JP5911475B2 - 超高純度一酸化窒素（ｎｏ）の送達 - Google Patents

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Description

（優先権の主張）
本願は、引用により本明細書中に組み込まれている2010年4月26日出願の先行の米国仮特許出願第61/328,010号の恩典を請求するものである。
（技術分野）
本明細書は、超高純度一酸化窒素の送達のためのシステム及び方法に関する。
（背景）
ニトロシルラジカルとしても知られる一酸化窒素（NO）は、フリーラジカルであり、重要なシグナル伝達分子である。例えば、NOは、血管の平滑筋を弛緩させ、これにより血管の拡張をもたらし、血流を増大させることができる。NOは、僅か数秒の寿命で極めて反応性が高く、体内で急速に代謝され得るため、これらの効果は、小さい生物学的領域に限定され得る。
一部の障害又は生理学的状態は、一酸化窒素の吸入によって調節することができる。低濃度の吸入用一酸化窒素の使用は、限定されるものではないが、急性肺血管収縮、外傷、吸引又は吸入傷害、肺内の脂肪塞栓、アシドーシス、肺炎、成人呼吸逼迫症候群、急性肺水腫、急性高山病、心臓手術後の急性肺高血圧、新生児の持続性肺高血圧、周産期吸引症候群、硝子膜病、急性肺血栓塞栓症、ヘパリン-プロタミン反応、敗血症、喘息及び喘息発作重積状態、又は低酸素症を含み得る障害の進行を予防する、後退させる、又は制限することができる。また、一酸化窒素を使用して、慢性肺高血圧、気管支肺異形成、慢性肺血栓塞栓症、及び突発性又は原発性肺高血圧、或いは慢性低酸素症を治療することもできる。
一般に、一酸化窒素は、吸入又は他の方法で各自の肺に送達することができる。治療量のNOの投与により、NOの吸入によって調節できる障害又は生理学的状態の患者を治療することができる、或いはこのような障害又は生理学的状態の従来の治療を補う、又はその必要性を最小限にすることができる。典型的には、NOガスは、窒素ガス（N2）で希釈され、ボンベに入れられた気体の形態で供給することができる。NOは、O2の存在下で酸化されて二酸化窒素（NO2）となり得るため、NOガスのタンク内にどんな微量の酸素（O2）も存在しないように、多大な注意を払わなくてはならない。NOとは異なり、ppmレベルのNO2ガスは、吸入されると毒性が高く、肺に硝酸及び亜硝酸が生成することがある。
一態様では、治療量の一酸化窒素を送達するためのシステムは、リザーバ、ガス供給源、及び送達管を含むことができる。リザーバは、二酸化窒素源を収容するように構成することができる。送達管は、少なくとも1つのカートリッジを備えることができる。少なくとも1つのカートリッジは、表面活性物質及び還元剤を含むことができる。
別の態様では、リザーバアセンブリは、リザーバ及びリストリクタを含む。
別の態様では、一酸化窒素を送達する方法は、二酸化窒素をリザーバからリストリクタを介して送達管に移送する工程、ガスをガス供給源から送達管に送る工程であって、該送達管内で該ガス供給源からのガスを二酸化窒素と混合させる、工程、該ガスと二酸化窒素の混合物を少なくとも1つのカートリッジを通過させる工程、及び一酸化窒素を該送達管の出口から送達する工程を含むことができる。
別の態様では、一酸化窒素を送達するためのリザーバアセンブリを製造する方法は、リストリクタをリザーバに接続する工程、該リストリクタの第2の端部をシールする工程を含むことができる。この方法はまた、リザーバに二酸化窒素源を充填する工程も含むことができる。リザーバを充填する工程は、リザーバの一部を二酸化窒素源で充填する工程を含むことができる。この方法は、リストリクタを、アダプタを介してリザーバに接続することができる金属管内に挿入する工程、リストリクタをグラファイトフェルールによって所定の位置に固定する工程、該リストリクタをヒートシールする工程、並びに/或いは該リストリクタ及び/又はアセンブリをヘリウム流で試験する工程を更に含むことができる。この試験工程により、液体N2O4を充填する前に漏れをチェックすることができる。
一部の実施態様では、リザーバは、二酸化窒素源を含むことができる。一部の実施態様では、二酸化窒素源は、四酸化二窒素、より具体的には液体四酸化二窒素である。リザーバ内の液体N2O4の量は、約5.0g未満、約2.0g未満、約1.0g未満、約0.50g未満、0.25g未満、又は0.10g未満とすることができ；リザーバ内の液体N2O4の量は、約0.05gよりも多く、約0.10gよりも多く、約0.20gよりも多く、約0.50gよりも多く、又は約1.0gよりも多くすることができる。リザーバ内の液体N2O4の量は、約5ml未満、約2ml未満、約1ml未満、約0.5ml未満、約0.25ml未満、又は約0.10ml未満とすることができ；リザーバ内の液体N2O4の量は、約0.001mlよりも多く、約0.01mlよりも多く、約0.05よりも多く、約0.10mlよりも多く、約0.25mlよりも多く、約0.50mlよりも多く、又は約1.0mlよりも多くすることができる。
一部の実施態様では、リザーバは、リストリクタを備えることができる。場合によっては、リストリクタは、リザーバに接続することができる。
