JP4652664B2 - Gsnoの充足を起こすガス状薬剤による肺疾患の処置 - Google Patents
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Description
本出願は、1999年9月8日に出願した米国特許出願番号 09/390,215 号の一部継続出願である。
(技術分野)
本発明は、肺へのガスの送達によって肺疾患を処置することに関する。
吸入一酸化窒素(NO)は、上昇した肺の圧力、および低酸素症を処置するために用いられる。これは、低酸素症を緩和し、平滑筋の収縮を緩和する効果を与えるが、その副作用は、炎症、気道過敏症、出血、およびヘモグロビンと反応し酸素送達機能に干渉することを含む。さらに、これは腎機能を侵し、いくつかのサブセットにおいては、死亡率を増やしさえする。低酸素症の緩和および平滑筋収縮の緩和効果は、NOが肺においてS−ニトロソグルタチオンの生成を有効に媒介しないことから、主にNOの血管拡張効果のためである。当該媒介目的のためには、それは酸素と反応する必要があり、そしてこの反応が肺で簡単には進行しない。他方、NOの毒性は、酸素および反応性の酸素種との反応に関係し、そして気道のグルタチオンおよびチオールによって軽減される。
本発明は、肺中のS−ニトロソグルタチオン(GSNO)貯蔵の欠乏、または肺中のグルタチオン貯蔵の欠乏、または肺中の反応性酸素種の生成の増加に伴う肺疾患において、S−ニトロソグルタチオン貯蔵を充足もしくは増大させる および/または グルタチオンと優先的に反応し 別のNOグルタチオン誘導体を形成するための、吸入ガスでの処置は、人工呼吸を血流と対応させること、および麻酔科医による投与において適切であるというガス吸入を用いる処置の利点、およびNOの 低酸素症を軽減する効果 および/または平滑筋収縮を緩和する効果を用いた処置の利点、そしてさらに、抗菌効果および抗炎症活性を提供する。これらの活性は、従前の他の治療よりも毒性が少ない。例えば肺中の平滑筋収縮を伴う喘息、および低酸素症を伴い得る喘息、および肺感染が二次的な問題と成り得る喘息のような、喘息の処置に関してのみならず、気道の弛緩が奏効しないほどに気道の内面が損傷を受けていて、抗菌効果が嚢胞性繊維症に関連する感染を処置するのに重要であり、または増大したGSNOまたはグルタチオン(GSH)反応性化合物が、嚢胞性繊維症膜貫通レギュレーターを上方制御する嚢胞性繊維症に関しても、それらの総合的利益が重要である。嚢胞性繊維症の処置に関して、GSNO充足もしくは増大を引き起こし得る吸入ガス状GSNOはまた、これらが嚢胞性繊維症の膜貫通レギュレーターにおいて増大を引き起こし得るのに対して、NOにはその作用がなく、かつNOより毒性が低いことから、吸入NOより よく機能する。
1つの場合において、S−ニトロソグルタチオン貯蔵の充足もしくは増大を媒介するために、および/または ガスとして投与された該S−ニトロソグルタチオン貯蔵の充足もしくは増大を引き起こす薬剤の効果を強めるために、S−ニトロソグルタチオン貯蔵の充足もしくは増大を引き起こす薬剤の ガスとしての患者の肺への送達に加えて、N−アセチルシステインを患者に投与する。別の場合において、他のチオールを充足もしくは増大させる薬剤、例えばシステイン前駆体などを用いる。N−アセチルシステインまたは他のチオールを充足もしくは増大させる薬剤の投与は、S−ニトロソグルタチオン貯蔵の充足もしくは増大を媒介する および/または 肺におけるNOドナーガスの効果を強めるのに効果的な量でなされる。全ての先行の治療が失敗したARDSの処置において成功した処置の特定の例については実施例7および図1を参照されたい。
図1は、時間に対するPaO2のグラフであり、実施例7の結果を示している。
