JP3510755B2 - 気管支収縮を伴う患者を治療する薬剤組成物及びその使用法 - Google Patents
気管支収縮を伴う患者を治療する薬剤組成物及びその使用法Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、気管支収縮、特に
気管支平滑筋の収縮を弛緩させるための薬学的組成物及
びその吸入用装置に関する。
気管支平滑筋の収縮を弛緩させるための薬学的組成物及
びその吸入用装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】喘息は、正常な肺には影響を及ぼさない
種々の刺激に応答して起こる、間欠性、可逆的で広範囲
の肺気道収縮を特徴とする慢性疾患である。米国人口に
おける、この疾患の有病率の推定値は３〜６パーセント
の範囲である。
種々の刺激に応答して起こる、間欠性、可逆的で広範囲
の肺気道収縮を特徴とする慢性疾患である。米国人口に
おける、この疾患の有病率の推定値は３〜６パーセント
の範囲である。
【０００３】喘息の病因を究明するために、この疾患の
３つの重要な特徴（慢性気道炎症、可逆的気流閉塞、及
び気管支の過剰反応性）に対する細胞学的及び生化学的
基礎を探求した。喘息性気道が正常な気道と異なる特徴
として、気道機能の自律神経系の制御、気管支平滑筋の
収縮特性、または表面を覆っている上皮細胞の保全性に
おける種々の異常が、理論的に示唆された。正常な上皮
は、単純な障壁として以上の機能を有することを示唆す
る論証がある。例えば、上皮は、平滑筋を弛緩させるこ
とにより気道の開放性を能動的に維持する弛緩因子を発
生すると思われる。上皮が剥離すると弛緩因子の発生が
減少するため、気管支の過剰反応性が引き起こされるで
あろう（“Asthma”, Ch. 14-II in Scientific Americ
an Medic ine, Vol. 2; Scientific American, Inc.; 19
88, p.2, 4）。
３つの重要な特徴（慢性気道炎症、可逆的気流閉塞、及
び気管支の過剰反応性）に対する細胞学的及び生化学的
基礎を探求した。喘息性気道が正常な気道と異なる特徴
として、気道機能の自律神経系の制御、気管支平滑筋の
収縮特性、または表面を覆っている上皮細胞の保全性に
おける種々の異常が、理論的に示唆された。正常な上皮
は、単純な障壁として以上の機能を有することを示唆す
る論証がある。例えば、上皮は、平滑筋を弛緩させるこ
とにより気道の開放性を能動的に維持する弛緩因子を発
生すると思われる。上皮が剥離すると弛緩因子の発生が
減少するため、気管支の過剰反応性が引き起こされるで
あろう（“Asthma”, Ch. 14-II in Scientific Americ
an Medic ine, Vol. 2; Scientific American, Inc.; 19
88, p.2, 4）。
【０００４】喘息の治療に使用される薬物は、一般に以
下の２つに分類される。コルチコステロイド及びクロモ
リンのように主に炎症のインヒビタとして作用するも
の、及び、テオフィリンとその派生物、ベータアドレナ
リン作動性アゴニスト、抗コリン作動性薬物のように主
として気管気管支平滑筋の弛緩剤として作用するもので
ある。このような気管支拡張薬のいくつかは経口投与さ
れるが、他のものは一般に静脈または皮下注射により投
与されるか、または、エーロゾル化粉末（すなわち、細
かく破砕された固体を、空気などの気体中に懸濁した形
で供給される）またはエーロゾル化された飛沫（細かい
霧状で供給される）などの適当な形態の薬物の吸入によ
り投与される。間欠的な喘息発作を沈静化するかまたは
阻止するために、喘息患者は、用量の計測できる吸入器
を用いて気管支拡張薬をよく自己投与するのである。
下の２つに分類される。コルチコステロイド及びクロモ
リンのように主に炎症のインヒビタとして作用するも
の、及び、テオフィリンとその派生物、ベータアドレナ
リン作動性アゴニスト、抗コリン作動性薬物のように主
として気管気管支平滑筋の弛緩剤として作用するもので
ある。このような気管支拡張薬のいくつかは経口投与さ
れるが、他のものは一般に静脈または皮下注射により投
与されるか、または、エーロゾル化粉末（すなわち、細
かく破砕された固体を、空気などの気体中に懸濁した形
で供給される）またはエーロゾル化された飛沫（細かい
霧状で供給される）などの適当な形態の薬物の吸入によ
り投与される。間欠的な喘息発作を沈静化するかまたは
阻止するために、喘息患者は、用量の計測できる吸入器
を用いて気管支拡張薬をよく自己投与するのである。
【０００５】喘息発作中に起こる肺気道の挟小と概念的
に類似して、血管収縮は、血管平滑筋の収縮によって起
こる可逆的な血管の挟小である。このような血管収縮
は、循環器系患部の異常な高血圧を生じ得る。
に類似して、血管収縮は、血管平滑筋の収縮によって起
こる可逆的な血管の挟小である。このような血管収縮
は、循環器系患部の異常な高血圧を生じ得る。
【０００６】哺乳類の循環系は、体循環及び肺循環の２
つの別個の系から成っており、これらは、それぞれ心臓
の左側及び右側によって、互いに協力しながら血流が送
り出される。肺循環は、血液を肺に輸送し、ここで肺胞
中の酸素及び炭酸ガス濃度を平衡化することにより、酸
素を受け取り二酸化炭素を放出する。次いで、酸素に富
む血液は心臓の左側に戻り、ここから体循環を経て全身
に分配される。
つの別個の系から成っており、これらは、それぞれ心臓
の左側及び右側によって、互いに協力しながら血流が送
り出される。肺循環は、血液を肺に輸送し、ここで肺胞
中の酸素及び炭酸ガス濃度を平衡化することにより、酸
素を受け取り二酸化炭素を放出する。次いで、酸素に富
む血液は心臓の左側に戻り、ここから体循環を経て全身
に分配される。
【０００７】成人ヒトの体循環系の平均全身動脈圧
（“ＳＡＰ”）は、一般的には８０〜１００ｍｍＨｇで
あり、平均肺循環動脈圧（“ＰＡＰ”）は、一般的には
約１２〜１５ｍｍＨｇである。正常な肺毛細血管圧は、
約７〜１０ｍｍＨｇである。間隙液コロイド浸透圧（１
４ｍｍＨｇ）及び血漿コロイド腫脹圧（２８ｍｍＨ
ｇ）、及び間隙遊離液圧（１〜８ｍｍＨｇ）を考慮する
と、正常な肺は＋１ｍｍＨｇのネット平均濾過圧を有す
る（Guyton, Textbook of Medical Physiology, 6th E
d.; W.B. Saunders Co., Philadelphia, PA (1981), p.
295）。このように圧力傾斜がほぼ平衡化しているた
め、健康な肺の肺胞には体液が流入しない。そうでなけ
れば、循環系から肺に体液が浸透する。
（“ＳＡＰ”）は、一般的には８０〜１００ｍｍＨｇで
あり、平均肺循環動脈圧（“ＰＡＰ”）は、一般的には
約１２〜１５ｍｍＨｇである。正常な肺毛細血管圧は、
約７〜１０ｍｍＨｇである。間隙液コロイド浸透圧（１
４ｍｍＨｇ）及び血漿コロイド腫脹圧（２８ｍｍＨ
ｇ）、及び間隙遊離液圧（１〜８ｍｍＨｇ）を考慮する
と、正常な肺は＋１ｍｍＨｇのネット平均濾過圧を有す
る（Guyton, Textbook of Medical Physiology, 6th E
d.; W.B. Saunders Co., Philadelphia, PA (1981), p.
295）。このように圧力傾斜がほぼ平衡化しているた
め、健康な肺の肺胞には体液が流入しない。そうでなけ
れば、循環系から肺に体液が浸透する。
【０００８】正常レベルを越えるＰＡＰの上昇を“肺高
血圧”と呼ぶ。ヒトにおいては、ＰＡＰが正常レベルを
最低５〜１０ｍｍＨｇ上回った場合に肺高血圧という；
正常レベルを５０〜１００ｍｍＨｇ上回るＰＡＰも報告
されている。ＰＡＰが顕著しく上昇した場合、毛細血管
から血漿が肺間隙及び肺胞に流入する：肺にたまった体
液（肺水腫）により肺機能が低下し、ある場合には死に
至ることもある。
血圧”と呼ぶ。ヒトにおいては、ＰＡＰが正常レベルを
最低５〜１０ｍｍＨｇ上回った場合に肺高血圧という；
正常レベルを５０〜１００ｍｍＨｇ上回るＰＡＰも報告
されている。ＰＡＰが顕著しく上昇した場合、毛細血管
から血漿が肺間隙及び肺胞に流入する：肺にたまった体
液（肺水腫）により肺機能が低下し、ある場合には死に
至ることもある。
【０００９】肺高血圧は、急性の場合も慢性の場合もあ
る。急性肺高血圧は、潜在的に可逆的な現象であること
が多く、一般に、低酸素症（高山病に見られるよう
な）、アシドーシス、炎症、または肺塞栓症などの症状
により引き起こされる肺血管平滑筋の収縮が原因であ
る。慢性肺高血圧は、肺血管の断面積の縮小に起因する
肺血管系における大きな構造的変化を特徴とする；これ
は、例えば、慢性低酸素症、血管塞栓症、または未知の
原因（特発性または原発性肺高血圧）に起因する。
る。急性肺高血圧は、潜在的に可逆的な現象であること
が多く、一般に、低酸素症（高山病に見られるよう
な）、アシドーシス、炎症、または肺塞栓症などの症状
により引き起こされる肺血管平滑筋の収縮が原因であ
る。慢性肺高血圧は、肺血管の断面積の縮小に起因する
肺血管系における大きな構造的変化を特徴とする；これ
は、例えば、慢性低酸素症、血管塞栓症、または未知の
原因（特発性または原発性肺高血圧）に起因する。
【００１０】肺高血圧は、例えば、成人呼吸ジストレス
症候群（“ＡＲＤＳ”）及び新生児持続性肺高血圧
（“ＰＰＨＮ”）のような、ある種の生命を脅かす臨床
的症状と関連があるとされてきた。Zapol et al., Acut
e Respiratory Failure, P.241-273, Marcel Dekker, N
ew York (1985); Peckham, J. Ped. 93:1005 (1978) 。
ＰＰＨＮ（主に、妊娠全期間を経た小児がかかる疾患）
の特徴は、肺血管抵抗の上昇、高肺動脈圧、及び新生児
の心臓における開存性動脈管と卵円孔を通る右左短絡で
ある。死亡率は１２〜５０％の範囲である。Fox, Pedia
trics 59:205 (1977); Dworetz, Pediatrics 84:1 (198
9)。肺高血圧は、“肺性心”として知られる潜在的に致
命的な心臓状態、または肺心臓疾患をも引き起こす。Fi
shman, “Pulmonary Diseases and Disorders” 2nd E
d.,Mcgraw-Hill, New York (1988）。既知の全身血管拡
張効果を有する薬物（例えば、ニトロプルシド、ヒドラ
ラジン及びカルシウムチャネル遮断薬など）の投与によ
る、肺高血圧の治療が試みられてきた。これらの薬物は
肺血圧を低下させるのに効果的であるが、概してこれら
の薬物は無差別な効果を示し、肺血圧のみならず全身の
血圧をも低下させる。全身の血管抵抗の低下により、静
脈循環における血液の危険な蓄積、末梢における低血圧
（ショック）、右心室虚血、及びそれに引き続く心臓疾
患が引き起こされる可能性がある。Zapol(1985); Rader
macher, Anaesthesiology 68:152 (1988); Vlahakes, C
irculation 63:87 (1981) 。例えば、ＡＲＤＳに起因す
る急性肺高血圧の治療のために、１５人の患者にニトロ
プルシドを静脈注射により投与した場合、平均ＰＡＰは
２９．６から２４．２ｍｍＨｇに低下し、肺血管抵抗
（ＰＶＲ）は、平均３２％低下するが、平均全身動脈圧
は８９．６ｍｍＨｇから７０ｍｍＨｇ（許容範囲を下回
るレベル）まで低下する（Zapol et al.198）。ニトロ
プルシドの静脈注射は、“ＱVA／ＱT の増加により、肺
のガス交換を顕著に阻害するため”（異常な短絡を経由
した静脈血と動脈血の混合）、肺高血圧の臨床的治療に
は適さないとされている。
症候群（“ＡＲＤＳ”）及び新生児持続性肺高血圧
（“ＰＰＨＮ”）のような、ある種の生命を脅かす臨床
的症状と関連があるとされてきた。Zapol et al., Acut
e Respiratory Failure, P.241-273, Marcel Dekker, N
ew York (1985); Peckham, J. Ped. 93:1005 (1978) 。
ＰＰＨＮ（主に、妊娠全期間を経た小児がかかる疾患）
の特徴は、肺血管抵抗の上昇、高肺動脈圧、及び新生児
の心臓における開存性動脈管と卵円孔を通る右左短絡で
ある。死亡率は１２〜５０％の範囲である。Fox, Pedia
trics 59:205 (1977); Dworetz, Pediatrics 84:1 (198
9)。肺高血圧は、“肺性心”として知られる潜在的に致
命的な心臓状態、または肺心臓疾患をも引き起こす。Fi
shman, “Pulmonary Diseases and Disorders” 2nd E
d.,Mcgraw-Hill, New York (1988）。既知の全身血管拡
張効果を有する薬物（例えば、ニトロプルシド、ヒドラ
ラジン及びカルシウムチャネル遮断薬など）の投与によ
る、肺高血圧の治療が試みられてきた。これらの薬物は
肺血圧を低下させるのに効果的であるが、概してこれら
の薬物は無差別な効果を示し、肺血圧のみならず全身の
血圧をも低下させる。全身の血管抵抗の低下により、静
脈循環における血液の危険な蓄積、末梢における低血圧
（ショック）、右心室虚血、及びそれに引き続く心臓疾
患が引き起こされる可能性がある。Zapol(1985); Rader
macher, Anaesthesiology 68:152 (1988); Vlahakes, C
irculation 63:87 (1981) 。例えば、ＡＲＤＳに起因す
る急性肺高血圧の治療のために、１５人の患者にニトロ
プルシドを静脈注射により投与した場合、平均ＰＡＰは
２９．６から２４．２ｍｍＨｇに低下し、肺血管抵抗
（ＰＶＲ）は、平均３２％低下するが、平均全身動脈圧
は８９．６ｍｍＨｇから７０ｍｍＨｇ（許容範囲を下回
るレベル）まで低下する（Zapol et al.198）。ニトロ
プルシドの静脈注射は、“ＱVA／ＱT の増加により、肺
のガス交換を顕著に阻害するため”（異常な短絡を経由
した静脈血と動脈血の混合）、肺高血圧の臨床的治療に
は適さないとされている。
【００１１】血管の内側を覆っている内皮細胞により非
常に不安定な非プロスタノイド内皮由来弛緩因子（ＥＤ
ＲＦ）が放出されることによって、血管の生理弛緩が引
き起こされることが報告されている。ＥＤＲＦは、血管
平滑筋中にある酵素グアニレートシクラーゼを刺激し、
その結果、サイクリックＧＭＰが増加して筋肉を弛緩さ
せ、これにより血管収縮を解消する。Ignarro et al.,
Proc. Natl. Acad. S ci. USA 84:9265 (1987)及びPalm
er et al., Nature 327:524 (1987)は、動脈及び静脈の
内皮が放出する血管平滑筋弛緩因子を、酸化窒素（Ｎ
Ｏ）であると同定した。ＮＯは、例えばニトロプルシド
及びグリセリルトリナイトレートなどの有機硝酸塩の分
解によっても生成すると考えられている。Ignarro, Cir
c. Res. 65:1 (1989); Furchgott, FASEB J. 3:2007 (1
989)。Higenbottam et al., Ann. R ev. Resp. Dis. Sup
pl. 137:107 (1988)は、原発性肺高血圧と呼ばれる臨床
的症状を有する７人の患者における吸入ＮＯの血管拡張
効果を測定した。４０ｐｐｍのＮＯを吸入した場合のこ
れらの患者の平均ＰＡＰは５６．７ｍｍＨｇであり、Ｎ
Ｏを添加しない空気を吸入した場合の５９．６ｍｍＨｇ
と比較して２．９ｍｍＨｇの差があるか、または、治療
前のＰＡＰと正常とされるＰＡＰの間（“ΔＰＡＰ”）
には約６％の差がある。Higenbottam et al.は、ＮＯの
吸入中、これらの患者においてＰＶＲが平均９％低下し
たことを報告した。これに関連したＳＡＰの低下は見ら
れなかった。
常に不安定な非プロスタノイド内皮由来弛緩因子（ＥＤ
ＲＦ）が放出されることによって、血管の生理弛緩が引
き起こされることが報告されている。ＥＤＲＦは、血管
平滑筋中にある酵素グアニレートシクラーゼを刺激し、
その結果、サイクリックＧＭＰが増加して筋肉を弛緩さ
せ、これにより血管収縮を解消する。Ignarro et al.,
Proc. Natl. Acad. S ci. USA 84:9265 (1987)及びPalm
er et al., Nature 327:524 (1987)は、動脈及び静脈の
内皮が放出する血管平滑筋弛緩因子を、酸化窒素（Ｎ
Ｏ）であると同定した。ＮＯは、例えばニトロプルシド
及びグリセリルトリナイトレートなどの有機硝酸塩の分
解によっても生成すると考えられている。Ignarro, Cir
c. Res. 65:1 (1989); Furchgott, FASEB J. 3:2007 (1
989)。Higenbottam et al., Ann. R ev. Resp. Dis. Sup
pl. 137:107 (1988)は、原発性肺高血圧と呼ばれる臨床
的症状を有する７人の患者における吸入ＮＯの血管拡張
効果を測定した。４０ｐｐｍのＮＯを吸入した場合のこ
れらの患者の平均ＰＡＰは５６．７ｍｍＨｇであり、Ｎ
Ｏを添加しない空気を吸入した場合の５９．６ｍｍＨｇ
と比較して２．９ｍｍＨｇの差があるか、または、治療
前のＰＡＰと正常とされるＰＡＰの間（“ΔＰＡＰ”）
には約６％の差がある。Higenbottam et al.は、ＮＯの
吸入中、これらの患者においてＰＶＲが平均９％低下し
たことを報告した。これに関連したＳＡＰの低下は見ら
れなかった。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、ＮＯガ
