ES2288660T3 - Uso de no para tratar la hipertension pulmonar persistente del recien nacido. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la producción de tubos de plástico reforzados con fibra de vidrio de sección transversal arbitraria con estructura de tipo sándwich, en el que el revestimiento (1) interno se produce mediante el arrollamiento de barras de fibra de vidrio impregnadas en resina sobre un mandril giratorio, fijo, en varias capas situadas unas sobre otras, preferiblemente en espiral, a continuación se aplica una capa (2) de núcleo de espuma al revestimiento (1) interno, pulverizando la capa (2) de núcleo preferiblemente por medio de una pistola para espuma en varias capas en la forma de espuma de dos componentes, y tras alcanzar el grosor deseado de la capa (2) de núcleo se arrolla el revestimiento (3) externo sobre la capa (2) de núcleo de la misma manera que el revestimiento (1) interno, caracterizado porque en la zona de los extremos frontales se produce una ranura anular, porque por un lado sobresale el revestimiento (1) interno de la capa (2) de núcleo y el revestimiento (3) externo y porel otro lado, el revestimiento (3) externo sobresale de la capa (2) de núcleo y el revestimiento (1) interno, para alojar un anillo (14) de obturación, que se extiende entre el revestimiento (1) interno de un tubo de plástico y el revestimiento (3) externo de un tubo de plástico adicional.
Description
Uso de NO para tratar la hipertensión pulmonar
persistente del recién nacido.
Esta invención se refiere al tratamiento de la
hipertensión pulmonar persistente del recién nacido.
Conceptualmente análoga al estrechamiento de las
vías respiratorias del pulmón que se produce en un ataque de asma,
la vasoconstricción es un estrechamiento reversible de los vasos
sanguíneos atribuible a la contracción del músculo liso de los
vasos sanguíneos. Tal vasoconstricción puede conducir a una presión
sanguínea anormalmente alta (hipertensión) en la porción afectada
del sistema circulatorio.
El sistema circulatorio mamífero consiste en dos
sistemas separados, el circuito sistémico y el circuito pulmonar,
que son bombeados en tándem por los lados izquierdo y derecho del
corazón, respectivamente. La circulación pulmonar transporta la
sangre a través de los pulmones, donde recoge oxígeno y libera
dióxido de carbono equilibrando las concentraciones de oxígeno y
dióxido de carbono gaseoso en los alveolos. La sangre rica en
oxígeno vuelve a continuación al lado izquierdo del corazón, desde
donde se distribuye a todas las partes del cuerpo a través de la
circulación sistémica.
El sistema circulatorio sistémico de un ser
humano adulto tiene típicamente una presión arterial sistémica
("SAP") media de 80-100 mm de Hg, mientras que
una presión arterial pulmonar ("PAP") media típica es
aproximadamente 12-15 mm de Hg. La presión capilar
pulmonar normal es aproximadamente 7-10 mm de Hg.
Considerando la presión osmótica del coloide del fluido intersticial
(14 mm de Hg) y la presión osmótica del coloide plasmático (28 mm
de Hg), así como la presión del fluido libre intersticial
(1-8 mm de Hg), el pulmón normal tiene una presión
de filtración media neta de + 1 mm de Hg (Guyton, Textbook of
Medical Physiology. 6ª Ed.; W.B. Saunders Co., Philadelphia, PA
(1981), p. 295). Este gradiente de presión casi equilibrado
mantiene los alveolos de un pulmón sano libres de fluido que de otra
manera podría filtrarse al pulmón desde el sistema
circulatorio.
Una elevación de la PAP sobre los niveles
normales se denomina "hipertensión pulmonar". En seres humanos,
se dice que existe hipertensión pulmonar cuando la PAP se incrementa
en al menos 5 a 10 mm de Hg sobre los niveles normales; se han
presentado lecturas de PAP tan altas como de 50 a 100 mm de Hg sobre
los niveles normales. Cuando la PAP se incrementa notablemente, el
plasma puede escapar de los capilares hacia el intersticio pulmonar
y los alveolos: puede resultar acumulación del fluido del pulmón
(edema pulmonar), con una disminución asociada en la función
pulmonar que en algunos casos puede ser letal.
La hipertensión pulmonar puede ser bien aguda o
bien crónica. La hipertensión pulmonar aguda a menudo es un fenómeno
potencialmente reversible generalmente atribuible a la constricción
del músculo liso de los vasos sanguíneos pulmonares, que puede
activarse por condiciones tales como hipoxia (tal como en la
enfermedad de grandes altitudes), acidosis, inflamación o embolismo
pulmonar. La hipertensión pulmonar crónica se caracteriza por
cambios estructurales principales en la vasculatura pulmonar que dan
como resultado un área de la sección transversal disminuida de los
vasos sanguíneos pulmonares; esta puede estar provocada por, por
ejemplo, hipoxia crónica, tromboembolismo o causas desconocidas
(hipertensión pulmonar idiopática o primaria).
La hipertensión pulmonar se ha relacionado con
varios estados clínicos que amenazan la vida, tales como síndrome
de dificultad respiratoria del adulto ("ARDS") e hipertensión
pulmonar persistente del recién nacido ("PPHN"). Zapol y
otros, Acute Respiratory Failure, p. 241-273, Marcel
Dekker, Nueva York (1985); Peckham, J. Ped. 93:1005 (1978). La
PPHN, un trastorno que afecta principalmente a niños completamente
desarrollados, se caracteriza por resistencia vascular pulmonar
elevada, hipertensión arterial pulmonar y derivación de derecha a
izquierda de sangre a través del ductus arterioso y el foramen oval
persistentes del corazón del recién nacido. Las tasas de mortalidad
varían de 12-50%. Fox, Pediatrics 59:205 (1977);
Dworetz, Pediatrics 84:1 (1989). La hipertensión pulmonar también
puede dar como resultado un estado cardíaco potencialmente letal
conocido como "cor pulmonar" o enfermedad cardíaca pulmonar.