一部の実施態様では、リザーバは、二酸化窒素源の上の空間に二酸化窒素蒸気又は二酸化窒素ガスを含むこともできる。
一部の実施態様では、リザーバは、高さを、6インチ（15.24cm）未満、4インチ（10.16cm）未満、3インチ（7.62cm）未満、2インチ（5.08cm）未満、1インチ（2.54ｃｍ）未満、又は0.5インチ（1.27cm）未満とすることができる。リザーバはまた、内径を、4インチ（10.16cm）未満、2インチ（5.08cm）未満、1インチ（2.54ｃｍ）未満、0.75インチ（1.905cm）未満、又は0.5インチ（1.27cm）未満とすることができる。
一部の実施態様では、リストリクタは、オリフィスを備えることができる。
一部の実施態様では、リストリクタは、第1の端部及び第2の端部を備えることができる。一部の実施態様では、リストリクタの第1の端部を、リザーバに接続することができる。一部の実施態様では、第2の端部を、シールする又は閉じることができる。一部の実施態様では、事前にシールされた又は閉じられた第2の端部は、開ける又は開封することができる、或いはシールの破壊（broken seal）を含むことができる。一部の実施態様では、リストリクタの第2の端部を、送達管に接続することもできる。一部の実施態様では、送達管は、第2の端部を開けるための、又は該第2の端部のシールを破壊するための装置を備えることができる。
一部の実施態様では、リストリクタは、第1の端部と第2の端部との間の距離に一致する長さを更に有することができる。場合によっては、リストリクタの第2の端部は、送達管がリストリクタの長さ方向に対して垂直に延在するように該送達管に接続される。
一部の実施態様では、リストリクタは管を備えることができる。一部の実施態様では、該管は、毛細管、より具体的には石英毛細管とすることができる。一部の実施態様では、リストリクタの長さは、少なくとも約0.1インチ（0.254cm）、少なくとも約0.25インチ（0.635cm）、又は少なくとも約0.5インチ（1.27cm）とすることができ；該長さは、最大で約4インチ（10.16cm）、最大で約2インチ（5.08cm）、最大で約1インチ（2.54cm）、又は最大で約0.5インチ（1.27cm）とすることができる。好ましくは、リストリクタは、約0.75インチ（1.905cm）の長さを有することができる。一部の実施態様では、リストリクタの内径は、少なくとも約0.001、少なくとも約0.005ミクロン、又は少なくとも約0.010とすることができ；該内径は、最大で約0.100ミクロン、最大で約0.050ミクロン、最大で約0.025ミクロン、又は最大で約0.010ミクロンとすることができる。好ましくは、リストリクタは、約0.010ミクロンの直径を有することができる。
一部の実施態様では、ガス供給源は、空気、酸素、又は窒素を供給することができる。場合によっては、ガス供給源は、空気供給源、より具体的には空気ポンプとすることができる。空気ポンプは、バッテリ駆動式とすることができる。ガス供給源から供給されるガスは、湿潤ガスでも乾性ガスでも良い。一部の実施態様では、ガス供給源を、送達管と流体連通させることができる。
一部の実施態様では、送達管は、ガス供給源に接続された入口を有することができる。一部の実施態様では、送達管は、出口を備えることもできる。場合によっては、送達管は、患者インターフェイスに接続された出口を備えることができる。患者インターフェイスは、マウスピース、鼻カニューレ、フェイスマスク、又は完全密封型フェイスマスクを含むことができる。
一部の実施態様では、カートリッジは、表面活性物質及び還元剤を含むことができる。場合によっては、表面活性物質は、還元剤の水溶液を染み込ませることができる。NO2又はN2O4をNOに変換することができる、当業者によって決定される任意の適切な還元剤を使用することができる。例えば、還元剤の例として、ハイドロキノン、グルタチオン、及び/又は1種以上の還元金属塩、例えば、Fe（II）、Mo（VI）、NaI、Ti（III）、又はCr（III）、チオール、又はNO2 -を挙げることができる。還元剤は、酸化防止剤とすることができる。酸化防止剤は、酸化防止剤の水溶液とすることができる。酸化防止剤は、アスコルビン酸、αトコフェロール、又はγトコフェロールとすることができる。当業者によって決定される活性及び特性に合わせて、任意の適切な酸化防止剤を使用することができる。酸化防止剤は、乾燥状態でも湿潤状態でも使用することができる。
場合によっては、カートリッジは、入口及び出口を備えることもできる。入口は、二酸化窒素を含み得るガス流を受け取り、該ガス流を、表面活性物質を通過させて出口に流体連通させて、該表面活性物質が、該ガス流に含まれる二酸化窒素と反応して、該二酸化窒素を一酸化窒素に変換することができるように構成することができる。
一部の実施態様では、送達管は、第2のカートリッジを更に備えることができる。第2のカートリッジは、表面活性物質及び還元剤を含むことができる。場合によっては、カートリッジは、入口及び出口を備えることもできる。入口は、二酸化窒素を含み得るガス流を受け取り、該ガス流を、表面活性物質を通過させて出口に流体連通させて、該表面活性物質が、該ガス流に含まれる二酸化窒素と反応して、該二酸化窒素を一酸化窒素に変換することができるように構成することができる。
