JPH06504778A - 肺血管収縮及び喘息の治療法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 肺血管収縮及び喘息の治療法 発明の背景 本発明は、肺血管収縮の治療及び喘息の治療に関する。本発明は米国政府の支援 の下に行われ、本発明の権利の一部は米国政府が有する。

喘息は、正常な肺には影響を及ぼさない種々の刺激に応答して起こる、間欠性、 可逆的で広範囲の肺気道収縮を特徴とする慢性疾患である。米国人口における、 この疾患の有病率の推定値は３〜６パーセントの範囲である。

喘息の病因を究明するために、この疾患の３つの重要な特徴（慢性気道炎症、可 逆的気流閉塞、及び気管支の過剰反応性）に対する細胞学的及び生化学的基礎を 探求した。喘息性気道が正常な気道と異なる特徴として、気道機能の自律神経系 の制御、気管支平滑筋の収縮特性、または表面を覆っている上皮細胞の保全性に おける種々の異常が、理論的に示唆された・・・・正常な上皮は、単純な障壁と して以上の機能を有することを示唆する論証がある：上皮は、平滑筋を弛緩させ ることにより気道の開放性を能動的に維持する弛緩因子を発生すると思われる。

上皮が剥離すると弛緩因子の発生が減少するため、気管支の過剰反応性が引き起 こされるであろう。

（“八ｓｔｈｍａ”　、Ｃｈ、１４−ＩＩ　Ｉｎ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ａｍ ｅｒｉｃａｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｖｏｌ、２；　５ｃｉｅ獅狽■ ｆｌｃ　Ａｍｅｒｉｃａｎ、　Ｉｎｃ、；　１９８８．　ｐ、２．４）喘息の治 療に使用される薬物は、一般に以下の２つに分類される：コルチコステロイド及 びクロモリンのように主に炎症のインヒビタとして作用するもの、及び、テオフ ィリンとその派生物、ベータアト１ノナリン作動性アゴニスト、抗コリン作動性 薬物のように主として気管気管支平滑筋の弛緩剤として作用するもの。

このような気管支拡張薬のいくつかは経口投与されるが、他のものは一般に静脈 または皮下注射により投与されるか、または、エーロゾル化粉末（すなわち、細 かく破砕された固体を、空気などの気体中に懸濁した形で供給される）またはエ ーロゾル化された飛沫（細かい霧状で供給される）などの適当な形態の薬物の吸 入により投与される。間欠的な喘息発作を沈静化するかまたは阻止するために、 喘息患者は、用量の計測できる吸入器を用いて気管支拡張薬をよく自己投与する のである。

喘息発作中に起こる肺気道の挟小と概念的に類似して、血管収縮は、血管平滑筋 の収縮によって起こる可逆的な血管の挟小である。このような血管収縮は、循環 器系患部の異常な高血圧を生じ得る。

哺乳類の循環系は、体循環及び肺循環の２つの別個の系から成っており、これら は、それぞれ心臓の左側及び右側によって、互いに協力しながら血流が送り出さ れる。肺循環は、血液を肺に輸送し、ここで肺胞中の酸素及び炭酸ガス濃度を平 衡化することにより、酸素を受け取り二酸化炭素を放出する。次いで、酸素に富 む血液は心臓の左側に戻り、ここから体循環を経て全身に分配される。

成人ヒトの体循環系の平均全身動脈圧（“ＳＡＰ”）は、一般的には８０〜１０ ０ｍｍＨｇであり、平均肺循環動脈圧（“ＰＡＰ”）は、一般的には約１２〜１ ５ｍｍＨｇである。正常な肺毛細血管圧は、約７〜１０ｍｍＨｇである。間隙液 コロイド浸透圧（１４ｍｍＨｇ）及び血漿コロイド腫脹圧（２８ｍｍＨｇ）、及 び間隙遊離液圧（１〜８ｍｍＨｇ）を考慮すると、正常な肺は＋１ｍｍＨＨのネ ット平均濾過圧を有する（Ｇｕｙｔｏｎ、　Ｔｅｘｔｂｏｏｋ　ｏｆ　ＭｅｃＨ ｃａｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、　８ｔｈ　Ｅｄ、；　Ｖ、Ｂ、　５ａｕｎｄｅ ｒｓ　Ｃｏ、、　Ｐｈ１ｌａｄｅｌｐｈｌａ、　ＰＡ　（１９８１）、　ｐ、２ ９５）　ｏこのように圧力傾斜がほぼ平衡化しているため、健康な肺の肺胞には 体液が流入しない。そうでなければ、循環系から肺に体液が浸透する。

正常レベルを越えるＰＡＰの上昇を“肺高血圧“と呼ぶ。ヒトにおいては、ＰＡ Ｐが正常レベルを最低５〜１０ｍｍＨｇ上回った場合に肺高血圧という；正常レ ベルを５０〜１００ｍｍＨｇ上回るＰＡＰも報告されている。ＰＡＰが顕著しく 上昇した場合、毛細血管から血漿が肺間隙及び肺胞に流入する：肺にたまった体 液（肺水腫）により肺機能が低下し、ある場合には死に至ることもある。

肺高血圧は、急性の場合も慢性の場合もある。急性肺高血圧は、潜在的に可逆的 な現象であることが多く、一般に、低酸素症（高山病に見られるような）、アシ ド−シス、炎症、または肺塞栓症などの症状により引き起こされる肺血管平滑筋 の収縮が原因である。慢性肺高血圧は、肺血管の断面積の縮小に起因する肺血管 系における大きな構造的変化を特徴とする：これは、例えば、慢性低酸素症、血 管塞栓症、または未知の原因（特発性または原発性肺高血圧）に起因する。

肺高血圧は、例えば、成人呼吸ジストレス症候群（“ＡＲＤＳ”）及び新生児持 続性肺高血圧（“ＰＰＨＮ”）のような、ある種の生命を脅かす臨床的症状とＰ ＨＮ　（主に、妊娠全期間を経た小児がかかる疾患）の特徴は、肺血管抵抗の上 昇、高肺動脈圧、及び新生児の心臓における開存性動脈管と卵円孔を通る右左短 絡である。死亡率は１２〜５０％の範囲である。Ｆｏｘ、　Ｐｅｄｌａｔｒｌｃ ｓ　５９：２０５　（１９７７）；　Ｄｖｏｒｅｔｚ、　Ｐｅｄｌａｔｒｌｃｓ 　８４：ｌ　（１９８９）。肺高血圧は、′肺性心°として知られる潜在的に致 命的な心臓状態、または肺心臓疾患をも引き起こす。Ｆｌｓｈｓａｎ、“Ｐｕｌ ５ｏｎａｒｙ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ　ａｎｄ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”　２ｎｄ　Ｅ ｄ、、Ｍｃｇｒａｖ−１１１１１，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　（P９８８）　。

既知の全身血管拡張効果を有する薬物（例えば、ニトロプルシド、ヒドララジン 及びカルシウムチャネル遮断薬など）の投与による、肺高血圧の治療が試みられ てきた。これらの薬物は肺血圧を低下させるのに効果的であるが、概してこれら の薬物は無差別な効果を示し、肺血圧のみならず全身の血圧をも低下させる。

全身の血管抵抗の低下により、静脈循環における血液の危険な蓄積、末梢におけ る低血圧（ショック）、右心室虚血、及びそれに引き続く心臓疾患が引き起こさ 高血圧の治療のために、１５人の患者にニトロプルシドを静脈注射により投与し た場合、平均ＰＡＰは２９．６から２４．２ｍｍＨＨに低下し、肺血管抵抗（Ｐ ＶＲ）は、平均３２％低下するが、平均全身動脈圧は８９．６ｍｍＨｇから７０ ｍｍＨｇ　（許容範囲を下回るレベル）まで低下する（Ｚａｐｏｌ　ｅｔ　ａｌ 、１９８５）　ｅ　ニトロプルシドの静脈注射は、“ＱｖＡ／Ｑｏの増加により 、肺のガス交換を顕著に阻害するため°　（異常な短絡を経由した静脈血と動脈 血の混合）、肺高血圧の臨床的治療には適さないとされている。

血管の内側を覆っている内皮細胞により非常に不安定な非プロスタノイド内皮由 来弛緩因子（ＥＤＲＦ）が放出されることによって、血管の生理弛緩力弓１き起 こされることが報告されている。ＥＤＲＦは、血管平滑筋中にある酵素グアニレ ートシクラーゼを刺激し、その結果、サイクリックＧＭＰが増加して筋肉を弛緩 させ〜これにより血管収縮を解消する＠Ｉｇｎａｒｒｏ　ｅｔ　ａｔ、、Ｐｒｏ ｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｅａｄ、　Ｓｃ１．　ＵＳＡ　８４：９２６５　（１９８ ７）及びＰａ１ｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｎａｔｕｒｅ　３２７：５２４　（１ ９８７）は、動■y び静脈の内皮が放出する血管平滑筋弛緩因子を、酸化窒素（“ＮＯ”）であると 同定した。ＮＯは、例えばニトロプルシド及びグリセリルトリナイトレートなど の有機硝酸塩の分解によっても生成すると考えられている。Ｉｇｎａｒｒｏ、　 Ｃ１ｒｃ、　Ｒｅｓ、６５二ｌ　（１９８９）；　Ｐｕｒｃｈｇｏｔｔ、ＰＡＳ ＥＢ　Ｊ、３：２００７　（１９８９）。　旧ｇｅｎｂｏＬｔａｓ　ｅｔ　ａｌ A、Ａｎ。

ｐｍのＮｏを吸入した場合のこれらの患者の平均ＰＡＰは５６．７ｍｍＨｚであ り、ＮＯを添加しない空気を吸入した場合の５９．６ｍｍＨｇと比較して２．９ ｍｍＨＨの差があるか、または、治療前のＰＡＰと正常とされるＰＡＰの間（“ ΔＰＡＰ”　）には約６％の差がある。ＩＩＩｇｅｎｂｏＬｔａａ　ｅｔ　ａｔ 、は、Ｎｏの吸入中、これらの患者においてＰＶＲが平均９％低下したことを報 告した。これに関連したＳＡＰの低下は見られなかった。

Ｎｏガスは不安定であり、酸素と接触すると、ＮＯ□及びさらに窒素の高酸化物 へと自然に酸化される。これら窒素の高酸化物は肺に対して毒性を示し、それ自 体が高濃度であると肺水腫を生しることもある。ＮＯは、“これまでに発見され ている中で最も速くヘモグロビンに結合するリガンドである“。Ｍｅｙｅｒ、　 Ｅｕｒ。

Ｒｅ５ｐ、　Ｊ、　２：４９４　（１９８１１）。水溶液が酸素に接触した時、 溶解しているＮｏは迅速に無機亜硝酸塩及び硝酸塩へと酸化されるため、その半 減期は１０秒以下である。