Fishman, "Pulmonary Diseases and Disorders" 2ª Ed.,
McGraw-Hill, Nueva York (1988).
Se han realizado intentos para tratar la
hipertensión pulmonar administrando fármacos con efectos
vasodilatadores sistémicos conocidos, tales como nitroprusida,
hidralazina y bloqueadores de canales del calcio. Aunque estos
fármacos pueden ser satisfactorios para disminuir la presión
sanguínea pulmonar, típicamente ejercen un efecto indiscriminado,
disminuyendo no solo la presión sanguínea pulmonar sino también la
sistémica. Una gran disminución en la resistencia vascular sistémica
puede dar como resultado una peligrosa acumulación de la sangre en
la circulación venosa, hipotensión periférica (choque), isquemia
ventricular derecha y fallo cardíaco consiguiente. Zapol (1985);
Radermacher, Anaesthesiology 68:152 (1988); Vlahakes, circulation
63:87 (1981). Por ejemplo, cuando se administraba nitroprusida
intravenosa a 15 pacientes para el tratamiento de la hipertensión
pulmonar aguda debida a ARDS, la PAP media disminuía de 29,6 a 24,2
mm de Hg y la resistencia vascular pulmonar (PVR) disminuía en una
media de 32%, pero la presión arterial isquémica media se reducía
desde 89,6 mm de Hg hasta el nivel inaceptablemente bajo de 70 mm de
Hg (Zapol y otros, 1985). La nitroprusida intravenosa no estaba
recomendada para el tratamiento clínico de la hipertensión pulmonar,
ya que "deteriora notablemente el intercambio gaseoso pulmonar
incrementando Q_{VA}/Q_{T}" (la mezcladura de sangre venosa y
arterial a través de una derivación anormal). Radermacher
(1988).
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Se ha presentado que la relajación fisiológica
de los vasos sanguíneos resulta de la liberación de un factor
relajante derivado del endotelio (EDRF) no prostanoide muy lábil por
células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos. El EDRF
estimula la enzima guanilato ciclasa dentro del músculo liso
vascular, con el incremento resultante en GMP cíclico que provoca la
relajación de este músculo, y que invierte de ese modo la
vasoconstricción. Ignarro y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA
84:9265 (1987) y Palmer y otros, Nature 327:524 (1987) identificaron
el factor de relajación del músculo liso vascular liberado por el
endotelio de arterias y venas como óxido nítrico ("NO").
También se cree que el NO es producido por la descomposición de
nitratos orgánicos tales como nitroprusida y trinitrato de
glicerilo. Ignarro, Circ. Res. 65:1 (1989); Furchgott, FASEB J.
3:2007 (1989). Higenbottam y otros, Ann. Rev. Resp. Dis. Suppl.
137:107 (1988) midieron los efectos vasodilatadores de NO inhalado
en siete pacientes con un estado crónico denominado hipertensión
pulmonar primaria. La PAP promedio de estos pacientes cuando
respiraban 40 ppm de NO era 56,7 mm de Hg, en comparación con 59,6
mm de Hg cuando respiraban aire sin NO añadido, una diferencia de
2,9 mm de Hg, o aproximadamente 6% de la diferencia
("\DeltaPAP") entre la PAP de pretratamiento y lo que sería
la PAP normal. Higenbottam y otros presentaron un promedio de 9% de
reducción en la PVR en estos pacientes durante la inhalación de NO.
No se observó una disminución correspondiente en la SAP.
Cuando se expone a oxígeno, el NO gaseoso es
inestable y sufre oxidación espontánea hasta NO_{2} y óxidos
superiores de nitrógeno. Estos óxidos de nitrógeno superiores son
tóxicos para el pulmón y pueden producir en altas concentraciones
edema pulmonar. El NO es "el ligando que se une más rápidamente a
hemoglobina descubierto hasta ahora". Meyer, Eur. Resp. J. 2:
494 (1988). En una solución acuosa diluida expuesta a oxígeno, el
NO disuelto tiene una semivida de menos de 10 segundos debido a la
oxidación rápida en nitrito y nitrato inorgánico. Ignarro, FASEB J.
3:31 (1989). The Occupational Safety and Health Administration
(OSHA) ha fijado el límite de inhalación promedio ponderado en el
tiempo para el NO en 25 ppm durante 10 horas. "NIOSH
Recommendations for Occupational Safety and Health Standards",
Morbidity and Morality Weekly Report, Vol. 37, N°
S-7, p. 21 (1988).
La invención se refiere al uso de una mezcla
gaseosa que consiste en NO y un gas inerte, preferiblemente
N_{2}, para la producción de un medicamento inhalable para tratar
la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido.
Se dice aquí que un tratamiento vasodilatador
pulmonar es "terapéuticamente eficaz" en un paciente dado si
puede inducir en un niño transporte de O_{2} transpulmonar
mejorado, según se mide mediante un incremento de 10% o más de
saturación de O_{2} arterial corporal superior (preductal).