一部の実施態様では、システムは、使い捨てモジュール及びベースユニットを含むことができる。一部の実施態様では、使い捨てモジュールは、リザーバ、リストリクタ、及び第1のカートリッジを含むことができる。一部の実施態様では、システムは、ベースユニットを含むことができ、該ベースユニットは、ガス供給源を含むことができる。一部の実施態様では、ベースユニットは、バッテリ、センサ、及び/又は警報電子機器を備えることができる。一部の実施態様では、ベースユニットは再使用可能である。一部の実施態様では、使い捨てモジュールは、一酸化窒素を送達するためにベースユニットに取り付けることができる。場合によっては、使い捨てモジュールは、1回だけ使用できる、又は1回だけベースニットに取り付けできるように構成されている。
一部の実施態様では、該方法は、リザーバ、リストリクタ、及び第1のカートリッジを含む使い捨てモジュールをベースユニットに取り付ける工程を更に含むことができる。ベースユニットは、ガス供給源を含むことができる。ベースユニットは、バッテリ、センサ、及び/又は警報電子機器も備えることができる。
一部の実施態様では、システムは、携帯型とすることができる。一部の実施態様では、携帯型システムは、ベルトフック、ベルト、ショルダーストラップ、又は携帯型システムを人に取り付けるための他の装置を含むことができる。
一部の実施態様では、システムは、重さを、64オンス（約1.81kg）未満、32オンス（約0.91kg）未満、又は16オンス（約0.45kg）未満とすることができる。一部の実施態様では、システムは、高さを、2フィート（60.96cm）未満、1.5フィート（45.72cm）未満、1フィート（30.48cm）未満とすることができ；システムは、幅を、2フィート（60.96cm）未満、1.5フィート（45.72cm）未満、1フィート（30.48cm）未満、9インチ（22.5cm）未満、又は6インチ（15.24cm）未満とすることができ；かつ/又はシステムは、深さを、6インチ（15.24cm）未満、4インチ（10.16cm）未満、3インチ（7.62cm）未満、又は2インチ（5.08cm）未満とすることができる。
一部の実施態様では、リザーバアセンブリは、高さを、1フィート（30.48cm）未満、6インチ（15.24cm）未満、5インチ（12.7cm）未満、4インチ（10.16cm）未満、3インチ（7.62cm）未満、又は2インチ（5.08cm）未満とすることができ、かつ/或いは直径を、1インチ（2.54cm）未満、0.75インチ（1.905cm）未満、又は0.5インチ（1.27cm）未満とすることができる。
一部の実施態様では、システムは、一酸化窒素センサ、二酸化窒素センサ、流量センサ、圧力センサ、大気圧センサ、及び/又は微生物フィルタを更に含むことができる。
一部の実施態様では、システムは、加熱要素を更に含むことができる。加熱要素は、温水槽、加熱マントル、電熱線、又は加熱ウェル（heated well）を含み得る。加熱要素は、表面に電熱線がエッチングされた単純なフレキシブル回路基板を含み得る。場合によっては、サーミスタを備える装置を、温度の測定及び制御のために回路に組み入れることができる。
一部の実施態様では、システムは、少なくとも約25℃、少なくとも約30℃、少なくとも約35℃、少なくとも約40℃、少なくとも約45℃、又は少なくとも約50℃で動作することができ；システムは、最大で約200℃、最大で約150℃、最大で約100℃、又は最大で約75℃の温度で動作することができる。最適な温度範囲は、約45〜75℃であり得る。
一部の実施態様では、一酸化窒素を送達するための方法は、リストリクタの端部のシールを破壊する、又は該端部を開ける工程を含むことができる。リストリクタの端部のシールを破壊する、又は該端部を開ける工程により、二酸化窒素が、リストリクタの全長を移動し、該リストリクタの以前に閉じられた又はシールされた端部から流出可能となる。
一部の実施態様では、一酸化窒素を送達する方法は、リザーバ及び/又はリストリクタを、少なくとも約25℃、少なくとも約30℃、少なくとも約35℃、少なくとも約40℃、少なくとも約45℃、又は少なくとも約50℃の温度まで加熱する工程を含むことができ；一酸化窒素を送達する方法は、リザーバ及び/又はリストリクタを、最大で約200℃、最大で約150℃、最大で約100℃、又は最大で約75℃の温度まで加熱する工程を含むことができる。最適な温度範囲は、約45〜75℃であり得る。一部の実施態様では、二酸化窒素をリザーバからリストリクタへ、そして送達管に移送する工程は、リザーバ及び/又はリストリクタを加熱する工程を含むことができる。一部の実施態様では、リザーバ及び/又はリストリクタを加熱する工程は、該リザーバ内の二酸化窒素を加熱し、蒸気圧を上昇させ、二酸化窒素をリザーバからリストリクタへ、そして送達管に移送することができる。