ＩｇｎａｒｒＯ，ＦＡＳＥＢ　Ｊ、　３：３１　（１９８９）　ＯＴｈｅ　０ｃ ｃｕｐａｔｉｏｎａｌ　５ａｆｅｔｙ　ａｎｄ　１ｌｅａｌ狽■@Ａｄｌｌｎ Ｉｓｔｒａｔｌｏｎ　（Ｏ８ＨＡ）は、Ｎｏの時間−重量（ｔｉｍｅ−ｗｅｉｇ ｈｔｅｄ　）平均吸入限度を、１０時間に２５ｐｐｍと定めている。’Ｎ　Ｉ　 ＯＳ　ＨＲｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒＯｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ　 Ｓａｌ’ｅｔｙ　ａｎｄ　ｔｌｅａｌｔｈ　５ｔａｎｄａｒｄｓ、　’　Ｍｏｒ ｂ］ｄｌｔｙ　ａｎｄ　Ｍｏｒ狽≠撃奄狽凵@Ｗｅｅｋ 本発明は、哺乳ｇ（特にヒト）における喘息発作または気管支収縮の他の症状、 急性呼吸困難、または可逆的肺血管収縮（すなわち、可逆的成分を有する急性肺 血管収縮または慢性肺血管収縮）に関する。この時、患者哺乳類は、治療上有効 な濃度の気体酸化窒素または治療上有効な量の酸化窒素放出化合物を吸入するよ う（例えば従来の診断方法によって、または、本発明の診断方法によって）診断 されている。ここでは、肺のメカニズムの標準的な測定方法で測定した患者の気 道抵抗が２０％またはそれ以上低下する場合に、気管支拡張治療は“治療上有効 である”という。ここでは、以下のいずれか一つまたはそれ以上を誘発する場合 に、所定の患者における肺血管拡張治療は“治療上有効である゛とする：　（１ ）肺血管収縮を引き起こすと予想される損傷（吸引または外傷など）に続く血管 収縮開始の阻害；　（２）患者のΔＰＶＲ（患者の増加ＰＶＲと、“正常”　Ｐ ＶＲの差、所定の患者に特に設定する以外は、成人ヒトにおける正常ＰＶＲはｌ ｍｍＨｇ・分／リットル）の２０％またはそれ以上の減少；　（３）患者のΔＰ ＡＰの２０％またはそれ以上の減少；　（４）急性または慢性呼吸障害（例えば 喘息または肺炎による）を有する成人における最低１０ｍｍＨＨの動脈酸素分圧 の上昇：または、（５）小児における肺内外（ｔｒａｎｓｐｕｌｍｏｎａｒｙ） 　０２輸送の向上（上半身（管前性）動脈０２飽和における１０％またはそれ以 上の増加として測定される）。ＰＶＲは、平均肺動脈圧（ＰＡＰ）から肺毛細血 管ウェッジ圧（ＰＣＷＰ）（または、もしわかれば、左動脈圧）を差し引き、心 臓拍出量（Ｃｏ）で割ることにより計算される。重度のＡＲＤＳ症例において、 ６〜２０ｍｍＨｇ・分／リットルもの高いＰＶＲレベルが見られた（Ｚａｐｏｌ 　ｅｔ　ａｌ、、　Ｎ、　Ｅｎｇｌ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　２９８：４７Ｂ−４８ ０，１９７７）。

ここに開示された方法は、例えば、肺炎、外傷、吸引または吸入損傷、肺におけ る脂肪塞栓症、アシド−シス、肺の炎症、成人呼吸ジストレス症候群、急性肺水 腫、急性高山病、喘息、心臓手術後の急性肺高血圧、新生児の持続性肺高血圧、 周産期吸引症候群、ヒアリン膜疾患、急性肺血栓塞栓症、ヘパリン−プロタミン 反応、敗血症、喘息、喘息発作重積状態または低酸素症（片肺麻酔中に起こるも のを含む）などに起因する急性肺血管収縮、及び、例えば、慢性肺高血圧、気管 支肺形成異常、慢性肺血栓塞栓症、特発性または原発性肺高血圧または慢性低酸 素症などに起因する慢性肺血管収縮（可逆的成分を有する）の症例の予防（症状 が発生する以前に投与した場合）または解消に有用である。酸化窒素ガスは、肺 血管収縮または喘息を有する哺乳類に、以下のいずれか一つまたはそれ以上に対 応して投与することが好ましい： （１１）最低３分間の投与（さらに好ましくは、最低６分間）；（ｂ）タバコの 煙の無い状態での投与；（ｃ）酸化窒素の吸入濃度は、最低１ｇ）　ｐｍｓさら に好ましくは最低２０ｐｐｍ、最も好ましくは最低８０ｐｐｍ、Ｌ、、かし１８ ０ｐｐｍは上回らない（このような濃度は、例えばケミルミネッセンス法などに よりモニターする）；（ｄ）酸化窒素は、酸化窒素ガス、酸素（０）ガス及び窒 素（Ｎ２）ガスを含有する混合物として吸入され、ＦＯ（すなわち、０２ガスの 容積の割合）が０，２１〜０゜９９であるのが最も好ましい、なお、空気中の０ ２の割合は０゜２１である： （ｅ　）　Ｎ　０２濃度はモニターされ、安全限度（ｌｐｐｍ以下）の範囲内に 維持されている。

気体は散乱する粒子または飛沫を有さずに呼吸管に輸送されるため、気体状の酸 化窒素の吸入により喘息の治療は大きく進歩する。気体は、長い自由な拡散経路 を有し、障害（収縮した気道など）を容易に迂回し、圧着気管支痙常を起こす事 なく直接組織に溶解する。Ｎｏガスは吸入後直ちに気管支平滑筋に対して有益な 効果を示すため、もし必要であれば、Ｎｏを、さらに長時間作用する薬物の吸入 に先立って気管支産学に対する有用な初期防御として使用することができる。

吸入された酸化窒素は、哺乳類（特にヒト）における慢性肺血管収縮の可逆性を 診断する簡便な手段も提供する：患者哺乳類に気体酸化窒素を吸入させ、Ｎｏ吸 入前と吸入中におけるＰＡＰ及び心臓拍出量に生じた変化を記録する。ＮＯ吸入 にともないＰＡＰが減少し、心臓拍出量が一定または増加した場合、または、Δ ＰＶＲが顕著に減少した場合（例えば、最低２０％、または好ましくは最低３０ ％）、哺乳類の慢性肺血管収縮は可逆的成分を有しており、全身投与または吸入 療法により投与された気体ＮｏまたはＮｏ放出化合物を用いて治療することが可 能である。

その他の方法として、気管支収縮を有する、または気管支収縮を起こす危険性（ 例えば喘息）若しくは可逆的肺血管収縮を起こす危険性のある哺乳類（特にヒト ）を、治療状有効な量の酸化窒素放出化合物を用いて治療することができる。

本発明の方法及び装置に有用な既知の酸化窒素放出化合物（酸化窒素ガス体また は酸化窒素発生化合物とも呼ばれる）は、３つのカテゴリーに分けられる＝　（ ａ）肺の中で得られるなどの生理的条件下で化合物から自然に放出されるかまた は転移される一−Ｎｏ部分により特徴づけられるニトロソまたはニトロシル化合 物（例えば、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルベニジルアミン、Ｓ−ニトロソ−し− システィン、及びニトロソグアニジン）；　（ｂ）Ｎｏが遷移金属複合体上のリ ガンドである化合物、そしてこのようなＮＯは、生理的条件下で容易に放出また は転移される（例えば、ニトロプルシド、ＮＯ−フェレドキシン、またはＮＯ− ヘム複合体）；　（Ｃ）呼吸系及び／または血管系に内在する酵素により代謝さ れてＮＯラジカルを生成する窒素含有化合物（例えば、アルギニン、グリセリル トリニトレート、イソアミル亜硝酸塩、無機亜硝酸塩、アジド、及びヒドロキシ ルアミン）。このような型の酸化窒素放出化合物及びこれらの合成方法は、当業 者に熟知されている（例えば、以下の出版物を参照のこと、それらはそれぞれ本 発明の参考文献として取り入れられている：　Ｅｄｖａｒｄｓ　ｅｔ　ａｌ、、 　Ｂｌｏｃｈｅｓｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

ｇｙ　３０：２５３１−２５３８．１９８１；　Ｓｃｈｍｉｄｔ　ａｎｄ　Ｋｕ ｋｏｖｅｔｚ、　Ｅｕｒ、Ｊ、　Ｐｈａｒｓａｃｏｌ、　１Q２ニア５−７ ９、１９８６；　Ｃｕｒｒａｎ　ｅｔ　ａｌ、、　ＦＡＳＥＢ　Ｊ、　５：２０ ８５−２０９２．１９９１；　５ｏｕｔｈｅｒｎ　ｅｔ　ａ煤A、　ＦＥＢ Ｓ　Ｌｅｔｔ、　２７８：４２−４４．１９９０；　Ｇａｒｇ　ｅｔ　ａｔ、、 　Ｊ、　ＣｌＩｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、　８３：１７７４−１V７７、１９８ ９；　Ｇａｒｇ　ｅｔ　ａｔ、、Ｂｌｏｃｈｅｔ　Ｂｌｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃ ｏｍｍｕｎ、１７１：４７４−４７９．　１９９０：　Ｂｏ鰍■@ｅ ｔ　ａｔ、、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　ｔｈｅｒ、　２５３： ２０−２８．１９９０；　Ｂｒｕｅｎｅ　ｅｔ　ａｌ、＋　i、　Ｂｌｏｔ。

Ｃｈｅｗ、　２８４：８４５５−＋１４５８．１９８９；　ａｎｄ　ＭｃＮａｍ ａｒａ　ｅｔ　ａｔ、、　Ｃａｎ　Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、@Ｐｈａ＋ｖａｃ ｏｆ、　５８：１４４Ｂ−１４５８，１９８０）　、以下に記載する／／７　ｙ ／ｙｏアッセイの一つにおいて動物モデルを使用することにより、このようなＮ ｏ放出化合物として知られる、またはＮｏ放出化合物と考えられている化合物の 、本発明の方法における有用性を直接試験することができる。その他の方法とし て、最初に、このような化合物のグアニレートシクラーゼ（この酵素にＮＯが結 合し、ここでＮｏは生物活性を受ける）刺激能をｊｉ　ｙ／Ｉｆｔ）アッセイ（ 例えば、１ｓｈ１１　ｅｔ　ａｌ、、　Ａｔ　Ｊ、　Ｐｈｙｓｌｏｌ。

２６１：８５９ｇ−８６０３，１９９１’）によりスクリーニングすることもで きる。化合物の保存中の安定性は、例えば、保存化合物の、ＮＯ含有化合物に特 徴的な波長（典型的には５９５ｎｍ）におけるＵＶ光の吸収を定期的に測定する ことにより確認することができる。

本発明に使用するために選択された酸化窒素放出化合物は、粉末（すなわち、細 かく砕いた固体であり、精製物、または生物学的に適合性のある担体粉末または 一つまたはそれ以上の付加的な治療用化合物との混合物のいずれかの形で供給さ れる）として、または、液体（すなわち、生物学的に適合性のある液体担体中に 溶解または懸濁されており、任意で一つまたはそれ以上の付加的な治療用化合物 と混合されている）として投与でき、また、エーロゾル化した形（直径１０μｍ 以下の粒子または飛沫を含んでいることが望ましい）で簡便に吸入されることが できる。吸入に適した担体液体及び粉末は、喘息の治療に従来広く使用されてい るものであり、このため、これらはこのような治療を開発するものに熟知されて いる。最適用量の範囲は、薬剤師または当業者により日常的な方法によって決定 される。例えば、５ＮＡＰの有用な投薬レベルは、吸入用量につき１〜５００μ ｍｏｌ（好ましくは、１〜２００μｍｏ　１）であり、必要な吸入回数は患者の 必要性によって異なる。

また、本発明には、肺機能を改善させる（例えば、気管支収縮の解消、または肺 の中でのガス交換の促進）ための薬剤または装置の製造、またはこのような応用 のためのキットにおける、酸化窒素の供給源の使用も含まれる。このような酸化 窒素供給源は、例えば、ＮＯを含有する圧縮ガス混合物、またはＮＯ発生化合物 、または他の既知の化学的ＮＯの供給源など、ＮＯが、気道の、本発明に関連し た有用な効果を提供し得る部位に輸送されるようなものならよい。本発明の範囲 内のキットには、酸化窒素供給源以外には、酸化窒素供給源を肺機能改善のため に使用する（例えば、Ｎｏガスの吸入により、またはＮｏ放出化合物の吸入によ り）ための説明書一式を含んでいる。