スは不安定であり、酸素と接触すると、ＮＯ2及びさら
に窒素の高酸化物へと自然に酸化される。これら窒素の
高酸化物は肺に対して毒性を示し、それ自体が高濃度で
あると肺水腫を生じることもある。ＮＯは、“これまで
に発見されている中で最も速くヘモグロビンに結合する
リガンドである”。Meyer, Eur. Resp. J. 2:494 (198
8) 。水溶液が酸素に接触した時、溶解しているＮＯは
迅速に無機亜硝酸塩及び硝酸塩へと酸化されるため、そ
の半減期は１０秒以下である。Ignarro, FASEB J. 3:31
(1989) 。The Occupational Safetyand Health Admini
stration （ＯＳＨＡ）は、ＮＯの時間−重量（time-we
ighted ）平均吸入限度を、１０時間に２５ｐｐｍと定
めている。“ＮＩＯＳＨ Recommendations for Occupa
tional Safety and Health Standards, ”Morbidity an
d Mortality Weekly Report, Vol. 37, No. S-7, p. 21
(1988) 。
スは不安定であり、酸素と接触すると、ＮＯ2及びさら
に窒素の高酸化物へと自然に酸化される。これら窒素の
高酸化物は肺に対して毒性を示し、それ自体が高濃度で
あると肺水腫を生じることもある。ＮＯは、“これまで
に発見されている中で最も速くヘモグロビンに結合する
リガンドである”。Meyer, Eur. Resp. J. 2:494 (198
8) 。水溶液が酸素に接触した時、溶解しているＮＯは
迅速に無機亜硝酸塩及び硝酸塩へと酸化されるため、そ
の半減期は１０秒以下である。Ignarro, FASEB J. 3:31
(1989) 。The Occupational Safetyand Health Admini
stration （ＯＳＨＡ）は、ＮＯの時間−重量（time-we
ighted ）平均吸入限度を、１０時間に２５ｐｐｍと定
めている。“ＮＩＯＳＨ Recommendations for Occupa
tional Safety and Health Standards, ”Morbidity an
d Mortality Weekly Report, Vol. 37, No. S-7, p. 21
(1988) 。
【００１３】そこで、本発明は、上述したＮＯの作用を
応用し、安全に気管支収縮を弛緩させるための薬学的組
成物を提供する。また、本発明は薬学的組成物を吸入す
る際に使用できる吸入用装置を提供する。
応用し、安全に気管支収縮を弛緩させるための薬学的組
成物を提供する。また、本発明は薬学的組成物を吸入す
る際に使用できる吸入用装置を提供する。
【００１４】
【課題を解決するための手段】本発明は、哺乳類におけ
る喘息発作または気管支収縮の他の症状、急性呼吸困
難、または可逆的肺血管収縮（すなわち、可逆的成分を
有する急性肺血管収縮または慢性肺血管収縮）に関す
る。この時、患者哺乳類は、治療上有効な濃度の気体酸
化窒素または治療上有効な量の酸化窒素放出化合物を吸
入するよう（例えば従来の診断方法によって、または、
本発明の診断方法によって）診断されている。ここで
は、肺のメカニズムの標準的な測定方法で測定した患者
の気道抵抗が２０％またはそれ以上低下する場合に、気
管支拡張治療は“治療上有効である”という。ここで
は、以下のいずれか一つまたはそれ以上を誘発する場合
に、所定の患者における肺血管拡張治療は“治療上有効
である”とする：（１）肺血管収縮を引き起こすと予想
される損傷（吸引または外傷など）に続く血管収縮開始
の阻害；（２）患者のΔＰＶＲ（患者の増加ＰＶＲと、
“正常”ＰＶＲの差、所定の患者に特に設定する以外
は、成人ヒトにおける正常ＰＶＲは１ｍｍＨｇ・分／リ
ットル）の２０％またはそれ以上の減少；（３）患者の
ΔＰＡＰの２０％またはそれ以上の減少；（４）急性ま
たは慢性呼吸障害（例えば喘息または肺炎による）を有
する成人における最低１０ｍｍＨｇの動脈酸素分圧の上
昇；または、（５）小児における肺内外（transpulmona
ry）Ｏ2輸送の向上（上半身 （管前性）動脈Ｏ2飽和に
おける１０％またはそれ以上の増加として測定され
る）。ＰＶＲは、平均肺動脈圧（ＰＡＰ）から肺毛細血
管ウエッジ圧（ＰＣＷＰ）（または、もしわかれば、左
動脈圧）を差し引き、心臓拍出量（ＣＯ）で割ることに
より計算される。重度のＡＲＤＳ症例において、６〜２
０ｍｍＨｇ・分／リットルもの高いＰＶＲレベルが見ら
れた（Zapol et al., N. Engl. J. Med. 296:476-480,1
977）。
る喘息発作または気管支収縮の他の症状、急性呼吸困
難、または可逆的肺血管収縮（すなわち、可逆的成分を
有する急性肺血管収縮または慢性肺血管収縮）に関す
る。この時、患者哺乳類は、治療上有効な濃度の気体酸
化窒素または治療上有効な量の酸化窒素放出化合物を吸
入するよう（例えば従来の診断方法によって、または、
本発明の診断方法によって）診断されている。ここで
は、肺のメカニズムの標準的な測定方法で測定した患者
の気道抵抗が２０％またはそれ以上低下する場合に、気
管支拡張治療は“治療上有効である”という。ここで
は、以下のいずれか一つまたはそれ以上を誘発する場合
に、所定の患者における肺血管拡張治療は“治療上有効
である”とする：（１）肺血管収縮を引き起こすと予想
される損傷（吸引または外傷など）に続く血管収縮開始
の阻害；（２）患者のΔＰＶＲ（患者の増加ＰＶＲと、
“正常”ＰＶＲの差、所定の患者に特に設定する以外
は、成人ヒトにおける正常ＰＶＲは１ｍｍＨｇ・分／リ
ットル）の２０％またはそれ以上の減少；（３）患者の
ΔＰＡＰの２０％またはそれ以上の減少；（４）急性ま
たは慢性呼吸障害（例えば喘息または肺炎による）を有
する成人における最低１０ｍｍＨｇの動脈酸素分圧の上
昇；または、（５）小児における肺内外（transpulmona
ry）Ｏ2輸送の向上（上半身 （管前性）動脈Ｏ2飽和に
おける１０％またはそれ以上の増加として測定され
る）。ＰＶＲは、平均肺動脈圧（ＰＡＰ）から肺毛細血
管ウエッジ圧（ＰＣＷＰ）（または、もしわかれば、左
動脈圧）を差し引き、心臓拍出量（ＣＯ）で割ることに
より計算される。重度のＡＲＤＳ症例において、６〜２
０ｍｍＨｇ・分／リットルもの高いＰＶＲレベルが見ら
れた（Zapol et al., N. Engl. J. Med. 296:476-480,1
977）。
【００１５】ここに開示された方法は、例えば、肺炎、
外傷、吸引または吸入損傷、肺における脂肪塞栓症、ア
シドーシス、肺の炎症、成人呼吸ジストレス症候群、急
性肺水腫、急性高山病、喘息、心臓手術後の急性肺高血
圧、新生児の持続性肺高血圧、周産期吸引症候群、ヒア
リン膜疾患、急性肺血栓塞栓症、ヘパリン−プロタミン
反応、敗血症、喘息、喘息発作重積状態または低酸素症
（片肺麻酔中に起こるものを含む）などに起因する急性
肺血管収縮、及び、例えば、慢性肺高血圧、気管支肺形
成異常、慢性肺血栓塞栓症、特発性または原発性肺高血
圧または慢性低酸素症などに起因する慢性肺血管収縮
（可逆的成分を有する）の症例の予防（症状が発生する
以前に投与した場合）または解消に有用である。酸化窒
素ガスは、肺血管収縮または喘息を有する哺乳類に、以
下のいずれか一つまたはそれ以上に対応して投与するこ
とが好ましい： （ａ）最低３分間の投与（さらに好ましくは、最低６分
間）； （ｂ）タバコの煙の無い状態での投与； （ｃ）酸化窒素の吸入濃度は、最低１ｐｐｍ、さらに好
ましくは最低２０ｐｐｍ、最も好ましくは最低８０ｐｐ
ｍ、しかし１８０ｐｐｍは上回らない（このような濃度
は、例えばケミルミネッセンス法などによりモニターす
る）； （ｄ）酸化窒素は、酸化窒素ガス、酸素（Ｏ2 ）ガス及
び窒素（Ｎ2 ）ガスを含有する混合物として吸入され、
ＦI Ｏ2 （すなわち、Ｏ2 ガスの容積の割合）が０．２
１〜０．９９であるのが最も好ましい、なお、空気中の
Ｏ2 の割合は０．２１である； （ｅ）ＮＯ2 濃度はモニターされ、安全限度（１ｐｐｍ
以下）の範囲内に維持されている。
外傷、吸引または吸入損傷、肺における脂肪塞栓症、ア
シドーシス、肺の炎症、成人呼吸ジストレス症候群、急
性肺水腫、急性高山病、喘息、心臓手術後の急性肺高血
圧、新生児の持続性肺高血圧、周産期吸引症候群、ヒア
リン膜疾患、急性肺血栓塞栓症、ヘパリン−プロタミン
反応、敗血症、喘息、喘息発作重積状態または低酸素症
（片肺麻酔中に起こるものを含む）などに起因する急性
肺血管収縮、及び、例えば、慢性肺高血圧、気管支肺形
成異常、慢性肺血栓塞栓症、特発性または原発性肺高血
圧または慢性低酸素症などに起因する慢性肺血管収縮
（可逆的成分を有する）の症例の予防（症状が発生する
以前に投与した場合）または解消に有用である。酸化窒
素ガスは、肺血管収縮または喘息を有する哺乳類に、以
下のいずれか一つまたはそれ以上に対応して投与するこ
とが好ましい： （ａ）最低３分間の投与（さらに好ましくは、最低６分
間）； （ｂ）タバコの煙の無い状態での投与； （ｃ）酸化窒素の吸入濃度は、最低１ｐｐｍ、さらに好
ましくは最低２０ｐｐｍ、最も好ましくは最低８０ｐｐ
ｍ、しかし１８０ｐｐｍは上回らない（このような濃度
は、例えばケミルミネッセンス法などによりモニターす
る）； （ｄ）酸化窒素は、酸化窒素ガス、酸素（Ｏ2 ）ガス及
び窒素（Ｎ2 ）ガスを含有する混合物として吸入され、
ＦI Ｏ2 （すなわち、Ｏ2 ガスの容積の割合）が０．２
１〜０．９９であるのが最も好ましい、なお、空気中の
Ｏ2 の割合は０．２１である； （ｅ）ＮＯ2 濃度はモニターされ、安全限度（１ｐｐｍ
以下）の範囲内に維持されている。
【００１６】気体は散乱する粒子または飛沫を有さずに
呼吸管に輸送されるため、気体状の酸化窒素の吸入によ
り喘息の治療は大きく進歩する。気体は、長い自由な拡
散経路を有し、障害（収縮した気道など）を容易に迂回
し、圧着気管支痙攣を起こす事なく直接組織に溶解す
る。ＮＯガスは吸入後直ちに気管支平滑筋に対して有益
な効果を示すため、もし必要であれば、ＮＯを、さらに
長時間作用する薬物の吸入に先立って気管支痙攣に対す
る有用な初期防御として使用することができる。吸入さ
れた酸化窒素は、哺乳類（特にヒト）における慢性肺血
管収縮の可逆性を診断する簡便な手段も提供する：患者
哺乳類に気体酸化窒素を吸入させ、ＮＯ吸入前と吸入中
におけるＰＡＰ及び心臓拍出量に生じた変化を記録す
る。ＮＯ吸入にともないＰＡＰが減少し、心臓拍出量が
一定または増加した場合、または、ΔＰＶＲが顕著に減
少した場合（例えば、最低２０％、または好ましくは最
低３０％）、哺乳類の慢性肺血管収縮は可逆的成分を有
しており、全身投与または吸入療法により投与された気
体ＮＯまたはＮＯ放出化合物を用いて治療することが可
能である。
呼吸管に輸送されるため、気体状の酸化窒素の吸入によ
り喘息の治療は大きく進歩する。気体は、長い自由な拡
散経路を有し、障害（収縮した気道など）を容易に迂回
し、圧着気管支痙攣を起こす事なく直接組織に溶解す
る。ＮＯガスは吸入後直ちに気管支平滑筋に対して有益
な効果を示すため、もし必要であれば、ＮＯを、さらに
長時間作用する薬物の吸入に先立って気管支痙攣に対す
る有用な初期防御として使用することができる。吸入さ
れた酸化窒素は、哺乳類（特にヒト）における慢性肺血
管収縮の可逆性を診断する簡便な手段も提供する：患者
哺乳類に気体酸化窒素を吸入させ、ＮＯ吸入前と吸入中
におけるＰＡＰ及び心臓拍出量に生じた変化を記録す
る。ＮＯ吸入にともないＰＡＰが減少し、心臓拍出量が
一定または増加した場合、または、ΔＰＶＲが顕著に減
少した場合（例えば、最低２０％、または好ましくは最
低３０％）、哺乳類の慢性肺血管収縮は可逆的成分を有
しており、全身投与または吸入療法により投与された気
体ＮＯまたはＮＯ放出化合物を用いて治療することが可
能である。
【００１７】その他の方法として、気管支収縮を有す
る、または気管支収縮を起こす危険性（例えば喘息）若
しくは可逆的肺血管収縮を起こす危険性のある哺乳類
（特にヒト）を、治療状有効な量の酸化窒素放出化合物
を用いて治療することができる。本発明の方法及び装置
に有用な既知の酸化窒素放出化合物（酸化窒素供与体ま
たは酸化窒素発生化合物とも呼ばれる）は、３つのカテ
ゴリーに分けられる：（ａ）肺の中で得られるなどの生
理的条件下で化合物から自然に放出されるかまたは転移
される−−ＮＯ部分により特徴づけられるニトロソまた
はニトロシル化合物（例えば、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセ
チルペニシルアミン、Ｓ−ニトロソ−Ｌ−システイン、
及びニトロソグアニジン）；（ｂ）ＮＯが遷移金属複合
体上のリガンドである化合物、そしてこのようなＮＯ
は、生理的条件下で容易に放出または転移される（例え
ば、ニトロプルシド、ＮＯ−フェレドキシン、またはＮ
Ｏ−ヘム複合体）；（ｃ）呼吸系及び／または血管系に
内在する酵素により代謝されてＮＯラジカルを生成する
窒素含有化合物（例えば、アルギニン、グリセリルトリ
ニトレート、イソアミル亜硝酸塩、無機亜硝酸塩、アジ
ド、及びヒドロキシルアミン）。このような型の酸化窒
素放出化合物及びこれらの合成方法は、当業者に熟知さ
れている（例えば、以下の出版物を参照のこと、それら
はそれぞれ本発明の参考文献として取り入れられてい
る：Edwards et al., Biochemical Pharmacology 30:25
31-2538, 1981; Schmidt and Kukovetz, Eur. J. Pharm
acol. 122:75-79, 1986; Curran et al., FASEB J. 5:2
085-2092, 1991; Southern et al., FEBS Lett. 276:42
-44, 1990; Garg et al., J. Clin. Invest. 83:1774-1
777, 1989; Garg et al., Biochem. Biophys. Res. Com
mun. 171:474-479, 1990; Bojeet al., J. Pharmacol.
Exp. ther. 253:20-26, 1990; Bruene et al., J. Bio
l. Chem. 264:8455-8458, 1989; and McNamara et al.,
Can J. Physiol. Pharmacol. 58:1446-1456, 1980）。
以下に記載するin vivoアッセイの一つにおいて動物モ
デルを使用することにより、このようなＮＯ放出化合物
として知られる、またはＮＯ放出化合物と考えられてい
る化合物の、本発明の方法における有用性を直接試験す
ることができる。その他の方法として、最初に、このよ
うな化合物のグアニレートシクラーゼ（この酵素にＮＯ
が結合し、ここでＮＯは生物活性を受ける）刺激能をin
vitroアッセイ（例えば、Ishii et al., Am. J. Phys
iol.61:H598-H603, 1991）によりスクリ−ニングするこ
ともできる。化合物の保存中の安定性は、例えば、保存
化合物の、ＮＯ含有化合物に特徴的な波長（典型的には
５９５ｎｍ）におけるＵＶ光の吸収を定期的に測定する
ことにより確認することができる。
る、または気管支収縮を起こす危険性（例えば喘息）若
しくは可逆的肺血管収縮を起こす危険性のある哺乳類
（特にヒト）を、治療状有効な量の酸化窒素放出化合物
を用いて治療することができる。本発明の方法及び装置
に有用な既知の酸化窒素放出化合物（酸化窒素供与体ま
たは酸化窒素発生化合物とも呼ばれる）は、３つのカテ
ゴリーに分けられる：（ａ）肺の中で得られるなどの生
理的条件下で化合物から自然に放出されるかまたは転移
される−−ＮＯ部分により特徴づけられるニトロソまた
はニトロシル化合物（例えば、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセ
チルペニシルアミン、Ｓ−ニトロソ−Ｌ−システイン、
及びニトロソグアニジン）；（ｂ）ＮＯが遷移金属複合
体上のリガンドである化合物、そしてこのようなＮＯ
は、生理的条件下で容易に放出または転移される（例え
ば、ニトロプルシド、ＮＯ−フェレドキシン、またはＮ
Ｏ−ヘム複合体）；（ｃ）呼吸系及び／または血管系に
内在する酵素により代謝されてＮＯラジカルを生成する
窒素含有化合物（例えば、アルギニン、グリセリルトリ
ニトレート、イソアミル亜硝酸塩、無機亜硝酸塩、アジ
ド、及びヒドロキシルアミン）。このような型の酸化窒
素放出化合物及びこれらの合成方法は、当業者に熟知さ
れている（例えば、以下の出版物を参照のこと、それら
はそれぞれ本発明の参考文献として取り入れられてい
る：Edwards et al., Biochemical Pharmacology 30:25
31-2538, 1981; Schmidt and Kukovetz, Eur. J. Pharm
acol. 122:75-79, 1986; Curran et al., FASEB J. 5:2
085-2092, 1991; Southern et al., FEBS Lett. 276:42
-44, 1990; Garg et al., J. Clin. Invest. 83:1774-1
777, 1989; Garg et al., Biochem. Biophys. Res. Com
mun. 171:474-479, 1990; Bojeet al., J. Pharmacol.