一部の実施態様では、リザーバアセンブリは、加熱要素を含むことができ、該加熱要素は、少なくとも約25℃、少なくとも約30℃、少なくとも約35℃、少なくとも約40℃、少なくとも約45℃、又は少なくとも約50℃の温度に達し、その温度を維持することができ；リザーバアセンブリは、加熱要素を含むことができ、該加熱要素は、最大で約200℃、最大で約150℃、最大で約100℃、又は最大で約75℃の温度に達し、その温度を維持することができる。最適な温度範囲は、約45〜75℃であり得る。一部の実施態様では、リザーバアセンブリを製造する方法は、加熱要素を取り付ける工程であって、該加熱要素が、上記の温度に達し、その温度を維持することができる、工程を含むことができる。
図1は、ガスボンベプラットフォームの線図である。
図2は、カートリッジの線図である。
図3は、カートリッジの線図及びカートリッジの破断図を含む。
図4は、カートリッジのキャップの線図である。
図5は、一酸化窒素を送達するためのシステムの線図である。
図6は、一酸化窒素を送達するためのシステムの線図である。
図7は、リザーバアセンブリの説明図である。
図8は、リザーバアセンブリの破断図及びリザーバアセンブリの斜視図を含む。
図9は、リザーバアセンブリの説明図である。
図10は、金属管の図である。
図11は、回路基板の線図である。
図12は、使い捨てモジュールを含むシステムの線図である。
図13は、使い捨てモジュール及びベースユニットの斜視図を含むシステムの斜視図を含む。
図14は、使用中のシステムの写真である。
図15は、性能データのグラフである。
図16は、時間に対するNO、NO2、及びNO+NO2（ppm）のグラフである。
図17は、時間に対する出力の安定性を示すグラフである。
図18は、一定時間に亘るNO及びNO2出力のグラフである。
（詳細な説明）
治療的使用のために一酸化窒素（NO）を哺乳動物へ送達する場合は、哺乳動物への二酸化窒素（NO2）の送達を回避することが重要となり得る。二酸化窒素（NO2）は、酸素（O2）による一酸化窒素（NO）の酸化によって生じ得る。二酸化窒素（NO2）の生成率は、酸素（O2）濃度に一酸化窒素（NO）濃度の二乗を乗じた値に比例し得る、すなわち、（O2）*（NO）*（NO）＝NO2である。NO送達システムは、二酸化窒素（NO2）を一酸化窒素（NO）に変換することができる。
一酸化窒素を送達するためのプラットフォームが現存する。例えば、プラットフォームは、図1に示されているように、スタンドアロン型ガスボンベプラットフォームとすることができる。ガスボンベプラットフォーム100は、例えば、ガスボンベ105、ガス流量調節器110、及びGeNOカートリッジ115を備えることができる。ガスボンベプラットフォームを使用すると、NO出力をガスボンベ内の二酸化窒素濃度によって決めることができ、使用者が変更することはできない。例えば、ガスボンベが、空気又は酸素中80ppmのNO2を含んでいると、出力は、空気又は酸素中80ppmのNO2となるはずである。ガスは、典型的には、2000psi（約13.79MPa）の圧力で供給することができる。ガスシリンダからの出力をGeNOカートリッジに送達することができ、そこで、NO2のO原子の1つが還元剤、例えば、アスコルビン酸によって取り去られ、超高純度NOが生成する。GeNOカートリッジは、引用により全容が本明細書中に組み込まれている米国特許出願第12/541,144号及び同第12/951,811号に記載されている。このプラットフォームは、ヒト患者での2つの臨床試験における使用について、FDAによって承認された。ガスボンベプラットフォームは、十分に機能するが、重いアルミニウム又はステンレス製ガス圧力シリンダ、ガス流量調節器、及び流量制御装置を備え得るため、大きくて重く、扱いにくいであろう。
NOを送達するための別の変更形態は、空気又は酸素中最大2,000ppmのNO2ガス濃度で開始し、80ppmのNO2まで希釈することができる。この手順は、安定した混合比を得るために正確な質量流量制御装置及び計器を必要とし得るため、更に複雑であろう。
上述のように、ガスボンベプラットフォームの不都合な点は、該プラットフォームが大きくて重いことであろう。該プラットフォームはまた、携帯型プラットフォームとしての長期治療での使用に不便であろう。ガスボンベはまた、集中治療室、病院、又は家庭などの限られた空間で使用される場合に扱いにくいであろう。加えて、ガスボンベは、転倒して肉体的な傷害を引き起こすのを防止するために縛り付ける必要がある。また、流量調節器が転倒により損傷して、開口からのガスの突然の噴出により、重いボンベがミサイルと化して、壁を何度も突き抜けて傷害又は死に至らしめることもる。
市販のプラットフォームの例は、Ikaria社によって製造されるものであり、その内の2つは、INOvent及びINOmax DSである。これらの両方のシステムは、窒素（N2）で希釈されたNOのガスボンベを使用し、該NOが、酸素富化空気と混合されて吸入用NOガスが生成する。これらの両方のシステムは、病院の集中治療室の人工呼吸器と連動するように設計されている。これらのプラットフォームは、携帯用又は家庭用には適していない。
従って、大きくて重いボンベのプラットフォームが不便な環境、例えば、携帯又は家庭の環境で使用できる一酸化窒素送達プラットフォームが必要とされている。