また、本発明には、気管支収縮または肺血管収縮の治療または予防に適した吸入 装置（携帯可能であるよう十分に軽量であることが望ましい、すなわち、５ｋｇ 以下、さらに好ましくは１ｋｇ以下）も含まれる。この装置は、喘息発作の治療 のために近年入手可能になった吸入器と類似したデザインの物であることもあり 、これは、（ａ）圧縮された酸化窒素ガス、及び（ｂ）酸化窒素放出化合物、の いずれかまたは両方を含有している。このような装置は典型的には、最低１ｐｐ ｍ（好ましくは最低５　ｐ　ｐ　ｍ　ｓさらに好ましくは最低４０ｐｐｍ−最も 好ましくは最低１０１００ｐｐの酸化窒素を含有する圧縮ガスを含む容器；導管 及び任意で、吸入可能な薬理学上活性のある薬物を含有するチャンバー（このチ ャンバーは導管と連結している）を有する外箱；導管またはチャンバー（ここで 製薬上活性のある薬剤を放出ガス中に懸濁する）に制御可能な様式でガスを放出 するための機構（バルブを押し下げることにより操作することができる放出バル ブなど）；患者の呼吸系に放出ガス（及び、もしあれば懸濁された薬物）を輸送 するよう配置された導管を有する。導管は、チューブ、マスク、または現在入手 可能な吸入器に典型的に見られる再呼吸チャンバーを含むこともある。この装置 は、任意で、チャンバー内の化合物を迂回してガスを導管に放出する機構を有す ることもある。これにより、患者を、最初は酸化窒素を含有するガスのみで治療 し、次いで、酸化窒素含有ガスに懸濁した薬理学上活性のある薬物を、必要に応 じて投与することができる。薬理上活性のある薬物は、例えば、液体状または固 体状の気管支拡張薬化合物などである。このような化合物は、現在既知の、また は、気管支収縮を解消するのに効果的であるとして今後発見されるいかなる化合 物でもよい。喘息の吸入治療にを用であるとして知られる薬物の型には、Ｃｈ、 ３９　ｏｆ　Ｐｒ／ｌｙｅ／ｐｌｅｓ　ｏ／”１ｅｔｌｊｃｉ／　／’Ｊ、ｙｍ ｒｃｏ１０ｉｙ、　Ｆｉｆｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、　Ｋａｌａｎｔ　ａｎｄ　Ｒ ｏｓｃ■撃≠普A　Ｅｄ、　（ Ｂ、Ｃ，Ｄｅｃｋｅｒ　Ｉｎｃ、、　Ｐｈ１ｌａｄｅｌｐｈｉａ、　１９１１９ ）　（本発明の参考文献として取り入れられている）に記載されているとおり、 クロモリンナトリウム；抗コリン作動性薬剤（例えばアトロピン及び臭化イブラ トロピン）；β２アゴニスト（例えばアドレナリン、イソプロテレノール、エフ ェドリン、サルブタモール、テルブタリン、オルシブレナリン、フェノチロール 、及びイソエタリン）、メチルキサンチン（例えば、チオビリン）；カルシウム チャネル遮断薬（例えば、ベラパミル）；及びグルココルチコイド（例えば、プ レドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタシン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン 、及び吉草酸塩ベクロメタゾン）などがある。吸入療法におけるこれら及び他の 効果的な気管支拡張薬の使用法及び用量は、喘息患者を日常的に治療している開 業医に熟知されている。

上述の気管支拡張薬に加えて、またはその代わりに、本発明の吸入器装置はＮｏ 放出化合物（例えば、５ＮＡＰ、Ｓ−ニトロソシスティン、ニトロプルシド、ニ トロソグアニジン、グリセリルトリナイトレート、イシアミル亜硝酸塩、無機亜 硝酸塩、アジド、またはヒドロキシルアミン）を含有することもある。これらの 化合物は、吸入されたＮｏガスにより得られる即効的な効果を補うために、長期 的な気管支拡張効果を提供する。喘息の治療及び／または可逆的な肺血管収縮に おける、Ｎｏ放出化合物の有用性は、このような症状に対する治療法を日常的に 開発している開業医に熟知されているＩｎ　ｖｌｔｒｏ及びＩｎ　ｖｌｖｏアッ セイによって試験することができる。治療上有用なＮＯ供与体化合物を選択する ための判定基準には、吸入までの間の保存における安定性、及び呼吸器官の適切 な部位に堆積して、治療上有用な速度でＮＯを放出するよう分解する能力が含ま れる。例えば、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルベニジルアミン（’５ＮＡＰ”）は 固体では安定であることが示されているが、生理的条件下（例えば、細気管支管 または肺胞管の表面上の、生理的液のフィルム中）では容易に分解してＮＯを放 出する（ＩｇｎａｒｒＯ＋　Ｃ１ｒｃ、　Ｒｅｓ、、　１９８９　）。酸化窒素 放出化合物は粉末状で供給されるか、または生物学的に適合性のある液体担体中 に溶解または懸濁されることができる。本発明の装置は、喘息を有する人が使用 する典型的な吸入器に類似した携帯吸入器であるが、この吸入器は、窒素ガス（ または他の不活性ガス）と、酸化窒素ガス（不活性であり液化された推進薬（ｐ ｒｏｐｅｌｌａｎｔ）　（例えばフレボンなどのフルオロカーボン）の代わりに 、またはこれに加えて使用する）の圧縮混合物を含有する。代替物としては、本 発明の装置に含有される、薬理学上活性のある薬物は、抗菌性薬物、またはヒア リン膜疾患の治療に適した界面活性剤でもよい。

他の好適な実施例において、本発明の装置は以下を含む；液化された推進薬中に 懸濁された酸化窒素供与体化合物（例えば、液体状または固体状）を含有する容 器； （ａ）容器を搭載するボート、及び（ｂ）ボートに連結した導管、を有する外箱 ；及び 推進薬を容器から制御可能な様式で導管に放出し、これにより化合物を８器から 導管に放出する機構；この導管はヒトの呼吸系に化合物を輸送するよう配置され ている。

代わりになされるべきものとして、装置は以下のものを含む：圧縮された、また は液化された推進薬（最低ｌｐｐｍの酸化窒素ガスを任意で含む）を含有する容 器； （ａ）酸化窒素供与体化合物を含有するチャンバー、及び（ｂ）チャンバーに連 結した導管、を有する外箱；及び 、推進薬を容器から制御可能な様式でチャンバーに放出しく例えば、あらかじめ 設定した用量で）、これにより化合物をガスに懸濁する機構；この導管はヒトの 呼吸系に化合物を輸送するよう配置されている。装置は、現在入手可能な多くの デザインに内の一つに類似した用量針＃１型吸入器であることが好ましく、治療 の必要のある患者が一回または複数回の呼吸で吸入するために噴霧した時、設定 された量の気管支拡張薬（Ｎｏガスおよび／またはＮｏ放出化合物を含有する） をような不活性ガスにより希釈されている）を出すよう（固体または液体の気管 支拡張薬を伴って、またはこのような気管支拡張薬を伴わずに）、任意に設計す ることもできる。このような“２−ステーブ設計により、Ｎ２中の気体Ｎｏの噴 霧によって患者の気道が開かれるまで、より長く作用する固体または気体の気管 支拡張薬を温存しておくことができ、長期にわたる効用に必要な固体または気体 の薬物の服用量を減少させることができる。排出されるＮｏ及び／またはＮｏ放 出化合物の最適レベルは、ここに記載する方法などを使用して薬理学者により決 定され得る。喘息の治療に有用な、吸入投与によるＮｏガスの用量は１７２分間 につき最低１０ｐｐｍであり、好ましくは１分間につき１００〜３００ｐｐｍで ある。これは、例えば、吸入器のノズルから放出される（または再呼吸チューブ またはマスク内に放出される）圧縮ＮＯを、Ｎ２との混合物中最低１．ｏｏｏｐ ｐｍで詰めることにより達成できる。肺血管収縮の自己投与治療においては、患 者の肺（：、有効レベル（１０〜３００ｐｐｍ）のＮＯを含ませるために、ノズ ル部分に１，０００〜３０．０００ｐｐｍの濃度のＮｏ　（Ｎ、、中）が必要で あり、これを５００ｍ１の呼吸容量中に５ｍｌ送り込む。

Ｎｏガスは、気管支を拡張し、これにより、吸入投与された他の薬剤をより良そ の新生児の治療及び安定に使用するか、または、病院または応急手当室においラ ケア（空気管）、気管支、及び最終的には肺胞に蓄積する（例えば、１ｌｏｕｎ ａｓ　＆る喘息発作の治療には、約２〜８μｍの大きさの粒子／飛沫を吸入する ことが望ましい。好適な担体（もしあれば）、推進薬（Ｎ２のような不活性ガス 中で希釈されたＮＯを含む場合もある）、吸入器の設計、及び担体中のＮｏ放出 化合物の処方の決定は、喘息の日常的な吸入療法の開発に従事する者に熟知され ている。

携帯吸入器は、圧縮Ｎ０（Ｎ２のような不活性担体ガス中に存在することが好ま しい）を含有する容器（キャニスタ）、または他のＮＯ供給手段のいずれかを有 してもよい。これ以外の方法で、またはこれに加えて、吸入器は、乾燥状態で推 進薬と混合されているかまたは推進薬と区別されたチャンバー中に保存されてい るかのいずれか、または、適切な大きさの粒子の霧状にできるよう液体担体と混 合されているか、または、携帯吸入器技術に長けた者に既知の、他のいずれかの 形のＮｏ放出化合物を有してもよい。現在までに開発されている数種の型の吸入 器デザインの一部は、例えば、米国特許第４．６６７．６６８号；第４，５９２ ゜３４８号：第４，５３４，３４３号；及び第４，８５２．５６１号に記載され ている（これらの特許は、参考文献として本発明に取り入れられている）。他の 吸入器デザインは、Ｐ／ｌｙｓ／ｃＪｉｉｓ　’　１）ｅｓｔ　ｌｅ／”ｅｒｅ ｔｙｃｅ、　４５Ｌｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、　Ｅｄｗａｒｄ　ＲCＢａｒｎ ｈａｒｔ、　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ　（１９９１）に記載されている。これらの各 々及び他のエーロゾル型吸入器は、Ｎｏガス及び／またはＮｏ放出化合物を分配 するために適応させることができる。また、非エーロゾル型吸入装置（例えば、 ＡＩ　Ｉｅｎ　＆　Ｈａｎｂｕｒｙｓ、　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｔｒｉａｎｇｌｅ 　Ｐａｒｋ、　Ｎｏｒｔｈ　Ｃａｒｏｌｌｎａにより開発された装置）は、乾燥 粉末状で処方されたＮｏ放出化合物の分配に有用である。

血流中に入ったＮｏガスはヘモグロビンと結合することにより迅速に不活性化さ れるため、吸入Ｎｏの気管支拡張効果は換気された気管支に制限され、吸入ＮＯ の血管拡張効果は血流に流入するＮＯ流路部位付近の血管（すなわち、肺部小血 管）に制限される。このため、本発明の気管支拡張方法及び血管拡張方法双方の 重要な利点は、全身血圧を潜在的に危険なレベルまで低下させることなく、気管 支痙！及び／または肺高血圧を選択的に予防または治療できることである。本発 明により、全身血管拡張に伴うおそれのある、生命を維持するために重要な諸器 官への潅流量低下、静脈の滞留、虚血及び心臓疾患の危険性を有さずに肺高血圧 を効果的に解消することができる。このような独立した肺血管拡張は、新生児の ＰＰＨＮの治療にも重要である。なぜならば、全身的な血管拡張により、新生児 の動脈管または非円孔を通過する際、酸素を供給された血液及び酸素を消費され た血液の望ましくない混合が促進されるからである。さらに、本発明の方法に付 随して血管拡張及び換気された動脈への血流量の増加が生じるため、本発明の方 法は喘息患者または急性呼吸困難患者において酸素輸送を増進し、典型的な血管 拡張剤には見られない付加的な有用性を提供する。

本発明は、ＮＯ吸入療法に応答性のある形の慢性肺高血圧に対する、簡便、迅速 、かつ悪影響のない診断方法をも提供する。これらの患者は、本発明の方法によ る長期吸入療法の恩恵、または、例えば、ニトロプルシド及びグリセリルトリナ イトレートなとのＮｏ生成血管拡張薬、カルシウムチャネル遮断薬または他の型 の血管拡張薬を用いた慢性的な全身治療の恩恵を享受することができる。

本発明の他の特徴および利点は、以下に述べる発明の詳細な説明、実験的情報、 及び特許請求の範囲から明白である。

発明の詳細な説明 最初に図面を説明する。

図面 図１は、Ｕ４６６１９に誘発された肺血管収縮を有する仔ヒツジにおける、ＮＯ 用量応答曲線のグラフである。

図２は、連続的にＵ４６６１９を注入されている仔ヒツジのＰＡＰにおける、Ｏ ｐｐｍのＮｏを６分間吸入した結果を記録したストリップチャートである。

図４は、連続的にＵ４６６１９を注入されている仔ヒツジの肺腺管抵抗（Ｐｖ図 ５は、ヘパリン−プロタミン反応によりＰＡＰ及びＰＶＲの上昇が誘発されたヒ ツジにおいて、１８０ｐｐｍのＮＯを吸入した場合の効果を、未処理空気を呼吸 した場合のコントロールと比較した一対のグラフである。

図６は、重度のＡＲＤＳを患う成人ヒトにおける、ＰＧ［２による治療及びＮＯ 吸入による治療の比較を記録したストリップチャートである。

図７は、気管支拡張実験において、モルモットの肺にＮｏガスを輸送するのに使 用した装置及び条件の代表例、及び装置の３か所各々において収集したケミルミ ネッセンスデータをまとめたものである。