Exp. ther. 253:20-26, 1990; Bruene et al., J. Bio
l. Chem. 264:8455-8458, 1989; and McNamara et al.,
Can J. Physiol. Pharmacol. 58:1446-1456, 1980）。
以下に記載するin vivoアッセイの一つにおいて動物モ
デルを使用することにより、このようなＮＯ放出化合物
として知られる、またはＮＯ放出化合物と考えられてい
る化合物の、本発明の方法における有用性を直接試験す
ることができる。その他の方法として、最初に、このよ
うな化合物のグアニレートシクラーゼ（この酵素にＮＯ
が結合し、ここでＮＯは生物活性を受ける）刺激能をin
vitroアッセイ（例えば、Ishii et al., Am. J. Phys
iol.61:H598-H603, 1991）によりスクリ−ニングするこ
ともできる。化合物の保存中の安定性は、例えば、保存
化合物の、ＮＯ含有化合物に特徴的な波長（典型的には
５９５ｎｍ）におけるＵＶ光の吸収を定期的に測定する
ことにより確認することができる。
【００１８】本発明に使用するために選択された酸化窒
素放出化合物は、粉末（すなわち、細かく砕いた固体で
あり、精製物、または生物学的に適合性のある担体粉末
または一つまたはそれ以上の付加的な治療用化合物との
混合物のいずれかの形で供給される）として、または、
液体（すなわち、生物学的に適合性のある液体担体中に
溶解または懸濁されており、任意で一つまたはそれ以上
の付加的な治療用化合物と混合されている）として投与
でき、また、エーロゾル化した形（直径１０μｍ以下の
粒子または飛沫を含んでいることが望ましい）で簡便に
吸入されることができる。吸入に適した担体液体及び粉
末は、喘息の治療に従来広く使用されているものであ
り、このため、これらはこのような治療を開発するもの
に熟知されている。最適用量の範囲は、薬剤師または当
業者により日常的な方法によって決定される。例えば、
ＳＮＡＰの有用な投薬レベルは、吸入用量につき１〜５
００μｍｏｌ（好ましくは、１〜２００μｍｏｌ）であ
り、必要な吸入回数は患者の必要性によって異なる。
素放出化合物は、粉末（すなわち、細かく砕いた固体で
あり、精製物、または生物学的に適合性のある担体粉末
または一つまたはそれ以上の付加的な治療用化合物との
混合物のいずれかの形で供給される）として、または、
液体（すなわち、生物学的に適合性のある液体担体中に
溶解または懸濁されており、任意で一つまたはそれ以上
の付加的な治療用化合物と混合されている）として投与
でき、また、エーロゾル化した形（直径１０μｍ以下の
粒子または飛沫を含んでいることが望ましい）で簡便に
吸入されることができる。吸入に適した担体液体及び粉
末は、喘息の治療に従来広く使用されているものであ
り、このため、これらはこのような治療を開発するもの
に熟知されている。最適用量の範囲は、薬剤師または当
業者により日常的な方法によって決定される。例えば、
ＳＮＡＰの有用な投薬レベルは、吸入用量につき１〜５
００μｍｏｌ（好ましくは、１〜２００μｍｏｌ）であ
り、必要な吸入回数は患者の必要性によって異なる。
【００１９】また、本発明には、肺機能を改善させる
（例えば、気管支収縮の解消、または肺の中でのガス交
換の促進）ための薬剤または装置の製造、またはこのよ
うな応用のためのキットにおける、酸化窒素の供給源の
使用も含まれる。このような酸化窒素供給源は、例え
ば、ＮＯを含有する圧縮ガス混合物、またはＮＯ発生化
合物、または他の既知の化学的ＮＯの供給源など、ＮＯ
が、気道の、本発明に関連した有用な効果を提供し得る
部位に輸送されるようなものならよい。本発明の範囲内
のキットには、酸化窒素供給源以外には、酸化窒素供給
源を肺機能改善のために使用する（例えば、ＮＯガスの
吸入により、またはＮＯ放出化合物の吸入により）ため
の説明書一式を含んでいる。
（例えば、気管支収縮の解消、または肺の中でのガス交
換の促進）ための薬剤または装置の製造、またはこのよ
うな応用のためのキットにおける、酸化窒素の供給源の
使用も含まれる。このような酸化窒素供給源は、例え
ば、ＮＯを含有する圧縮ガス混合物、またはＮＯ発生化
合物、または他の既知の化学的ＮＯの供給源など、ＮＯ
が、気道の、本発明に関連した有用な効果を提供し得る
部位に輸送されるようなものならよい。本発明の範囲内
のキットには、酸化窒素供給源以外には、酸化窒素供給
源を肺機能改善のために使用する（例えば、ＮＯガスの
吸入により、またはＮＯ放出化合物の吸入により）ため
の説明書一式を含んでいる。
【００２０】また、本発明には、気管支収縮または肺血
管収縮の治療または予防に適した吸入装置（携帯可能で
あるよう十分に軽量であることが望ましい、すなわち、
５ｋｇ以下、さらに好ましくは１ｋｇ以下）も含まれ
る。この装置は、喘息発作の治療のために近年入手可能
になった吸入器と類似したデザインの物であることもあ
り、これは、（ａ）圧縮された酸化窒素ガス、及び
（ｂ）酸化窒素放出化合物、のいずれかまたは両方を含
有している。このような装置は典型的には、最低１ｐｐ
ｍ（好ましくは最低５ｐｐｍ、さらに好ましくは最低４
０ｐｐｍ、最も好ましくは最低１００ｐｐｍ）の酸化窒
素を含有する圧縮ガスを含む容器；導管及び任意で、吸
入可能な薬理学上活性のある薬物を含有するチャンバー
（このチャンバーは導管と連結している）を有する外
箱；導管またはチャンバー（ここで製薬上活性のある薬
剤を放出ガス中に懸濁する）に制御可能な様式でガスを
放出するための機構（バルブを押し下げることにより操
作することができる放出バルブなど）；患者の呼吸系に
放出ガス（及び、もしあれば懸濁された薬物）を輸送す
るよう配置された導管を有する。導管は、チューブ、マ
スク、または現在入手可能な吸入器に典型的に見られる
再呼吸チャンバーを含むこともある。この装置は、任意
で、チャンバー内の化合物を迂回してガスを導管に放出
する機構を有することもある。これにより、患者を、最
初は酸化窒素を含有するガスのみで治療し、次いで、酸
化窒素含有ガスに懸濁した薬理学上活性のある薬物を、
必要に応じて投与することができる。薬理上活性のある
薬物は、例えば、液体状または固体状の気管支拡張薬化
合物などである。このような化合物は、現在既知の、ま
たは、気管支収縮を解消するのに効果的であるとして今
後発見されるいかなる化合物でもよい。喘息の吸入治療
に有用であるとして知られる薬物の型には、Ch.39 of P
rinciples of Medical Pharmacology, Fifth Edition,
Kalant and Roschlau, Ed.(B.C. Decker Inc., Philade
lphia, 1989）（本発明の参考文献として取り入れられ
ている）に記載されているとおり、クロモリンナトリウ
ム；抗コリン作動性薬剤（例えばアトロピン及び臭化イ
プラトロピン）；β2 アゴニスト（例えばアドレナリ
ン、イソプロテレノール、エフェドリン、サルブタモー
ル、テルブタリン、オルシプレナリン、フェノテロー
ル、及びイソエタリン）、メチルキサンチン（例えば、
テオピリン）；カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ベ
ラパミル）；及びグルココルチコイド（例えば、プレド
ニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ジプロピオ
ン酸ベクロメタゾン、及び吉草酸塩ベクロメタゾン）な
どがある。吸入療法におけるこれら及び他の効果的な気
管支拡張薬の使用法及び用量は、喘息患者を日常的に治
療している開業医に熟知されている。
管収縮の治療または予防に適した吸入装置（携帯可能で
あるよう十分に軽量であることが望ましい、すなわち、
５ｋｇ以下、さらに好ましくは１ｋｇ以下）も含まれ
る。この装置は、喘息発作の治療のために近年入手可能
になった吸入器と類似したデザインの物であることもあ
り、これは、（ａ）圧縮された酸化窒素ガス、及び
（ｂ）酸化窒素放出化合物、のいずれかまたは両方を含
有している。このような装置は典型的には、最低１ｐｐ
ｍ（好ましくは最低５ｐｐｍ、さらに好ましくは最低４
０ｐｐｍ、最も好ましくは最低１００ｐｐｍ）の酸化窒
素を含有する圧縮ガスを含む容器；導管及び任意で、吸
入可能な薬理学上活性のある薬物を含有するチャンバー
（このチャンバーは導管と連結している）を有する外
箱；導管またはチャンバー（ここで製薬上活性のある薬
剤を放出ガス中に懸濁する）に制御可能な様式でガスを
放出するための機構（バルブを押し下げることにより操
作することができる放出バルブなど）；患者の呼吸系に
放出ガス（及び、もしあれば懸濁された薬物）を輸送す
るよう配置された導管を有する。導管は、チューブ、マ
スク、または現在入手可能な吸入器に典型的に見られる
再呼吸チャンバーを含むこともある。この装置は、任意
で、チャンバー内の化合物を迂回してガスを導管に放出
する機構を有することもある。これにより、患者を、最
初は酸化窒素を含有するガスのみで治療し、次いで、酸
化窒素含有ガスに懸濁した薬理学上活性のある薬物を、
必要に応じて投与することができる。薬理上活性のある
薬物は、例えば、液体状または固体状の気管支拡張薬化
合物などである。このような化合物は、現在既知の、ま
たは、気管支収縮を解消するのに効果的であるとして今
後発見されるいかなる化合物でもよい。喘息の吸入治療
に有用であるとして知られる薬物の型には、Ch.39 of P
rinciples of Medical Pharmacology, Fifth Edition,
Kalant and Roschlau, Ed.(B.C. Decker Inc., Philade
lphia, 1989）（本発明の参考文献として取り入れられ
ている）に記載されているとおり、クロモリンナトリウ
ム；抗コリン作動性薬剤（例えばアトロピン及び臭化イ
プラトロピン）；β2 アゴニスト（例えばアドレナリ
ン、イソプロテレノール、エフェドリン、サルブタモー
ル、テルブタリン、オルシプレナリン、フェノテロー
ル、及びイソエタリン）、メチルキサンチン（例えば、
テオピリン）；カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ベ
ラパミル）；及びグルココルチコイド（例えば、プレド
ニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ジプロピオ
ン酸ベクロメタゾン、及び吉草酸塩ベクロメタゾン）な
どがある。吸入療法におけるこれら及び他の効果的な気
管支拡張薬の使用法及び用量は、喘息患者を日常的に治
療している開業医に熟知されている。
【００２１】上述の気管支拡張薬に加えて、またはその
代わりに、本発明の吸入器装置はＮＯ放出化合物（例え
ば、ＳＮＡＰ、Ｓ−ニトロソシステイン、ニトロプルシ
ド、ニトロソグアニジン、グリセリルトリナイトレー
ト、イシアミル亜硝酸塩、無機亜硝酸塩、アジド、また
はヒドロキシルアミン）を含有することもある。これら
の化合物は、吸入されたＮＯガスにより得られる即効的
な効果を補うために、長期的な気管支拡張効果を提供す
る。喘息の治療及び／または可逆的な肺血管収縮におけ
る、ＮＯ放出化合物の有用性は、このような症状に対す
る治療法を日常的に開発している開業医に熟知されてい
るin vitro及びin vivo アッセイによって試験すること
ができる。治療上有用なＮＯ供与体化合物を選択するた
めの判定基準には、吸入までの間の保存における安定
性、及び呼吸器官の適切な部位に堆積して、治療上有用
な速度でＮＯを放出するよう分解する能力が含まれる。
例えば、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシルアミン
（“ＳＮＡＰ”）は固体では安定であることが示されて
いるが、生理的条件下（例えば、細気管支管または肺胞
管の表面上の、生理的液のフィルム中）では容易に分解
してＮＯを放出する（Ignarro, Circ. Res., 1989 ）。
酸化窒素放出化合物は粉末状で供給されるか、または生
物学的に適合性のある液体担体中に溶解または懸濁され
ることができる。本発明の装置は、喘息を有する人が使
用する典型的な吸入器に類似した携帯吸入器であるが、
この吸入器は、窒素ガス（または他の不活性ガス）と、
酸化窒素ガス（不活性であり液化された推進薬（propel
lant）（例えばフレゴンなどのフルオロカーボン）の代
わりに、またはこれに加えて使用する）の圧縮混合物を
含有する。代替物としては、本発明の装置に含有され
る、薬理学上活性のある薬物は、抗菌性薬物、またはヒ
アリン膜疾患の治療に適した界面活性剤でもよい。
代わりに、本発明の吸入器装置はＮＯ放出化合物（例え
ば、ＳＮＡＰ、Ｓ−ニトロソシステイン、ニトロプルシ
ド、ニトロソグアニジン、グリセリルトリナイトレー
ト、イシアミル亜硝酸塩、無機亜硝酸塩、アジド、また
はヒドロキシルアミン）を含有することもある。これら
の化合物は、吸入されたＮＯガスにより得られる即効的
な効果を補うために、長期的な気管支拡張効果を提供す
る。喘息の治療及び／または可逆的な肺血管収縮におけ
る、ＮＯ放出化合物の有用性は、このような症状に対す
る治療法を日常的に開発している開業医に熟知されてい
るin vitro及びin vivo アッセイによって試験すること
ができる。治療上有用なＮＯ供与体化合物を選択するた
めの判定基準には、吸入までの間の保存における安定
性、及び呼吸器官の適切な部位に堆積して、治療上有用
な速度でＮＯを放出するよう分解する能力が含まれる。
例えば、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシルアミン
（“ＳＮＡＰ”）は固体では安定であることが示されて
いるが、生理的条件下（例えば、細気管支管または肺胞
管の表面上の、生理的液のフィルム中）では容易に分解
してＮＯを放出する（Ignarro, Circ. Res., 1989 ）。
酸化窒素放出化合物は粉末状で供給されるか、または生
物学的に適合性のある液体担体中に溶解または懸濁され
ることができる。本発明の装置は、喘息を有する人が使
用する典型的な吸入器に類似した携帯吸入器であるが、
この吸入器は、窒素ガス（または他の不活性ガス）と、
酸化窒素ガス（不活性であり液化された推進薬（propel
lant）（例えばフレゴンなどのフルオロカーボン）の代
わりに、またはこれに加えて使用する）の圧縮混合物を
含有する。代替物としては、本発明の装置に含有され
る、薬理学上活性のある薬物は、抗菌性薬物、またはヒ
アリン膜疾患の治療に適した界面活性剤でもよい。
【００２２】他の好適な実施の形態において、本発明の
装置は以下を含む：液化された推進薬中に懸濁された酸
化窒素供与体化合物（例えば、液体状または固体状）を
含有する容器； （ａ）容器を搭載するポート、及び（ｂ）ポートに連結
した導管、を有する外箱；及び推進薬を容器から制御可
能な様式で導管に放出し、これにより化合物を容器から
導管に放出する機構；この導管はヒトの呼吸系に化合物
を輸送するよう配置されている。
装置は以下を含む：液化された推進薬中に懸濁された酸
化窒素供与体化合物（例えば、液体状または固体状）を
含有する容器； （ａ）容器を搭載するポート、及び（ｂ）ポートに連結
した導管、を有する外箱；及び推進薬を容器から制御可
能な様式で導管に放出し、これにより化合物を容器から
導管に放出する機構；この導管はヒトの呼吸系に化合物
を輸送するよう配置されている。
【００２３】代わりになされるべきものとして、装置は
以下のものを含む：圧縮された、または液化された推進
薬（最低１ｐｐｍの酸化窒素ガスを任意で含む）を含有
する容器； （ａ）酸化窒素供与体化合物を含有するチャンバー、及
び（ｂ）チャンバーに連結した導管、を有する外箱；及
び推進薬を容器から制御可能な様式でチャンバーに放出
し（例えば、あらかじめ設定した用量で）、これにより
化合物をガスに懸濁する機構；この導管はヒトの呼吸系
に化合物を輸送するよう配置されている。装置は、現在
入手可能な多くのデザインに内の一つに類似した用量計
測型吸入器であることが好ましく、治療の必要のある患
者が一回または複数回の呼吸で吸入するために噴霧した
時、設定された量の気管支拡張薬（ＮＯガスおよび／ま
たはＮＯ放出化合物を含有する）を自動的に排出する。
一つの装置において、患者の自由意思で、ＮＯガス（Ｎ
2 のような不活性ガスにより希釈されている）を出すよ
う（固体または液体の気管支拡張薬を伴って、またはこ
のような気管支拡張薬を伴わずに）、任意に設計するこ
ともできる。このような“２−ステージ”設計により、
Ｎ2 中の気体ＮＯの噴霧によって患者の気道が開かれる
まで、より長く作用する固体または気体の気管支拡張薬
を温存しておくことができ、長期にわたる効用に必要な
固体または気体の薬物の服用量を減少させることができ
る。排出されるＮＯ及び／またはＮＯ放出化合物の最適
レベルは、ここに記載する方法などを使用して薬理学者
により決定され得る。喘息の治療に有用な、吸入投与に
よるＮＯガスの用量は１／２分間につき最低１０ｐｐｍ
であり、好ましくは１分間につき１００〜３００ｐｐｍ
である。これは、例えば、吸入器のノズルから放出され
る（または再呼吸チューブまたはマスク内に放出され
る）圧縮ＮＯを、Ｎ2 との混合物中最低１，０００ｐｐ
ｍで詰めることにより達成できる。肺血管収縮の自己投
与治療においては、患者の肺に有効レベル（１０〜３０
０ｐｐｍ）のＮＯを含ませるために、ノズル部分に１，
０００〜３０，０００ｐｐｍの濃度のＮＯ（Ｎ2 中）が
必要であり、これを５００ｍｌの呼吸容量中に５ｍｌ送
り込む。
以下のものを含む：圧縮された、または液化された推進
薬（最低１ｐｐｍの酸化窒素ガスを任意で含む）を含有
する容器； （ａ）酸化窒素供与体化合物を含有するチャンバー、及
び（ｂ）チャンバーに連結した導管、を有する外箱；及
び推進薬を容器から制御可能な様式でチャンバーに放出
し（例えば、あらかじめ設定した用量で）、これにより
化合物をガスに懸濁する機構；この導管はヒトの呼吸系
に化合物を輸送するよう配置されている。装置は、現在
入手可能な多くのデザインに内の一つに類似した用量計
測型吸入器であることが好ましく、治療の必要のある患
者が一回または複数回の呼吸で吸入するために噴霧した
時、設定された量の気管支拡張薬（ＮＯガスおよび／ま
たはＮＯ放出化合物を含有する）を自動的に排出する。
一つの装置において、患者の自由意思で、ＮＯガス（Ｎ
2 のような不活性ガスにより希釈されている）を出すよ
う（固体または液体の気管支拡張薬を伴って、またはこ
のような気管支拡張薬を伴わずに）、任意に設計するこ
ともできる。このような“２−ステージ”設計により、
Ｎ2 中の気体ＮＯの噴霧によって患者の気道が開かれる
まで、より長く作用する固体または気体の気管支拡張薬
を温存しておくことができ、長期にわたる効用に必要な
固体または気体の薬物の服用量を減少させることができ
る。排出されるＮＯ及び／またはＮＯ放出化合物の最適
レベルは、ここに記載する方法などを使用して薬理学者
により決定され得る。喘息の治療に有用な、吸入投与に
よるＮＯガスの用量は１／２分間につき最低１０ｐｐｍ
であり、好ましくは１分間につき１００〜３００ｐｐｍ
である。これは、例えば、吸入器のノズルから放出され
る（または再呼吸チューブまたはマスク内に放出され
る）圧縮ＮＯを、Ｎ2 との混合物中最低１，０００ｐｐ
ｍで詰めることにより達成できる。肺血管収縮の自己投
与治療においては、患者の肺に有効レベル（１０〜３０
０ｐｐｍ）のＮＯを含ませるために、ノズル部分に１，
０００〜３０，０００ｐｐｍの濃度のＮＯ（Ｎ2 中）が
必要であり、これを５００ｍｌの呼吸容量中に５ｍｌ送
り込む。
【００２４】ＮＯガスは、気管支を拡張し、これによ
り、吸入投与された他の薬剤をより良く分布させるため
にも使用することができる。このような、頻繁に吸入投
与される薬剤の例には、抗生物質及び他の抗菌物質（例
えば、pneumocytis 肺炎の治療に用いるペンタミジ
ン）、及び、例えばヒアリン膜疾患を有する小児に与え
るような界面活性剤などが含まれる。ここに記載された
発明により、喘息発作、急性呼吸困難（例えば、ＡＲＤ
Ｓまたは肺炎）、及び血管収縮性肺高血圧に対する、簡
便、安全、迅速かつ効果的な治療または予防的治療法が
提供される。本発明の実施の形態の一つにおいては、圧
縮ＮＯのカートリッジまたはＮＯ放出化合物（粉末状ま
たは液状）のエーロゾルコンテナを有する携帯吸入装置
を、病院に設置しても、または応急手当ての分野におい
ても、喘息または肺血管収縮の吸入療法に使用すること
ができる。このような吸入器は、例えば、低酸素症を起
こす危険性のある人（例えば、登山家）、または、スキ
ーパトロール隊員（緊急時に、低酸素性肺水腫を起こし
たスキーヤーに吸入療法を施すことができる）が携帯す
ることができる。気管支拡張薬を含有する類似の吸入器
は、喘息患者に日常的に携帯される。本発明の他の実施
の形態においては、圧縮ＮＯのカートリッジまたはＮＯ