ここで、肺中のS−ニトロソグルタチオン貯蔵の欠乏、または肺中のグルタチオン貯蔵の欠乏、または肺中の反応性酸素種の生成を伴う肺疾患を有する患者において、肺中のS−ニトロソグルタチオン貯蔵の欠乏、または肺中のグルタチオン貯蔵の欠乏、または肺中の反応性酸素種の生成を伴う肺疾患を処置するための本発明の方法であって、治療上効果的な量の、肺中のS−ニトロソグルタチオン貯蔵の充足もしくは増大を引き起こし、または肺中のグルタチオンを欠乏させるもしくは反応性の酸素種が肺中で増大する毒性から保護し、かつ酸素との反応と独立な薬剤(以後GSNO充足薬と述べる)を、該患者の肺に送達することを含む方法について述べる。
上記のように、“酸素との反応に独立に”という制限は、一酸化窒素(NO)の投与を除外する。
希釈された処置薬は、患者の肺へガスを投与するための慣用の装置である人工呼吸器(ventilator)を用いて、ガスとして肺へたやすく送達される。装置に付属のチューブは、一定速度、一定圧力で、PaO2を90mmHgに維持して、肺へガスを通す。投与時間は、典型的に1分から2日もしくはそれ以上の範囲であり、そして投与は、症状が緩解するまで適切に行われる。投与はまた、顔面マスクを用いて行われ得る。
本発明は、下記の実施例で例示される。
下記の実施例において、窒素での希釈および酸素での希釈は、典型的に相互に置き換え得る。
初期の肺高血圧症の63歳の白人男性を、窒素中10ppmの、吸入NOClで処置する。肺の収縮圧は、40から30mmHgに低下し、PaO2が56から72mmHgに上昇する。
尿路敗血症に起因するARDSを発症した25歳の白人女性を、14mmHgのPaO2で挿管する。NOCNを窒素中20ppmで与え、PaO2が60まで上昇する。
喘息重積状態にある6歳の少年。PaO2は64mmHgであり、挿管する。人工呼吸の使用は、気胸を併発する。窒素中20ppmのメチルニトロソスルフィネートでの処置を開始し、気道圧を減少させる。
嚢胞性繊維症の17歳の白人男性が、低酸素症および緑膿菌性肺炎を発症。気管支肺胞洗浄液(BAL)が、GSNOの完全欠損を示す。患者に、窒素中5ppmの吸入チオニトロソクロロナイトライトを与え、GSNOを充足させた。次に、霧状にした溶液(通常の生理食塩水3cc当たり100mM)に変更して、維持療法として6時間毎に投与する。GSNOレベルは4日間持続し、感染は解消する。
強皮症(sclerodoma)および二次的肺高血圧症の46歳の白人女性は、肺圧力が70mmHgであり、PaO2が50mmHgである。窒素中20ppmで吸入チオニルジナイトライトを与え、肺の圧力が60mmHgに低下し、PaO2が70mmHgに上昇する。
急性骨髄性白血病(AML)の60歳の患者は、化学療法誘発ARDSを発症。PaO2は、100%酸素で40であり、患者に挿管する。メチルチオナイトライトを酸素中20ppmで与え、PaO2が70mmHgに改善する。
急性ウイルス性肺炎の35歳の女性がARDSを発症。全ての慣用の治療が奏効せず、血行力学的に不安定となっている。100%酸素におけるPaO2は、39mmHgであった。エチルナイトライト(ENO)を、窒素中40ppmで開始し、PaO2は48mmHgに改善した。血圧も安定化された。その後12時間を越えると、患者はENOに対し、漸進的に応答が低くなり、PaO2は37mmHgまで低下した。患者に、次に霧状にしたN−アセチルシステイン(システイン)を与えたところ、直ちにENOに対して感受性を回復し、PaO2は46mmHgまで上昇した。ENOを停止すると、PaO2は43mmHgまで低下した。窒素中のENOの投与を再開すると、PaO2は49mmHgに上昇した。その結果を図1に示す。矢印Aは、始めのENO投与に対する応答を示す。矢印Bは、ENOおよびN−アセチルシステイン投与に対する応答を示す。矢印Cは、ENO投与の停止に対する応答を示し、PaO2は43mmHgに低下した。矢印Dは、矢印Cの応答後のENOの投与に対する応答を表す。