1つの解決策として、システムは、NO2の供給源を提供するために透過管又は透過セルを備えることができる。例えば、NO2供給源は、液体四酸化二窒素（N2O4）とすることができる。この手法は、十分に機能することが示されている。この手法は、引用により全容が本明細書中に組み込まれている米国特許出願第12/563,662号に記載されている。N2O4を蒸発させてNO2を生成することができ、このプロセスは、可逆的であり得る。透過管を使用すると、空気が、透過管の周りを流れることが可能であり、空気が、該透過管から拡散するNO2と混合され得、安定したNO2空気混合物が供給される。NO2の濃度は、例えば、透過管の温度及び空気流の量を含む多数の因子によって制御することができる。しかしながら、透過管の保存が問題であろう。例えば、NO2が透過管ポリマーと接触する場合、保存は、NO2の凍結を維持するために-11℃未満にするべきであり、こうすることより、NO2の損失を防止することができる。1つの解決策は、単純な弁によって貯蔵管に接続することができる透過管用の別個の保存チャンバを形成することである。この装置は、NO2の損失なしに室温で保存することができ、リザーバを透過管に接続することによって容易に作動させることができる。保存容器と透過管の組み合わせは、十分に機能するが、1つの大きな問題を有し得る。NO2がリザーバに保存され、透過管に対して突然開けられる場合、透過管の安定化に時間がかかり得る。安定には、数日の時間がかかり得る。初めにNO2で透過管を予め飽和させることにより、安定にかかる時間を短くすることができるが、この方法は、数ヶ月又は数年の長期の保存では十分に機能しない場合がある。
別の解決策として、リザーバアセンブリを利用することができる。リザーバアセンブリは、リストリクタ及びリザーバを含むことができる。
リザーバは、N2O4、NO2、又はNO、或いはN2O4、NO2、又はNOを生成できる他の化合物を収容するのに適した任意の区画又は区画の一部とすることができる。リザーバは、液体又は固体を収容することができるが、好ましくは、リザーバは、液体N2O4を収容することができる。リザーバは、N2O4、NO2、又はNO、或いはN2O4、NO2、又はNOを生成できる他の化合物と反応しない、又はこれらを吸着させない任意の材料から形成することができる。リザーバの材料はまた、後述する適切な範囲内での加熱、及び繰り返される加熱と冷却に耐え得るべきである。
リザーバは、二酸化窒素源を備えることができる。二酸化窒素源は、N2O4、NO2、又はNO2を生成できる他の化合物を含むことができる。好ましくは、二酸化窒素源は、液体N2O4を含むことができる。液体N2O4の場合、リザーバ内の液体N2O4の量は、約5.0g未満、約2.0g未満、約1.0g未満、約0.50g未満、0.25g未満、又は0.10g未満とすることができ；リザーバ内の液体N2O4の量は、約0.05gよりも多く、約0.10gよりも多く、約0.20gよりも多く、約0.50gよりも多く、又は約1.0gよりも多くすることができる。リザーバ内の液体N2O4の量は、約5ml未満、約2ml未満、約1ml未満、約0.5ml未満、約0.25ml未満、又は約0.10ml未満とすることができ；リザーバ内の液体N2O4の量は、約0.001mlよりも多く、約0.01mlよりも多く、約0.05よりも多く、約0.10mlよりも多く、約0.25mlよりも多く、約0.50mlよりも多く、又は約1.0mlよりも多くすることができる。
例示的な一実施態様では、液体N2O4を、小さいリザーバに収容することができる。1分当たり1リットルの空気中に80ppmの送達濃度の場合、例えば、24時間の供給に必要なN2O4の量は、約0.24g又は0.15mlであろう。N2O4は、21℃で沸騰するため、装置は、大気圧よりも高いNO2の蒸気圧を得るために、この温度よりも高い温度まで加熱するべきである。更なる説明は、共に引用により全容が本明細書中に組み込まれている米国仮特許出願第61/263,332号及び同第61/300,425号に記載されている。
リザーバはまた、二酸化窒素源の上の空間に二酸化窒素蒸気又はガスを含むことができる。
リザーバは、任意のサイズとすることができる。リザーバのサイズは、リザーバの使用方法に依存し得る。リザーバのサイズはまた、二酸化窒素源の量、必要な二酸化窒素ガスの量、又は二酸化窒素の流れが必要となる時間の長さにも依存し得る。リザーバは、比較的大きくすることができ、例えば、高さ（図2のh3）を、1フィート（30.48cm）よりも高く、2フィート（60.96cm）よりも高く、5フィート（152.40cm）よりも高く、又は8フィート（243.84cm）よりも高くすることができる。リザーバはまた、比較的小さくすることができ、例えば、高さ（図2のh3）を、2フィート（60.96cm）未満、1フィート（30.48cm）未満、6インチ（15.24cm）未満、4インチ（10.16cm）未満、3インチ（7.62cm）未満、2インチ（5.08cm）未満、1インチ（2.54ｃｍ）未満、0.5インチ（1.27cm）未満とすることができる。アセンブリは、リザーバ及び/又は追加の要素、例えば、リストリクタを収容できる大きさを有することができる。アセンブリは、比較的大きくすることができ、例えば、内径（図2のd3）を、4インチ（10.16cm）よりも大きく、6インチ（15.24cm）よりも大きく、又は1フィート（30.48cm）よりも大きくすることができる。アセンブリは、比較的小さくすることができ、例えば、内径（図2のd3）を、4インチ（10.16cm）未満、2インチ（5.08cm）未満、1インチ（2.54ｃｍ）未満、0.75インチ（1.905cm）未満、又は0.5インチ（1.27cm）未満とすることができる。