放出化合物のエーロゾルコンテナを換気回路に連結する
ことができる。これは、ＰＰＨＮを有する新生児をある
病院から他の集中治療室を有する病院に移送する時に、
その新生児の治療及び安定に使用するか、または、病院
または応急手当室においてマスク療法による肺炎及びＡ
ＲＤＳの治療に使用することができる。
り、吸入投与された他の薬剤をより良く分布させるため
にも使用することができる。このような、頻繁に吸入投
与される薬剤の例には、抗生物質及び他の抗菌物質（例
えば、pneumocytis 肺炎の治療に用いるペンタミジ
ン）、及び、例えばヒアリン膜疾患を有する小児に与え
るような界面活性剤などが含まれる。ここに記載された
発明により、喘息発作、急性呼吸困難（例えば、ＡＲＤ
Ｓまたは肺炎）、及び血管収縮性肺高血圧に対する、簡
便、安全、迅速かつ効果的な治療または予防的治療法が
提供される。本発明の実施の形態の一つにおいては、圧
縮ＮＯのカートリッジまたはＮＯ放出化合物（粉末状ま
たは液状）のエーロゾルコンテナを有する携帯吸入装置
を、病院に設置しても、または応急手当ての分野におい
ても、喘息または肺血管収縮の吸入療法に使用すること
ができる。このような吸入器は、例えば、低酸素症を起
こす危険性のある人（例えば、登山家）、または、スキ
ーパトロール隊員（緊急時に、低酸素性肺水腫を起こし
たスキーヤーに吸入療法を施すことができる）が携帯す
ることができる。気管支拡張薬を含有する類似の吸入器
は、喘息患者に日常的に携帯される。本発明の他の実施
の形態においては、圧縮ＮＯのカートリッジまたはＮＯ
放出化合物のエーロゾルコンテナを換気回路に連結する
ことができる。これは、ＰＰＨＮを有する新生児をある
病院から他の集中治療室を有する病院に移送する時に、
その新生児の治療及び安定に使用するか、または、病院
または応急手当室においてマスク療法による肺炎及びＡ
ＲＤＳの治療に使用することができる。
【００２５】ＮＯ放出化合物を固体状または液状で吸入
すると、粒子または飛沫は呼吸系全体に蓄積し、この場
合、大きめの粒子は入り口（すなわち、口また鼻の中）
付近に蓄積しやすく、小さめの粒子または飛沫は、呼吸
系のより奥まで輸送され、トラケア（空気管）、気管
支、及び最終的には肺胞に蓄積する（例えば、Hounam &
Morgan, “Particle Deposition ”, Ch. 5 in Respir
atory Defense Mechani sms, Part 1, Marcel Dekker, I
nc., NY; ed. Brain et al., 1977; p.125 参照）。本
発明の方法において使用する粒子／飛沫は、直径が１０
μｍまたはそれ以下であることが好ましい。治療目的が
肺血管収縮である場合、粒子／飛沫の大きさは一般的
に、肺胞に蓄積するのに適した大きさの分布（すなわ
ち、平均５μｍ以下、理想的な大きさは１〜３μｍ）で
ある必要があり、主に気管支が関与している喘息発作の
治療には、約２〜８μｍの大きさの粒子／飛沫を吸入す
ることが望ましい。好適な担体（もしあれば）、推進薬
（Ｎ2 のような不活性ガス中で希釈されたＮＯを含む場
合もある）、吸入器の設計、及び担体中のＮＯ放出化合
物の処方の決定は、喘息の日常的な吸入療法の開発に従
事する者に熟知されている。携帯吸入器は、圧縮ＮＯ
（Ｎ2 のような不活性担体ガス中に存在することが好ま
しい）を含有する容器（キャニスタ）、または他のＮＯ
供給手段のいずれかを有してもよい。これ以外の方法
で、またはこれに加えて、吸入器は、乾燥状態で推進薬
と混合されているかまたは推進薬と区別されたチャンバ
ー中に保存されているかのいずれか、または、適切な大
きさの粒子の霧状にできるよう液体担体と混合されてい
るか、または、携帯吸入器技術に長けた者に既知の、他
のいずれかの形のＮＯ放出化合物を有してもよい。現在
までに開発されている数種の型の吸入器デザインの一部
は、例えば、米国特許第４，６６７，６６８号；第４，
５９２，３４８号；第４，５３４，３４３号；及び第
４，８５２，５６１号に記載されている（これらの特許
は、参考文献として本発明に取り入れられている）。他
の吸入器デザインは、Physicians' Desk Reference, 45
th Edition, Edward R.Barnhart, Publisher (1991)に
記載されている。これらの各々及び他のエーロゾル型吸
入器は、ＮＯガス及び／またはＮＯ放出化合物を分配す
るために適応させることができる。また、非エーロゾル
型吸入装置（例えば、Allen & Hanburys,Research Tria
ngle Park, North Carolinaにより開発された装置）
は、乾燥粉末状で処方されたＮＯ放出化合物の分配に有
用である。
すると、粒子または飛沫は呼吸系全体に蓄積し、この場
合、大きめの粒子は入り口（すなわち、口また鼻の中）
付近に蓄積しやすく、小さめの粒子または飛沫は、呼吸
系のより奥まで輸送され、トラケア（空気管）、気管
支、及び最終的には肺胞に蓄積する（例えば、Hounam &
Morgan, “Particle Deposition ”, Ch. 5 in Respir
atory Defense Mechani sms, Part 1, Marcel Dekker, I
nc., NY; ed. Brain et al., 1977; p.125 参照）。本
発明の方法において使用する粒子／飛沫は、直径が１０
μｍまたはそれ以下であることが好ましい。治療目的が
肺血管収縮である場合、粒子／飛沫の大きさは一般的
に、肺胞に蓄積するのに適した大きさの分布（すなわ
ち、平均５μｍ以下、理想的な大きさは１〜３μｍ）で
ある必要があり、主に気管支が関与している喘息発作の
治療には、約２〜８μｍの大きさの粒子／飛沫を吸入す
ることが望ましい。好適な担体（もしあれば）、推進薬
（Ｎ2 のような不活性ガス中で希釈されたＮＯを含む場
合もある）、吸入器の設計、及び担体中のＮＯ放出化合
物の処方の決定は、喘息の日常的な吸入療法の開発に従
事する者に熟知されている。携帯吸入器は、圧縮ＮＯ
（Ｎ2 のような不活性担体ガス中に存在することが好ま
しい）を含有する容器（キャニスタ）、または他のＮＯ
供給手段のいずれかを有してもよい。これ以外の方法
で、またはこれに加えて、吸入器は、乾燥状態で推進薬
と混合されているかまたは推進薬と区別されたチャンバ
ー中に保存されているかのいずれか、または、適切な大
きさの粒子の霧状にできるよう液体担体と混合されてい
るか、または、携帯吸入器技術に長けた者に既知の、他
のいずれかの形のＮＯ放出化合物を有してもよい。現在
までに開発されている数種の型の吸入器デザインの一部
は、例えば、米国特許第４，６６７，６６８号；第４，
５９２，３４８号；第４，５３４，３４３号；及び第
４，８５２，５６１号に記載されている（これらの特許
は、参考文献として本発明に取り入れられている）。他
の吸入器デザインは、Physicians' Desk Reference, 45
th Edition, Edward R.Barnhart, Publisher (1991)に
記載されている。これらの各々及び他のエーロゾル型吸
入器は、ＮＯガス及び／またはＮＯ放出化合物を分配す
るために適応させることができる。また、非エーロゾル
型吸入装置（例えば、Allen & Hanburys,Research Tria
ngle Park, North Carolinaにより開発された装置）
は、乾燥粉末状で処方されたＮＯ放出化合物の分配に有
用である。
【００２６】血流中に入ったＮＯガスはヘモグロビンと
結合することにより迅速に不活性化されるため、吸入Ｎ
Ｏの気管支拡張効果は換気された気管支に制限され、吸
入ＮＯの血管拡張効果は血流に流入するＮＯ流路部位付
近の血管（すなわち、肺微小血管）に制限される。この
ため、本発明の気管支拡張方法及び血管拡張方法双方の
重要な利点は、全身血圧を潜在的に危険なレベルまで低
下させることなく、気管支痙攣及び／または肺高血圧を
選択的に予防または治療できることである。本発明によ
り、全身血管拡張に伴うおそれのある、生命を維持する
ために重要な諸器官への灌流量低下、静脈の滞留、虚血
及び心臓疾患の危険性を有さずに肺高血圧を効果的に解
消することができる。このような独立した肺血管拡張
は、新生児のＰＰＨＮの治療にも重要である。なぜなら
ば、全身的な血管拡張により、新生児の動脈管または卵
円孔を通過する際、酸素を供給された血液及び酸素を消
費された血液の望ましくない混合が促進されるからであ
る。さらに、本発明の方法に付随して血管拡張及び換気
された動脈への血流量の増加が生じるため、本発明の方
法は喘息患者または急性呼吸困難患者において酸素輸送
を増進し、典型的な血管拡張剤には見られない付加的な
有用性を提供する。
結合することにより迅速に不活性化されるため、吸入Ｎ
Ｏの気管支拡張効果は換気された気管支に制限され、吸
入ＮＯの血管拡張効果は血流に流入するＮＯ流路部位付
近の血管（すなわち、肺微小血管）に制限される。この
ため、本発明の気管支拡張方法及び血管拡張方法双方の
重要な利点は、全身血圧を潜在的に危険なレベルまで低
下させることなく、気管支痙攣及び／または肺高血圧を
選択的に予防または治療できることである。本発明によ
り、全身血管拡張に伴うおそれのある、生命を維持する
ために重要な諸器官への灌流量低下、静脈の滞留、虚血
及び心臓疾患の危険性を有さずに肺高血圧を効果的に解
消することができる。このような独立した肺血管拡張
は、新生児のＰＰＨＮの治療にも重要である。なぜなら
ば、全身的な血管拡張により、新生児の動脈管または卵
円孔を通過する際、酸素を供給された血液及び酸素を消
費された血液の望ましくない混合が促進されるからであ
る。さらに、本発明の方法に付随して血管拡張及び換気
された動脈への血流量の増加が生じるため、本発明の方
法は喘息患者または急性呼吸困難患者において酸素輸送
を増進し、典型的な血管拡張剤には見られない付加的な
有用性を提供する。
【００２７】本発明は、ＮＯ吸入療法に応答性のある形
の慢性肺高血圧に対する、簡便、迅速、かつ悪影響のな
い診断方法をも提供する。これらの患者は、本発明の方
法による長期吸入療法の恩恵、または、例えば、ニトロ
プルシド及びグリセリルトリナイトレートなどのＮＯ生
成血管拡張薬、カルシウムチャネル遮断薬または他の型
の血管拡張薬を用いた慢性的な全身治療の恩恵を受ける
ことができる。
の慢性肺高血圧に対する、簡便、迅速、かつ悪影響のな
い診断方法をも提供する。これらの患者は、本発明の方
法による長期吸入療法の恩恵、または、例えば、ニトロ
プルシド及びグリセリルトリナイトレートなどのＮＯ生
成血管拡張薬、カルシウムチャネル遮断薬または他の型
の血管拡張薬を用いた慢性的な全身治療の恩恵を受ける
ことができる。
【００２８】本発明の他の特徴および利点は、以下に述
べる発明の実施の形態、実施例から明白である。
べる発明の実施の形態、実施例から明白である。
【００２９】
【発明の実施の形態】肺血管収縮に対するＮＯ吸入療法
本発明は、患者の全身血圧の低下を伴うことなく、急性
及びある種の慢性肺高血圧を治療または予防するため
の、簡便、迅速、選択的かつ効果的な方法を初めて提供
する。肺高血圧は、多様な患者を悩ます広範囲な臨床的
症状である。吸入されたＮＯを、以下の疾患を患うまた
は患う危険性のある患者に対して（しかしこれらに限定
されるものではない）使用することは広く考えられてい
る：ＡＲＤＳ、肺炎、喘息、急性肺水腫、急性または慢
性低酸素症、肺胞過換気状態、高地肺水腫（“高山
病”）、ＰＰＨＮ、ヒアリン膜疾患、アシドーシス、特
発性肺高血圧、敗血症、肺血栓塞栓症、肺高血圧続発性
肺性心、周産期吸引症候群、及びヘパリン抗凝血のプロ
タミン解消（“ヘパリン−プロタミン反応”）に応答し
た急性肺血管収縮。
及びある種の慢性肺高血圧を治療または予防するため
の、簡便、迅速、選択的かつ効果的な方法を初めて提供
する。肺高血圧は、多様な患者を悩ます広範囲な臨床的
症状である。吸入されたＮＯを、以下の疾患を患うまた
は患う危険性のある患者に対して（しかしこれらに限定
されるものではない）使用することは広く考えられてい
る：ＡＲＤＳ、肺炎、喘息、急性肺水腫、急性または慢
性低酸素症、肺胞過換気状態、高地肺水腫（“高山
病”）、ＰＰＨＮ、ヒアリン膜疾患、アシドーシス、特
発性肺高血圧、敗血症、肺血栓塞栓症、肺高血圧続発性
肺性心、周産期吸引症候群、及びヘパリン抗凝血のプロ
タミン解消（“ヘパリン−プロタミン反応”）に応答し
た急性肺血管収縮。
【００３０】投与方法
圧縮ガスは、典型的には純粋Ｎ2 ガス中に２００〜８０
０ｐｐｍのＮＯを含有する混合物として、例えば、Air
Products and Chemicals, Inc. (Allentown, PA)または
Airco (Murray Hill, NJ) などの業者から入手可能であ
る。窒素の高酸化物（ＮＯとＯ2 の反応により生成す
る）は潜在的に肺組織に対して有害であるため、ＮＯを
Ｏ2 またはこのような窒素の高酸化物非含有状態で入手
し、保存することは必要不可欠である。もし望むなら、
患者に投与する前に、既知の方法を用いてＮＯの純度を
ケミルミネッセンスにより証明することができる。ＮＯ
−Ｎ2 混合物は、例えば、あらかじめ肺活量計により確
認された較正済みのロタメータを通して、空気またはＯ
2 と混合される。呼吸用混合物の最終ＮＯ濃度は、当業
者に熟知された化学的またはケミルミネッセンス技術
（例えば、Fontijin etal., Anal. Chem. 42:575-579,
1970 ）を用いて確認することができる。ＮＯ2などのい
かなる不純物も、ＮａＯＨ水溶液、baralyme、またはソ
ーダ石灰に接触差せることにより除去することができ
る。付加的なコントロールとして、最終的なガス混合物
のＦi Ｏ2 も測定することができる。もし望むなら、隣
接した環境中に大量のＮＯが流出することのないよう
に、換気器の呼気放出口にガス捕促剤を添加することが
できる。
０ｐｐｍのＮＯを含有する混合物として、例えば、Air
Products and Chemicals, Inc. (Allentown, PA)または
Airco (Murray Hill, NJ) などの業者から入手可能であ
る。窒素の高酸化物（ＮＯとＯ2 の反応により生成す
る）は潜在的に肺組織に対して有害であるため、ＮＯを
Ｏ2 またはこのような窒素の高酸化物非含有状態で入手
し、保存することは必要不可欠である。もし望むなら、
患者に投与する前に、既知の方法を用いてＮＯの純度を
ケミルミネッセンスにより証明することができる。ＮＯ
−Ｎ2 混合物は、例えば、あらかじめ肺活量計により確
認された較正済みのロタメータを通して、空気またはＯ
2 と混合される。呼吸用混合物の最終ＮＯ濃度は、当業
者に熟知された化学的またはケミルミネッセンス技術
（例えば、Fontijin etal., Anal. Chem. 42:575-579,
1970 ）を用いて確認することができる。ＮＯ2などのい
かなる不純物も、ＮａＯＨ水溶液、baralyme、またはソ
ーダ石灰に接触差せることにより除去することができ
る。付加的なコントロールとして、最終的なガス混合物
のＦi Ｏ2 も測定することができる。もし望むなら、隣
接した環境中に大量のＮＯが流出することのないよう
に、換気器の呼気放出口にガス捕促剤を添加することが
できる。
【００３１】病院または応急手当ての分野においては、
Ｎ2 中に圧縮ＮＯガスを有するタンク及び酸素または酸
素／Ｎ2 混合物の第二のタンクを、これら２つのガス供
給源を混合するよう設計された吸入器に連結することに
より、ＮＯガスの投与を行なうことができる；各ガス供
給源からのガスの流量を制御することにより、患者が吸
入するＮＯの濃度を最適レベルに維持することができ
る。
Ｎ2 中に圧縮ＮＯガスを有するタンク及び酸素または酸
素／Ｎ2 混合物の第二のタンクを、これら２つのガス供
給源を混合するよう設計された吸入器に連結することに
より、ＮＯガスの投与を行なうことができる；各ガス供
給源からのガスの流量を制御することにより、患者が吸
入するＮＯの濃度を最適レベルに維持することができ
る。
【００３２】ＮＯは、急性肺血管収縮の疑いのある哺乳
類に、空気、純粋酸素、または他の適切なガスまたはガ
ス混合物中に１ｐｐｍ〜４０ｐｐｍの濃度で必要な期間
投与することができる。短期においては、濃度を８０〜
１８０ｐｐｍまで増加させることができる：即座に劇的
な効果が望まれる場合、例えば、５分間に１８０ｐｐｍ
のＮＯを投与することができる。
類に、空気、純粋酸素、または他の適切なガスまたはガ
ス混合物中に１ｐｐｍ〜４０ｐｐｍの濃度で必要な期間
投与することができる。短期においては、濃度を８０〜
１８０ｐｐｍまで増加させることができる：即座に劇的
な効果が望まれる場合、例えば、５分間に１８０ｐｐｍ
のＮＯを投与することができる。
【００３３】肺脈管圧及び流量の評価
肺動脈圧は、局部麻酔した患者の静脈を経由して経皮的
に設置した流量対応型肺動脈（ＰＡ）カテーテルを用い
ることにより、最も正確にモニターすることができる；
ＰＡ流量は、通常、このようなＰＡカテーテルを経由し
て熱希釈（thermaldilution ）を用いて測定することが
できる。この代わりとして、間接的な非侵略的モニタリ
ングの方法もある：例えば、心臓超音波、心収縮時間間
隔のモニタリング、及びレンジ−ゲーティッド（range-
gated ）ドップラー技術など。このような代替的なモニ
タリング方法は、例えば、緊急状況、カテーテルの適用
に適さない患者、または現在進行中の治療または確立し
た方法において有用である。
に設置した流量対応型肺動脈（ＰＡ）カテーテルを用い
ることにより、最も正確にモニターすることができる；
ＰＡ流量は、通常、このようなＰＡカテーテルを経由し
て熱希釈（thermaldilution ）を用いて測定することが
できる。この代わりとして、間接的な非侵略的モニタリ
ングの方法もある：例えば、心臓超音波、心収縮時間間
隔のモニタリング、及びレンジ−ゲーティッド（range-
gated ）ドップラー技術など。このような代替的なモニ
タリング方法は、例えば、緊急状況、カテーテルの適用
に適さない患者、または現在進行中の治療または確立し
た方法において有用である。
【００３４】酸化窒素の薬理学的効果
吸入されたＮＯガスは、肺胞に隣接した脈管空間に拡散
して肺脈管平滑筋の弛緩を引き起こし、これにより肺血
流量及びガス交換を増加させることによって作用する傾
向がある。重度の急性呼吸困難を患うヒト５人において
得られた初期的な証拠により、１カ月までの期間の機械
的な換気の間吸入したＮＯ（約２０ｐｐｍ）により、肺
動脈圧及びＱVA／ＱT （右左短絡：肺酸素輸送の無効果
の測定値）の両方を低下させ、これにより、患者の酸素
レベルを顕著に増加させた。このことより、ＮＯの血管
拡張は、換気された肺胞のみで起こり、換気されていな
い肺胞では起こらないことを示唆している。これは、例
えば、ニトロプルシドのような血管拡張薬を静脈注射に
より投与した後に見られる結果と顕著な対照を示す。気
体状のＮＯを直接肺に限定的に送り込むことにより、溶
解したＮＯは、ヘモグロビンの結合により不活性化され
る前に、標的脈間平滑筋に対して薬理学効果を発揮する
ことができる。これと同時に、ＮＯにヘモグロビンが迅
速に結合することにより、吸入されたＮＯの血管拡張作
用は肺血管のみに局所的または選択的なものもあり、体
循環下流の血管拡張を伴わないことを保証している。
して肺脈管平滑筋の弛緩を引き起こし、これにより肺血
流量及びガス交換を増加させることによって作用する傾
向がある。重度の急性呼吸困難を患うヒト５人において
得られた初期的な証拠により、１カ月までの期間の機械
的な換気の間吸入したＮＯ（約２０ｐｐｍ）により、肺
動脈圧及びＱVA／ＱT （右左短絡：肺酸素輸送の無効果
の測定値）の両方を低下させ、これにより、患者の酸素
レベルを顕著に増加させた。このことより、ＮＯの血管
拡張は、換気された肺胞のみで起こり、換気されていな
い肺胞では起こらないことを示唆している。これは、例
えば、ニトロプルシドのような血管拡張薬を静脈注射に
より投与した後に見られる結果と顕著な対照を示す。気
体状のＮＯを直接肺に限定的に送り込むことにより、溶
解したＮＯは、ヘモグロビンの結合により不活性化され
る前に、標的脈間平滑筋に対して薬理学効果を発揮する
ことができる。これと同時に、ＮＯにヘモグロビンが迅
速に結合することにより、吸入されたＮＯの血管拡張作
用は肺血管のみに局所的または選択的なものもあり、体
循環下流の血管拡張を伴わないことを保証している。
【００３５】慢性肺高血圧の診断及び治療
慢性肺高血圧は、肺における血管の閉塞または構造的狭
小により特徴づけられる。ある特定の患者の慢性的な症
状が肺脈管平滑筋の痙攣性収縮または気管支収縮により
引き起こされたかまたは悪化したものである以上、症状
は、少なくとも部分的にはＮＯの吸入により改善され
る：このような、ＮＯまたは恐らく全身的血管拡張薬を
用いた治療の影響を受けやすい症状は、断片的なＮＯ吸
