óxido nítrico (NO) es L-PEI (polietilenimina lineal) , cargada con óxido nítrico a través de los grupos diolato de diazenio, los grupos S-nitrosilado o los grupos O-nitrosilado, o cualquier combinación de ellos.

4.- El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 1, 2 o 3, en el que el polímero que eluye óxido nítrico está seleccionado del grupo que comprende : aminocelulosa, aminodextranos , quitosán, quitosán aminado, polietilenimina, PEI-celulosa, polipropilenimina, polibutilenimina, poliuretano, poli (espermato de butanodiol), poli (iminocarbonato) , polipéptido, carboximetilcelulosa (CMC), poliestireno, poli (cloruro de vinilo) y polidimetilsiloxano, o cualesquiera combinaciones de éstos; y dichos polímeros mencionados, injertados en un esqueleto inerte, tal como un esqueleto de polisacárido o un esqueleto celulósico .

5.- El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3 o 4, en el que el donador de protones está seleccionado del grupo que comprende: agua, sangre, linfa, bilis, metanol, etanol, propanoles, butanoles, pentanoles, hexanoles, fenoles, naftoles, polioles, fosfatos, succinatos, carbonatos, acetatos, formiatos, propionatos, butiratos, ácidos grasos y aminoácidos, o cualesquiera combinaciones de ellos.

6.- El dispositivo método de conformidad con la reivindicación 1, en el que el donador de protones microencapsulado está microencapsulado en microcápsulas de formaldehído y gelatina.

7. - El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 1, en el que dicho dispositivo comprende una película que comprende el donador de protones microencapsulado en las microcápsulas; donde el polímero que eluye NO está hilado sobre dicha película.

8.- El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 1, en el que el dispositivo comprende el polímero que eluye NO, mezclado con las microcápsulas que contienen el donador de protones.

9.- El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 8, en el que el polímero que eluye NO, configurado para eluír el NO, está provisto en forma de fibras, nanopartículas y/o microesferas.

10.- El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 1, en el que el polímero que eluye NO está provisto en forma de una película, una vaina o una cinta, que está fijada sobre una película, una vaina o una cinta que comprende el donador de protones microencapsulado en las microcápsulas .

11.- El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 1, en el que el polímero que eluye NO comprende una amina secundaria en un esqueleto, o una amina secundaria como un apéndice.

12. - El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 11, en el que un ligando positivo está localizado en un átomo de carbono vecino a la amina secundaria .

13. - El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 1, que comprende un agente absorbente.

14. - El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 13, en el que el agente absorbente está seleccionado del grupo que comprende: poliacrilato, óxido de polietileno, carboximetilcelulosa (CMC) , celulosa microcristalina, algodón o almidón, o cualesquiera combinaciones de ellos.

15.- El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 1 o 13, que comprende un catión para estabilizar el polímero que eluye óxido nítrico.

16.- El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 15, en el que dicho catión está seleccionado del grupo que comprende: Na+, K+, Li+, Be2+, Ca2+, Mg2+, Ba2+, y/o Sr2+, o cualesquiera combinaciones de ellos.

17.- El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 10, en el que la fijación está efectuada con pegamento.

18.- El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 17, en el que el pegamento está aplicado en un patrón que permite que el donador de protones que se encuentra dentro de las microcápsulas, quede en contacto con el polímero que eluye NO, después que se rompan dichas microcápsulas .

19.- El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 1, en el que dicho dispositivo está provisto de un indicador de activación.

20.- El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 19, en el que el indicador de activación tiene la forma de un indicador de color, un indicador de aroma y/o un indicador de sonido.

21.- El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 1, en el que un lado del dispositivo tiene baja permeabilidad, o carece sustancialmente de permeabilidad, respecto al óxido nítrico.

22. - El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 21, en el que el dispositivo está provisto de una membrana, que es permeable al óxido nítrico, en un primer lado del dispositivo; y otra membrana, que tiene baja permeabilidad, o que carece sustancialmente de permeabilidad al óxido nítrico, en un segundo lado del dispositivo.

23.- Un proceso de fabricación para un dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende: seleccionar una pluralidad de partículas poliméricas que eluyen óxido nítrico (NO), que incluyen: nanofibras, nanopartículas o microesferas; microencapsular un donador de protones para formar microcápsulas que contienen dicho donador de protones ; aplicar las microcápsulas sobre el polímero que eluye óxido nítrico (NO), para formar el dispositivo.

24. - El proceso de fabricación de conformidad con la reivindicación 23, que comprende adicionalmente: seleccionar el polímero que eluye óxido nítrico (NO) , de manera tal que esté configurado para eluír una dosis terapéutica de óxido nítrico (NO) ; seleccionar un material portador; dicho material portador está configurado para regular y controlar la elución de la dosis terapéutica de óxido nítrico (NO) ; incorporar el polimero que eluye NO con el material portador, en un material que eluye óxido nítrico (NO, de manera que el material portador , al utilizar el dispositivo, regule y controle la elución de la dosis terapéutica de óxido nítrico (NO) ; y desplegar el material que eluye óxido nítrico a una forma adecuada, o como un revestimiento sobre un portador, para formar por lo menos parte del dispositivo; de manera que el dispositivo esté configurado para exponer un sitio de destino terapéutico al óxido nítrico, cuando el polímero que eluye NO, en el uso, eluye el óxido nítrico (NO) .