Los métodos descritos aquí son útiles para
evitar (si se administran antes del comienzo de los síntomas) o
invertir la vasoconstricción pulmonar aguda, tal como la que puede
resultar de la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido,
el síndrome de aspiración perinatal o la hipoxia. Óxido nítrico
gaseoso se administra preferiblemente a un mamífero con
vasoconstricción pulmonar de acuerdo con uno o más de los
siguientes:
- (a)
- la administración durante al menos tres minutos (más preferiblemente al menos seis minutos);
- (b)
- la administración en ausencia de humo de tabaco;
- (c)
- la concentración inhalada de óxido nítrico es al menos 1 ppm, más preferiblemente al menos 20 ppm, y lo mas preferiblemente al menos 80 ppm, no superando la concentración 180 ppm de ácido nítrico (controlándose tal concentración mediante una técnica tal como quimioluminiscencia);
- (d)
- el óxido nítrico es inhalado como una mezcla que incluye óxido nítrico, oxígeno (O_{2}) y nitrógeno (N_{2}) gaseosos, lo más preferiblemente que tiene una F_{1}O_{2} (es decir, proporción de O_{2} gaseoso en volumen) de 0,21-0,99, siendo la proporción de O_{2} en el aire 0,21; y
- (e)
- la concentración de NO_{2} se controla y se mantiene dentro de límites seguros (por ejemplo, menos de 1 ppm).
También con la invención existe un dispositivo
inhalador (preferiblemente suficientemente ligero para considerarse
portátil, es decir, menor que 5 kg y más preferiblemente menor de 1
kg), dispositivo que puede ser de un diseño similar a los
inhaladores disponibles actualmente para el tratamiento de ataques
de asma, y que contiene óxido nítrico gaseoso presurizado. Tal
dispositivo incluiría típicamente un recipiente que contiene gas
presurizado que contiene al menos 1 ppm (preferiblemente al menos 5
ppa, más preferiblemente al menos 400 ppm y lo más preferiblemente
al menos 100 ppa) de óxido nítrico; una carcasa que define una luz y
un mecanismo, tal como una válvula liberable que puede funcionar
apretando la válvula, para liberar de forma controlable el gas en
la luz; estando configurada la luz para dirigir el gas liberado
hacia el sistema respiratorio de un paciente. La luz puede incluir
un tubo, una máscara o una cámara de rerrespiración tales como los
encontrados típicamente en dispositivos inhaladores disponibles
actualmente.
La invención descrita aquí proporciona un
tratamiento o una terapia preventiva simples, seguros, rápidos y
eficaces para la hipertensión pulmonar vasoconstrictora. En una
modalidad de la invención, un inhalador portátil equipado con un
cartucho de NO comprimido podría usarse para administrar terapia de
inhalación para la vasoconstricción pulmonar bien en un
emplazamiento hospitalario o en una situación de campo de
emergencia. Tal inhalador puede ser portado, por ejemplo, por una
persona con riesgo de desarrollar hipoxia. En una modalidad de la
invención, un cartucho de NO comprimido podría estar conectado a un
circuito de ventilación y usarse para tratar y estabilizar niños
recién nacidos con PPHN durante el transporte desde el hospital en
el que se producía el aporte hasta uno con una unidad de cuidados
intensivos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El inhalador portátil podría contener un bote de
NO comprimido en un gas portador inerte tal como NO_{2}. Unos
pocos de los varios tipos de diseños de inhaladores que se han
desarrollado hasta la fecha se analizan en, por ejemplo, las
Patentes de EE.UU. N° 4.667.668; 4.592.349; 4.534.343 y 4.852.561,
cada una de cuyas patentes se incorpora aquí mediante referencia.
Otros diseños de inhalador se describen en the Physicians' Desk
Reference, 45ª Edición, Edward R. Barnhart, Publisher (1991). Cada
uno de estos y otros inhaladores de tipo aerosol pueden adaptarse
para ajustarse al aporte de NO gaseoso.
Puesto que el NO gaseoso que entra en la
corriente sanguínea es rápidamente inactivado por la combinación
con hemoglobina, los efectos vasodilatadores del NO inhalado se
limitan a aquellos vasos sanguíneos cercanos al lugar del paso de NO
por la corriente sanguínea: es decir, microvasos pulmonares. Por lo
tanto, una ventaja importante de los métodos vasodilatadores
pulmonares de la invención es que pueden prevenirse o tratarse
selectivamente hipertensión pulmonar sin producir una disminución
concomitante de la presión sanguínea sistémica hasta niveles
potencialmente peligrosos. La invención permite la inversión eficaz
de la hipertensión pulmonar sin el riesgo de subperfusión de
órganos vitales, acumulación venosa, isquemia y fallo cardíaco que
podría acompañar a la vasodilatación sistémica. Tal vasodilatación
pulmonar aislada es importante para tratar PPHN en niños recién
nacidos, ya que la vasodilatación sistémica agrava la mezcladura no
deseada de sangre oxigenada y desoxigenada a través del ductus
arterioso o el foramen oval de los recién nacidos.
Otras características y ventajas de la invención
serán evidentes a partir de la descripción detallada, la parte
experimental, la información y las reivindicaciones siguientes.
Los dibujos se describen en primer lugar.
La Fig. 1 es una gráfica de la curva de
respuesta a la dosis de NO para corderos con vasoconstricción
pulmonar inducida por U46619.
La Fig. 2 es una gráfica que muestra los efectos
de inhalar diversas concentraciones de NO mezclado con O_{2},
alternando con períodos de respiración de O_{2} al
60-70% sin NO añadido, sobre la PAP de corderos que
reciben infusiones continuas de U46619.
La Fig. 3 es una grabación de una cinta de
registro que ilustra el efecto de hacer que un cordero con
vasoconstricción pulmonar inducida por U46619 inhale 80 ppm de NO
durante 6 minutos.