入試験（例えば、８０ｐｐｍのＮＯを６分間吸入した場
合と、ＮＯを添加しない空気を６分間吸入した場合の違
いを、２〜４回繰り返して検討する）においてＰＡＰ、
ＰＣＷＰ及び心臓からの流出量を測定した時の応答性に
より、容易に同定することができる。応答性のある症例
（例えば、ＰＶＲが２０％以上低下する場合など）は、
次いで、携帯ＮＯ吸入療法、固体状または液状のＮＯ放
出化合物の吸入、またはグリセリルトリニトレートまた
は他の非特異的全身拡張薬（例えば、カルシウムチャネ
ル遮断薬）のいずれかで治療することができる。
小により特徴づけられる。ある特定の患者の慢性的な症
状が肺脈管平滑筋の痙攣性収縮または気管支収縮により
引き起こされたかまたは悪化したものである以上、症状
は、少なくとも部分的にはＮＯの吸入により改善され
る：このような、ＮＯまたは恐らく全身的血管拡張薬を
用いた治療の影響を受けやすい症状は、断片的なＮＯ吸
入試験（例えば、８０ｐｐｍのＮＯを６分間吸入した場
合と、ＮＯを添加しない空気を６分間吸入した場合の違
いを、２〜４回繰り返して検討する）においてＰＡＰ、
ＰＣＷＰ及び心臓からの流出量を測定した時の応答性に
より、容易に同定することができる。応答性のある症例
（例えば、ＰＶＲが２０％以上低下する場合など）は、
次いで、携帯ＮＯ吸入療法、固体状または液状のＮＯ放
出化合物の吸入、またはグリセリルトリニトレートまた
は他の非特異的全身拡張薬（例えば、カルシウムチャネ
ル遮断薬）のいずれかで治療することができる。
【００３６】肺血管収縮に対するＮＯ放出化合物吸入療
法 気体状ＮＯの吸入によりある型の肺血管収縮が効果的に
解消されるという知見から、肺血管収縮に対する他の吸
入療法（気体状ＮＯではなくＮＯ放出化合物を吸入す
る）が示唆される。この方法においては、蓄積されたＮ
Ｏ放出化合物が比較的長期間にわたってＮＯを放出する
ために、気体状ＮＯを断片的に吸入する場合よりも長期
の効力を提供する。当業者は、選択されたＮＯ放出化合
物の処方及び用量を不必要な実験を行なうことなく決定
することができる。一例として、乾燥粉末状のＳ−ニト
ロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（ＳＮＡＰ）またはＳ
−ニトロソシステインのようなＮＯ放出化合物の典型的
な単回吸入用量は、１時間にわたり、体重１ｋｇあたり
活性化合物（ＮＯ）６０〜６５０μｇの範囲である。実
験的にＰＡ圧を上昇させたヒツジにおいて、１．３ｍｇ
／ｋｇのＳＮＡＰの吸入により、ＰＡ圧の低下が延長さ
れた。
法 気体状ＮＯの吸入によりある型の肺血管収縮が効果的に
解消されるという知見から、肺血管収縮に対する他の吸
入療法（気体状ＮＯではなくＮＯ放出化合物を吸入す
る）が示唆される。この方法においては、蓄積されたＮ
Ｏ放出化合物が比較的長期間にわたってＮＯを放出する
ために、気体状ＮＯを断片的に吸入する場合よりも長期
の効力を提供する。当業者は、選択されたＮＯ放出化合
物の処方及び用量を不必要な実験を行なうことなく決定
することができる。一例として、乾燥粉末状のＳ−ニト
ロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（ＳＮＡＰ）またはＳ
−ニトロソシステインのようなＮＯ放出化合物の典型的
な単回吸入用量は、１時間にわたり、体重１ｋｇあたり
活性化合物（ＮＯ）６０〜６５０μｇの範囲である。実
験的にＰＡ圧を上昇させたヒツジにおいて、１．３ｍｇ
／ｋｇのＳＮＡＰの吸入により、ＰＡ圧の低下が延長さ
れた。
【００３７】喘息に対する吸入療法
血管収縮と同様、気体状ＮＯ、または固体状または液状
のＮＯ放出化合物のいずれかを吸入することにより、喘
息において起こるような気道の痙攣性収縮を解消するこ
とができる。気体状ＮＯは、粒子を含まずに迅速に拡散
する利点があり、気管支が拡張した領域の血管も拡張す
る。これにより、動脈内の酸素分圧が上昇する。投与は
上記のとおり行ない、典型的には、発作開始時または発
作が起こる直前から投与を始める。所定の患者に対して
継続的な気管支拡張が必要な場合、マスクやテントなど
を使用して、患者の回りの全体的な環境を低用量のＮＯ
ガスで充満（高いガス入れ替え率で）させることができ
る。
のＮＯ放出化合物のいずれかを吸入することにより、喘
息において起こるような気道の痙攣性収縮を解消するこ
とができる。気体状ＮＯは、粒子を含まずに迅速に拡散
する利点があり、気管支が拡張した領域の血管も拡張す
る。これにより、動脈内の酸素分圧が上昇する。投与は
上記のとおり行ない、典型的には、発作開始時または発
作が起こる直前から投与を始める。所定の患者に対して
継続的な気管支拡張が必要な場合、マスクやテントなど
を使用して、患者の回りの全体的な環境を低用量のＮＯ
ガスで充満（高いガス入れ替え率で）させることができ
る。
【００３８】吸入装置
本発明の吸入療法は、本発明の吸入装置の一つを使用し
て投与することが好ましい。このような装置の１つ（装
置１０）の断面図を図１７に示す。これは、導管１６が
連結したチャンバー２０を有する外箱１４、推進薬また
は圧縮不活性化ガス中に最低１ｐｐｍの酸化窒素が溶解
している圧縮ガス、及び／または固体状または液状の酸
化窒素供与体治療薬の懸濁物を含んでいる容器１２、こ
の容器１２は、スライド可能な状態でチャンバー２０上
に搭載されている。容器１２中の圧縮された含有物を導
管１６へと制御可能な様式で放出するための、圧力活性
化バルブ機構１８、及び、導管１６の片方の末端となっ
ている再呼吸チャンバー２２、このチャンバー２２は一
方向バルブ２４を有し、空気２８はこのバルブを通って
再呼吸チャンバー２２に入ることができるが、治療薬ガ
スは流出することができない。患者は、容器１２の上端
２６（外箱１４から突出している）を押して、この装置
を使用する。これにより容器１２をチャンバー２０内に
スライドさせ、バルブ機構１８を押し下げる。これによ
り、容器１２中の圧縮された内容物は導管１６及び再呼
吸チャンバー２２に放出される。次いで、患者は再呼吸
チャンバー２２の内容物の一部を吸入する。この時、一
方向バルブ２４を通して空気２８が再呼吸チャンバー２
２に引き込まれ、患者により吸入された内容物の一部と
置換される。容器１２から再呼吸チャンバー２２に放出
された単回用量の治療薬が、患者に十分に吸入されるた
めには、数回の呼吸が必要であろう。この装置の総重量
は２００グラム以下であるため、容易に携帯することが
できる。
て投与することが好ましい。このような装置の１つ（装
置１０）の断面図を図１７に示す。これは、導管１６が
連結したチャンバー２０を有する外箱１４、推進薬また
は圧縮不活性化ガス中に最低１ｐｐｍの酸化窒素が溶解
している圧縮ガス、及び／または固体状または液状の酸
化窒素供与体治療薬の懸濁物を含んでいる容器１２、こ
の容器１２は、スライド可能な状態でチャンバー２０上
に搭載されている。容器１２中の圧縮された含有物を導
管１６へと制御可能な様式で放出するための、圧力活性
化バルブ機構１８、及び、導管１６の片方の末端となっ
ている再呼吸チャンバー２２、このチャンバー２２は一
方向バルブ２４を有し、空気２８はこのバルブを通って
再呼吸チャンバー２２に入ることができるが、治療薬ガ
スは流出することができない。患者は、容器１２の上端
２６（外箱１４から突出している）を押して、この装置
を使用する。これにより容器１２をチャンバー２０内に
スライドさせ、バルブ機構１８を押し下げる。これによ
り、容器１２中の圧縮された内容物は導管１６及び再呼
吸チャンバー２２に放出される。次いで、患者は再呼吸
チャンバー２２の内容物の一部を吸入する。この時、一
方向バルブ２４を通して空気２８が再呼吸チャンバー２
２に引き込まれ、患者により吸入された内容物の一部と
置換される。容器１２から再呼吸チャンバー２２に放出
された単回用量の治療薬が、患者に十分に吸入されるた
めには、数回の呼吸が必要であろう。この装置の総重量
は２００グラム以下であるため、容易に携帯することが
できる。
【００３９】他の好適な実施の形態１００（図１８に図
示）において、外箱１０２は、（ａ）吸入可能な、薬理
学的に活性のある化合物１０６を含有する第一チャンバ
ー１０４と、（ｂ）第一チャンバー１０４に連結した導
管１０８を有する。圧縮ガスまたは、最低１ｐｐｍの酸
化窒素を含む液状推進薬を含有する容器１１０が、外箱
１０２の第二チャンバー１１２にスライド可能な状態で
搭載されている。このため、容器１１４の上端に圧力を
かけると、容器１１６の下端に位置する圧力放出バルブ
が外箱１０２の壁に対して押し下げられ、これによりバ
ルブが開いて容器１１０の圧縮された内容物の一部が第
一チャンバー１０４へと放出される。このようにして放
出されたガスは、第一チャンバー１０４中の化合物１０
６と混合され、この化合物をエーロゾル化された霧とし
て懸濁する。次いで、この霧は、導管１０８の、開放さ
れたマウスピース末端１１８を通って患者により吸収さ
れる。患者は任意で、圧力放出バルブを開ける前、また
は開けている最中に、バネを有するちょうつがい１２２
上のタブ１２０を手動で押し下げることができる。これ
は放出された圧縮ガスの流路から第一チャンバー１０４
を一時的に遮断するよう作用し、これにより、放出され
た圧縮空気は治療薬１０６が入っている第一チャンバー
１０４を迂回して直接導管１０８に流入する。治療薬１
０６が懸濁されていない酸化窒素ガスを最初に吸入する
ことにより、その後吸入される、より緩慢に作用する固
体状または液状治療薬１０６の潜在的な有用性を最大限
にするよう患者の気道が十分に開かれる。このため、患
者は次いで、タブ１２０を離し、容器１１４上端を押し
下げてバルブ１１６を開き、導管１０８の開放末端マウ
スピースから、このように放出された、圧縮ガス中に懸
濁された治療用化合物１０６を吸入する。
示）において、外箱１０２は、（ａ）吸入可能な、薬理
学的に活性のある化合物１０６を含有する第一チャンバ
ー１０４と、（ｂ）第一チャンバー１０４に連結した導
管１０８を有する。圧縮ガスまたは、最低１ｐｐｍの酸
化窒素を含む液状推進薬を含有する容器１１０が、外箱
１０２の第二チャンバー１１２にスライド可能な状態で
搭載されている。このため、容器１１４の上端に圧力を
かけると、容器１１６の下端に位置する圧力放出バルブ
が外箱１０２の壁に対して押し下げられ、これによりバ
ルブが開いて容器１１０の圧縮された内容物の一部が第
一チャンバー１０４へと放出される。このようにして放
出されたガスは、第一チャンバー１０４中の化合物１０
６と混合され、この化合物をエーロゾル化された霧とし
て懸濁する。次いで、この霧は、導管１０８の、開放さ
れたマウスピース末端１１８を通って患者により吸収さ
れる。患者は任意で、圧力放出バルブを開ける前、また
は開けている最中に、バネを有するちょうつがい１２２
上のタブ１２０を手動で押し下げることができる。これ
は放出された圧縮ガスの流路から第一チャンバー１０４
を一時的に遮断するよう作用し、これにより、放出され
た圧縮空気は治療薬１０６が入っている第一チャンバー
１０４を迂回して直接導管１０８に流入する。治療薬１
０６が懸濁されていない酸化窒素ガスを最初に吸入する
ことにより、その後吸入される、より緩慢に作用する固
体状または液状治療薬１０６の潜在的な有用性を最大限
にするよう患者の気道が十分に開かれる。このため、患
者は次いで、タブ１２０を離し、容器１１４上端を押し
下げてバルブ１１６を開き、導管１０８の開放末端マウ
スピースから、このように放出された、圧縮ガス中に懸
濁された治療用化合物１０６を吸入する。
【００４０】
【実施例】以下に、実験動物及びヒトに対する実施デー
タ、さらにヒト患者に実施した場合の応用例を用いてよ
り具体的に説明する。
タ、さらにヒト患者に実施した場合の応用例を用いてよ
り具体的に説明する。
【００４１】１．肺血管拡張
Ａ．仔ヒツジへの気体酸化窒素の投与
ｉ．方法
動物モデルの外科的調製：研究の３日前に、ハロタン／
酸素を用いた一般的な器官内麻酔下でサフォーク種仔ヒ
ツジ（体重２５〜３５ｋｇ）を無菌的に開胸し、左心房
線、気管開口及び大腿動脈線を導入した。３日間回復さ
せた後、仔ヒツジに、７個のフレンチ熱希釈肺動脈モニ
タリングカテーテルを局部麻酔下で無菌的に導入した。
酸素を用いた一般的な器官内麻酔下でサフォーク種仔ヒ
ツジ（体重２５〜３５ｋｇ）を無菌的に開胸し、左心房
線、気管開口及び大腿動脈線を導入した。３日間回復さ
せた後、仔ヒツジに、７個のフレンチ熱希釈肺動脈モニ
タリングカテーテルを局部麻酔下で無菌的に導入した。
【００４２】実験条件：低酸素性血管収縮を起こしにく
くする一般的な麻酔を避けるため、覚醒した、麻酔して
いない仔ヒツジを実験に供した。仔ヒツジをBabraham檻
に入れ、随時飲食させた。２つの実験を別々に２日間、
６匹の仔ヒツジ各々について行なった。実験終了後、バ
ルビツレートを大量に与えて仔ヒツジを屠殺し、それら
の肺を固定、染色して病理学的変化を光学顕微鏡を用い
て観察した。
くする一般的な麻酔を避けるため、覚醒した、麻酔して
いない仔ヒツジを実験に供した。仔ヒツジをBabraham檻
に入れ、随時飲食させた。２つの実験を別々に２日間、
６匹の仔ヒツジ各々について行なった。実験終了後、バ
ルビツレートを大量に与えて仔ヒツジを屠殺し、それら
の肺を固定、染色して病理学的変化を光学顕微鏡を用い
て観察した。
【００４３】Ｕ４６６１９により誘発された肺血管収縮
を有する仔ヒツジへのＮＯの投与：実験１日目、６０〜
７０％の酸素を呼吸している仔ヒツジに、トロンボキサ
ンの安定なエンドペルオキシドアナログ（５Ｚ、９α、
１３Ｅ、１５Ｓ）−１１，９−（Epoxymethano）prosta
−５、１３−dien−１−oic acid（Ｕ４６６１９、The
Upjohn Company, Kalamazoo, MI ）を、Ｏ．４〜０．８
μｇ／ｋｇ／分で与えた。開口気管を、５リットルリザ
ーババッグと一方向バルブ（これにより排出ガスから吸
入ガスを独立させる）を有する非再呼吸回路に連結し
た。排出ガスは排気し、捨てた。吸入ガスは確実に酸素
と窒素の混合物であり、ＮＯにより迅速に希釈して正し
い吸入濃度を作製した。容積測定用に較正した流量計を
用いて種々の容量のＮＯをＮ2 と混合し、吸入酸素濃度
に対する望ましいＮＯ濃度（ＦiＯ2 ）０．６〜０．７
を得た。各レベルのＮＯ吸入後、リザーババッグを空に
した。Ｎ2 の変換を最低限にするために、ガスリザーバ
中のＮＯの貯蔵半減期は１５秒またはそれ以下とした。
ＮＯは、純粋Ｎ2 中にＮＯを２３５ｐｐｍ含有する混合
物としてAir Products and Chemicals, Inc., Allentow
n, PA から入手した。Fontijin, Anal. Chem. 27:1903
(1981)。
を有する仔ヒツジへのＮＯの投与：実験１日目、６０〜
７０％の酸素を呼吸している仔ヒツジに、トロンボキサ
ンの安定なエンドペルオキシドアナログ（５Ｚ、９α、
１３Ｅ、１５Ｓ）−１１，９−（Epoxymethano）prosta
−５、１３−dien−１−oic acid（Ｕ４６６１９、The
Upjohn Company, Kalamazoo, MI ）を、Ｏ．４〜０．８
μｇ／ｋｇ／分で与えた。開口気管を、５リットルリザ
ーババッグと一方向バルブ（これにより排出ガスから吸
入ガスを独立させる）を有する非再呼吸回路に連結し
た。排出ガスは排気し、捨てた。吸入ガスは確実に酸素
と窒素の混合物であり、ＮＯにより迅速に希釈して正し
い吸入濃度を作製した。容積測定用に較正した流量計を
用いて種々の容量のＮＯをＮ2 と混合し、吸入酸素濃度
に対する望ましいＮＯ濃度（ＦiＯ2 ）０．６〜０．７
を得た。各レベルのＮＯ吸入後、リザーババッグを空に
した。Ｎ2 の変換を最低限にするために、ガスリザーバ
中のＮＯの貯蔵半減期は１５秒またはそれ以下とした。
ＮＯは、純粋Ｎ2 中にＮＯを２３５ｐｐｍ含有する混合
物としてAir Products and Chemicals, Inc., Allentow
n, PA から入手した。Fontijin, Anal. Chem. 27:1903
(1981)。
【００４４】ＮＯ濃度が５、１０、２０、４０、及び８
０ｐｐｍと順次増加する一連のＮＯ／Ｏ2 混合物を６分
間呼吸させた仔ヒツジ８匹について、Ｕ４６６１９注入
中の吸入ＮＯ濃度に対するＰＡＰの変化をプロットした
肺血管拡張薬の用量応答曲線を作成した（図１）。各レ
ベルのＮＯへの接触の後、ＮＯを含有しない酸素混合物
を６分間呼吸させた（図２）。２回目のＮＯへの接触
も、同様の期間で測定した。次いで、酸素混合物を呼吸
するコントロール期間について、Ｕ４６６１９の注入終
了後６分後に測定した。実験中ＮＯの投与または投与中
止後３分または６分の期間各々について、平均及び局面
の肺動脈圧（ＰＡＰ）、左動脈圧（ＬＡＰ）、全身動脈
圧（ＳＡＰ）及び中心静脈圧（ＣＶＰ）を測定した。す
べての圧力は、胸部中心点の大気圧をトランスデューサ
の０としてHewlett Packard Multi-Channel ストリップ
チャート記録計に記録した（例えば、図３参照）。心臓
流出量 （ＣＯ）は、０℃でRingers 乳酸を５ｍｌ注入
して、２回決定した平均値として熱希釈により測定し
た。肺脈管抵抗（ＰＶＲ）及び全身脈管抵抗（ＳＶＲ）
は、標準的な公式から計算した。各吸入ＮＯ濃度におい
て測定したＰＶＲを図４に示す。適切な統計学的解析を
行ない、すべてのデータは平均±標準誤差により表し
た。
０ｐｐｍと順次増加する一連のＮＯ／Ｏ2 混合物を６分
間呼吸させた仔ヒツジ８匹について、Ｕ４６６１９注入
中の吸入ＮＯ濃度に対するＰＡＰの変化をプロットした
肺血管拡張薬の用量応答曲線を作成した（図１）。各レ
ベルのＮＯへの接触の後、ＮＯを含有しない酸素混合物
を６分間呼吸させた（図２）。２回目のＮＯへの接触
も、同様の期間で測定した。次いで、酸素混合物を呼吸
するコントロール期間について、Ｕ４６６１９の注入終
了後６分後に測定した。実験中ＮＯの投与または投与中
止後３分または６分の期間各々について、平均及び局面
の肺動脈圧（ＰＡＰ）、左動脈圧（ＬＡＰ）、全身動脈
圧（ＳＡＰ）及び中心静脈圧（ＣＶＰ）を測定した。す
べての圧力は、胸部中心点の大気圧をトランスデューサ
の０としてHewlett Packard Multi-Channel ストリップ
チャート記録計に記録した（例えば、図３参照）。心臓
流出量 （ＣＯ）は、０℃でRingers 乳酸を５ｍｌ注入
して、２回決定した平均値として熱希釈により測定し
た。肺脈管抵抗（ＰＶＲ）及び全身脈管抵抗（ＳＶＲ）
は、標準的な公式から計算した。各吸入ＮＯ濃度におい
て測定したＰＶＲを図４に示す。適切な統計学的解析を
行ない、すべてのデータは平均±標準誤差により表し
た。
【００４５】低酸素症により誘発された肺血管収縮を有
する仔ヒツジへの、ＮＯの投与：急性低酸素性肺高血圧
を誘発するために低酸素ガス混合物を呼吸させた覚醒仔
ヒツジ５匹について、この呼吸中観察を行なった。３匹
は、敗血症及び心臓疾患を有したため除外した。上述の
ものと類似した血流力学的モニタリング技術を使用し
た。２５リットルリザーババッグを用い、約３０ｍｍＨ
ｇのＰa Ｏ2 における平均ＰＡＰを約２５ｍｍＨｇにす
るためにＦi Ｏ2 を０．０６〜０．０８に低下させた。
次いで、４０または８０ｐｐｍのＮＯを吸入ガス混合物
に添加した。過剰換気による再呼吸を防止するために、
ガスの総流量を３５ｌ／分に維持した。電極（モデル５
５９０、Hudson Co., Temecala, CA）を用いて吸入Ｆi
Ｏ2 をモニターし、純粋ＣＯ2 を吸入ガスに添加して潮
汐終了時の（end tidal ）ＣＯ2 濃度を４．５〜６％に
維持した。低酸素症中、及び低酸素症中に３分または６
分間ＮＯを呼吸した場合、中心血流力学及びガス交換は
ベースラインを示した。対応したｔ試験により比較を行
なった。
する仔ヒツジへの、ＮＯの投与：急性低酸素性肺高血圧
を誘発するために低酸素ガス混合物を呼吸させた覚醒仔
ヒツジ５匹について、この呼吸中観察を行なった。３匹
は、敗血症及び心臓疾患を有したため除外した。上述の
ものと類似した血流力学的モニタリング技術を使用し
た。２５リットルリザーババッグを用い、約３０ｍｍＨ
ｇのＰa Ｏ2 における平均ＰＡＰを約２５ｍｍＨｇにす
るためにＦi Ｏ2 を０．０６〜０．０８に低下させた。
次いで、４０または８０ｐｐｍのＮＯを吸入ガス混合物
に添加した。過剰換気による再呼吸を防止するために、
ガスの総流量を３５ｌ／分に維持した。電極（モデル５
５９０、Hudson Co., Temecala, CA）を用いて吸入Ｆi
Ｏ2 をモニターし、純粋ＣＯ2 を吸入ガスに添加して潮
汐終了時の（end tidal ）ＣＯ2 濃度を４．５〜６％に
維持した。低酸素症中、及び低酸素症中に３分または６
分間ＮＯを呼吸した場合、中心血流力学及びガス交換は
ベースラインを示した。対応したｔ試験により比較を行
なった。
【００４６】ｉｉ．結果
薬物を吸入しないコントロール仔ヒツジ２匹に、８０ｐ
ｐｍのＮＯをＦi Ｏ2０．６〜０．７で呼吸させた。こ