図８は、正常な（すなわち、気管収縮ををしない）モルモット９匹の肺における 、３００ｐｐｍのＮｏガスを吸入した場合の効果を示したグラフである。

図９は、実験的に気管支収縮を起こさせたモルモット９匹において、種々の濃度 のＮｏガスで治療した場合に観察される、純抵抗への効果を示したグラフである 。

図１０は、実験的に気管支収縮を起こさせたモルモット８匹において、種々の濃 度のＮｏガスで治療した場合の純抵抗を比較したグラフである。

図１１及び１２は、実験的に気管支収縮を起こさせたモルモット９匹において、 種々の濃度のＮｏガスで治療した場合に観察される用量応答曲線であり、図１１ においては、応答を純抵抗として測定し、図１２においては、応答を観察された 最大肺抵抗に対するパーセンテージで示している。

図１３は、実験的に気管支収縮を起こさせたモルモット８匹の肺において、１ｏ ｏｐｐｍのＮＯｌまたはメタコリンのみを長時間（１時間）吸入させた場合の効 果を示したグラフである。

図１４は、実験的に気管支収縮を起こさせたモルモット３匹において、テルブタ リン及びＮｏの両方を吸入した場合の、純抵抗に対する付加的な効果を示したグ ラフである。

図１５は、実験的に気管支収縮を起こさせたモルモット３匹において、テルブタ リン及びＮＯの両方を吸入した場合の、肺コンプライアンスに対する付加的な効 果を示したグラフである。

図１６は、霧状のＳ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（ＳＮＡＰ）を吸入 した実験的に気管支収縮を起こさせたモルモット５匹において観察される純抵抗 の変化を示したグラフである。

図１７は、本発明の吸入器装置の１つの実施例の断面図である。

図４８は、本発明の吸入器装置の二番目の実施例の断面図である。

肺血管収縮に対するＮＯ吸入療法 本発明は、患者の全身血圧の低下を伴うことなく、急性及びある種の慢性肺高血 圧を治療または予防するための、簡便、迅速、選択的かつ効果的な方法を初めて 提供する。肺高血圧は、多様な患者を悩ます広範囲な臨床的症状である。吸入さ れたＮＯを、以下の疾患を患うまたは患う危険性のある患者に対して（しかしこ れらに限定されるものではない）使用することは広（考えられている：ＡＲＤＳ １肺炎、喘息、急性肺水腫、急性または慢性低酸素症、肺胞過換気状態、高地肺 水腫（″高山病’　）　、ＰＰＨＮ、ヒアリン膜疾患、アシド−シス、特発性肺 高血圧、敗血症、純血栓塞栓症、肺高血圧続発性肺性心、周産期吸引症候群、及 びヘパリン抗凝血のプロタミン解消（″ヘパリンープロタミン反応“）に応答し た急性肺血管収縮。

投与方法 圧縮ガスは、典型的には純粋Ｎ２ガス中に２００〜８００ｐｐｍのＮＯを含有す る混合物として、例えば、Ａｉｒ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｉｃａ ｌｓ、　Ｉｎｃ、　（Ａｌｌｅｎｔｏｖｎ、　ＰＡ）またはＡｌｒｃｏ　（Ｈｕ ｒｒａｙ　ＩＩＩＩＩ、　ＮＪ）などの業者から入手可能である。窒素の高酸化 物（Ｎｏと０４の反応により生成する）は潜在的に肺組織に対して有害であるた め、Ｎｏを０２またはこのような窒素の高酸化物非含有状態で入手し、保存する ことは必要不可欠である。もし望むなら、患者に投与する前に、既知の方法を用 いてＮＯの純度をケミルミネッセンスにより証明することができる。Ｎｏ−Ｎ２ 混合物は、例えば、あらかじめ肺活量計により確認された較正済みのロタメータ を通して、空気または０□と混合される。呼吸用混合物の最終ＮＯ′ａ度は、当 業者に熟知された化学的またはケミルミネッセンス技術（例えば、Ｆｏｎｔｌｊ ｉｎ　ｅｔａｌ、、　Ａｎａｌ、　Ｃｈｅｗ、４２：５７５−５７９．１９７０ 　）を用いて確認することができる。Ｎｏ２などのいかなる不純物も、ＮａＯＨ 水溶液、ｂａｒａｌｙｓｅ、またはソーダ石灰に接触差せることにより除去する ことができる。付加的なコントロールとして、最終的なガス混合物のＦ、Ｏ□も 測定することができる。もし望むなら、隣接した環境中に大量のＮｏが流出する ことのないように、換気器の呼気放出口にガス捕捉剤を添加することができる。

病院または応急手当ての分野においては、Ｎ２中に圧縮Ｎｏガスを有するタンク 及び酸素または酸素／　Ｎ　２混合物の第二のタンクを、これら２つのガス供給 源を混合するよう設計された吸入器に連結することにより、Ｎｏガスの投与を行 なうことができる；各ガス供給源からのガスの流量を制御することにより、患者 が吸入するＮＯの濃度を最適レベルに維持することができる。

ＮＯは、急性肺血管収縮の疑いのある哺乳類に、空気、純粋酸素、または他の適 切なガスまたはガス混合物中にｌｐｐｍ〜４０ｐｐｍの濃度で必要な期間投与す ることができる。短期においては、濃度を８０〜１８０ｐｐｍまで増加させるこ とができる：即座に劇的な効果が望まれる場合、例えば、５分間にｉｓｏｐｐｍ のＮＯを投与することができる。

肺臓管圧及び流量の評価 肺動脈圧は、局部麻酔した患者の静脈を経由して経皮的に設置した流量対応型肺 動脈（ＰＡ）カテーテルを用いることにより、最も正確にモニターすることがで きる。ＰＡ流量は、通常、このようなＰＡカテーテルを経由して熱希釈（ｔｈｅ ｒ會ＨＩｄｌｌｕＬｉｏｎ　）を用いて測定することができる。この代わりとし て、間接的な非侵略的モニタリングの方法もある：例えば、心臓超音波、心収縮 時間間隔のモニタリング、及びレンジ−ゲーテイツト（ｒａｎｇｅ−ｇａｔｅｄ 　）　ドツプラー技術など。このような代替的なモニタリング方法は、例えば、 緊急状況、カテーテルの適用に適さない患者、または現在進行中の治療または確 立した方法において有用である。

酸化窒素の薬理学的効果 吸入されたＮｏガスは、肺胞に隣接した脈管空間に拡散して肺脈管平滑筋の弛緩 を引き起こし、これにより純血流量及びガス交換を増加させることによって作用 する傾向がある。重度の急性呼吸困難を患ろヒト５人において得られた初期的な 証拠により、１力月までの期間の機械的な換気の間吸入したＮｏ（約２０ｐｐｍ ）により、肺動脈圧及びＱ、ＡｌＱＴ　（右左短絡：肺酸素輸送の無効果の測定 値）の両方を低下させ、これにより、患者の酸素レベルを顕著に増加させた。こ のことより、ＮＯの血管拡張は、換気された肺胞のみで起こり、換気されていな い肺胞では起こらないことを示唆している。これは、例えば、ニトロプルシドの ような血管拡張薬を静脈注射により投与した後に見られる結果と顕著な対照を示 す。

気体状のＮＯを直接肺に限定的に送り込むことにより、溶解したＮＯは、ヘモグ ロビンの結合により不活性化される前に、標的脈間平滑筋に対して薬理学効果を 発揮することができる。これと同時に、ＮＯにヘモグロビンが迅速に結合するこ とにより、吸入されたＮＯの血管拡張作用は純血管のみに局所的または選択的な ものもあり、体循環下流の血管拡張を伴わないことを保証している。

慢性肺高血圧の診断及び治療 慢性肺高血圧は、肺における血管の閉塞または構造的狭小により特徴づけられる 。ある特定の患者の慢性的な症状が肺脈管平滑筋の痙ψ性収縮または気管支収縮 により引き起こされたかまたは悪化したものである以上、症状は、少なくとも部 分的にはＮＯの吸入により改善される：このような、ＮＯまたは恐らく全身的血 管拡張薬を用いた治療の影響を受けやすい症状は、断片的なＮＯ吸入試験（例え ば、８０ｐｐｍのＮＯを６分間吸入した場合と、ＮＯを添加しない空気を６分間 吸入した場合の違いを、２〜４回繰り返して検討する）においてＰＡＰＳＰＣＷ Ｐ及び心臓からの流出量を測定した時の応答性により、容易に同定することがで きる。応答性のある症例（例えば、ＰＶＲが２０％以上低下する場合など）は、 次いで、携帯ＮＯ吸入療法、固体状または液状のＮｏ放出化合物の吸入、または グリセリルトリニトレートまたは他の非特異的全身拡張薬（例えば、カルシウム チャネル遮断薬）のいずれかで治療することができる。

肺血管収縮に対するＮＯ放出化合物吸入療法気体状ＮＯの吸入によりある型の肺 血管収縮が効果的に解消されるという知見から、肺血管収縮に対する他の吸入療 法（気体状ＮｏではなくＮｏ放出化合物を吸入する）が示唆される。この方法に おいては、蓄積されたＮｏ放出化合物が比較的長期間にわたってＮｏを放出する ために、気体状ＮＯを断片的に吸入する場合よりも長期の効力を提供する。当業 者は、選択されたＮｏ放出化合物の処方及び用量を不必要な実験を行なうことな く決定することができる。−例として、乾燥粉末状のＳ−ニトロソ−Ｎ−アセチ ルペニシラミン（ＳＮＡＰ）またはＳ−二トロッジスティンのようなＮｏ放出化 合物の典型的な単回吸入用量は、１時間にわたり、体重１ｋｇあたり活性化合物 （Ｎｏ）６０〜６５０μｇの範囲である。

実験的にＰＡ圧を上昇させたヒツジにおいて、１．３ｍｇ／ｋｇの５ＮＡＰの吸 入により、ＰＡ圧の低下が延長された。

喘息に対する吸入療法 血管収縮と同様、気体状ＮＯ１または固体状または液状のＮｏ放出化合物のいず れかを吸入することにより、喘息において起こるような気道の痙拳性収縮を解消 することができる。気体状ＮＯは、粒子を含まずに迅速に拡散する利点があり、 気管支が拡張した領域の血管も拡張する。これにより、動脈内の酸素分圧が上昇 する。投与は上記のとおり行ない、典型的には、発作開始時または発作が起こる 直前から投与を始める。所定の患者に対して継続的な気管支拡張が必要な場合、 マスクやテントなどを使用して、患者の回りの全体的な環境を低用量のＮｏガス で充満（高いガス入れ替え率で）させることができる。

吸入装置 本発明の吸入療法は、本発明の吸入装置の一つを使用して投与することが好まし い。このような装置の１つ（装置１０）の断面図を図１７に示す。これは、導管 １６が連結したチャンバー２０を有する外箱１４；推進薬または圧縮不活性化ガ ス中に最低ｌｐｐｍの酸化窒素が溶解している圧縮ガス、及び／または固体状ま たは液状の酸化窒素供与体治療薬の懸濁物を含んでいる容器１２、この容器１２ は、スライド可能な状態でチャンバー２０上に搭載されている；容器１２中の圧 縮された含有物を導管１６へと制御可能な様式で放出するための、圧力活性化バ ルブ機構１８；及び、導管１６の片方の末端となっている再呼吸チャンバー２２ 、このチャンバー２２は一方向バルブ２４を有し、空気２８はこのバルブを通っ て再呼吸チャンバー２２に入ることができるが、治療薬ガスは流出することがで きない。患者は、容器１２の上端２６（外箱１４から突出している）を押して、 この装置を使用する。これにより容器１２をチャンバー２０内にスライドさせ、 バルブ機構１８を押し下げる。これにより、容器１２中の圧縮された内容物は導 管１６及び再呼吸チャンバー２２に放出される。次いで、患者は再呼吸チャンバ ー２２の内容物の一部を吸入する。この時、一方向バルブ２４を通して空気２８ が再呼吸チャンバー２２に引き込まれ、患者により吸入された内容物の一部と置 換される。容器１２から再呼吸チャンバー２２に放出された単回用量の治療薬が 、患者に十分に吸入されるためには、数回の呼吸が必要であろう。この装置の総 重量は２００グラム以下であるため、容易に携帯することができる。