ARDSを発症した20歳の白人女性は、PaO2が50mmHgを示す。窒素中10ppmの吸入エチルナイトライトを3日間与え、その間PaO2は40mmHgに低下する。アスコルベートは、2gを、静脈内で、1日4回、6時間毎で始め、翌日にはPaO2は55mmHgに上昇する。
嚢胞性繊維症の15歳の白人女性が、低酸素症および肺の出血を起こしている。気管支肺胞洗浄液は、GSNOが存在しないこと、およびグルタチオンが低レベルであることを示している。窒素中20ppmのエチルナイトライト、50mg/kg、1日4回、6時間毎のN−アセチルシステイン、アスコルベート 1gを静脈内で、1日4回、6時間毎の投与を開始し、その後の3日間に渡って、出血が止まり、患者は通常の健康状態に戻る。7日目に退院する。
救急室に喘息の増悪を示す25歳の白人男性を受け入れる。1秒当たりの強制呼気量(FEV1)が、1分当たり0.8Lである。標準的な気管支拡張薬レジメの後、FEV1が1分当たり1.5Lに上昇するが、呼吸困難は継続している。気道内面のGSNOレベルが消失している。患者に窒素中10ppmのH 2 Sガスでの処置を始め、1日経過後FEV1が1分当たり1.8Lに上昇する。次いでエチルナイトライトを、窒素中10ppmで始め、FEV1が1分当たり2Lに上昇する。
嚢胞性繊維症を発症する17歳の女性が、呼吸困難を起こしており、喀痰の排出が増大している。窒素中10ppmのHNOを始め、症状改善を見る。彼女に、通常の生理食塩水3cc中100mMの Angeli's 塩を1日4回6時間毎に噴霧し、2日に渡って喀痰の排出が減少する。
嚢胞性繊維症を発症する20歳が、重篤な緑膿菌感染に続いて気管支痙攣を起こす。気管支肺胞洗浄液の分析は、GSNOが存在しないことを示して、窒素中10ppmのエチルナイトライト、および霧状にした Angeli's 塩(50mM/3ccの通常の生理食塩水)の投与を開始する。2日後、気道内面の体液中のGSNOレベルが増大し、喀痰の排出が減少する。患者の血液ガス分析は、改善される。
変法は、当業者に明らかである。従って、本発明の範囲は、請求項によって定義されている。
Claims (9)
- 肺中のS−ニトロソグルタチオン貯蔵の欠乏、または肺中のグルタチオン貯蔵の欠乏、または肺中の反応性の酸素種の生成に関する肺疾患であって、該肺疾患が、肺高血圧、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、喘息、肺炎、換気性肺炎、肺繊維症を含む間質性肺疾患、および嚢胞性繊維症から選択される疾患を処置するための、肺へガスとして送達される医薬の製造における、NOXまたはXNO{式中、Xはハロゲン、水素、またはCNである};(C1−10アルキル)ニトロソスルフィネート;チオニトロソクロロナイトライト;チオニルジナイトライト;およびH2Sから選択される薬剤の使用。
- 該薬剤が、NOX [式中、Xはハロゲンまたは水素である]である、請求項1に記載の使用。
- 該ハロゲンが、塩素およびフッ素からなる群から選択される、請求項2に記載の使用。
- 該薬剤がHNOである、請求項1に記載の使用。
- 該薬剤がNOClまたはNOCNである、請求項1に記載の使用。
- 該薬剤が、メチルニトロソスルフィネートである、請求項1に記載の使用。
- 該薬剤がH2Sであり、該H2Sが窒素中0.1から100ppmの用量で投与される、請求項1に記載の使用。
- 該医薬がアスコルベートを含むか、または該医薬がアスコルベートと共に投与される、請求項1に記載の使用。
- 該医薬が液体のHNOを含むか、または該医薬が液体HNOと共に投与される、請求項1に記載の使用。
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