れらの仔ヒツジにおいて、平均ＰＡＰ、ＳＡＰ、ＣＯま
たはＳＶＲに変化は見られなかった。
ｐｍのＮＯをＦi Ｏ2０．６〜０．７で呼吸させた。こ
れらの仔ヒツジにおいて、平均ＰＡＰ、ＳＡＰ、ＣＯま
たはＳＶＲに変化は見られなかった。
【００４７】８匹の仔ヒツジにおいて、ＳＶＲ、ＣＯま
たはＳＡＰに対する、Ｕ４６６１９注入中のＮＯ濃度を
回帰解析したところ大きな変化は見られなかった。しか
し、Ｕ４６６１９に誘発された肺血管収縮及び肺高血圧
は、すべての用量レベルのＮＯ吸入により迅速に減少し
た（図１、２）。ＮＯ吸入開始後数秒以内に肺血管の拡
張が始まった。血管拡張効果は３分以内にほぼ最大とな
った（図３）。ＮＯ吸入を中止すると、血管収縮は３分
から６分以内に当初のレベルに戻った。８匹の仔ヒツジ
における吸入ＮＯ肺血管拡張応答曲線を図１に示す。５
ｐｐｍのＮＯ（吸入肺用量は０．８９μｇ／ｋｇ／分）
はＰＡ圧を大きく低下させ、４０または８０ｐｐｍ吸入
した場合、ほぼ完全な血管拡張応答が起こった。Ｕ４６
６１９注入中のベースラインＰＡＰ時のわずかな減少を
考慮した後、５、１０及び２０ｐｐｍのＮＯを含む呼吸
に二回目に接触した時の血管拡張応答は、最初の一連の
接触の場合と比較して大きく減少することはなかった
（図２）。追加の実験として、４匹についてＵ４６６１
９注入中、一時間にわたって８０ｐｐｍのＮＯを吸入さ
せたところ肺血管は正常ＰＡＰになるまで拡張し、ＮＯ
吸入後に肺高血圧は再発した。
たはＳＡＰに対する、Ｕ４６６１９注入中のＮＯ濃度を
回帰解析したところ大きな変化は見られなかった。しか
し、Ｕ４６６１９に誘発された肺血管収縮及び肺高血圧
は、すべての用量レベルのＮＯ吸入により迅速に減少し
た（図１、２）。ＮＯ吸入開始後数秒以内に肺血管の拡
張が始まった。血管拡張効果は３分以内にほぼ最大とな
った（図３）。ＮＯ吸入を中止すると、血管収縮は３分
から６分以内に当初のレベルに戻った。８匹の仔ヒツジ
における吸入ＮＯ肺血管拡張応答曲線を図１に示す。５
ｐｐｍのＮＯ（吸入肺用量は０．８９μｇ／ｋｇ／分）
はＰＡ圧を大きく低下させ、４０または８０ｐｐｍ吸入
した場合、ほぼ完全な血管拡張応答が起こった。Ｕ４６
６１９注入中のベースラインＰＡＰ時のわずかな減少を
考慮した後、５、１０及び２０ｐｐｍのＮＯを含む呼吸
に二回目に接触した時の血管拡張応答は、最初の一連の
接触の場合と比較して大きく減少することはなかった
（図２）。追加の実験として、４匹についてＵ４６６１
９注入中、一時間にわたって８０ｐｐｍのＮＯを吸入さ
せたところ肺血管は正常ＰＡＰになるまで拡張し、ＮＯ
吸入後に肺高血圧は再発した。
【００４８】急性低酸素性肺高血圧を誘発させた５匹の
仔ヒツジすべてにおいて、心臓流出量が顕著に増加し
た。吸入低酸素ガス混合物に４０または８０ｐｐｍのＮ
Ｏを添加した各瞬間において、心臓流出量は上昇したま
まであるにもかかわらず、肺動脈圧はコントロールレベ
ルに戻った；平均ＰＶＲは、３３％低下した（表１）。
低酸素症の間のＰa Ｏ2 及びＰV Ｏ2 は、ＮＯを吸入さ
せてもさせなくても類似していた。
仔ヒツジすべてにおいて、心臓流出量が顕著に増加し
た。吸入低酸素ガス混合物に４０または８０ｐｐｍのＮ
Ｏを添加した各瞬間において、心臓流出量は上昇したま
まであるにもかかわらず、肺動脈圧はコントロールレベ
ルに戻った；平均ＰＶＲは、３３％低下した（表１）。
低酸素症の間のＰa Ｏ2 及びＰV Ｏ2 は、ＮＯを吸入さ
せてもさせなくても類似していた。
【００４９】
【表１】
ｉｉｉ．その他の実験
覚醒ヒツジ９匹における、１８０ｐｐｍのＮＯの吸入
の、ヘパリン−プロタミン反応によるＰＡＰ及びＰＶＲ
の上昇を阻害する能力を、コントロール（空気を呼吸し
たヒツジ）との比較で示している。これら９匹におい
て、最初にヘパリン（２００Ｕ／ｋｇ；Elkins-Sinn, C
herry Hill, NJ）を投与し、その５分後にプロタミン
（２ｍｇ／ｋｇ；Elkins-Sinn ）を投与することにより
ヘパリン−プロタミン反応を誘発させた。これらヒツジ
の各々は、コントロールとしても使用した。さらに別の
６匹に、空気を呼吸させながら、ニトロプルシドナトリ
ウム（４０μｌ／ｋｇ体重／分；Elkins-Sinn ）を静脈
注射で注入した（データ示さず）。１８０ｐｐｍのＮＯ
吸入で、ヘパリン−プロタミンにより誘発されたＰＡＰ
は、４０μｌ／ｋｇ／分のＳＮＰを注入した場合と同程
度低下した。また、ＮＯ吸入時には、ＳＮＰ注入時に特
徴的に見られる顕著な全身性低血圧は見られなかった。
１８０分間にわたって８０ｐｐｍのＮＯを呼吸したヒ
ツジ３匹から摘出した肺を光学顕微鏡で観察し、ＮＯを
呼吸したことに起因する形態学的変化の存在を調べた。
これらの肺とコントロールの肺の間には特筆すべき違い
は見られなかった。
の、ヘパリン−プロタミン反応によるＰＡＰ及びＰＶＲ
の上昇を阻害する能力を、コントロール（空気を呼吸し
たヒツジ）との比較で示している。これら９匹におい
て、最初にヘパリン（２００Ｕ／ｋｇ；Elkins-Sinn, C
herry Hill, NJ）を投与し、その５分後にプロタミン
（２ｍｇ／ｋｇ；Elkins-Sinn ）を投与することにより
ヘパリン−プロタミン反応を誘発させた。これらヒツジ
の各々は、コントロールとしても使用した。さらに別の
６匹に、空気を呼吸させながら、ニトロプルシドナトリ
ウム（４０μｌ／ｋｇ体重／分；Elkins-Sinn ）を静脈
注射で注入した（データ示さず）。１８０ｐｐｍのＮＯ
吸入で、ヘパリン−プロタミンにより誘発されたＰＡＰ
は、４０μｌ／ｋｇ／分のＳＮＰを注入した場合と同程
度低下した。また、ＮＯ吸入時には、ＳＮＰ注入時に特
徴的に見られる顕著な全身性低血圧は見られなかった。
１８０分間にわたって８０ｐｐｍのＮＯを呼吸したヒ
ツジ３匹から摘出した肺を光学顕微鏡で観察し、ＮＯを
呼吸したことに起因する形態学的変化の存在を調べた。
これらの肺とコントロールの肺の間には特筆すべき違い
は見られなかった。
【００５０】Ｂ．新生児持続性肺高血圧を有する小児へ
の気体ＮＯの投与方法 Massachusetts General Hospitalにおいて承認された、
新生児への実験的なＮＯの投与方法を以下に説明する。
の気体ＮＯの投与方法 Massachusetts General Hospitalにおいて承認された、
新生児への実験的なＮＯの投与方法を以下に説明する。
【００５１】被験者の選択：新生児持続性肺高血圧（Ｐ
ＰＨＮ）を有する患者１０人を本研究に選択した。
ＰＨＮ）を有する患者１０人を本研究に選択した。
【００５２】ａ．選択基準
−生後１週間以内の小児
−管前性及び管後性分配に、動脈血の採取部位を有する
小児 −機械的な換気の補助が必要な小児 −Short, Clin. Perinatol. 14:737-748, 1987の判定基
準による呼吸疾患を有する小児 −全身的な血管拡張薬及び／または緩衝液（重炭酸塩）
の注入を受ける可能性のある小児 ｂ．除外基準 −観察、母体−胎児超音波及び日数から判定した妊娠期
間が＜３７週であると定義される未熟児 −出生時体重が＜２５００ｇ −羊水過少症から示唆される肺の発育不全、先天性横隔
膜ヘルニア、先天性側弯症、または窒息性胸郭形成異常
と合致する特徴 −胸管を用いても排気されない気胸 −低血圧を伴う気心膜症または気縦隔症 −固定した解剖学的心臓及び脈管病変（単離された開存
性動脈管及び開存性卵円孔を除く） −活性化された肺出血または血小板数が＜５０，０００
／ｍｍ3 −実験開始後２４時間以内の、頭蓋出血の証拠となる頭
蓋超音波 −出生後２４時間以内の静脈ヘマトクリトが≧７０％で
あることにより定義される血液過粘稠 −血液の培養物中病原体が陽性であることにより定義さ
れる敗血症 −親または法的保護者のインフォームドコンセントが得
られない者 研究方法：選択された患者は仰臥姿勢を維持させ、鎮静
のため３μｇ／ｋｇのフェンタニル、及び筋肉弛緩のた
め０．１ｍｇ／ｋｇの臭化パンクロニウムを投与する
（その前一時間以内にこのような処置を受けていない場
合）。小児は、小児麻酔科医の立ち会いのもとでカテー
テル法手術室に移送され、ここで、流量対応型肺動脈カ
テーテルを、大腿静脈を経由して局部麻酔下で経皮的に
導入する。ＮＯ吸入に応答した肺高血圧及び血管拡張の
度合いを迅速に評価するために、カテーテルにより肺動
脈圧を直接測定する。新生児ＩＣＵに戻ってから、Ｆi
Ｏ2 を０．９０に調整する。必要な看護及び医学的介入
がすべて終了した後、患者を２０分間このコントロール
状態で平衡化させる。以下に定義するような改善が見ら
れない場合、動脈血試料は管後部位から採取する。次い
で、窒素中のＮＯを連続的に呼吸回路に導入する。一方
向バルブにより、酸素がＮＯタンクに逆流するのが防止
される。同一のＦi Ｏ2 （０．９０）及び流速を維持す
る。吸入されたＮＯの初期濃度は２０ｐｐｍである。Ｐ
a Ｏ2 ＞１００ｍｍＨｇ及びＡ−ａＤＯ2 ＜５７０ｍｍ
Ｈｇ（管後の試料）である時、改善されたと定義する。
変化が認められない場合、一定のＦi Ｏ2 及び流速で、
吸入ＮＯを４０ｐｐｍに上昇する。管後動脈血のガスを
再度測定する。同様の判定基準が再び得られない場合、
ＮＯ濃度を８０ｐｐｍに上昇し、３回目の、管後動脈血
のガスの採取を行なう。各濃度のＮＯの呼吸期間は、１
０分間とする。
小児 −機械的な換気の補助が必要な小児 −Short, Clin. Perinatol. 14:737-748, 1987の判定基
準による呼吸疾患を有する小児 −全身的な血管拡張薬及び／または緩衝液（重炭酸塩）
の注入を受ける可能性のある小児 ｂ．除外基準 −観察、母体−胎児超音波及び日数から判定した妊娠期
間が＜３７週であると定義される未熟児 −出生時体重が＜２５００ｇ −羊水過少症から示唆される肺の発育不全、先天性横隔
膜ヘルニア、先天性側弯症、または窒息性胸郭形成異常
と合致する特徴 −胸管を用いても排気されない気胸 −低血圧を伴う気心膜症または気縦隔症 −固定した解剖学的心臓及び脈管病変（単離された開存
性動脈管及び開存性卵円孔を除く） −活性化された肺出血または血小板数が＜５０，０００
／ｍｍ3 −実験開始後２４時間以内の、頭蓋出血の証拠となる頭
蓋超音波 −出生後２４時間以内の静脈ヘマトクリトが≧７０％で
あることにより定義される血液過粘稠 −血液の培養物中病原体が陽性であることにより定義さ
れる敗血症 −親または法的保護者のインフォームドコンセントが得
られない者 研究方法：選択された患者は仰臥姿勢を維持させ、鎮静
のため３μｇ／ｋｇのフェンタニル、及び筋肉弛緩のた
め０．１ｍｇ／ｋｇの臭化パンクロニウムを投与する
（その前一時間以内にこのような処置を受けていない場
合）。小児は、小児麻酔科医の立ち会いのもとでカテー
テル法手術室に移送され、ここで、流量対応型肺動脈カ
テーテルを、大腿静脈を経由して局部麻酔下で経皮的に
導入する。ＮＯ吸入に応答した肺高血圧及び血管拡張の
度合いを迅速に評価するために、カテーテルにより肺動
脈圧を直接測定する。新生児ＩＣＵに戻ってから、Ｆi
Ｏ2 を０．９０に調整する。必要な看護及び医学的介入
がすべて終了した後、患者を２０分間このコントロール
状態で平衡化させる。以下に定義するような改善が見ら
れない場合、動脈血試料は管後部位から採取する。次い
で、窒素中のＮＯを連続的に呼吸回路に導入する。一方
向バルブにより、酸素がＮＯタンクに逆流するのが防止
される。同一のＦi Ｏ2 （０．９０）及び流速を維持す
る。吸入されたＮＯの初期濃度は２０ｐｐｍである。Ｐ
a Ｏ2 ＞１００ｍｍＨｇ及びＡ−ａＤＯ2 ＜５７０ｍｍ
Ｈｇ（管後の試料）である時、改善されたと定義する。
変化が認められない場合、一定のＦi Ｏ2 及び流速で、
吸入ＮＯを４０ｐｐｍに上昇する。管後動脈血のガスを
再度測定する。同様の判定基準が再び得られない場合、
ＮＯ濃度を８０ｐｐｍに上昇し、３回目の、管後動脈血
のガスの採取を行なう。各濃度のＮＯの呼吸期間は、１
０分間とする。
【００５３】治療期間終了後、動脈血ガスの分析のため
再度採血する。メトヘモグロビン及びヘモグロビンレベ
ル及び網状赤血球数の解析のため、ＮＯとの接触前後の
試料も採取する。血液スミアについて、ハインツ体の存
在を調べる。ＮＯ吸入に関連したあらゆる変化を評価す
るために、これらを、治療後２４時間繰り返す。血液試
料の総量は５ｍｌ以下とする。
再度採血する。メトヘモグロビン及びヘモグロビンレベ
ル及び網状赤血球数の解析のため、ＮＯとの接触前後の
試料も採取する。血液スミアについて、ハインツ体の存
在を調べる。ＮＯ吸入に関連したあらゆる変化を評価す
るために、これらを、治療後２４時間繰り返す。血液試
料の総量は５ｍｌ以下とする。
【００５４】統計的手法：大きさの異なるグループにつ
いて繰り返し測定した分散を解析して、データを評価す
る。Winer,“Single fctor experiments having repeat
ed measures on the same elements”,in Statistical
Principles in Experimental Design, 2nd. Ed., NY, M
cGraw-Hill, (1971), pp. 261-308 。Post hoc testing
は、Mann-Whitney Uにより行なった。重要度は、５％の
レベルで判断した。
いて繰り返し測定した分散を解析して、データを評価す
る。Winer,“Single fctor experiments having repeat
ed measures on the same elements”,in Statistical
Principles in Experimental Design, 2nd. Ed., NY, M
cGraw-Hill, (1971), pp. 261-308 。Post hoc testing
は、Mann-Whitney Uにより行なった。重要度は、５％の
レベルで判断した。
【００５５】Ｃ．新生児持続性肺高血圧（ＰＰＨＮ）を
有する小児にＮＯを投与した結果第一の被験者 注意深い（compassionate)使用を通し
て、持続性肺高血圧及び先天性心臓疾患を有する小児に
酸化窒素を投与した。換気の期間延長、管前性動脈血採
取部位がないこと、及び心房心室（ＡＶ）管があること
により、この患者は、上述のＰＰＨＮ試験に含まれなか
った。
有する小児にＮＯを投与した結果第一の被験者 注意深い（compassionate)使用を通し
て、持続性肺高血圧及び先天性心臓疾患を有する小児に
酸化窒素を投与した。換気の期間延長、管前性動脈血採
取部位がないこと、及び心房心室（ＡＶ）管があること
により、この患者は、上述のＰＰＨＮ試験に含まれなか
った。
【００５６】患者は、妊娠全期間を経た３２２５ｇの男
児で、重度の先天性心臓疾患及び低酸素血症のために、
体外膜酸素付加（ＥＣＭＯ）による治療を受けていた。
この患者からＥＣＭＯを外し、新生児集中治療室内で挿
管及び換気を続けた。この患者の低酸素血症は進行を続
け、これは、管後性パルスオキシメトリー（ＰＯＸ）値
に反映されていた。この患者がカテーテル法研究室に移
送され、Ａ−Ｖ管の存在が確認され、ある種の緊急心臓
手術が必要であると決定されるまでに、最大限の医学的
及び換気的な救命手段を施されており、危険な低酸素血
症が続いていた。このような状況下で、我々は、患者に
酸化窒素治療を行なう了承を得た。
児で、重度の先天性心臓疾患及び低酸素血症のために、
体外膜酸素付加（ＥＣＭＯ）による治療を受けていた。
この患者からＥＣＭＯを外し、新生児集中治療室内で挿
管及び換気を続けた。この患者の低酸素血症は進行を続
け、これは、管後性パルスオキシメトリー（ＰＯＸ）値
に反映されていた。この患者がカテーテル法研究室に移
送され、Ａ−Ｖ管の存在が確認され、ある種の緊急心臓
手術が必要であると決定されるまでに、最大限の医学的
及び換気的な救命手段を施されており、危険な低酸素血
症が続いていた。このような状況下で、我々は、患者に
酸化窒素治療を行なう了承を得た。
【００５７】カテーテル法研究室に到着したとき、この
患者は極度のチアノーゼであった。酸化窒素の投与に先
立ち、この患者にフェンタニル、酸素、過剰換気及び静
脈注射による液体薬を施して状態を安定させた。表２に
示すとおり、カテーテル法により重度の肺高血圧及びＡ
−Ｖ管の存在が明確になった。酸素及び過剰換気治療に
よる短絡の修正は認められなかった。
患者は極度のチアノーゼであった。酸化窒素の投与に先
立ち、この患者にフェンタニル、酸素、過剰換気及び静
脈注射による液体薬を施して状態を安定させた。表２に
示すとおり、カテーテル法により重度の肺高血圧及びＡ
−Ｖ管の存在が明確になった。酸素及び過剰換気治療に
よる短絡の修正は認められなかった。
【００５８】
【表２】
ブレンダへのＮＯの圧力を段階的に減少させるため、レ
ギュレータを使用した。これにより、供給する８００ｐ
ｐｍ ＮＯ／Ｎ2 及び１００％ Ｎ2 の比容量を調整す
ることができた。患者を純粋酸素で治療しながら、呼吸
回路の吸入回路へのＮ2 の流量（流量レギュレータを通
した）をＦI Ｏ2 が０．９になるまで増加させた。その
効果を表２に示す。これは、１：１０希釈の窒素ガスを
供給する。次いで、０〜８０％のＮＯを供給するよう、
Ｎ2 及びＮＯ／Ｎ2 の比容量をブレンダを用いて調整し
た。
ギュレータを使用した。これにより、供給する８００ｐ
ｐｍ ＮＯ／Ｎ2 及び１００％ Ｎ2 の比容量を調整す
ることができた。患者を純粋酸素で治療しながら、呼吸
回路の吸入回路へのＮ2 の流量（流量レギュレータを通
した）をＦI Ｏ2 が０．９になるまで増加させた。その
効果を表２に示す。これは、１：１０希釈の窒素ガスを
供給する。次いで、０〜８０％のＮＯを供給するよう、
Ｎ2 及びＮＯ／Ｎ2 の比容量をブレンダを用いて調整し
た。
【００５９】表２のデータは、ＮＯへの接触が、動脈飽
和、パルスオキシメトリー値、及び動脈の酸素分圧の適
度な上昇を誘発するが、全身血圧（“Mean Pressure-Ar
t ”）に不都合な効果を与えないことを示している。こ
れは、この期間における、ガスの安定化効果を反映して
いる。酸化窒素の供給を停止し、中央カテーテルを除去
すると、動脈飽和及び酸素ガス分圧は急激に低下した。
カテーテルを除去したため、ＲＡ値及びＰＡ値は決定で
きなかった。他の手段で患者を回復させることができな
かったため、症状の改善のために酸化窒素の供給を再開
した。これにより酸素飽和及び血液ガス分圧が改善され
た。この後、酸化窒素供給を中止すると、患者の酸素付
加レベルは、危険な低レベルへと低下した。患者に酸化
窒素の供給を続けながら新生児集中治療室に戻した。
和、パルスオキシメトリー値、及び動脈の酸素分圧の適
度な上昇を誘発するが、全身血圧（“Mean Pressure-Ar
t ”）に不都合な効果を与えないことを示している。こ
れは、この期間における、ガスの安定化効果を反映して
いる。酸化窒素の供給を停止し、中央カテーテルを除去
すると、動脈飽和及び酸素ガス分圧は急激に低下した。
カテーテルを除去したため、ＲＡ値及びＰＡ値は決定で
きなかった。他の手段で患者を回復させることができな
かったため、症状の改善のために酸化窒素の供給を再開
した。これにより酸素飽和及び血液ガス分圧が改善され
た。この後、酸化窒素供給を中止すると、患者の酸素付
加レベルは、危険な低レベルへと低下した。患者に酸化
窒素の供給を続けながら新生児集中治療室に戻した。
【００６０】集中治療室にいる間に、肺血管系を拡張す
るために患者にプロスタグランジンＥ１を注入した。標
準的な用量のプロスタグランジンを投与したにもかかわ
らず、酸化窒素の供給を中止すると、酸素飽和は危険な
レベルまで低下した。ＥＣＭＯによる治療ができるよう
になるまで、患者に酸化窒素を供給し続けた。この試験
により、肺高血圧及び先天性心臓疾患を有するこの患者
において、酸化窒素がガス交換を改善するのに効果的で
あることが証明された。
るために患者にプロスタグランジンＥ１を注入した。標
準的な用量のプロスタグランジンを投与したにもかかわ
らず、酸化窒素の供給を中止すると、酸素飽和は危険な
レベルまで低下した。ＥＣＭＯによる治療ができるよう
になるまで、患者に酸化窒素を供給し続けた。この試験
により、肺高血圧及び先天性心臓疾患を有するこの患者
において、酸化窒素がガス交換を改善するのに効果的で
あることが証明された。
【００６１】その他の患者 さらに２人の、ＰＰＨＮを
有する小児にＮＯ吸入治療を施した。双方において、２
０〜８０ｐｐｍのＮＯの吸入に対して良好な応答性を示
し（管前性酸素付加が増加）、２人とも長期間生存し
た。このうち１人については、ＮＯ吸入単独により非常
に迅速に回復したため、ＥＣＭＯはすべて除去された。
有する小児にＮＯ吸入治療を施した。双方において、２
０〜８０ｐｐｍのＮＯの吸入に対して良好な応答性を示
し（管前性酸素付加が増加）、２人とも長期間生存し
た。このうち１人については、ＮＯ吸入単独により非常
に迅速に回復したため、ＥＣＭＯはすべて除去された。
【００６２】Ｄ．成人呼吸ジストレス症候群を有する成
人へのＮＯ投与の結果第一の被験者 患者（４２才の女性）は、吸引性肺炎に