他の好適な実施例１００（図１８に図示）において、外箱１０２は、（ａ）吸入 可能な、薬理学的に活性のある化合物１０６を含有する第一チャン／＜−１０４ と、（ｂ）第−チャンバー１０４に連結した導管１０８を有する。圧縮ガスまた は、最低ｌｐｐｍの酸化窒素を含む液状推進薬を含有する容器１１０が、外箱１ ０２の第二チャンバー１１２にスライド可能な状態で搭載されている。このため 、容器１１４の上端に圧力をかけると、容器１１６の下端に位置する圧力放出ｌ くルブが外箱１０２の壁に対して押し下げられ、これによりノくルブが開いて容 器１１０の圧縮された内容物の一部が第−チャンバー１０４へと放出される。こ のようにして放出されたガスは、第一チャンバー１０４中の化合物１０６と混合 され、この化合物をエーロゾル化された霧として懸濁する。次いで、この霧は、 導管１０８の、開放されたマウスピース末端１１８を通って患者により吸収され る。患者は任意で、圧力放出バルブを開ける前、または開けている最中に、ノく ネを有するちょうつがい１２２上のタブ１２０を手動で押し下げることができる ；これは放出された圧縮ガスの流路から第一チャンバー１０４を一時的に遮断す るよう作用し、これにより、放出された圧縮空気は治療薬１０６が人っている第 −チャンバー１０４を迂回して直接導管１０８に流入する。治療薬１０６が懸濁 されてい者の気道力叶分に開かれる。このため、患者は次いで、タブ１２０を離 し、容器１１４上端を押し下げてバルブ１１６を開き、導管１０８の開放末端マ ウスピースから、このように放出された、圧縮ガス中に懸濁された治療用化合物 １０６を吸入する。

実験的情報 出願人は、以下の実験動物及びヒトのデータ、及び応用を支持する例としてヒト における研究の実験方法（承認されている）を提示する。

１、肺血管拡張 Ａ。仔ヒツジへの気体酸化窒素の投与 ｉ、方法 動物モデルの外科的調製： 研究の３日前に、ハロタン／酸素を用いた一般的な器官内麻酔下でサフォーク種 仔ヒツジ（体重２５〜３５ｋｇ）を無菌的に開胸し、左心房線、気管開口及び大 腿動脈線を導入した。３日間回復させた後、仔ヒツジに、７個のフレンチ熱希釈 練動脈モニタリングカテーテルを局部麻酔下で無菌的に導入した。

実験条件： 低酸素性血管収縮を起こしにくくする一般的な麻酔を避けるため、覚醒した、麻 酔していない仔ヒツジを実験に供した。仔ヒツジをＢａｂｒａｈａｍ檻に入れ、 随時飲食させた。２つの実験を別々に２日間、６匹の仔ヒツジ各々について行な った。

実験終了後、パルピッレートを大量に与えて仔ヒツジを層殺し、それらの肺を固 定、染色して病理学的変化を光学顕微鏡を用いて観察した。

Ｕ４６６１９により誘発された肺血管収縮を有する仔ヒツジへのＮＯの投与：実 験１８目、６０〜７０９６の酸素を呼吸している仔ヒツジに、トロンボキサンの 安定なエンドペルオキシドアナログ（５Ｚ、９α、１３Ｅ、１５Ｓ）−１１゜９ −　（Ｅｐｏｘｙ＊ｅｔｈａｎｏ）　ｐｒｏｓｔａ　−５，１３−ｄｌｅｎ−１ −ｏｌｃ　ａｃｉｄ　（Ｕ４６６１９、Ｔｈｅ　Ｕｐｊｏｈｎ　Ｃｏ５ｐａｎｙ 、　Ｋａｌａｍａｚｏｏ、　Ｍｌ　）を、０．４〜０．８μｇ／ｋｇ／分で与え た。開口気管を、５リツトルリザーババツグと一方向バルブ（これにより排出ガ スから吸入ガスを独立させる）を有する非再呼吸回路に連結した。排出ガスは排 気し、捨てた。吸入ガスは確実に酸素と窒素の混合物であり、ＮＯにより迅速に 希釈して正しい吸入濃度を作製した。容積測定用に較正した流量計を用いて種５ 秒またはそれ以下とした。ＮＯは、純粋Ｎ２中にＮＯを２３５ｐｐｍ含有する混 合物としてＡｉｒ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　ａｎｄ　Ｃ１＋ｃｍｉｃａｌｓ、　Ｉｎ ｃ、、＾ｌｌｅｎｔｏｗｎ、　ＰＡから入手した０Ｆｏｎｌｌｊｉｎ、　Ａｎａ ｌ、　Ｃｈｅｔ　２７＋１９０３　（１９８１）。

Ｎ０８度が５．１０．２０．４０、及び８０ｐｐｍと順次増加する一連のＮ。

を作成した（図１）。各レベルのＮＯへの接触の後、ＮＯを含有しない酸素混合 物を６分間呼吸させた（図２）。２回目のＮｏへの接触も、同様の期間で測定し た。次いで、酸素混合物を呼吸するコントロール期間について、Ｕ４６６１９の 注入終了後６分後に測定した。実験中ＮＯの投与または投与中止後３分または６ 分の期間各々について、平均及び局面の肺動脈圧（ＰＡＰ）　、左動脈圧（ＬＡ Ｐ）、全身動脈圧（ＳＡＰ）及び中心静脈圧（ＣＶＰ）を測定した。すべての圧 力は、胸部中心点の大気圧をトランスデユーサのＯとしてＩｌｅｗｌｅｔｔ　Ｐ ａｃｋａｒｄ　Ｍｕｌｔｉ−Ｃｈａｎｎｅｔストリップチャート記録計に記録し た（例えば、図３参照）。心臓流出量（ＣＯ）は、０℃てＲｉｎｇｅｒｓ乳酸を ５ｍｌ注入して、２回決定した平均値として熱希釈により測定した。肺腺管抵抗 （ＰＶＲ）及び全身脈管抵抗（ＳＶＲ）は、標準的な公式から計算した；各吸入 ＮＯａ度においてｐＪ定したＰＶＲを図４に示す。適切な統計学的解析を行ない 、すべてのデータは甲均士標準誤差により表した。

低酸素症により誘発された肺血管収縮を有する仔ヒツジへの、ＮＯの投与：急性 低酸素性肺高血圧を誘発するために低酸素ガス混合物を呼吸させた覚醒仔ヒツジ ５匹について、この呼吸中観察を行なった。３匹は、敗血症及び心臓疾患を有し たため除外した。上述のものと類似した血流力学的モニタリング技術を使用した 。２５リンドルリザーババツグを用い、約３０ｍｍＨｇのＰａ０２における平均 ＰＡＰを約２５　ｍ　ｍ　ＨｇにするためにＦＩ０２を０．０６−０．０８に低 下させた。次いで、４０または８０ｐｐｍのＮＯを吸入ガス混合物に添加した。

過剰換気による再呼吸を防止するために、ガスの総流量を３５１／分に維持した 。

￥ｉ極（モデル５５９０．１ｌｕｄｓｏｎ　Ｃｏ、、　Ｔｅ１ｅｃａｌａ、　Ｃ Ａ）を用いて吸入ＦＩ０２をモニターし、純粋Ｃ０２を吸入ガスに添加して潮汐 終了時の（ｅｎｄ　ｔｌｄａｌ　）　ＣＯ２濃度を４．５〜６％に維持した。低 酸素症中、及び低酸素症中に３分または６分間Ｎｏを呼吸した場合、中心血流力 学及びガス交換はベースラインを示した。対応したｔ試験により比較を行なった 。

１１、結果 薬物を吸入しないコントロール仔ヒツジ２匹に、８０ｐｐｍのＮＯをＦＩＯ２０ ，６〜０．７で呼吸させた。これらの仔ヒツジにおいて、平均ＰＡＰＳＳＡＰ。

ＣＯまたはＳＶＲに変化は見られなかった。

８匹の仔ヒツシニオイテ、５ＶＲＳＣｏまたｉ；ｔ　Ｓ　Ａ　Ｐ　ｊ、：対する 、Ｕ４６６１９注入中のＮ０８度を回帰解析したところ大きな変化は見られなか った。しかし、Ｕ４６６１９に誘発された肺血管収縮及び肺高血圧は、すべての 用量レベルのＮＯ吸入により迅速に減少した（図１．２）。ＮＯ吸入開始後数秒 以内に肺血管の拡張が始まった。血管拡張効果は３分以内にほぼ最大となった（ 図３）。ＮＯ吸入を中止すると、血管収縮は３分から６分以内に当初のレベルに 戻った。８匹の仔ヒツジにおける吸入ＮＯ肺血管拡張応答曲線を図１に示す。５ ｐｐｍのＮ。

（吸入肺用量は０．８９μｇ／ｋｇ／分）はＰＡ圧を大きく低下させ、４０また は８０ｐｐｍ吸入した場合、はぼ完全な血管拡張応答が起こった。Ｕ４６６１９ 注人中のベースラインＰＡＰ時のわずかな減少を考慮した後、５．１０及び２０ ｐｐｍのＮＯを含む呼吸に二回目に接触した時の血管拡張応答は、最初の一連の 接触の場合と比較して大きく減少することはなかった（図２）。追加の実験とし て、４匹についてＵ４６６１９注人中、一時間にわたって８０ｐｐｍのＮＯを吸 入させたところ肺血管は正常ＰＡＰになるまで拡張し、ＮＯ吸入後に肺高血圧は 再発した。

急性低酸素性肺高血圧を誘発させた５匹の仔ヒツジすべてにおいて、心臓流出量 が顕著に増加した。吸入低酸素ガス混合物に４０または８０ｐｐｍのＮＯを添加 した各瞬間において、心臓流出量は上昇したままであるにもかかわらず、肺動脈 圧はコントロールレベルに戻った：平均ＰＶＲは、３３％低下した（表１）。

低酸素症の間のＰａＯ□及びＰ　ｖ　Ｏ２は、ＮＯを吸入させてもさせなくても 類似していた。

表１ 血流力学及びガス交換の変化 コントロール　低酸素症　低酸素症 ｎ−５、平均上標準誤差 ＊ｐ＜、０１　コントロールと異なる値＃ｐ＜、０１　低酸素症と異なるＮｏ＋ 低酸素症の値ｉ　ｉ　ｉ、その他の実験 覚醒ヒツジ９匹における、１８０ｐｐｍのＮＯの吸入の、ヘパリン−プロタミン 反応によるＰＡＰ及びＰＶＲの上昇を阻害する能力を、コントロール（空気を呼 吸したヒツジ）との比較で示している。これら９匹において、最初にヘパリン（ ２００Ｕ／　ｋ　ｇ　；　Ｅｌｋｉｎｓ−８ｌｎｎ、　Ｃｈｅｒｒｙ　Ｈｉ！１ ．　ＮＪ）を投与し、その５分後にプロタミン（２ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ　；　Ｅ ｌｋｌｎｓ−８１ｎｎ　）を投与することによりへノくリン−プロタミン反応を 誘発させた。これらヒツジの各々は、コントロールとしても使用した。さらに別 の６匹に、空気を呼吸させながら、ニトロプルシドナトリウム（４０μｍ／ｋｇ 体重／分；　Ｅｌｋｉｎｓ−９ｉｎｎ　）を静脈注射で注入した（データ示さず ）。

１８０ｐｐｍのＮｏ吸入で、ヘパリン−プロタミンにより誘発されたＰＡＰは、 ４０μｍ／ｋｇ／分のＳＮＰを注入した場合と同程度低下した。また、Ｎｏ吸入 時には、ＳＮＰ注入時に特徴的に見られる顕著な全身性低血圧は見られなかった 。

１８０分間にわたって８０ｐｐｍのＮＯを呼吸したヒツジ３匹から摘出した肺を 光学顕微鏡で観察し、ＮＯを呼吸したことに起因する形態学的変化の存在を調べ た。これらの肺とコントロールの肺の間には特筆すべき違いは見られなかった。

Ｂ、新生児持続性肺高血圧を有する小児への気体Ｎｏの投与方法Ｍａｓｓａｃｈ ｕｓｅｔｔｓ　Ｇｅｎｅｒａｌ　１ｌｏｓｐｉＬａｌにおいて承認された、新生 児への実験的なＮＯの投与方法を以下に説明する。