La Fig. 4 es una gráfica que muestra los efectos
de inhalar diversas concentraciones de NO mezclado con O_{2},
alternando con períodos de respiración de O_{2} al
60-70% sin NO añadido, sobre la resistencia vascular
pulmonar (PVR) de corderos que reciben infusiones continuas de
U46619.
La Fig. 5 es un par de gráficas que comparan el
efecto de 180 ppm de NO inhalado con controles no tratados que
respiran aire sobre la PAP y la PVR de ovejas en las que una
reacción de heparina-protamina ha inducido una PAP y
una PVR elevadas.
La Fig. 6 es una vista en sección transversal de
una modalidad del dispositivo inhalador de la invención.
La invención proporciona por primera vez un
método simple, rápido, selectivo y eficaz para tratar o prevenir la
hipertensión pulmonar, sin disminuir concomitantemente la presión
sanguínea sistémica del paciente. La hipertensión pulmonar es una
manifestación clínica ampliamente extendida, que afecta a diversos
grupos de pacientes. El uso de NO inhalado se proporciona de
acuerdo con la invención para la PPHN (hipertensión pulmonar
persistente del recién nacido).
NO gaseoso comprimido puede obtenerse de un
suministrador comercial tal como Air Products and Chemicals, Inc.
(Allentown, PA) o Airco (Murray Hill, NJ), típicamente como una
mezcla de 200-800 ppm de NO en N_{2} gaseoso puro.
Es vital que el NO se obtenga y almacene como una mezcla libre de
cualquier O_{2} contaminante u otros óxidos superiores de
nitrógeno, ya que tales óxidos superiores de nitrógeno (que pueden
formarse mediante reacción de O_{2} con NO) son potencialmente
dañinos para los tejidos pulmonares. Si se desea, la pureza del NO
puede demostrarse con análisis de quimioluminiscencia, usando
métodos conocidos, antes de la administración al paciente. La mezcla
NO-N_{2} puede combinarse con aire u O_{2} a
través de, por ejemplo, rotámetros calibrados que previamente se
han validado con un espirómetro. La concentración final de NO en la
mezcla de respiración puede verificarse con una técnica química o
quimioluminiscente bien conocida para los expertos en la
especialidad (por ejemplo, Fontijin y otros, Anal. Chem.
42:575-579, 1970). Cualesquiera impurezas tales como
NO_{2} pueden lavarse mediante exposición a soluciones de NaOH,
Baralyme o sosa-cal. Como un control adicional,
también puede determinarse la F_{1}O_{2} de la mezcla gaseosa
final. Si se desea, el ventilador puede tener un eliminador de
gases añadido a la salida espiratoria para asegurar que no escapen
cantidades significativas de NO al ambiente adyacente.
En una situación hospitalaria o de campo de
emergencia, podría efectuarse la administración de NO gaseoso, por
ejemplo, uniendo un depósito de NO gaseoso comprimido en N_{2}, y
un segundo depósito de oxígeno o una mezcla de oxígeno/N_{2}, a
un inhalador diseñado para mezclar dos fuentes; controlando el flujo
de gas desde cada fuente, la concentración de NO inhalado por el
paciente puede mantenerse a un nivel óptimo.
El NO puede administrarse a mamíferos que se
sospecha que tienen vasoconstricción pulmonar aguda, a una
concentración de 1 ppm a 40 ppm en aire, oxígeno puro u otro gas o
mezcla de gases adecuados, durante tanto tiempo como sea necesario.
La concentración puede incrementarse hasta de 80 a 180 ppm durante
períodos de tiempo cortos: por ejemplo 5 min a 180 ppm de NO, cuando
se desea un efecto drástico inmediato.
La presión arterial pulmonar se controla lo más
exactamente con un catéter arterial pulmonar (PA) dirigido por
flujo, situado percutáneamente a través de una vena de un paciente
bajo anestesia local; el flujo PA se mide habitualmente usando
dilución térmica a través de tal catéter PA. Existen métodos
alternativos para el control no invasivo indirecto: por ejemplo,
ultrasonidos cardíacos, control de intervalos de tiempo sistólico y
técnicas Doppler con ventana telemétrica. Estos métodos alternativos
de control pueden ser superiores siempre que no sea practicable la
cateterización, tal como situaciones de emergencia, en pacientes que
no son buenos candidatos para la cateterización o en tratamientos en
marcha o protocolos establecidos.
Es probable que el NO inhalado actúe
difundiéndose en el espacio vascular adyacente a los alveolos y
provocando la relajación del músculo liso vascular pulmonar,
permitiendo así un incremento en el flujo sanguíneo pulmonar y el
intercambio de gases. Una evidencia preliminar obtenida en cinco
seres humanos con fallo respiratorio agudo intenso demuestra que NO
(aproximadamente 20 ppm) inhalado durante la ventilación mecánica a
lo largo de períodos de hasta un mes reduce tanto la presión
arterial pulmonar como Q_{vA}/Q_{T} (la derivación de derecha a
izquierda: una medida de la ineficacia de transporte de oxígeno
pulmonar), produciendo de ese modo un incremento marcado de los
niveles de oxígeno en sangre de los pacientes. Esto sugiere que la
vasodilatación por NO se produce solo en alveolos ventilados y no en
alveolos no ventilados o colapsados, en contraste notable con
resultados observados después de vasodilatadores administrados
intravenosamente tales como nitroprusida. Localizando el aporte de
NO en forma gaseosa directamente en los pulmones, el NO disuelto
puede ejercer inmediatamente su efecto farmacológico sobre el
músculo liso vascular elegido, antes de la inactivación del NO
mediante unión a hemoglobina. Al mismo tiempo, la unión rápida de
NO a hemoglobina asegura que cualquier acción vasodilatadora del NO
inhalado sea solamente un efecto local o selectivo en los vasos
sanguíneos del pulmón, sin vasodilatación concomitante aguas abajo
en la circulación sistémica.