リストリクタは、リザーバからのNO2の流れを制限することができる任意の装置とすることができる。リストリクタは、NO2蒸気をリザーバからリストリクタに押し出すのに十分な蒸気圧の存在を必要とし得る。
リザーバは、リストリクタを備えることができる。例えば、リストリクタは、オリフィスとすることができる。リストリクタは、リザーバに接続することができる。例えば、リストリクタは、管、最も好ましくは毛細管を含むことができる。毛細管は、石英毛細管とすることができる。毛細管は、単純で再現性の高い高精度の使用を可能とし、かつコスト効率の良い解決策となり得る小径の毛細管とすることができる。便利な市販のリストリクタは、ガスクロマトグラフィー（GC）に使用できる小径の石英管とすることができる。
リストリクタは、第1の端部及び第2の端部を備えることができる。一部の実施態様では、リストリクタの第1の端部をリザーバに接続することができ、第2の端部をシールする、又は閉じることができる。一部の実施態様では、事前にシールされた又は閉じられた第2の端部は、開ける又は開封することができる、或いはシールの破壊を含むことができる。一部の実施態様では、リストリクタは、第1の端部と第2の端部との間の距離に一致する長さを更に有することができる。
リストリクタは、該リストリクタの前後の全圧力降下が、必要とされるNO2の流れに適切であり得る範囲で、任意の寸法を有することができる。一部の実施態様では、リストリクタの長さは、比較的長くすることができ、例えば、4インチ（10.16cm）よりも長く、6インチ（15.24cm）よりも長く、1フィート（30.48cm）よりも長く、2フィート（60.96cm）よりも長く、5フィート（152.4cm）よりも長く、10フィート（304.8cm）よりも長く、又は20フィート（609.6cm）よりも長くすることができる。一部の実施態様では、リストリクタは、比較的短くすることができ、例えば、少なくとも約0.1インチ（0.254cm）、少なくとも約0.25インチ（0.635cm）、又は少なくとも約0.5インチ（1.27cm）とすることができ；該長さは、最大で約4インチ（10.16cm）、最大で約2インチ（5.08cm）、最大で約1インチ（2.54cm）、又は最大で約0.5インチ（1.27cm）とすることができる。好ましくは、リストリクタは、約0.75インチ（1.905cm）の長さを有することができる。一部の実施態様では、リストリクタの内径は、比較的大きくすることができ、例えば、約0.100ミクロンよりも大きく、約1ミクロンよりも大きく、約5ミクロンよりも大きく、約10ミクロンよりも大きく、約50ミクロンよりも大きく、又は約100ミクロンよりも大きくすることができる。一部の実施態様では、リストリクタの内径は、比較的小さくすることができ、例えば、少なくとも約0.001、少なくとも約0.005ミクロン、又は少なくとも約0.010とすることができ；該内径は、最大で約0.100ミクロン、最大で約0.050ミクロン、最大で約0.025ミクロン、又は最大で約0.010ミクロンとすることができる。好ましくは、リストリクタは、約0.010ミクロンの直径を有することができる。
任意の温度でリストリクタから押し出される物質（例えば、二酸化窒素）の量は、直径の制限によって決まり得る。従って、2つの重要な設計変数は、容器の温度並びに容器上部の直径及び長さの制限であり得る。例えば、約45℃で、内径が0.010ミクロン、長さが0.75インチ（1.905cm）の管を使用して、1L/分の気流中に80ppmのNO2を供給した。
リストリクタは、当業者には既知である他の材料から形成することができる。該材料は、N2O4、NO2、又はNO、或いはN2O4、NO2、又はNOを生成できる他の化合物と反応するべきではないか、又はこれらを吸着させるべきではない。該材料はまた、後述する適切な範囲内の熱、及び繰り返される加熱と冷却に耐え得るべきである。
リストリクタはシールすることができる。例えば、リストリクタが、石英又はガラスから形成される場合は、リストリクタの一端は、ヒートシール又は融解して該一端の開口を閉じることができる。リストリクタのシールされた端部は、該端部を折って開口させることができ、これにより、リストリクタ内の通路を全開にすることができる。リストリクタは、簡単かつ綺麗に折れるように斜角を付けるか、又は切れ目を入れることができる。リストリクタはまた、金属シールでシールすることもできる。金属シールは、溶解、穿刺、剥離、又は他の方法で除去してシールされた端部を開ける（すなわち、シールを破壊する）ことができる。リストリクタは、弁、例えば、微細加工弁を備えることができる。流れを制御又は防止するための他の適切なシール及び方法は、当業者には既知である。シールされた又は閉じられた端部が開けられると、二酸化窒素が、リストリクタの全長を移動し、以前にシールされた又は閉じられた端部から流出可能となる。