被験者の選択： 新生児持続性肺高血圧（ＰＰＨＮ）を有する患者１０人を本研究に選択した。

ａ１選択基準 一生後１週間以内の小児 一管前性及び背後性分配に、動脈血の採取部位を有する小児−機械的な換気の補 助が必要な小児 −３ｈｏｒｔ、　ＣｌＩｎ、　Ｐｅｒｉｎａｔｏｌ、　１４ニア３７−７４８． １９８７の判定基準による呼吸疾患を有する小児 一全身的な血管拡張薬及び／または緩衝液（重炭酸塩）の注入を受ける可能性の ある小児 す、除外基準 一観察、母体−胎児超音波及び日数から判定した妊娠期間かく３７週であると定 義される未熟児 一出生時体重が＜２５００ｇ −羊水過少症であったことから示唆される肺の発育不全、先天性横隔膜ヘルニア 、先天性側前症、または窒息性胸郭形成異常と合致する特徴−胸管を用いても排 気されない気胸 −低血圧を伴う気心膜症または気縦隔症−固定した解剖学的心臓及び脈管病変（ 単離された開存性動脈管及び開存性非円孔を除く） 一活性化された肺出血または血小板数が＜　５０．　０００／ｍｍ３−実験開始 後２４時間以内の、頭蓋出血の証拠となる頭蓋超音波−出生後２４時間以内の静 脈へマトクリトが≧７０％であることにより定義される血液過粘稠 一血液の培養物中病原体が陽性であることにより定義される敗血症−親または法 的保護者のインフォームドコンセントが得られない者研究方法： 選択された患者は仰臥姿勢を維持させ、鎮静のため３μｇ／ｋｇのフェンタニル 、及び筋肉弛緩のため０．１ｍｇ／ｋｇの臭化パンクロニウムを投与する（その 前一時間以内にこのような処置を受けていない場合）。小児は、小児麻酔科医の 立ち会いのもとてカテーテル法手術室に移送され、ここで、流量対応型肺動脈カ テーテルを、大腿静脈を経由して局部麻酔下で経皮的に導入する。Ｎｏ吸入に応 答した肺高血圧及び血管拡張の度合いを迅速に評価するために、カテーテルによ り肺動脈圧を直接測定する。新生児ＩＣＵに戻ってから、Ｆ、Ｏ□を０．９０に 調整する。必要な看護及び医学的介入がすべて終了した後、患者を２０分間この コントロール状態で平衡化させる。以下に定義するような改善が見られない場合 、動脈血試料は前後部位から採取する。次いで、窒素中のＮＯを連続的に呼吸回 路に導入する。一方向バルブにより、酸素がＮＯタンクに逆流するのが防止され る。同一のＦ、Ｏ□　（０，９０）及び流速を維持する。吸入されたＮＯの初期 濃度は２０ｐｐｍである。ＰａＯ２＞１００ｍｍＨｇ及びＡ　ａ　Ｄ　０２　＜ 　５７０ｍｍＨｇ　（管機の試料）である時、改善されたと定義する。変化が認 められない場合、一定のＦ１０□及び流速で、吸入ＮＯを４０ｐｐｍに上昇する 。前後動脈血のガスを再度測定する。同様の判定基準が再び得られない場合、Ｎ Ｏ濃度を８０ｐｐｍに上昇し、３回目の、前後動脈血のガスの採取を行なう。各 濃度のＮＯの呼吸期間は、１０分間とする。

治療期間終了後、動脈血ガスの分析のため再度採血する。メトヘモグロビン及び ヘモグロビンレベル及び網状赤血球数の解析のため、ＮＯとの接触前後の試料も 採取する。血液スミアについて、ハインツ体の存在を調べる。ＮＯ吸入に関連し たあらゆる変化を評価するために、これらを、治療後２４時間繰り返す。血液試 料の総量は５ｍｌ以下とする。

統計的手法： 大きさの異なるグループについて繰り返し測定した分散を解析して、データを評 価する。Ｍｉｎｅｒ、　”ＳＩｎｇｌｅ　ｆｃｔｏｒ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ 　ｈａｖｉｎｇ　ｒｅｐｅａｔｅｄ　ｍｅａｓｕｒｅｓ　盾氏@ｔ ｈｅ　ｓａｍｅ　ｅｌｅｍｅｎｔｓ”　、Ｉｎ　５ｔａｔｌｓＬｌｃａｌ　Ｐｒ １ｎｃｉｐｌｅｓ　Ｉｎ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｄｅ唐奄■氏A　２ｎｄ 、　Ｅｄ、、　ＮＹ、　ＭｃＧｒａｗ−Ｈｌｌｌ、　（１９７１）、　ＩＩＩ） 、　２６１−３０８　、　Ｐｏ５ｔ　ｈｏｅ　ｔｅｓｔｉｎ■■AＭａｎｎ−Ｗ ｈｌｔｎｅｙ　Ｕにより行なった。重要度は、５％のレベルで判断した。

Ｃ０新生児持続性肺高血圧（ＰＰＨＮ）を有する小児にＮＯを投与した結果第一 の被験者　注意深い（ｃｏｍｐａｓｓｉｏｎａｔｅ）使用を通して、持続性肺高 血圧及び先天性心臓疾患を有する小児に酸化窒素を投与した。換気の期間延長、 管前性動脈血採取部位がないこと、及び心房心室（ＡＶ）管があることにより、 この患者は、上述のＰＰＨＮ試験に含まれなかった。

患者は、妊娠全期間を経た３２２５ｇの男児で、重度の先天性心臓疾患及び低酸 素血症のために、体外膜酸素付加（ＥＣＭＯ）による治療を受けていた。この患 者からＥＣＭＯを外し、新生児集中治療室内で挿管及び換気を続けた。この患者 の低酸素血症は進行を続け、これは、前後性１＜ルスオキシメトリ−（ＰＯＸ） 値に反映されていた。この患者がカテーテル法研究室に移送され、Ａ−Ｖ管の存 在が確認され、ある種の緊急心臓手術が必要であると決定されるまでに、最大限 の医学的及び換気的な救命手段を施されており、危険な低酸素血症が続いていた 。

このような状況下で、我々は、患者に酸化窒素治療を行なう了承を得た。

カテーテル法研究室に到着したとき、この患者は極度のチアノーゼであった。

酸化窒素の投与に先立ち、この患者にフエンタニル、酸素、過剰換気及び静脈注 射による液体薬を施して状態を安定させた。表２に示すとおり、カテーテル法に より重度の肺高血圧及びＡ−Ｖ管の存在が明確になった。酸素及び過剰換気治療 による短絡の修正は認められなかった。

表２ ＰＰＨＮを有する小児のＮｏ吸入治療における血流力学及び血液ガス値９フｒ　 ２３　６１　６７　６７　７２　７４　１４　、　。

１’Ａ　２８　６９　７２　７０　７４　乃　１７　・　−前後性の動脈、３　 ア４　８．、Ｉｔｓ　Ｆ４　Ｍ　２Ｂ　Ｉｔｓ嘆　・　８９　９１　９１　９３ 　９４　２１　９０ρ＾　５７　５２　４７　５０　５２ ｐｏｘ−パルス酸素濃度計 ブレンダへのＮＯの圧力を段階的に減少させるため、レギュレータを使用した。

これにより、供給する８００ｐｐｍ　Ｎｏ／Ｎ２及び１００％　Ｎ２の比容量を 調整することができた。患者を純粋酸素で治療しながら、呼吸回路の吸入回路へ のＮ　の流量（流量レギュレータを通した）をＦ、Ｏ３が０．９になるまで増加 させた。その効果を表２に示す。これは、１：１０希釈の窒素ガスを供給する。

次いで、０〜８０％のＮＯを供給するよう、Ｎ　及びＮｏ／Ｎ２の比容量をブレ ンダを用いて調整した。

表２のデータは、ＮＯへの接触が、動脈飽和、パルスオキシメトリー値、及び動 脈の酸素分圧の適度な上昇を誘発するが、全身血圧（Ｍｅａｎ　Ｐｒｅｓｓｕｒ ｅ−Ａｒｔ　’　）に不都合な効果を与えないことを示している。これは、この 期間における、ガスの安定化効果を反映している。酸化窒素の供給を停止し、中 央カテーテルを除去すると、動脈飽和及び酸素ガス分圧は急激に低下した。カテ ーテルを除去したため、ＲＡ値及びＰＡ値は決定できなかった。他の手段で患者 を回復させることができなかったため、症状の改善のために酸化窒素の供給を再 開した。これにより酸素飽和及び血液ガス分圧が改善された。この後、酸化窒素 供給を中止すると、患者の酸素付加レベルは、危険な低レベルへと低下した。患 者に酸化窒素の供給を続けながら新生児集中治療室に戻した。

集中治療室にいる間に、純血管系を拡張するために患者にプロスタグランジンＥ １を注入した。標準的な用量のプロスタグランジンを投与したにもかかわらず、 酸化窒素の供給を中止すると、酸素飽和は危険なレベルまで低下した。ＥＣＭＯ による治療ができるようになるまで、患者に酸化窒素を供給し続けた。この試験 により、肺高血圧及び先天性心臓疾患を有するこの患者において、酸化窒素がガ ス交換を改善するのに効果的であることが証明された。

その他の患者　さらに２人の、ＰＰＨＮを有する小児にＮｏ吸入治療を施した。

双方において、２０〜８０ｐｐｍのＮＯの吸入に対して良好な応答性を示しく管 前性酸素付加が増加）、２人とも長期間生存した。このうち１人については、Ｎ Ｏ吸入単独により非常に迅速に回復したため、ＥＣＭＯはすべて除去された。

Ｄ、成人呼吸ジストレス症候群を有する成人へのＮＯ投与の結果第−の被験者　 患者（４２才の女性）は、吸引性肺炎に起因する成人呼吸ジストレス症候群（Ａ ＲＤＳ）を３週間患っていた。この患者においては、広範囲の肺水腫が見られ、 ＱｖＡ／Ｑ１が高かった（３０％）。２１日間の静脈静脈外体外膜酸素付加器の 補助（３リットル／分血流ｍ）の後の平均ＰＡＰは５５ｍｍＨｇであった。

吸入酸化窒素の短期間効果を、静脈注射により投与したプロスタサイクリン（Ｐ ＧＩ２　；５ｎｇ／ｋｇ／分）の短期間効果と比較した。平均肺動脈圧（ＰＡＰ ）、右心室拍出分画（ＲＶＥＦ）及びガス交換変数が上昇した。ＲＶＥＦは温度 希釈により評価し、ガス交換変数は複数不活性化ガス排出技術（ＭＩＧＥＴ）を 用いて解析した。ＭＩＧＥＴ及びＲＶＥＦデータは２つの異なる状況から取得し た。換気器は、潮汐容量６ｍｌ／ｋｇ−呼吸速度１４／分、Ｆ＋Ｏ３０，４〜０ ．４８及び５　ｃ　ｍ　Ｈ２０のＰ　Ｅ　Ｅ　Ｐ　（ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｅｎｄ 　ｅｘｐｌｒａＬｏｒｙ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ）に設定した。

表３ 肺高血圧を有する成人に対する治療の血流力学的結果Ｉｌｌ；１２　コントａ− ル　ｌｌｏｌｌｃｃｍ　ｍ−コントロール図６及び表３に示したとおり、吸入Ｎ Ｏは、静脈注射ＰＧＩ２と同様、ＰＡＰを低下させ、ＲＶＥＦを改善したが、Ｐ ＣＩ　とは対照的に、ＮＯはＰａ０２を上昇させ、右左短絡及びｖＤ／ｖＴを低 下させた。酸素中１８ｐｐｍのＮＯの吸入により、平均ＰＡＰは３８〜４２ｍｍ Ｈｇに低下しく１２〜１４ｍｍＨＨの低下）、ＰＶＲは４４％低下した。この時 、ウェッジ圧は１５ｍｍＨｇ内外で一定であり、心臓流出量は７リツトル／分内 外で不変であった。ＮＯ濃度を３６ｐｐｍに上昇すると、若干の付加的な血管拡 張（２〜５ｍｍＨｇ）が見られた。ＮＯの投与を選択的に停止すると、ＮＯによ る血管拡張は約１１／２時間持続した。