起因する成人呼吸ジストレス症候群（ＡＲＤＳ）を３週
間患っていた。この患者においては、広範囲の肺水腫が
見られ、ＱVA／ＱT が高かった（３０％）。２１日間の
静脈静脈性体外膜酸素付加器の補助（３リットル／分血
流量）の後の平均ＰＡＰは５５ｍｍＨｇであった。
人へのＮＯ投与の結果第一の被験者 患者（４２才の女性）は、吸引性肺炎に
起因する成人呼吸ジストレス症候群（ＡＲＤＳ）を３週
間患っていた。この患者においては、広範囲の肺水腫が
見られ、ＱVA／ＱT が高かった（３０％）。２１日間の
静脈静脈性体外膜酸素付加器の補助（３リットル／分血
流量）の後の平均ＰＡＰは５５ｍｍＨｇであった。
【００６３】吸入酸化窒素の短期間効果を、静脈注射に
より投与したプロスタサイクリン（ＰＧＩ2 ；５ｎｇ／
ｋｇ／分）の短期間効果と比較した。平均肺動脈圧（Ｐ
ＡＰ）、右心室拍出分画（ＲＶＥＦ）及びガス交換変数
が上昇した。ＲＶＥＦは温度希釈により評価し、ガス交
換変数は複数不活性化ガス排出技術（ＭＩＧＥＴ）を用
いて解析した。ＭＩＧＥＴ及びＲＶＥＦデータは２つの
異なる状況から取得した。換気器は、潮汐容量６ｍｌ／
ｋｇ、呼吸速度１４／分、ＦI Ｏ2 ０．４〜０．４８及
び５ｃｍＨ2 ＯのＰＥＥＰ（positive end expiratory
pressure）に設定した。
より投与したプロスタサイクリン（ＰＧＩ2 ；５ｎｇ／
ｋｇ／分）の短期間効果と比較した。平均肺動脈圧（Ｐ
ＡＰ）、右心室拍出分画（ＲＶＥＦ）及びガス交換変数
が上昇した。ＲＶＥＦは温度希釈により評価し、ガス交
換変数は複数不活性化ガス排出技術（ＭＩＧＥＴ）を用
いて解析した。ＭＩＧＥＴ及びＲＶＥＦデータは２つの
異なる状況から取得した。換気器は、潮汐容量６ｍｌ／
ｋｇ、呼吸速度１４／分、ＦI Ｏ2 ０．４〜０．４８及
び５ｃｍＨ2 ＯのＰＥＥＰ（positive end expiratory
pressure）に設定した。
【００６４】
【表３】
図６及び表３に示したとおり、吸入ＮＯは、静脈注射Ｐ
ＧＩ2 と同様、ＰＡＰを低下させ、ＲＶＥＦを改善した
が、ＰＧＩ2 とは対照的に、ＮＯはＰa Ｏ2 を上昇さ
せ、右左短絡及びＶD ／ＶT を低下させた。酸素中１８
ｐｐｍのＮＯの吸入により、平均ＰＡＰは３８〜４２ｍ
ｍＨｇに低下し（１２〜１４ｍｍＨｇの低下）、ＰＶＲ
は４４％低下した。この時、ウエッジ圧は１５ｍｍＨｇ
内外で一定であり、心臓流出量は７リットル／分内外で
不変であった。ＮＯ濃度を３６ｐｐｍに上昇すると、若
干の付加的な血管拡張（２〜５ｍｍＨｇ）が見られた。
ＮＯの投与を選択的に停止すると、ＮＯによる血管拡張
は約１ １／２時間持続した。ＮＯ吸入中、六フッ化イ
オウを用いて測定したＱVA／ＱT が３８％から２６％
（１８ｐｐｍのＮＯ）及び３３％（３６ｐｐｍのＮＯ）
へと低下した。ＮＯ吸入に伴う全身動脈圧の変化は見ら
れなかった。全身血管拡張薬であるＰＧＩ2 がＱVA／Ｑ
T を５７％へと上昇させるのと異なり、吸入ＮＯは換気
された肺領域の血管系を優先的に拡張した。この試験
は、低レベル（１８〜３６ｐｐｍ）の吸入ＮＯが重度の
急性肺疾患（ＡＲＤＳ）患者において、短絡を助長する
ことなく、強力な肺血管拡張薬として作用する能力を有
することを明確に証明している。
ＧＩ2 と同様、ＰＡＰを低下させ、ＲＶＥＦを改善した
が、ＰＧＩ2 とは対照的に、ＮＯはＰa Ｏ2 を上昇さ
せ、右左短絡及びＶD ／ＶT を低下させた。酸素中１８
ｐｐｍのＮＯの吸入により、平均ＰＡＰは３８〜４２ｍ
ｍＨｇに低下し（１２〜１４ｍｍＨｇの低下）、ＰＶＲ
は４４％低下した。この時、ウエッジ圧は１５ｍｍＨｇ
内外で一定であり、心臓流出量は７リットル／分内外で
不変であった。ＮＯ濃度を３６ｐｐｍに上昇すると、若
干の付加的な血管拡張（２〜５ｍｍＨｇ）が見られた。
ＮＯの投与を選択的に停止すると、ＮＯによる血管拡張
は約１ １／２時間持続した。ＮＯ吸入中、六フッ化イ
オウを用いて測定したＱVA／ＱT が３８％から２６％
（１８ｐｐｍのＮＯ）及び３３％（３６ｐｐｍのＮＯ）
へと低下した。ＮＯ吸入に伴う全身動脈圧の変化は見ら
れなかった。全身血管拡張薬であるＰＧＩ2 がＱVA／Ｑ
T を５７％へと上昇させるのと異なり、吸入ＮＯは換気
された肺領域の血管系を優先的に拡張した。この試験
は、低レベル（１８〜３６ｐｐｍ）の吸入ＮＯが重度の
急性肺疾患（ＡＲＤＳ）患者において、短絡を助長する
ことなく、強力な肺血管拡張薬として作用する能力を有
することを明確に証明している。
【００６５】その他の被験者 さらに９人の患者につい
て、ＡＲＤＳに対するＮＯ吸入治療を２８日間まで行な
った。ＮＯ吸入によりＱVA／ＱT 及びＰＡＰが低下し
て、重度の呼吸系ジストレス症状にもかかわらず、７人
が救命された。顕著なメトヘモグロビンレベルの上昇は
見られなかった。これらの結果は、数週間までのＮＯ吸
入が急性呼吸困難の有力な治療法であることを示してい
る。
て、ＡＲＤＳに対するＮＯ吸入治療を２８日間まで行な
った。ＮＯ吸入によりＱVA／ＱT 及びＰＡＰが低下し
て、重度の呼吸系ジストレス症状にもかかわらず、７人
が救命された。顕著なメトヘモグロビンレベルの上昇は
見られなかった。これらの結果は、数週間までのＮＯ吸
入が急性呼吸困難の有力な治療法であることを示してい
る。
【００６６】Ｅ．正常（収縮していない）な肺及び低酸
素症（収縮している）の肺を有するヒトへのＮＯ投与の
結果 覚醒した健常なヒトのボランティア被験者５人について
種々のガス混合物を１０分間吸入させ、６分目から測定
を開始して、４０ｐｐｍのＮＯを吸入した時の効果を調
べた。表４は、正常な（２１％ｖ／ｖ）濃度のＯ2 を有
する空気を吸入した被験者（肺は血管収縮していない）
においては、ＮＯは肺及び全身の血管拡張効果を示さな
いことを示している。
素症（収縮している）の肺を有するヒトへのＮＯ投与の
結果 覚醒した健常なヒトのボランティア被験者５人について
種々のガス混合物を１０分間吸入させ、６分目から測定
を開始して、４０ｐｐｍのＮＯを吸入した時の効果を調
べた。表４は、正常な（２１％ｖ／ｖ）濃度のＯ2 を有
する空気を吸入した被験者（肺は血管収縮していない）
においては、ＮＯは肺及び全身の血管拡張効果を示さな
いことを示している。
【００６７】
【表４】
対照的に、同じに被験者に比較的低レベルの酸素（１２
％ｖ／ｖ）吸入させると、低酸素症に誘発された肺血管
収縮（ＰＡＰ及びＰＶＲの上昇を伴う）を起こし、吸入
ガス混合物に４０ｐｐｍのＮＯを添加するとこの症状は
完全に解消される（表５）。
％ｖ／ｖ）吸入させると、低酸素症に誘発された肺血管
収縮（ＰＡＰ及びＰＶＲの上昇を伴う）を起こし、吸入
ガス混合物に４０ｐｐｍのＮＯを添加するとこの症状は
完全に解消される（表５）。
【００６８】
【表５】
２．気道平滑筋の拡張
Ａ．方法
動物の調製
雄のHartley 種モルモット（体重３００〜４４０ｇ）を
α−クロラローズ（５０ｍｇ／ｋｇ）及びウレタン（５
００ｍｇ／ｋｇ）により麻酔した（Drazen etal., J. A
ppl. Physiol. 48:613-618, 1980 ）。気管開口術を施
し、チュービングアダプタ（内径１．６５ｍｍ）を用い
て挿管し、８ｍｌ／ｋｇ、６０呼吸／分で小動物換気器
（Harvard Apparatus, a division of Ealing Scientif
ic, Natick, MA）により換気した。薬物の静脈投与のた
め、頸静脈にカニュレータを挿入した。腹側の肋骨の一
部を両側切除して胸部を開くことにより、肺を大気圧に
暴露した（Shore and Drazen, J. Apl. Physiol. 67:25
04-2511, 1989 ）。positive end expiratory pressure
は３〜４ｃｍＨ2 Ｏであった。
α−クロラローズ（５０ｍｇ／ｋｇ）及びウレタン（５
００ｍｇ／ｋｇ）により麻酔した（Drazen etal., J. A
ppl. Physiol. 48:613-618, 1980 ）。気管開口術を施
し、チュービングアダプタ（内径１．６５ｍｍ）を用い
て挿管し、８ｍｌ／ｋｇ、６０呼吸／分で小動物換気器
（Harvard Apparatus, a division of Ealing Scientif
ic, Natick, MA）により換気した。薬物の静脈投与のた
め、頸静脈にカニュレータを挿入した。腹側の肋骨の一
部を両側切除して胸部を開くことにより、肺を大気圧に
暴露した（Shore and Drazen, J. Apl. Physiol. 67:25
04-2511, 1989 ）。positive end expiratory pressure
は３〜４ｃｍＨ2 Ｏであった。
【００６９】材料
次いで、モルモットをプレチスモグラフ（Amdur and Me
ad, Am. J. Physiol.192:363-368, 1958 ）の内部に入
れた。このプレチスモグラフは、銅製の網を有する大き
なリザーバに連結しており、これによりプレチスモグラ
フは等温に維持された。プレチスモグラフ圧は、差動圧
力トランスデューサ（differential pressure transduc
er）（Celesco, Canoga Park, CA）により測定した。こ
のトランスデューサの反対側は同様のリザーバに連結し
た。気道開口部の圧力は、気管カニューラ中の側面コッ
クから測定した。肺内外圧は、差動圧力トランスデュー
サ（Celesco ）を用いて、気道開口部の圧力とプレチス
モグラフ内部の圧力の差を測定した。流量は、容積（プ
レチスモグラフ圧）の差の電子信号から求めた。潮汐容
積は、体プレチスモグラフの圧力変化を記録することに
より測定した。容積、流量、及び肺内外圧の信号は、ス
トリップチャート（General Scanning, Watertown, MA
）に記録した。肺抵抗及び力学コンプライアンスは、v
on Neergard and Wirz の方法（Z. Klin. Med. 105:35-
50, 1927;Z. Klin. Med. 105:52-82, 1927 ）に従い、
コンピュータプログラムにより計算した。
ad, Am. J. Physiol.192:363-368, 1958 ）の内部に入
れた。このプレチスモグラフは、銅製の網を有する大き
なリザーバに連結しており、これによりプレチスモグラ
フは等温に維持された。プレチスモグラフ圧は、差動圧
力トランスデューサ（differential pressure transduc
er）（Celesco, Canoga Park, CA）により測定した。こ
のトランスデューサの反対側は同様のリザーバに連結し
た。気道開口部の圧力は、気管カニューラ中の側面コッ
クから測定した。肺内外圧は、差動圧力トランスデュー
サ（Celesco ）を用いて、気道開口部の圧力とプレチス
モグラフ内部の圧力の差を測定した。流量は、容積（プ
レチスモグラフ圧）の差の電子信号から求めた。潮汐容
積は、体プレチスモグラフの圧力変化を記録することに
より測定した。容積、流量、及び肺内外圧の信号は、ス
トリップチャート（General Scanning, Watertown, MA
）に記録した。肺抵抗及び力学コンプライアンスは、v
on Neergard and Wirz の方法（Z. Klin. Med. 105:35-
50, 1927;Z. Klin. Med. 105:52-82, 1927 ）に従い、
コンピュータプログラムにより計算した。
【００７０】使用した装置及び条件を図７に示す。吸入
ガスは、Ｙピースチューブを経由して混合された、確実
に窒素と酸素の混合物であり、正確な吸入濃度にするた
めに、５リットルガス混合バッグ内で酸化窒素（ＮＯ）
により迅速に希釈された。容積測定用に較正された流量
計により、種々の体積のＮＯ（Ｎ2 と混合されている）
を純粋Ｎ2 と置換して、望ましいＮＯ濃度（吸入酸素濃
度（ＦI Ｏ2 ）が０．３０〜０．３２）にした。総流入
ガス速度は２．５ｌ／分に維持した。次いで、ガス混合
物を、９０ｍｌのソーダ石灰を詰めた内径３ｃｍのチュ
ーブ内に通して二酸化窒素を排除し（Stavert and Lehn
ert, Inhal. Toxicol. 2:53-67, 1990）、次いで、換気
器に入れる前にフィルタに通した。ガス混合バッグをほ
ぼ空にして換気器回路に新鮮な空気を連続的に送り込む
ために、換気器流入チューブの直後を真空にした。換気
器からの排気ガスを真空により排除し、positive end e
xpiratory pressureを３〜４ｃｍＨ2 Ｏに維持した。Ｎ
Ｏは、純粋窒素中１，０３４ｐｐｍのＮＯとして、Air
Products and Chemicals, Inc.(Allentown, Penn）から
入手した。ソーダ石灰を詰めたチューブの直前及び直
後、及び換気器の吸入バルブの直前（図７参照）のケミ
ルミネッセンスＮＯ／ＮＯX 解析（Fontijin et al., A
nal. Chem. 42:575-579, 1970 ）を行なうことにより、
二酸化窒素濃度を評価して、ＮＯ濃度が異なるレベルに
なることのないよう流量計を調整した。
ガスは、Ｙピースチューブを経由して混合された、確実
に窒素と酸素の混合物であり、正確な吸入濃度にするた
めに、５リットルガス混合バッグ内で酸化窒素（ＮＯ）
により迅速に希釈された。容積測定用に較正された流量
計により、種々の体積のＮＯ（Ｎ2 と混合されている）
を純粋Ｎ2 と置換して、望ましいＮＯ濃度（吸入酸素濃
度（ＦI Ｏ2 ）が０．３０〜０．３２）にした。総流入
ガス速度は２．５ｌ／分に維持した。次いで、ガス混合
物を、９０ｍｌのソーダ石灰を詰めた内径３ｃｍのチュ
ーブ内に通して二酸化窒素を排除し（Stavert and Lehn
ert, Inhal. Toxicol. 2:53-67, 1990）、次いで、換気
器に入れる前にフィルタに通した。ガス混合バッグをほ
ぼ空にして換気器回路に新鮮な空気を連続的に送り込む
ために、換気器流入チューブの直後を真空にした。換気
器からの排気ガスを真空により排除し、positive end e
xpiratory pressureを３〜４ｃｍＨ2 Ｏに維持した。Ｎ
Ｏは、純粋窒素中１，０３４ｐｐｍのＮＯとして、Air
Products and Chemicals, Inc.(Allentown, Penn）から
入手した。ソーダ石灰を詰めたチューブの直前及び直
後、及び換気器の吸入バルブの直前（図７参照）のケミ
ルミネッセンスＮＯ／ＮＯX 解析（Fontijin et al., A
nal. Chem. 42:575-579, 1970 ）を行なうことにより、
二酸化窒素濃度を評価して、ＮＯ濃度が異なるレベルに
なることのないよう流量計を調整した。
【００７１】方法
２４匹のモルモットを実験に供した。異なる３群のモル
モットについて３種の実験を行なった。
モットについて３種の実験を行なった。
【００７２】Ａ群
３組の測定に９匹を使用した。
【００７３】ｉ．正常な気管支トーンにおけるＮＯの効
果 潮汐容量のベースライン、肺抵抗及び力学コンプライア
ンスを測定した後、３００ｐｐｍのＮＯ（ＦI Ｏ2 ０．
３０〜０．３２）を６〜１０分間吸入した時の、ベース
ライン気管支トーンへの影響を検討した（図８）。
果 潮汐容量のベースライン、肺抵抗及び力学コンプライア
ンスを測定した後、３００ｐｐｍのＮＯ（ＦI Ｏ2 ０．
３０〜０．３２）を６〜１０分間吸入した時の、ベース
ライン気管支トーンへの影響を検討した（図８）。
【００７４】ｉｉ．メタコリン注入中の断続的なＮＯ吸
入の、用量−応答実験 ベースライン測定後、同じモルモットに、強力な気管支
収縮薬メタコリンを流速２．５〜７．５μｇ／ｋｇ／分
で静脈注入し、中程度の気管支収縮（ベースライン肺抵
抗の３〜４倍）を起こさせた。安定状態の後、一連のガ
ス混合物（５、１０、２５、５０、１００及び３００ｐ
ｐｍのＮＯ）を用いて１０分間一定のＦIＯ2 （０．３
０〜０．３２）で各モルモットを換気した。各レベルの
ＮＯへの接触の後、気道閉塞の影響を最小限にするため
に、肺を総体積まで膨脹させた。１０ｐｐｍ及び５０ｐ
ｐｍのＮＯへの二回目の接触を１０分間行ない、各モル
モットについて急性耐性が起きているかどうか調べた。
最終レベルのＮＯ換気の後メタコリン投与を停止し、肺
機能の安定期間の後、測定を行ない、用量応答実験用の
参照点（reference point ）を得た。この後、肺を総容
量まで膨脹させ、新たな安定ベースラインに到達させた
（図９〜１２）。
入の、用量−応答実験 ベースライン測定後、同じモルモットに、強力な気管支
収縮薬メタコリンを流速２．５〜７．５μｇ／ｋｇ／分
で静脈注入し、中程度の気管支収縮（ベースライン肺抵
抗の３〜４倍）を起こさせた。安定状態の後、一連のガ
ス混合物（５、１０、２５、５０、１００及び３００ｐ
ｐｍのＮＯ）を用いて１０分間一定のＦIＯ2 （０．３
０〜０．３２）で各モルモットを換気した。各レベルの
ＮＯへの接触の後、気道閉塞の影響を最小限にするため
に、肺を総体積まで膨脹させた。１０ｐｐｍ及び５０ｐ
ｐｍのＮＯへの二回目の接触を１０分間行ない、各モル
モットについて急性耐性が起きているかどうか調べた。
最終レベルのＮＯ換気の後メタコリン投与を停止し、肺
機能の安定期間の後、測定を行ない、用量応答実験用の
参照点（reference point ）を得た。この後、肺を総容
量まで膨脹させ、新たな安定ベースラインに到達させた
（図９〜１２）。
【００７５】ｉｉｉ． メタコリン注入中の、１時間の
ＮＯ吸入に対する耐性実験 モルモットにメタコリンを注入して、気管支トーンを３
〜４倍に上昇させ、この後、１００ｐｐｍのＮＯガスを
用いて１時間、ＦI Ｏ2 ０．３０〜０．３２で各モルモ
ットを換気した。５分毎に気道測定を繰り返し、次い
で、ＮＯ吸入停止後５分および１０分後にも気道測定し
た。次いで、メタコリン注入を中止し、肺換気の安定状
態後、測定を繰り返し、肺を総容量まで膨脹させた後、
もう一度測定を行なった。外科手術時及び耐性試験の後
にメトヘモグロビンレベルを測定した（Zwart et al.,
Clin Chem 27:1903-1907, 1981）（図１３）。
ＮＯ吸入に対する耐性実験 モルモットにメタコリンを注入して、気管支トーンを３
〜４倍に上昇させ、この後、１００ｐｐｍのＮＯガスを
用いて１時間、ＦI Ｏ2 ０．３０〜０．３２で各モルモ
ットを換気した。５分毎に気道測定を繰り返し、次い
で、ＮＯ吸入停止後５分および１０分後にも気道測定し
た。次いで、メタコリン注入を中止し、肺換気の安定状
態後、測定を繰り返し、肺を総容量まで膨脹させた後、
もう一度測定を行なった。外科手術時及び耐性試験の後
にメトヘモグロビンレベルを測定した（Zwart et al.,
Clin Chem 27:1903-1907, 1981）（図１３）。
【００７６】Ｂ群
２組の実験に２匹を使用した。
【００７７】ｉ．８０分間のメタコリン注入のみを行な
った場合の耐性実験 この気管支収縮薬モデルを検討するために、メタコリン
を流速２．５〜７．５μｇ／ｋｇ／分で注入し、１時間
のＮＯ吸入実験の場合（図１３参照）と同程度の気管支
収縮を起こさせた。酸素／窒素ガス混合物を用いて一定
のＦI Ｏ2 （０．３０〜０．３２）で各モルモットを換
気した。５分毎に気道測定を繰り返した。１０分目及び
７０分目に、流量計を調整してＮＯ換気をシュミレート
した。次いで、メタコリン注入を中止した。肺換気の安
定状態後、測定を繰り返し、肺を総容量まで膨脹させた
後、もう一度測定を行なった。
った場合の耐性実験 この気管支収縮薬モデルを検討するために、メタコリン
を流速２．５〜７．５μｇ／ｋｇ／分で注入し、１時間
のＮＯ吸入実験の場合（図１３参照）と同程度の気管支
収縮を起こさせた。酸素／窒素ガス混合物を用いて一定
のＦI Ｏ2 （０．３０〜０．３２）で各モルモットを換
気した。５分毎に気道測定を繰り返した。１０分目及び
７０分目に、流量計を調整してＮＯ換気をシュミレート
した。次いで、メタコリン注入を中止した。肺換気の安
定状態後、測定を繰り返し、肺を総容量まで膨脹させた
後、もう一度測定を行なった。
【００７８】ｉｉ．サイクリックＡＭＰ及びサイクリッ
クＧＭＰ依存性機構による気道平滑筋トーンの共制御実
験 ベースライン測定後、モルモット５匹にメタコリンを注
入し、中程度の気管支収縮まで肺抵抗を上昇させた。ま
ず始めにモルモットにテルブタリンエーロゾルを与え、
その１０分後に１００ｐｐｍのＮＯを一定のＦI Ｏ2
（０．３０〜０．３２）で６分間吸入させた。テルブタ
リンエーロゾルは以下のとおり与えた。４０μｇ／ｍｌ
のテルブタリン溶液４ｍｌをネブライザ（Respigard I
I）のリザーバに入れ、４ｌ／分の空気で動かした。ネ
ブライザは、ストップコックを経由して換気器回路のＹ
ピース及び水に３〜４ｃｍ浸したチューブに連結した。
霧状にする時に換気器を外し、ネブライザ回路を気道に
連結して、同じ潮汐容量の霧状テルブタリンを２０呼吸
与えた。次いで換気器を再連結し、ネブライザを外し
た。この実験の終了時、肺機能が安定状態に戻るまでメ
タコリン注入を中止し、次いで、肺を総容量まで膨脹さ