La terapia de inhalación de la invención se
administra preferiblemente mediante el uso de uno de los
dispositivos de inhalación de la invención. Uno de tales
dispositivos 10 se ilustra en sección transversal en la Fig. 17, que
muestra una carcasa 14 que define una cámara 20 en comunicación con
una luz 16; un recipiente 12 que contiene gas presurizado que tiene
al menos 1 ppm de óxido nítrico disuelto en un propelente licuado o
un gas inerte comprimido, recipiente 12 que se monta de forma
deslizable en la cámara 20; un mecanismo 18 de válvula activado por
presión para liberar de forma controlable el contenido presurizado
del recipiente 12 a la luz 16; y, constituyendo un extremo de la
luz 16, una cámara 22 de rerrespiración que tiene válvulas 24 de
paso único a través de las cuales aire 26 puede entrar en la cámara
22 de rerrespiración, pero a través de las cuales el gas terapéutico
no puede escapar. Un paciente utiliza el dispositivo pulsando el
extremo 26 superior del recipiente 12 que sobresale de la carcasa
14, deslizando de ese modo el recipiente 12 descendentemente hacia
la cámara 20 y oprimiendo el mecanismo 18 de válvula. Esto hace que
el contenido presurizado del recipiente 12 se libere a la luz 16 y
la cámara 22 de rerrespiración. El paciente inhala entonces una
porción del contenido de la cámara 22 de rerrespiración, aspirando
aire 28 a través de la válvula 24 de paso único hacia la cámara 22
de rerrespiración para reemplazar la porción del contenido inhalado
por el paciente. Una sola dosis del agente terapéutico liberado
desde el recipiente 12 hacia la cámara 22 de rerrespiración puede
emplear varias respiraciones para que sea suficientemente inhalado
por el paciente. El peso total de este dispositivo sería menor que
200 gramos, de modo que sea fácilmente portátil.
Los siguientes datos experimentales de animales
y seres humanos y el protocolo aprobado para estudios en seres
humanos son presentados como ejemplos en apoyo de la invención.
Ocho corderos Suffolk que pesaban
25-35 kg se sometieron a toracotomía estéril para
colocar un conducto auricular izquierdo, traqueostomía y conducto en
la arteria femoral bajo anestesia endotraqueal general con
balotano/oxígeno tres días antes del estudio. Después de tres días
de recuperación los corderos se sometían a colocación estéril de un
catéter de control de la arteria pulmonar con dilución térmica
French 7 bajo anestesia local.
Corderos no anestesiados despiertos se
estudiaron para evitar anestesia general que puede mitigar la
vasoconstricción hipóxica. Los corderos se pusieron en una jaula de
Babraham y se dejó que bebieran y comieran a voluntad. Se realizaron
dos estudios separados dos días sobre cada uno de los seis
corderos. Después del estudio los corderos fueron sacrificados con
una sobredosis de barbiturato y sus pulmones se fijaron, se tiñeron
y se examinaron mediante microscopio óptico con respecto a cambios
patológicos.
El primer día del estudio, a corderos que
respiraban oxígeno al 60-70% se les administró una
infusión de un vasoconstrictor pulmonar patentado, el análogo de
endoperóxido estable ácido
(5Z,9\alpha,13E,15S)-11,9-(epoximetano)prosta-5,13-dien-1-oico
(U46619, The Upjohn Company, Kalamazoo, MI) de tromboxano a una
velocidad de 0,4-0,8 \mug/kg/min. La traqueostomía
se conectó a un circuito que no es de rerrespiración que consiste
en una bolsa de reserva de 5 litros y válvulas de paso único para
aislar gas inspirado del expirado. El gas expirado se atrapó y se
descartó. El gas inspirado era una mezcla precisa de oxígeno y
nitrógeno inmediatamente diluida con NO para producir la
concentración inspirada correcta. Usando medidores de flujo
calibrados volumétricamente, cantidades variables de NO se mezclaron
con N_{2} para obtener la concentración de NO inspirado deseada a
una concentración de oxígeno inspirado (F_{1}O_{2}) de
0,6-0,7. La bolsa de reserva se vació después de
cada nivel de inhalación de NO. El semitiempo de permanencia de NO
en la reserva de gas era 15 segundos o menos para minimizar la
conversión en NO_{2}. El NO se obtuvo de Air Products and
Chemicals, Inc., Allentown, PA como una mezcla de 235 ppm de NO en
N_{2} puro. El análisis
por quimioluminiscencia demostraba menos de 12 ppm de N_{2} en esta mezcla. Fontijin, Anal. Chem. 27:1903 (1981).
por quimioluminiscencia demostraba menos de 12 ppm de N_{2} en esta mezcla. Fontijin, Anal. Chem. 27:1903 (1981).