Ｎｏ吸入中、六フッ化イオウを用いて測定したＱｖ＾／ＱＴが３８％から２６％ （１８ｐｐｍのＮｏ）及び３３％（３６ｐｐｍのＮＯ）へと低下した。Ｎｏ吸入 に伴う全身動脈圧の変化は見られなかった：全身血管拡張薬であるＰＣＩ２がＱ ＶＡ／ＱＴを５７％へと上昇させるのと異なり、吸入ＮＯは換気された肺領域の 血管系を優先的に拡張した。この試験は、低レベル（１８〜３６ｐｐｍ）の吸入 ＮＯが重度の急性肺疾患（ＡＲＤＳ）患者において、短絡を助長することなく、 強力な純血管拡張薬として作用する能力を有することを明確に証明している。

その他の被験者　さらに９人の患者について、ＡＲＤＳに対するＮｏ吸入治療を ２８日間まで行なった。Ｎｏ吸入によりＱｖＡ／Ｑ□及びＰＡＰが低下して、重 度の呼吸系ジストレス症状にもかかわらず、７人が救命された。顕著なメトヘモ グロビンレベルの上昇は見られなかった。これらの結果は、数週間までのＮｏ吸 入が急性呼吸困難の有力な治療法であることを示している。

Ｅ、正常（収縮していない）な肺及び低酸素症（収縮している）の肺を有するヒ トへのＮＯＯ４０結果 覚醒した健常なヒトのボランティア被験者５人について種々のガス混合物を１０ 分間吸入させ、６分目から測定を開始して、４０ｐｐｍのＮｏを吸入した時の効 果を調べた。表４は、正常な（２１％Ｖ／Ｖ）０度の０□を有する空気を吸入し た被験者（肺は血管収縮していな（りにおいては、ＮＯは肺及び全身の血管拡張 効果を示さないことを示している。

表４ 血管収縮していないヒトの肺に対する４０ｐｐｍのＮｏの効果ＰＡＰ　ｍｍＨｇ 　１１７：１．７　１４．０ｔ１．８　１５．４＝２．８ＰＣ’ＷＰ　ｍｍＨｇ 　９．１±１．７　１０．１±２．５　９．９±２．２Ｃｏ　１／ｍｉｎ　６． ４０±０．９２　６．４０±０．８８６．９５１１．１８ ＰＶＲｍｍＪ（ｑｍｉｎ／ｌ　Ｏ，７２０，６１０，７９ＣＶＰ　ｍｍＨＧ　５ ．７土１．４　６．３±１．７　６．１土１．６Ｐａｄ、　ｒＩｕＴＩ）（ｑ　 ９９．６±７．５　９４．７＝１６．：ｌ　９５．コニ１４．５ＰａＣＯ２ＩＴ ｌｊＩＩＨｑ　１Ｂ±６　：１Ｂ＝５　１９＝４Ｓａｄ、１　９７．６±０．４ 　９６．０±１．０　９７．１±１２値はＸ士標準偏差で表している　ｎ−５対 照的に、同じに被験者に比較的低レベルの酸素（１２％ｖ　／　ｖ　）吸入させ ると、低酸素症に誘発された純血管収縮（ＰＡＰ及びＰＶＲの上昇を伴う）を起 こし、吸入ガス混合物に４０ｐｐｍのＮＯを添加するとこの症状は完全に解消さ れる（表５）。

表５ 低酸素症による血管収縮を有するヒトの肺に対する４０ｐｐｍのＮＯの効果ｐｕ 　ｗａｓ＠　ＩａＪ！２．３　１９．ｔｕ、＃　１３．ＦＭ、７’　Ｉｓ、Ｆ！ ＪＪ　ｔ４４ｔＬｓｎ−５、Ｘ士標準偏差　＃ｐ＜０．　０１　−列目の値と異 なる値カラム＊ｐ＜０．　０１　以前の状態と異なる値位置 ２、気道平滑筋の拡張 Ａ、方法 動物の調製 雄のｏａｒｔ＋ｅｙ種モルモット（体重３００〜４４０ｇ）をα−クロラローズ （５０ｍｇ／ｋｇ）及びウレタン（５００ｍｇ／ｋｇ）により麻酔した（Ｄｒａ ｚｅｎ　ｅｔａｌ、＋　Ｊ、　Ａｐｐｌ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　４８：６１３− Ｅｔｌｇ、　１９８０　）　、気管開口術を施し、チュービングアダプタ（内径 １．６５ｍｍ）を用いて挿管し、８ｍｌ／ｋｇ、６０呼吸／分で小動物換気器（ Ｈａｒｖａｒｄ　Ａｐｐａｒａｔｕｓ、　ａ　ｄｉｖｉｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｅａｌ ｌｎｇ　５ｃｌｅｎｔ１ｆｉｃ、　ＮａＬ■ ｃｋ、　Ｍ＾）により換気した。薬物の静脈投与のため、頚静脈にカニュレータ を挿入した。腹側の肋骨の一部を両側切除して胸部を開くことにより、肺を大気 圧に暴露した（Ｓｈｏｒｅ　ａｎｄ　Ｄｒａｚｅｎ、　Ｊ、　Ａｐｌ、　Ｐｈｙ ｓｌｏｌ、　［１７：２５０４−２５１１．１９８９　）　ｏ　ｐ盾唐撃煤m Ｖｅ　ｅｎｄ　ｅｘｐ＋ｒａｔｏｒｙ　ｐｒｅｓｓｕｒｅは３〜４ｃｍＨ２Ｏで あった。

材料 次いで、モルモットをブレチスモグラフ（Ａｗｄｕｒ　ａｎｄ　Ｈｅａｄ、　Ａ ｍ、　Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ。

１９２：３６３〜３６１１．１９５１１　）の内部に入れた。このブレチスモグ ラフは、銅製の網を存する大きなリザーバに連結しており、これによりブレチス モグラフは等温に維持された。プレチスモグラフ圧は、差動圧力ドランスデュー サＣｄ１ｆｆｅｒａｎｔＩａｌ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）　 （Ｃｅｌｅｓｃｏ、　Ｃａｎｏｇａ　Ｐａｒｋ、　ＣＡ）により測定した；この トランスデユーサの反対側は同様のリザーバに連結した。気道開口部の圧力は、 気管カニューラ中の側面コックから測定した。肺内外圧は、差動圧力ドランスデ ューサ（Ｃｅｌｅｓｃｏ　）を用いて、気道開口部の圧力とブレチスモグラフ内 部の圧力の差を測定した。流量は、容積（ブレチスモグラフ圧）の差の電子信号 がらめた。潮汐容積は、体ブレチスモグラフの圧力変化を記録することにより測 定した。容積、流量、及び肺内外圧の信号は、ストリップチャート（Ｇｅｎｅｒ ａｌ　Ｓｃａｎｎｉｎｇ、　Ｗａｔｅｒｔｏｗｎ、　Ｍ＾）に記録した。肺抵抗 及び力学コンプライアンスは、ｖａｎ　Ｎｅｅｒｇａｒｄ　ａｎｄＶｌｒｚの方 法（Ｚ、　Ｋ１１ｎ、　Ｍｅｄ、　Ｉ０５＋３５−５０．１９２７：Ｚ、　Ｋ１ １ｎ、　Ｍｅｄ、　１０５：５２−８２．１９Q ７）に従い、コンピュータプログラムにより計算した。

使用した装置及び条件を図７に示す。吸入ガスは、Ｙピースチューブを紅白して 混合された、確実に窒素と酸素の混合物であり、正確な吸入濃度にするために、 ５リットルガス混合バッグ内で酸化窒素（ＮＯ）により迅速に希釈された。容積 ＃１定用に較正された流量計により、種々の体積のＮｏ（Ｎ２と混合されている ）を純粋Ｎ　と置換して、望ましいＮＯ濃度（吸入酸素濃度（Ｆ［Ｏ□）が０． ３０〜０．３２）にした。総流入ガス速度は２．５１／分に維持した。次いで、 ガス混合物を、９０ｍ１のソーダ石灰を詰めた内径３ｃｍのチューブ内に通して 二酸化窒素を排除しく５ｔａｖｅｒｔ　ａｎｄ　Ｌｅｈｎｅｒｔ、　Ｉｎｈａｌ 、　Ｔｏｘｉｃａｌ、　２：５３−６７、１９９０）、次いで、換気器に入れる 前にフィルタに通した。ガス混合バッグをほぼ空にして換気器回路に新鮮な空気 を連続的に送り込むために、換気器流入チューブの直後を真空にした。換気器か らの排気ガスを真空により排除し、ｐｏｓｉｔｌｖｅ　ｅｎｄ　ｅｘｐｌｒａｔ ｏｒｙ　ｐｒｅｓｓｕｒｅを３〜４ｃｍＨ２Ｏに維持した。ＮＯは、純粋窒素中 １．　０３４ｐｐｍのＮＯとして、Ａｉｒ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅ ｍｉｃａｌｓ、　Ｉｎｃ、（＾１ｌｅｎｔｏｖｎ、　Ｐｅｎｎ）から入手した。

ソーダ石灰を詰めたチューブの直前及び直後、及び換気器の吸入バルブの直前（ 図７参照）のケミルミネッセンスＮＯ／ＮＯｘ解析（ＦｏｎｔｆｊＩｎ　ｅｔａ ｌ、、＾ｎａ１．　Ｃｈｅｗ、４２＋５７５−５７９．１９７０　）を行なうこ とにより、二酸化窒素濃度を評価して、ＮＯ濃度が異なるレベルになることのな いよ゛う流量計を調整した。

方法 ２４匹のモルモットを実験に供した。異なる３群のモルモットについて３種の実 験を行なった。

Ａ群 ３組の測定に９匹を使用した。

ｉ、正常な気管支トーンにおけるＮＯの効果　潮汐容量のベースライン、肺抵抗 及び力学コンプライアンスを測定した後、３００ｐｐｍのＮｏ（ＦＩＯ２０，３ ０〜０．３２）を６〜１０分間吸入した時の、ベースライン気管支トーンへの影 響を検討した（図８）。

１１、メタコリン注入中の断続的なＮＯ吸入の、用量一応答実験　ベースライン 測定後、同じモルモットに、強力な気管支トーンメタコリンを流速２゜５〜７． ５μｇ／ｋｇ／分で静脈注入し、中程度の気管支収縮（ベースライン肺抵抗の３ 〜４倍）を起こさせた。安定状態の後、一連のガス混合物（５，１０゜２５．５ ０．１００及び３００　ｐＩ）ｒｎ（７）Ｎｏ）を用いて１ｎ分間一定のＦＩｏ ２（０，３０〜０．３２）で各モルモットを換気した。各レベルのＮＯへの接触 の後、気道閉塞の影響を最小限にするために、肺を総体積まで膨張させた。１０ ｐｐｍ及び５０ｐｐｍのＮＯへの二回目の接触を１０分間行ない、各モルモット について急性耐性が起きているかどうか調べた。最終レベルのＮｏ換気の後メタ コリン投与を停止し、肺機能の安定期間の後、測定を行ない、用量応答実験用の 参照点（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　ｐｏｉｎＬ　）を得た。この後、肺を総容量まで 膨張させ、新たな安定ベースラインに到達させた（図９〜１２）。

ｆｉｔ、メタコリン注入中の、１時間のＮＯ吸入に対する耐性実験モルモットに メタコリンを注入して、気管支トーンを３〜４倍に上昇させ、この後、１１００ ｐｐのＮｏガスを用いて１時間、ＦＩＯ２０，３０〜０．３２で各モルモットを 換気した。５分毎に気道測定を繰り返し、次いで、ＮＯ吸入停止後５分および１ ０分後にも気道測定した。次いで、メタコリン注入を中止し、肺換気の安定状態 後、測定を繰り返し、肺を総容量まで膨張させた後、もう一度測定を行なった。

外科手術時及び耐性試験の後にメトヘモグロビンレベルを測定した（Ｚｖａｒｔ 　ｅｔ　ａｔ、、　Ｃ１１ｎ　Ｃｈｅｗ　２７：１９０３−１９０７．１９８１ ）　（図１３）。

Ｂ群 ２組の実験に２匹を使用した。

１．８０分間のメタコリン注入のみを行なった場合の耐性実験　この気管支トー ンモデルを検討するために、メタコリンを流速２．５〜７．５μｇ　／　ｋｇ／ 分で注入し、１時間のＮｏ吸入実験の場合（図１３参照）と同程度の気管支収縮 を起こさせた。酸素／窒素ガス混合物を用いて一定のＦＩＯ２（０，３０〜０． ３２）で各モルモットを換気した。５分毎に気道測定を繰り返した。１０分目及 び７０分目に、流量計を調整してＮｏ換気をシュミレートした。次いで、メタコ リン注入を中止した。肺換気の安定状態後、測定を繰り返し、肺を総容量まで膨 張させた後、もう一度測定を行なった。