せて、最終的なベースライン値に到達させた。ＮＯ及び
テルブタリン供給期間中、２分毎に肺機能測定を繰り返
した（図１４及び１５）。
クＧＭＰ依存性機構による気道平滑筋トーンの共制御実
験 ベースライン測定後、モルモット５匹にメタコリンを注
入し、中程度の気管支収縮まで肺抵抗を上昇させた。ま
ず始めにモルモットにテルブタリンエーロゾルを与え、
その１０分後に１００ｐｐｍのＮＯを一定のＦI Ｏ2
（０．３０〜０．３２）で６分間吸入させた。テルブタ
リンエーロゾルは以下のとおり与えた。４０μｇ／ｍｌ
のテルブタリン溶液４ｍｌをネブライザ（Respigard I
I）のリザーバに入れ、４ｌ／分の空気で動かした。ネ
ブライザは、ストップコックを経由して換気器回路のＹ
ピース及び水に３〜４ｃｍ浸したチューブに連結した。
霧状にする時に換気器を外し、ネブライザ回路を気道に
連結して、同じ潮汐容量の霧状テルブタリンを２０呼吸
与えた。次いで換気器を再連結し、ネブライザを外し
た。この実験の終了時、肺機能が安定状態に戻るまでメ
タコリン注入を中止し、次いで、肺を総容量まで膨脹さ
せて、最終的なベースライン値に到達させた。ＮＯ及び
テルブタリン供給期間中、２分毎に肺機能測定を繰り返
した（図１４及び１５）。
【００７９】Ｃ群：メタコリン気管支収縮中のＳ−ニトロソ−Ｎ−アセチル
ペニシラミン（ＳＮＡＰ）実験 ＳＮＡＰは、Field et al., J. Chem. Soc. Chem. Com
m. (1978), 249-250 に記載の方法により調製し、分解
を検出することなく（５９５ｎｍの吸収でアッセイ）０
℃で最長１２０日間結晶として保存した。
ペニシラミン（ＳＮＡＰ）実験 ＳＮＡＰは、Field et al., J. Chem. Soc. Chem. Com
m. (1978), 249-250 に記載の方法により調製し、分解
を検出することなく（５９５ｎｍの吸収でアッセイ）０
℃で最長１２０日間結晶として保存した。
【００８０】ベースラインの呼吸を測定後、モルモット
５匹にメタコリンを注入し、中程度の気管支収縮まで肺
抵抗を上昇させた。２分後、各モルモットにＳＮＡＰエ
ーロゾルを与えた。ＳＮＡＰエーロゾルは以下のとおり
与えた。エタノール／水に溶解した２００ｍＭのＳＮＡ
Ｐ混合液（４ｍｌ）をネブライザ（Respigard II）のリ
ザーバに入れ、４ｌ／分の空気で動かした。ネブライザ
は、ストップコックを経由して換気器回路のＹピース及
び水に４ｃｍ浸したチューブに連結した。霧状にする時
に換気器を外し、ネブライザ回路を気道に連結して、同
じ潮汐容量の霧状ＳＮＡＰを２０呼吸与えた。次いで換
気器を再連結し、ネブライザを外した。この実験の終了
時（１５分）、肺機能が安定状態に戻るまでメタコリン
注入を中止し、次いで、肺を総容量まで膨脹させて、最
終的なベースライン値に到達させた。２分毎に肺機能測
定を繰り返した（図１６）。
５匹にメタコリンを注入し、中程度の気管支収縮まで肺
抵抗を上昇させた。２分後、各モルモットにＳＮＡＰエ
ーロゾルを与えた。ＳＮＡＰエーロゾルは以下のとおり
与えた。エタノール／水に溶解した２００ｍＭのＳＮＡ
Ｐ混合液（４ｍｌ）をネブライザ（Respigard II）のリ
ザーバに入れ、４ｌ／分の空気で動かした。ネブライザ
は、ストップコックを経由して換気器回路のＹピース及
び水に４ｃｍ浸したチューブに連結した。霧状にする時
に換気器を外し、ネブライザ回路を気道に連結して、同
じ潮汐容量の霧状ＳＮＡＰを２０呼吸与えた。次いで換
気器を再連結し、ネブライザを外した。この実験の終了
時（１５分）、肺機能が安定状態に戻るまでメタコリン
注入を中止し、次いで、肺を総容量まで膨脹させて、最
終的なベースライン値に到達させた。２分毎に肺機能測
定を繰り返した（図１６）。
【００８１】Ｂ．結果
酸化窒素を含有したガス混合物の吸入は、不変、迅速及
び完全な肺抵抗の低下をもたらし、また、肺コンプライ
アンスを上昇させた（図９〜１２）。拡張作用の開始は
迅速であり、吸入後数秒以内に始まった。酸化窒素吸入
は、メタコリン注入に起因する完全な気管支収縮を解消
したが、メタコリンを注入していない麻酔下のモルモッ
トにおいて気管支運動のベースラインを低下させた（図
８）。酸化窒素吸入は、非常に低用量（５ｐｐｍ）で気
管支拡張をもたらしたが、１００または３００ｐｐｍの
ＮＯを用いた場合に、より大きくより迅速に、気道抵抗
を低下させた（図１０、１１、及び１２）。３００ｐｐ
ｍのＮＯで、メタコリン性気管支収縮は完全に解消され
た。１００ｐｐｍのＮＯの吸入は、１時間にわたって気
道抵抗を効果的かつ安定に低下させたため、ＮＯ吸入に
よる耐性は生じなかった（図１３）。１００ｐｐｍのＮ
Ｏの吸入を１時間行なった後のメトヘモグロビンレベル
は５％以下に保たれた。メタコリン注入により気道収縮
を発生させるこのモデルは、最長１時間にわたり気道抵
抗を安定に上昇させ（図１３参照）、気管支拡張薬とし
てのＮＯの効力を調べる上述のような実験の信頼性及び
再現性に寄与した。
び完全な肺抵抗の低下をもたらし、また、肺コンプライ
アンスを上昇させた（図９〜１２）。拡張作用の開始は
迅速であり、吸入後数秒以内に始まった。酸化窒素吸入
は、メタコリン注入に起因する完全な気管支収縮を解消
したが、メタコリンを注入していない麻酔下のモルモッ
トにおいて気管支運動のベースラインを低下させた（図
８）。酸化窒素吸入は、非常に低用量（５ｐｐｍ）で気
管支拡張をもたらしたが、１００または３００ｐｐｍの
ＮＯを用いた場合に、より大きくより迅速に、気道抵抗
を低下させた（図１０、１１、及び１２）。３００ｐｐ
ｍのＮＯで、メタコリン性気管支収縮は完全に解消され
た。１００ｐｐｍのＮＯの吸入は、１時間にわたって気
道抵抗を効果的かつ安定に低下させたため、ＮＯ吸入に
よる耐性は生じなかった（図１３）。１００ｐｐｍのＮ
Ｏの吸入を１時間行なった後のメトヘモグロビンレベル
は５％以下に保たれた。メタコリン注入により気道収縮
を発生させるこのモデルは、最長１時間にわたり気道抵
抗を安定に上昇させ（図１３参照）、気管支拡張薬とし
てのＮＯの効力を調べる上述のような実験の信頼性及び
再現性に寄与した。
【００８２】メタコリン注入中のＮＯの気管支弛緩効果
は、一般的に霧状で使用される気管支拡張薬であるβ2
アゴニスト、テルブタリンの吸入の効果に付加的である
（図１４）。ＮＯガスをテルブリン注入の前（図１４）
または後（図１５）に投与しても、このような付加的な
気管支拡張効果が見られた。酸化窒素供与体分子である
ＳＮＡＰを霧状にし、メタコリンにより気管支収縮を発
生させたモルモット５匹の気道に２０呼吸吸入させた。
各モルモットにおいて、迅速かつ完全な肺抵抗の低下が
見られ、これは約１５分間持続した（図１６）。このよ
うに、ＮＯ供与体化合物も同様に気管支を拡張すること
ができる。
は、一般的に霧状で使用される気管支拡張薬であるβ2
アゴニスト、テルブタリンの吸入の効果に付加的である
（図１４）。ＮＯガスをテルブリン注入の前（図１４）
または後（図１５）に投与しても、このような付加的な
気管支拡張効果が見られた。酸化窒素供与体分子である
ＳＮＡＰを霧状にし、メタコリンにより気管支収縮を発
生させたモルモット５匹の気道に２０呼吸吸入させた。
各モルモットにおいて、迅速かつ完全な肺抵抗の低下が
見られ、これは約１５分間持続した（図１６）。このよ
うに、ＮＯ供与体化合物も同様に気管支を拡張すること
ができる。
【００８３】
【発明の効果】以上の通り、所定範囲の濃度のＮＯを含
む組成物を実験動物等に吸入させることにより、気管支
平滑筋に対する弛緩の効果が観察された。従って、気管
支収縮を伴う患者に本発明のＮＯを含む組成物を吸入さ
せることにより、患者の気管支収縮を解消し疾患の治療
に利用することができる。
む組成物を実験動物等に吸入させることにより、気管支
平滑筋に対する弛緩の効果が観察された。従って、気管
支収縮を伴う患者に本発明のＮＯを含む組成物を吸入さ
せることにより、患者の気管支収縮を解消し疾患の治療
に利用することができる。
【図１】 Ｕ４６６１９に誘発された肺血管収縮を有す
る仔ヒツジにおけるＮＯ用量応答曲線のグラフである。
る仔ヒツジにおけるＮＯ用量応答曲線のグラフである。
【図２】 継続的にＵ４６６１９が注入されている仔ヒ
ツジにＯ2 と混合した種々の濃度のＮＯを吸入させた場
合のＰＡＰの経時的変化を示す図である。
ツジにＯ2 と混合した種々の濃度のＮＯを吸入させた場
合のＰＡＰの経時的変化を示す図である。
【図３】 Ｕ４６６１９により誘発された肺血管収縮を
有する仔ヒツジに、８０ｐｐｍのＮＯを６分間吸入させ
た結果を記録したストリップチャートを示す図である。
有する仔ヒツジに、８０ｐｐｍのＮＯを６分間吸入させ
た結果を記録したストリップチャートを示す図である。
【図４】 継続的にＵ４６６１９が注入されている仔ヒ
ツジに、Ｏ2 と混合した種々の濃度のＮＯを吸入させた
場合の肺脈管抵抗（ＰＶＲ）の経時的変化を示す図であ
る。
ツジに、Ｏ2 と混合した種々の濃度のＮＯを吸入させた
場合の肺脈管抵抗（ＰＶＲ）の経時的変化を示す図であ
る。
【図５】 ヘパリン−プロタミン反応によりＰＡＰ
（ａ）及びＰＶＲ（ｂ）の上昇が誘発されたヒツジに１
８０ｐｐｍのＮＯを吸入させた場合の効果を示すグラフ
である。
（ａ）及びＰＶＲ（ｂ）の上昇が誘発されたヒツジに１
８０ｐｐｍのＮＯを吸入させた場合の効果を示すグラフ
である。
【図６】 重度のＡＲＤＳを患う成人ヒトにおける、Ｐ
ＧＩ2 による治療及びＮＯ吸入による治療の比較を記録
したストリップチャートを示す図である。
ＧＩ2 による治療及びＮＯ吸入による治療の比較を記録
したストリップチャートを示す図である。
【図７】 気管支拡張実験において、モルモットの肺に
ＮＯガスを輸送するのに使用した装置及び条件の代表
例、及び装置の３か所各々において収集したケミルミネ
ッセンスデータを示す図である。
ＮＯガスを輸送するのに使用した装置及び条件の代表
例、及び装置の３か所各々において収集したケミルミネ
ッセンスデータを示す図である。
【図８】 気管収縮を有しない正常なモルモット９匹の
肺に３００ｐｐｍのＮＯガスを吸入させた場合の効果を
示したグラフである。
肺に３００ｐｐｍのＮＯガスを吸入させた場合の効果を
示したグラフである。
【図９】 実験的に気管支収縮を誘発したモルモット８
匹に、種々の濃度のＮＯガスを吸入させた場合の肺抵抗
への効果を示したグラフである。
匹に、種々の濃度のＮＯガスを吸入させた場合の肺抵抗
への効果を示したグラフである。
【図１０】 実験的に気管支収縮を起こさせたモルモッ
ト８匹を種々の濃度のＮＯガスで治療した場合の肺抵抗
を比較したグラフである。
ト８匹を種々の濃度のＮＯガスで治療した場合の肺抵抗
を比較したグラフである。
【図１１】 実験的に気管支収縮を起こさせたモルモッ
ト９匹を種々の濃度のＮＯガスで治療した場合に観察さ
れる肺抵抗における用量応答曲線グラフである。
ト９匹を種々の濃度のＮＯガスで治療した場合に観察さ
れる肺抵抗における用量応答曲線グラフである。
【図１２】 実験的に気管支収縮を起こさせたモルモッ
ト９匹を種々の濃度のＮＯガスで治療した場合に観察さ
れる最大肺抵抗率における用量応答曲線グラフである。
ト９匹を種々の濃度のＮＯガスで治療した場合に観察さ
れる最大肺抵抗率における用量応答曲線グラフである。
【図１３】 実験的に気管支収縮を起こさせたモルモッ
ト８匹の肺に１００ｐｐｍのＮＯまたはメタコリンのみ
を１時間吸入させた場合の効果を示すグラフである。
ト８匹の肺に１００ｐｐｍのＮＯまたはメタコリンのみ
を１時間吸入させた場合の効果を示すグラフである。
【図１４】 実験的に気管支収縮を起こさせたモルモッ
ト３匹に、テルブタリン及びＮＯの両方を吸入させた場
合の肺抵抗に対する効果を示したグラフである。
ト３匹に、テルブタリン及びＮＯの両方を吸入させた場
合の肺抵抗に対する効果を示したグラフである。
【図１５】 実験的に気管支収縮を起こさせたモルモッ
ト３匹にテルブタリン及びＮＯの両方を吸入させた場合
の肺コンプライアンスに対する効果を示したグラフであ
る。
ト３匹にテルブタリン及びＮＯの両方を吸入させた場合
の肺コンプライアンスに対する効果を示したグラフであ
る。
【図１６】 Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン
（ＳＮＡＰ）を噴霧吸入させて実験的に気管支収縮を起
こさせたモルモット５匹における肺抵抗の変化を示した
グラフである。
（ＳＮＡＰ）を噴霧吸入させて実験的に気管支収縮を起
こさせたモルモット５匹における肺抵抗の変化を示した
グラフである。
【図１７】 実施の形態の吸入器装置の断面図である。
【図１８】 他の実施の形態の吸入器装置の断面図であ
る。
る。
１２，１１０ 容器、１６，１０８ 導管、１８ 圧力
活性化バルブ機構、２０ チャンバー、２２ 再呼吸チ
ャンバー、２８ 空気、１０４ 第一チャンバー、１０
６ 化合物、１１２ 第二チャンバー。
活性化バルブ機構、２０ チャンバー、２２ 再呼吸チ
ャンバー、２８ 空気、１０４ 第一チャンバー、１０
６ 化合物、１１２ 第二チャンバー。
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フロントページの続き
(72)発明者 フロステル クラエス
スエーデン ブロムマ エフ−1640 ビ
カバエゲン10
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 33/00
A61M 16/10
A61P 11/08
ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ)
ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)
ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】 患者の気管支収縮を治療あるいは予防す
るための吸入可能な薬剤組成物であって、 気管支収縮の治療に効果のある量のＮＯガスと、 Ｏ2 を成分に持つ薬学的に投与可能な混合ガスと、を含
有することを特徴とする薬剤組成物。 - 【請求項２】 前記ＮＯガスと、前記Ｏ2 を含有する混
合ガスとが、患者が吸入する直前に混合して得られるこ
とを特徴とする請求項１に記載の薬剤組成物。 - 【請求項３】 請求項１に記載の薬剤組成物において、
患者が吸入する時点でＮＯ2 の混在が１２ｐｐｍ未満で
あることを特徴とする薬剤組成物。 - 【請求項４】 請求項１に記載の薬剤組成物において、
患者が吸入する時点でＮＯ2 の混在が１ｐｐｍ未満であ
ることを特徴とする薬剤組成物。 - 【請求項５】 請求項１に記載の薬剤組成物において、
前記気管支収縮が喘息を伴うことを特徴とする薬剤組成
物。 - 【請求項６】 気管支収縮を治療するための気体状薬剤
組成物を製造する際のＮＯガスの使用法。 - 【請求項７】 ヒトを除く哺乳類における気管支収縮を
治療又は予防するための方法であって、 前記ヒトを除く哺乳類に吸入させる際に、ＮＯ 2 が１２
ｐｐｍ以下であり、かつ、治療に有効なＮＯを含む酸素
含有ガス混合物の治療に有効な量を前記治療又は予防を
必要とする哺乳類に吸入させることを特徴とする方法 。 - 【請求項８】 請求項７に記載のヒトを除く哺乳類にお
ける気管支収縮を治療又は予防するための方法であっ
て、前記ガス混合物中のＮＯ 2 含有濃度が、前記ヒトを
除く哺乳類に吸入させる際に１ｐｐｍ以下であることを
特徴とする方法。 - 【請求項９】 請求項７に記載のヒトを除く哺乳類にお
ける気管支収縮を治療又は予防するための方法であっ
て、前記吸入用ガス混合物を提供する前に、前記ガス混
合物中のＮＯ 2 濃度を測定する工程をさらに含むことを
特徴とする方法。 - 【請求項１０】 請求項７に記載のヒトを除く哺乳類に
おける気管支収縮を治療又は予防するための方法であっ
て、前記吸入用ガス混合物を提供する前に、前記ガス混
合物をＮＯ 2 除去剤に通す工程をさらに含むことを特徴
とする方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62286590A | 1990-12-05 | 1990-12-05 | |
| US622,865 | 1990-12-05 | ||
| US76723491A | 1991-09-27 | 1991-09-27 | |
| US767,234 | 1991-09-27 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4502844A Division JP2701978B2 (ja) | 1990-12-05 | 1991-12-05 | 肺血管収縮及び喘息の治療法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002217936A Division JP3718491B2 (ja) | 1990-12-05 | 2002-07-26 | 吸入用装置 |
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|---|---|
| JPH10158175A JPH10158175A (ja) | 1998-06-16 |
| JP3510755B2 true JP3510755B2 (ja) | 2004-03-29 |
Family
ID=27089304
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4502844A Expired - Lifetime JP2701978B2 (ja) | 1990-12-05 | 1991-12-05 | 肺血管収縮及び喘息の治療法 |
| JP03678597A Expired - Lifetime JP3510755B2 (ja) | 1990-12-05 | 1997-02-20 | 気管支収縮を伴う患者を治療する薬剤組成物及びその使用法 |
| JP2002217936A Expired - Lifetime JP3718491B2 (ja) | 1990-12-05 | 2002-07-26 | 吸入用装置 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4502844A Expired - Lifetime JP2701978B2 (ja) | 1990-12-05 | 1991-12-05 | 肺血管収縮及び喘息の治療法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002217936A Expired - Lifetime JP3718491B2 (ja) | 1990-12-05 | 2002-07-26 | 吸入用装置 |
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| CA (1) | CA2097823C (ja) |
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| DK (3) | DK0786264T3 (ja) |
| EE (1) | EE03119B1 (ja) |
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| SG (1) | SG47527A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| DK0786264T3 (da) * | 1990-12-05 | 2008-03-10 | Gen Hospital Corp | Anordninger til behandling af pulmonal vasokonstriktion og astma |
| US5570683A (en) * | 1990-12-05 | 1996-11-05 | The General Hospital Corporation | Methods and devices for treating pulmonary vasoconstriction and asthma |
| GB9027234D0 (en) * | 1990-12-15 | 1991-02-06 | Harris Pharma Ltd | An inhalation device |
| US5380758A (en) * | 1991-03-29 | 1995-01-10 | Brigham And Women's Hospital | S-nitrosothiols as smooth muscle relaxants and therapeutic uses thereof |
| AU651882B2 (en) * | 1991-05-14 | 1994-08-04 | Visiomed Group Limited | Aerosol inhalation device |
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