Una curva de respuesta a la dosis de
vasodilatador pulmonar que representa cambios en la PAP como una
función de la concentración de NO inhalada durante la infusión de
U46619 gaseoso producía para ocho corderos que respiraban una serie
de mezclas de NO/O_{2} crecientes de 5, 10, 20, 40 y 80 ppm de NO
durante seis minutos (Fig. 1). Cada nivel de exposición a NO fue
seguido por seis minutos de respiración de la mezcla de oxígeno sin
NO (Fig. 2). Una segunda exposición a NO se examinó durante
períodos similares. Subsiguientemente, un período de control
respirando la mezcla de oxígeno se estudió seis minutos después de
cesar la infusión de U46619. A cada período de tiempo de tres y
seis minutos después de la administración o la interrupción de NO
durante el estudio, se midió la presión arterial pulmonar (PAP)
media y fásica, la presión auricular izquierda (LAP), la presión
arterial sistémica (SAP) y la presión venosa central (CVP). Todas
las presiones se registraron en un grabador de cinta de registro de
varios canales Hewlett Packard con transductores puestos a cero a
presión atmosférica en el punto medio del tórax (por ejemplo, véase
la Fig. 3). El gasto cardíaco (CO) se midió mediante dilución
térmica como el promedio de dos determinaciones inyectando 5 ml de
lactato de Ringer a 0°C. La resistencia vascular pulmonar (PVR) y
la resistencia vascular sistémica (SVR) se computaron mediante
fórmulas estándar; la PVR medida a cada concentración de NO inhalado
se muestra en la Fig. 4. Se realizaron análisis estadísticos
apropiados y todos los datos se expresaron como media \pm error
estándar.
Cinco corderos despiertos se estudiaron durante
un período de respiración de una mezcla gaseosa hipóxica para
inducir hipertensión pulmonar hipóxica aguda. Tres corderos se
excluyeron debido a sepsis y fallo cardíaco. Se usaron técnicas de
control hemodinámico similares a las descritas anteriormente. Se
empleó un circuito que no era de rerrespiración que contenía una
bolsa de reserva de 25 litros y la F_{1}O_{2} se redujo hasta
0,06-0,08 para producir una PAP media cercana a 25
mm de Hg a una P_{a}O_{2} cerca de 30 mm de Hg. Se añadieron a
continuación bien 40 o bien 80 ppm de NO a la mezcla gaseosa
inspirada. Los flujos de gas totales se mantuvieron a 35 l/min para
evitar la rerrespiración debida a hiperventilación. La
F_{1}O_{2} inspirada se controló con un electrodo (modelo 5590,
Hudson Co., Temecala, CA) y se añadió CO_{2} puro al gas inspirado
para mantener la concentración de CO_{2} mareal final a
4,5-6%. Las medidas de la hemodinámica central y el
intercambio de gases se obtuvieron en la línea de base, durante la
hipoxia, y a los 3 y 6 minutos de respiración de NO durante la
hipoxia. Se realizaron comparaciones usando pruebas t apareadas.
Dos corderos de control sin infusión de fármaco
respiraron 80 ppm de NO a una F_{1}O_{2} de
0,6-0,7. No había cambio de PAP, SAP, CO o SVR
medios en estos corderos.
En ocho corderos, los análisis de regresión de
la concentración de NO durante la infusión de U46619 frente a SVR,
CO o SAP media no mostraban cambio significativo. Sin embargo, todos
los niveles de dosis de inhalación de NO producían una reducción
instantánea de la vasoconstricción pulmonar y la hipertensión
pulmonar provocadas por infusión de U46619 (Figs. 1, 2). El comienzo
de la vasodilatación pulmonar se producía segundos después del
comienzo de la inhalación de NO. El efecto vasodilatador era casi
máximo en menos de 3 minutos (Fig. 3). Cesar de inhalar NO provocaba
una vuelta al nivel previo de vasoconstricción en de 3 a 6 minutos.
La curva de respuesta de vasodilatador pulmonar NO inhalado de ocho
corderos se muestra en la Fig. 1. 5 ppm de NO (una dosis pulmonar
inhalada de 0,89 \mug/kg/min) reducían significativamente la
presión PA, y una respuesta vasodilatadora casi completa se producía
inhalando 40 u 80 ppm. Después de considerar la menor reducción a
lo largo del tiempo de la PAP de la línea de base durante la
infusión de U46619, la comparación de la respuesta vasodilatadora
de la segunda exposición a respirar 5, 10 y 20 ppm de NO no
demostraba una reducción significativa desde la serie previa de
exposiciones (Fig. 2). Un estudio adicional de cuatro corderos que
inhalaban 80 ppm de NO a lo largo de una hora durante la infusión de
U46619 demostraba vasodilatación pulmonar hasta una PAP normal,
volviendo la hipertensión pulmonar después de la inhalación de
NO.
Los cinco corderos en los que se había inducido
hipertensión pulmonar hipóxica aguda demostraban un incremento
notable del gasto cardíaco. En cada caso en el que se añadían 40 u
80 ppm de NO a la mezcla gaseosa hipóxica inspirada, la presión
arterial pulmonar volvía hasta niveles de control a pesar del
mantenimiento de un gasto cardíaco elevado; la PVR media caía 33%
(Tabla 1). La P_{a}O_{2} y la P_{v}O_{2} durante la hipoxia
con y sin NO eran similares.
La Fig. 5 ilustra la capacidad de 180 ppm de NO
inhalado para prevenir la PAP y PVR elevadas provocadas por la
reacción heparina-protamina en nueve ovejas
despiertas en comparación con ovejas que respiran aire de control.
La reacción heparina-protamina se indujo en estas
nueve ovejas administrando en primer lugar heparina (200 U/kg;
Elkins-Sinn, Cherry Hill, NJ), seguido cinco minutos
más tarde (en el tiempo cero) por protamina (2 mg/kg;
Elkins-Sinn). Cada una de estas ovejas también
servía como un control. A seis ovejas adicionales se les administró
una infusión intravenosa de nitroprusida sódica (40 \mug/kg/min
de peso corporal; Elkins-Sinn) mientras respiraban
aire (datos no mostrados). La dosis inhalada de 180 ppm de NO
resultaba capaz de disminuir la PAP inducida por
heparina-protamina en este modelo de ovejas hasta un
grado comparable con 40 \mug/kg/min de infusión de SNP, y sin la
propensión del último fármaco a provocar una hipotensión sistémica
notable.