ンを注入し、中程度の気管支収縮まで肺抵抗を上昇させた。まず始めにモルモッ トにテルブタリンエーロゾルを与え、その１０分後に１１００ｐｐのＮｏを一定 のＦＩＯ２（０，３０〜０．３２）で６分間吸入させた。テルブタリンエーロゾ ルは以下のとおり与えた：４０μｇ／ｍｌのテルブタリン溶液４ｍｌをネプライ ザ（Ｒｃｓｐｌｇａｒｄ　Ｉｔ）のリザーバに入れ、４１／分の空気で動かした 。ネプライザは、ストップコックを経由して換気器回路のＹピース及び水に３〜 ４ｃｍ浸したチューブに連結した。霧状にする時に換気器を外し、ネプライザ回 路を気道に連結して、同じ潮汐容量の霧状テルブタリンを２０呼吸与えた。次い で換気器を再連結し、ネプライザを外した。この実験の終了時、肺機能が安定状 態に戻るまでメタコリン注入を中止し、次いで、肺を総容量まで膨張させて、最 終的なベースライン値に到達させた。Ｎｏ及びテルブタリン供給期間中、２分毎 に肺機能測定を繰り返した（図１４及び１５）。

９−２５０に記載の方法により調製し、分解を検出することなく　（５９５ｎｍ の吸収でアッセイ）０℃で最長１２０日間結晶として保存した。

ベースラインの呼吸を測定後、モルモット５匹にメタコリンを注入し、中程度の 気管支収縮まで肺抵抗を上昇させた。２分後、各モルモットに５ＮＡＰエーロゾ ルを与えた。５ＮＡＰエーロゾルは以下のとおり与えた：エタノール／水に溶解 した２００ｍＭの５ＮＡＰ混合液（４ｍｌ）をネプライザ（Ｒｅｓｐｌｇａｒｄ 　Ｉｔ）のリザーバに入れ、４１／分の空気で動かした。ネプライザは、ストッ プコックを経由して換気器回路のＹピース及び水に４ｃｍ浸したチューブに連結 した。霧状にする時に換気器を外し、ネプライザ回路を気道に連結して、同じ潮 汐容量の霧状５ＮＡＰを２０呼吸与えた。次いで換気器を再連結し、ネプライザ を外した。

この実験の終了時（１５分）、肺機能が安定状態に戻るまでメタコリン注入を中 止し、次いで、肺を総容量まで膨張させて、最終的なベースライン値に到達させ た。２分毎に肺機能測定を繰り返した（図１６）。

Ｂ、結果 酸化窒素を含有したガス混合物の吸入は、不変、迅速及び完全な肺抵抗の低下を もたらし、また、肺コンプライアンスを上昇させた（図９〜１２）。拡張作用の 開始は迅速であり、吸入後数秒以内に始まった。酸化窒素吸入は、メタコリン注 入に起因する完全な気管支収縮を解消したが、メタコリンを注入していない麻酔 下のモルモットにおいて気管支運動のベースラインを低下させた（図８）。酸化 窒素吸入は、非常に低用量（５ｐｐｍ）で気管支拡張をもたらしたが、１００ま たは３００ｐｐｍのＮＯを用いた場合に、より大きくより迅速に、気道抵抗を低 下させた（図１０．１１、及び１２　）　ｏ　３００　ｐ　ｐ　ｍのＮＯで、メ タコリン性気管支収縮は完全に解消された。１１００ｐｐのＮＯの吸入は、１時 間にわたって気道抵抗を効果的かつ安定に低下させたため、ＮＯ吸入による耐性 は生じなかった（図１３）。１１００ｐｐのＮｏの吸入を１時間行なった後のメ トヘモグロビンレベルは５９６以下に保たれた。メタコリン注入により気道収縮 を発生させるこのモデルは、最長１時間にわたり気道抵抗を安定に上昇させ（図 １３参照）、気管支拡張薬としてのＮｏの効力を調べる上述のような実験の信頼 性及び再現性に寄与した。

メタコリン注入中のＮＯの気管支拡張効果は、一般的に霧状で使用される気管支 拡張薬であるβ２アゴニスト、テルブタリンの吸入の効果に付加的である（図１ ４）。Ｎｏガスをチルプリン注入の前（図１４）または後（図１５）に投与して も、このような付加的な気管支拡張効果が見られた。酸化窒素供与体分子である ５ＮＡＰを霧状にし、メタコリンにより気管支収縮を発生させたモルモット５匹 の気道に２０呼吸吸入させた。各モルモットにおいて、迅速かつ完全な肺抵抗の 低下が見られ、これは約１５分間持続した（図１６）。このように、Ｎｏ供与体 化合物も同様に気管支を拡張することができる。

本発明の他の実施例は以下に記載する特許請求の範囲に含まれる。

吸入Ｎｏ　＋８０１）ｐｍ 吸入Ｎｏ　＋８０　ｐＧＸ７１ 時間（分） ＦＩＧ、　６ １″すの〜− ＋＋、、　ロ　０ ＦＩＧ、　１８ フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、　ＡＵ、 　ＣＡ、ＪＰ

Claims (38)

【特許請求の範囲】
1. １．哺乳類における肺機能の改善のための、吸入可能な薬物の製造における酸化 窒素供給源の使用。
2. ２．哺乳類における肺機能の改善のため有用な装置の製造における酸化窒素供給 源の使用。
3. ３．哺乳類における慢性肺血管収縮解消の診断に有用な診断薬の製造における酸 化窒素供給源の使用。
4. ４．前記哺乳類が肺血管収縮を患っていることを特徴とする請求項１または２に 記載の使用。
5. ５．前記哺乳類が気管支収縮を患っていることを特徴とする請求項１または２に 記載の使用。
6. ６．前記吸入可能な薬物が酸化窒素ガスを含有することを特徴とする請求項１に 記載の使用。
7. ７．前記装置が酸化窒素ガスを含有することを特徴とする請求項２に記載の使用 。
8. ８．前記診断薬が酸化窒素ガスを含有するガス混合物であることを特徴とする請 求項３に記載の使用。
9. ９．酸化窒素の供給源が酸化窒素放出化合物であることを特徴とする請求項１〜 ５のいずれかに記載の使用。
10. １０．前記酸化窒素放出化合物が、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン、 Ｓ−ニトロソシステイン、ニトロプルシド、ニトロソグアニジン、グリセリルト リナイトレート、イソアミル亜硝酸塩、無機亜硝酸塩、アジド、またはヒドロキ シルアミンであることを特徴とする請求項９に記載の使用。
11. １１．前記装置が前記哺乳類の肺への酸化窒素の輸送を容易にするよう設計され ていることを特徴とする請求項７に記載の使用。
12. １２．前記気管支収縮が消息に関連することを特徴とする請求項５に記載の使用 。
13. １３．酸化窒素の供給源と、前記供給源を肺機能の改善に使用するための説明書 を有するキット。
14. １４．前記酸化窒素供給源が圧縮ガスの容器であることを特徴とする請求項１３ に記載のキット。
15. １５．前記酸化窒素供給源が酸化窒素放出化合物であることを特徴とする請求項 １３に記載のキット。
16. １６．前記説明書が前記酸化窒素または前記酸化窒素供給源の吸入を特定するこ とを特徴とする請求項１３に記載のキット。
17. １７．最低１ｐｐｍの酸化窒素を含有する圧縮ガスを含む容器と、導管を有する 外箱（前記容器が前記外箱に連結していることにより、前記ガスを前記導管中に 輸送する）と、 前記ガスを前記容器から前記導管に制御可能な様式で放出する機構を有する吸入 器装置、ここで、前記導管はヒトの呼吸系に放出ガスを輸送するよう配置されて おり、前記装置の重量は約５ｋｇ以下である。
18. １８．前記装置の重量が約１ｋｇ以下であることを特徴とする請求項１７に記載 の装置。
19. １９．前記圧縮ガスがＮ２を付加的に含有することを特徴とする請求項１７に記 載の装置。
20. ２０．前記導管が再呼吸チャンバーを有することを特徴とする請求項１７に記載 の装置。
21. ２１．前記容器が液化推進薬を付加的に含有することを特徴とする請求項１７に 記載の装置。
22. ２２．（ａ）吸入可能な薬理学的に活性のある薬物を含有するチャンバー、及び （ｂ）前記チャンバーに連結した導管を有する外箱と、最低１ｐｐｍの酸化窒素 を含有する圧縮ガスを含む容器を有する吸入器装置、ここで、前記容器は前記導 管に制御可能な様式で放出する機構を有するため、前記薬物を前記放出ガスに懸 濁する；前記導管は患者の呼吸系に放出ガスを輸送するよう配置されている。
23. ２３．前記薬理学的に活性のある薬物が液状または固体状の気管支拡張化合物を 含有することを特徴とする請求項２２に記載の装置。
24. ２４．前記化合物が抗コリン作動薬、αβ２アゴニスト、メチルキサンチン、カ ルシウムチャネル遮断薬、グルココルチコイド薬物、またはクロモリンナトリウ ムを含有することを特徴とする請求項２３に記載の装置。
25. ２５．前記薬理学的に活性のある薬物が酸化窒素放出化合物を含有することを特 徴とする請求項２２に記載の装置。
26. ２６．前記化合物が、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン、Ｓ−ニトロソ システイン、ニトロプルシド、ニトロソグアニジン、グリセリルトリナイトレー ト、イソアミル亜硝酸塩、無機亜硝酸塩、アジド、またはヒドロキシルアミンを 含む群から選択されることを特徴とする請求項２５に記載の装置。
27. ２７．前記薬理学的に活性のある薬物が抗菌剤を含有することを特徴とする請求 項２２に記載の装置。
28. ２８．前記抗菌剤が抗生物質を含有することを特徴とする請求項２７に記載の装 置。
29. ２９．前記抗菌剤がペンタミジンを含有することを特徴とする請求項２７に記載 の装置。
30. ３０．前記薬理学的に活性のある薬物がヒアリン膜疾患の治療に適した界面活性 剤を含有することを特徴とする請求項２２に記載の装置。
31. ３１．前記容器が前記ガスを制御可能な様式で、前記チャンバーを迂回して前記 導管に放出する機構も有することを特徴とする請求項２２に記載の装置。
32. ３２．圧縮または液化された推進薬ガス中に懸濁された酸化窒素供与体を含有す る容器と、 （ａ）前記容器を搭載するポート、及び（ｂ）前記ポートに連結した導管を有す る外箱と、 前記推進薬を前記容器から制御可能な様式で前記導管に放出し、これにより前記 懸濁化合物を前記容器から前記導管に放出する機構を有する装置、ここで、前記 導管はヒトの呼吸系に、前記放出推進薬中に懸濁された前記化合物を輸送するよ う配置されている。
33. ３３．前記化合物が粉末状であることを特徴とする請求項３２に記載の装置。
34. ３４．前記化合物が生物学的に適合性のある液体担体中に溶解または懸濁されて いることを特徴とする請求項３２に記載の装置。
35. ３５．前記化合物が、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン、Ｓ−ニトロソ システイン、ニトロプルシド、ニトロソグアニジン、グリセリルトリナイトレー ト、イソアミル亜硝酸塩、無機亜硝酸塩、アジド、またはヒドロキシルアミンで あることを特徴とする請求項３２に記載の装置。
36. ３６．圧縮または液化された推進薬を含有する容器と、（ａ）酸化窒素供与体化 合物を含有するチャンバー、及び（ｂ）前記チャンバーに連結した導管を有する 外箱と、 前記容器から前記導管に制御可能な様式で前記ガスを放出し、これにより前記化 合物を前記ガスに懸濁する機構を有する装置、ここで、前記導管はヒトの呼吸系 に前記化合物を輸送するよう配置されている。
37. ３７．前記ガスが酸化窒素ガスを含有することを特徴とする請求項３６に記載の 装置。
38. ３８．前記酸化窒素供与体化合物が、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン 、Ｓ−ニトロソシステイン、ニトロプルシド、ニトロソグアニジン、グリセリル トリナイトレート、イソアミル亜硝酸塩、無機亜硝酸塩、アジド、またはヒドロ キシルアミンであることを特徴とする請求項３６に記載の装置。