リザーバ及び毛細管を含むリザーバアセンブリは、高さ（図2のh1）を、1フィート（30.48cm）未満、6インチ（15.24cm）未満、5インチ（12.70cm）未満、4インチ（10.16cm）未満、3インチ（7.62cm）未満、又は2インチ（5.08cm）未満とすることができる。例示的な実施態様では、該アセンブリは、高さを、約1.6インチ（4.064cm）とすることができる。アセンブリは、直径（図2のd1）を、1インチ（2.54ｃｍ）未満、0.75インチ（1.905cm）未満、又は0.5インチ（1.27cm）未満とすることができる。例示的な実施態様では、アセンブリは、直径を、約0.4インチ（1.016cm）（例えば、0.43インチ（1.0922cm））とすることができる。
図3を参照すると、リザーバアセンブリの一実施態様では、リストリクタは、約1インチ（2.54cm）×10μmの内径とすることができる毛細管320（TSP010375 Flexible Fused Silica Capillary Tubing Polymicro Technologies）とすることができる。毛細管320は、上部が金属（303 S.S.）管345に接続された2つのGCナット340及び350（1/16インチ（約0.15cm） Stainless Steel Nut Valco P/N ZN1-10）からなる該金属管345の中に挿入することができる。平坦な端部が接触している2つのグラファイトフェルール355（Graphite Ferrules P/N 20227 1/16インチ（約0.15cm）×0.4mm Restek）を、フェルール355の下側のポリアミドコーティング305が除去された（例えば、炎でポリアミドを焼き落として）毛細管320の一端に配置することができる。フェルール355は、ナット340がアダプタ315の独立した雌端部内に挿入されると毛細管320を確実に保持することができ、該アダプタ315自体を、金属（303 S.S.）製リザーバ容器310内に挿入することができる。アダプタ315は、ポリアミドの存在しない毛細管の領域を覆って保護することができる金属シース345をリザーバの端部に有することができる。
リザーバアダプタの反対側の毛細管の端部330は、火炎シールして切れ目を入れることができる。シールされた毛細管は、アセンブリが適切にシールされて漏れがないかを確認するためにヘリウムを流して試験することができる。リザーバ310は、蒸留又は他の手段によって液体NO2/N2O4で満たすことができる。毛細管320は、1/8インチ（0.3175cm）管用ねじによってリザーバに取り付けられ、シールされている。リザーバアセンブリは、NO2の漏れがないかを確認するために加熱してチェックすることができる。
液体リザーバアセンブリ全体を加熱することができる。アセンブリを加熱する方法は：（1）温水槽、（2）管に固定するマントルを加熱し、ウレタン又は別の絶縁体、例えば、塗料で金属管の外側を絶縁し、かつ装置の周りにKanthal加熱ワイヤを巻きつける工程、及び/又は（3）銀の塗料を使用して、絶縁塗料の上の加熱要素を塗る工程を含むことができる。
次いで、平坦な端部が接触している2つのフェルール335（Graphite Ferrules P/N 20227 1/16インチ（約0.15cm）×0.4mm Restek）を備えた毛細管330のシールされた端部を送達管に挿入し、リザーバアセンブリの露出GCナット340を該送達管にねじ込むことによって、リザーバアセンブリ300を送達管に取り付けることができる。
毛細管330のシールされた端部を、内部送達シールの偏心孔に挿入することができる。使用の準備ができたら、内部送達シールを回転させてシステムの流路につながったリザーバポートを開けて（これにより、毛細管を、切れ目が入れられた端部325で折ることができる）、リザーバをシステムの流路に対して開口させて、NO2を流し始めることができる。
毛細管をリザーバ内に配置して管によって保護する利点は、有毒N2O4が、小径の石英管からしか流出できないことであり得る。全ての物質を流出させるために、ヒータのスイッチを入れて駆動力を提供しなければならない。例えば、約1.6インチ（約4.064cm）の高さ及び0.43インチ（約1.092cm）の直径を有することができる小さいリザーバアセンブリ（図2）を、大きい加圧ガスシリンダ、ガス流量調節器、及びガス制御弁の代わりに使用することができる。このサイズは、ボールペンのキャップと同じ大きさにすることができる。
アセンブリは、ドライアイス温度で凍結固体N2O4に維持することができる。しかしながら、これは、実験室での使用では適切であるが、患者に使用される安全な医療用送達装置としては実用的ではないであろう。
図4は、代替の実施態様を示している。この缶は、部品数を少なくしても、概念は同じままとすることができる。この実施態様は、製造コストを抑えることができる。容器400のサイズ及び形状は、液体410が、リストリクタ420、例えば、毛細管に絶対に進入できないようにすることができる。図4では、容器400は、横向きであり、液体410のレベルは、液体がリストリクタ420に進入できないレベルよりも下に維持することができる。同様に、容器400は、反転させてもその機能を維持することができる。リストリクタ420は、大口径の跳ね避けによって保護することができる。微小液滴がリストリクタ420に進入する可能性を排除するために、バッフル（不図示）を該リストリクタ420の前に配置することもできる。