Pulmones de tres corderos que habían respirado
80 ppm de NO durante 180 min se estudiaron mediante microscopio
óptico con respecto a la evidencia de cambios morfológicos
provocados por respirar NO. No se observaron diferencias
significativas entre estos pulmones y los pulmones de control.
Lo siguiente es una descripción de un protocolo
experimental aprobado para la administración de NO a recién nacidos
en el Massachusetts General Hospital.
Diez pacientes con hipertensión pulmonar
persistente del recién nacido (PPHN) se enrolaron en el
estudio.
- -
- niños por debajo de 1 semana de edad
- -
- niños con zonas de muestreo de sangre arterial en la distribución pre- y post-ductal
- -
- niños que requieren apoyo de ventilación mecánica
- -
- fallo respiratorio según se define por los criterios de Short, Clin. Perinatol. 14:737-748, 1987
- -
- los niños pueden haber recibido infusiones de vasodilatadores sistémicos y/o tampones (bicarbonato)
- -
- la premadurez según se define por una edad de gestación <37 semanas mediante examen, ultrasonidos maternofetales y fechas
- -
- peso en el nacimiento <2500 g
- -
- hipoplasia pulmonar según se sugiere por una historia de oligohidramnios, hernia diafragmática congénita, escoliosis congénita o características de acuerdo con distrofia toráfica asfixiante
- -
- neumotórax no evacuado a pesar del tubo pectoral
- -
- neumopericardio o neumomediastinio con hipotensión
- -
- lesiones cardíacas y vasculares anatómicas fijas (excluyendo ductus arterioso persistente y foramen oval persistente)
- -
- hemorragia pulmonar activa o conteo de plaquetas <50.000/mm^{3}
- -
- ultrasonidos craneales en menos de 24 horas de la entrada en el estudio que proporcionan evidencia de hemorragia intracraneal
- -
- hiperviscosidad según se define por un hematocrito venoso 70% a menos de 24 horas del nacimiento
- -
- sepsis, según se define por cultivos sanguíneos positivos para organismos patógenos
- -
- aquellos que no tienen un consentimiento informado de un progenitor o tutor legal
Los pacientes seleccionados se mantuvieron en
una posición supina y recibieron 3 \mug/kg de fentanilo para la
sedación y 0,1 mg/kg de bromuro de pancuronio para la relajación
muscular (a no ser que fueran así tratados en la hora previa). El
niño será transportado a la sala de cateterización acompañado por
un anestesiólogo pediátrico asistente, donde un catéter arterial
pulmonar dirigido por flujo se colocará percutáneamente a través de
una vena femoral bajo anestesia local. El catéter medirá
directamente la presión arterial pulmonar para determinar
exactamente el grado de hipertensión pulmonar y la respuesta
vasodilatadora a la inhalación de NO. Al volver a la UCI neonatal,
la F_{1}O_{2} se ajustará hasta 0,90. Se dejará que el paciente
se equilibre durante esa fase de control a lo largo de 20 minutos
después de que hubieran cesado todas las intervenciones
asistenciales y médicas necesarias. Si no se ha producido mejora,
según se define posteriormente, se obtendrá una muestra de sangre
arterial de una zona postductal. Se introducirá a continuación NO en
nitrógeno en el circuito de respiración mediante flujo continuo. Una
válvula de paso único evitará el reflujo de oxígeno en el depósito
de NO. Se mantendrán los mismos F_{1}O_{2} (0,90) y caudal. La
concentración inicial de NO inspirado será 20 ppm. La mejora se
definirá como una P_{a}O_{2} > 100 mm de Hg y una
A-aDO_{2} de <570 mm de Hg (muestra
post-ductal). Si no se aprecia cambio, la
concentración de NO inhalado se incrementará hasta 40 ppm a una
F_{1}O_{2} y caudal constantes. Se medirá de nuevo el gas
sanguíneo arterial postductal. Si de nuevo no se cumplen los mismos
criterios, la concentración de NO se incrementará hasta 80 ppm y se
muestreará un tercer gas sanguíneo arterial. El período de
respiración para cada concentración de NO durará 10 minutos.
Después de la terminación del periodo de
tratamiento, se obtendrá de nuevo sangre para el análisis del gas
sanguíneo arterial. También se tomaban muestras antes y después de
la exposición a NO para el análisis de niveles de methemoglobina y
hemoglobina y el conteo de reticulocitos. Se examinará una gota de
sangre con respecto a la evidencia de cuerpos de Heinz. Esto se
repetirá 24 horas después del tratamiento para determinar
cualesquiera cambios asociados con la respiración de NO. El volumen
total de sangre muestreada será menor que 5 ml.
Los datos se determinarán con un análisis de la
varianza con medias repetidas de tamaños de grupos desiguales.
Winer, "Single factor experiments having repeated measures on the
same elements", en Statistical Principles in Experimental Design,
2a Ed., NY, McGraw-Hill, (1971), pp.
261-308. La prueba post hoc será con una U de
Mann-Whitney. La significación se juzgará al nivel
de 5%.
Primer sujeto. A través de un uso
compasivo, se administró óxido nítrico a un niño que sufría
hipertensión pulmonar persistente y enfermedad cardíaca congénita.
Como resultado de la ventilación prolongada, la ausencia de una zona
de muestreo de sangre arterial preductal y la existencia del canal
auricular-ventricular (AV), el paciente no se
incluía en el estudio de PPHN mencionado anteriormente. El paciente
era un varón con desarrollo total de 3225 g que había sido tratado
con oxigenación con membrana extracorpórea (ECMO) debido a la
gravedad de su enfermedad cardíaca congénita e hipoxemia profunda.