25.- El proceso de fabricación de conformidad con la reivindicación 24, en el que seleccionar el polímero que eluye óxido nítrico (NO) comprende seleccionar una pluralidad de partículas poliméricas que eluyen óxido nítrico (NO) , de preferencia nanofibras, nanopartículas o microesferas.

26.- El proceso de fabricación de conformidad con la reivindicación 24 o 23, en el que incorporar el polímero que eluye NO con el material portador comprende integrar el polímero que eluye NO en el material portador; hilar el polímero que eluye NO junto con el material portador, o hilar el polímero que eluye NO encima del material portador, a fin de definir previamente las características de elución de óxido nítrico, del dispositivo.

27.- El proceso de fabricación de conformidad con la reivindicación 23, que comprende adicionalmente integrar plata en el dispositivo.

28.- El proceso de fabricación de conformidad con la reivindicación 23, que comprende adicionalmente microencapsular el donador de protones en las microcápsulas, antes de desplegar el polímero que eluye óxido nítrico (NO) .

29.- El proceso de fabricación de conformidad con la reivindicación 23, en el que la aplicación comprende engomar con patrón o hilar el polímero que eluye NO sobre las microcápsulas .

30.- El proceso de fabricación de conformidad con la reivindicación 23, que comprende formar las microcápsulas a una primera película, cinta o vaina; formar una segunda película, cinta o vaina que comprende el polímero que eluye NO; y pegar la primera película, cinta o vaina de microcápsulas, a la segunda película, cinta o vaina que comprende el polímero que eluye NO.

31.- El proceso de fabricación de conformidad con la reivindicación 30, en el que pegar comprende aplicar pegamento en patrón, de tal manera que se obtenga un patrón que incluye espacios libres de pegamento.

32. - El proceso de fabricación de conformidad con la reivindicación 23, que comprende formar las microcápsulas a una primera película, cinta o vaina, e hilar directamente un material que comprende el polímero que eluye NO sobre la película, cinta o vaina de microcápsulas que contienen un donador de protones.

33. - El proceso de fabricación de conformidad con la reivindicación 23, que comprende proveer un indicador de activación, configurado para indicar cuándo se rompen las microcápsulas, de tal manera que el polímero que eluye NO esté sometido al donador de protones para eluír el NO.

34. - El proceso de fabricación de conformidad con la reivindicación 33, en el que proveer un indicador de activación comprende proveer un agente colorante dentro de las microcápsulas.

35.- El proceso de fabricación de conformidad con la reivindicación 33, en el que proveer un indicador de activación comprende seleccionar un material para las microcápsulas, o seleccionar un espesor de pared de las microcápsulas, que creen un sonido cuando se rompan las microcápsulas .

36.- El proceso de fabricación de conformidad con la reivindicación 33, en el que proveer un indicador de activación comprende mezclar un material de aroma en las microcápsulas .

37.- El proceso de fabricación de conformidad con la reivindicación 33, en el que proveer un indicador de activación comprende proveer una sustancia que cambia de color cuando queda en contacto con el donador de protones .

38.- Un método para activar la elución de óxido nítrico (NO desde un dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo el dispositivo un polímero que eluye NO, configurado para eluír óxido nítrico (NO) desde él, cuando entra en contacto con un donador de protones, que comprende : disponer el polímero que eluye NO en las inmediaciones de las microcápsulas que contienen el donador de protones; y liberar el donador de protones rompiendo las microcápsulas para que el polímero que eluye NO haga contacto con el donador de protones.

39.- El método de conformidad con la reivindicación 38, en el que se lleva a cabo la ruptura con presión, esfuerzo cortante o calor.

40.- Un método para tratar un órgano de animal, que comprende aplicar un dispositivo o sistema médico que comprende un polímero que eluye óxido nítrico (NO) , configurado para eluír una dosis terapéutica de óxido de nitrógeno (NO) cuando se usa para dicho tratamiento; y microcápsulas que contienen un líquido que contiene un donador de protones, incluyendo agua o un líquido que contiene agua; romper las microcápsulas para poner en contacto el líquido que contiene el donador de protones, con el polímero que eluye NO; y exponer de esa manera el órgano a dicho óxido nítrico, cuando en el uso del polímero, eluye el óxido de nitrógeno (NO) eluyendo una dosis terapéutica de óxido nítrico desde el polímero que eluye el óxido nítrico, al sitio de tratamiento.

41.- El método de conformidad con la reivindicación 40, en el que el sitio de la al menos una herida es: una cabeza, una cara, un cuello, un hombro, una espalda, un brazo, una mano, un estómago, los genitales, un muslo, una pierna o un pie de un animal tal como un humano, de un cuerpo; y donde el método comprende aplicar un dispositivo de acuerdo con lo anterior, a dichos cabeza, cara, cuello, hombro, espalda, brazo, mano, estómago, genitales, muslo, pierna o pie, para dicha exposición.