Se le había retirado la ECMO y se había mantenido intubado y
ventilado en la unidad de cuidados intensivos de recién nacidos.
Subsiguientemente se volvió progresivamente hipoxémico, según se
reflejaba en sus valores de oximetría pulsatoria (PDX) postductal.
En el momento en el que se llevó al laboratorio de cateterización
para confirmar la existencia del canal A-V y para
determinar si era necesaria cirugía cardíaca emergente, estaba
recibiendo soporte vital médico y ventilatorio máximo y permanecía
peligrosamente hipoxémico. Bajo estas circunstancias, se solicitó
consentimiento para tratar al paciente con óxido nítrico.
Al llegar al laboratorio de catetererización, el
paciente estaba extremadamente cianótico. Fue tratado con fentanilo,
oxígeno, hiperventilación y bolos fluidos intravenosos para
estabilizarlo antes de administrar NO. Según se muestra en la Tabla
2, la cateterización revelaba hipertensión pulmonar intensa y un
canal A-V. La derivación no parecía corregirse con
el tratamiento con oxígeno o hiperventilación.
Se utilizó un regulador para disminuir
escalonadamente la presión del NO en un mezclador, lo que permitía
ajustar las cantidades relativas de los suministros de 800 ppm de
NO/NO_{2} y NO_{2} al 100%. Tratando al paciente con oxígeno
puro, se incrementó el flujo de N_{2} a través de un regulador de
flujo hacia el circuito inspirador del circuito de respiración
hasta que la F_{1}O_{2} era 0,9. Los efectos se muestran en la
Tabla 2. Esto proporcionaba una dilución 1:10 del nitrógeno gaseoso.
Se usó a continuación el mezclador para ajustar las cantidades
relativas de N_{2} y NO/NO_{2} para proporcionar de 0 a 80 ppm
de NO.
Los datos de la Tabla 2 demuestran que la
exposición a NO no tenía efecto adverso sobre la presión sanguínea
sistémica ("Presión Arterial Media"), aunque inducía un
moderado incremento en la saturación arterial, los valores de
oximetría pulsatoria y la presión parcial arterial de oxígeno. Esto
puede reflejar un efecto estabilizante del gas durante este período.
Después de que el óxido nítrico se interrumpiera y se retiraran los
catéteres centrales, la saturación arterial y la tensión de oxígeno
gaseoso caían precipitadamente. Los valores de RA y PA no podían
determinarse, ya que los catéteres se habían retirado. Como otros
intentos para resucitar al paciente fallaban, el óxido nítrico se
restauró en un intento de mejorar la condición del bebé. Hubo éxito
al mejorar la saturación de oxígeno y la tensión de gas sanguíneo.
En un intento subsiguiente para retirar al paciente el óxido
nítrico, de nuevo el nivel de oxigenación del paciente se
deterioraba hasta niveles peligrosamente bajos. El paciente se
mantuvo con óxido nítrico y se devolvió a la unidad de cuidados
intensivos de recién nacidos.
Mientras estaba en la unidad de cuidados
intensivos, se infundió prostaglandina E1 en el paciente en un
intento de dilatar la vasculatura pulmonar. A pesar de una
dosificación estándar de prostaglandina, el óxido nítrico no podía
interrumpirse sin la vuelta de saturaciones de oxígeno
peligrosamente bajas. El paciente permanecía con óxido nítrico hasta
que podía tratarse con ECMO. Este experimento demuestra la utilidad
del óxido nítrico para mejorar el intercambio gaseoso en este
paciente con hipertensión pulmonar y enfermedad cardíaca congénita.
Sujetos subsiguientes. Dos niños más con PPHN se han tratado
mediante inhalación con NO. Tanto tenían una excelente respuesta a
respirar NO en 20-80 ppm, mostrando incrementos en
la oxigenación preductal, como sobrevivían un largo tiempo. Uno de
los niños mostraba una mejora tan rápida con la inhalación de NO
solo que se evitaba completamente la ECMO.
Los efectos de respirar 40 ppm de NO se
estudiaron en cinco sujetos voluntarios humanos sanos despiertos que
inhalaban diversas mezclas de gas durante períodos de 10 min, con
medidas que comenzaban a los 6 min. La Tabla 4 muestra que en
sujetos que respiran aire con una concentración de O_{2} normal
(21% v/v) y cuyos pulmones no estaban por lo tanto
vasoconstreñidos, el NO no tiene efecto vasodilatador pulmonar o
sistémico.
En contraste, los mismos sujetos que respiraban
un nivel relativamente bajo de oxígeno (12% v/v) exhibían
vasoconstricción pulmonar inducida por hipoxia con PAP y PVR
elevadas, un efecto que podía invertirse completamente añadiendo 40
ppm de NO a la mezcla gaseosa inhalada (Tabla 5).
Claims (4)
1. Uso de una mezcla gaseosa que consiste en NO
y un gas inerte (preferiblemente N_{2}) para la producción de un
medicamento inhalable para tratar la hipertensión pulmonar
persistente del recién nacido.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que el NO está presente en dicho medicamento inhalable en una
cantidad de al menos 20 ppm y lo más preferiblemente al menos 80
ppm.
3. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, en el que la concentración de NO_{2} en
dicho medicamento inhalable se mantiene en menos de 1 ppm.
4. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho medicamento inhalable
comprende una mezcla que incluye NO, O_{2} y N_{2}, teniendo
preferiblemente una F_{1}O_{2} de 0,21-0,99.
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