別の態様では、様々な商業用及び民生用の、金属管内に二酸化炭素を密封するために使用される方法を使用することができる（図5）。液体NO2を、二酸化炭素に使用されるものと同様の鋼製又はアルミニウム製キャニスター（Leland社を参照）内に密封することができる。これらの装置は、薄い鋼板から形成された溶接キャップを有することができる。溶接は、抵抗加熱又は他の技術によって行うことができる。このシステムの利点は、液体を容器内に密封することができ、かつ該容器を安全に輸送できることであり得る。この用途の場合、二酸化窒素源の量は、5ml未満、2ml未満、好ましくは1ml未満とするべきである。別法では、漏れずに約100psi（0.69MPa）の内圧に耐え得るのであれば、クリンプシールを使用することができる。材料は、アルミニウム又はステンレス鋼とすることができる。
充填及びキャップ透過技術は、二酸化炭素ペレットガンに使用される技術、及びこれらの小さい高圧シリンダの多数の他の用途に使用される技術と同一とすることができる。
一態様では、一酸化窒素を送達するためのシステムは、リザーバ、ガス供給源、及び送達管を含むことができる。システムは、リストリクタを更に含むことができる。リザーバ及びリストリクタは、既に述べた通りである。一部の実施態様では、システムは、リザーバアセンブリの一部であるリザーバ及びリストリクタを含むことができる。
ガス供給源は、ガス、例えば、空気、酸素、又は窒素の任意の適切な供給源とすることができる。好ましいガス供給源は、空気供給源、例えば、空気ポンプとすることができる。携帯型プラットフォームの場合、空気流は、小型空気ポンプによって供給することができる。また、空気圧縮機、或いはガスボンベからの空気又は酸素ガスの外部供給源も使用することができ、家庭用酸素発生器用の酸素富化空気も含まれる。湿潤又は絶乾状態の空気又は酸素の使用は、性能に差異をもたらし得ないことが、長時間の一定出力によって測定される。しかしながら、湿り空気は、薬物、一酸化窒素を生成するためにNO2ガスが通される還元剤カートリッジ（例えば、アスコルビン酸カートリッジ）の寿命を大幅に延ばすことができる。それでもなお、プラットフォームは、絶乾空気又は絶乾酸素である最悪の場合に備えて設計することができる。
システムは、送達管を更に含むことができる。送達管は、NOセンサ、NO2センサ、又は温度センサを備えることができる。NOセンサは、化学発光検出器又は電気化学センサを含み得る。NO2センサは、化学発光検出器又は電気化学センサを含み得る。温度センサは、サーミスタ又は温度計を含み得る。場合によっては、システムは、圧力センサ又は流量センサを含むことができる。送達管はまた、他の医療関連装置、例えば、患者がNOを吸入する前に微生物を除去するためのフィルタを備えることができる。また、送達管は、ガス（例えば、NO2、NO、空気、酸素、窒素など）をシステムの1つの要素から別の要素に流体連通させるために必要な追加のハードウエア、例えば、管及び弁を備えることができることを理解されたい。
送達管は、入口を有することができ、該入口は、ガス源に接続することができる。送達管はまた、出口も備えることができ、該出口は、患者インターフェイスに接続することができる。患者インターフェイスは、マウスピース、鼻カニューレ、フェイスマスク、又は完全密封型フェイスマスクを含み得る。
患者が酸素の同時送達を必要とする場合は、空気の供給を酸素に置き換えても良いし、又はデュアルルーメンカニューレにより、空気中のNO及び酸素の両方を平行なルーメンを介して患者に送達し、患者の鼻の中で空気ラインのNOと酸素を混合しても良い。
また、酸素保存容器をNO出力に付加して、使い捨て構成要素の寿命を延ばすことは、十分に技術能力の範囲内である。
また、リストリクタの第2の端部を、送達管に接続することができる。リストリクタの第2の端部は、送達管の入口と出口との間の位置で、該送達管に接続することができる。リストリクタは、第1の端部と第2の端部との間の距離に一致する長さを更に有することができる。場合によっては、リストリクタの第2の端部は、送達管が該リストリクタの長さ方向に対して垂直に延在するように該送達管に接続される。
リストリクタの第2の端部は、閉じることができるため、送達管は、第2の端部を開けるための、又は該第2の端部のシールを破壊するための装置を備えることができる。
システムは、GeNOカートリッジを更に備えることができる。カートリッジは、変換を行うための単純かつ有効な機構として、還元剤、例えば、酸化防止剤の水溶液で被覆された表面活性物質を利用することができる。より具体的には、希釈気体NO2を、還元剤、例えば、酸化防止剤の水溶液で被覆された表面活性物質を通過させることによって、NO2をNOに変換することができる。一例として、水性酸化防止剤がアスコルビン酸（すなわち、ビタミンC）である場合、反応は、周囲温度で定量的であり得る。
表面活性物質の一例は、シリカゲルとすることができる。使用することができる表面活性物質の別の例は綿である。表面活性物質は、液体、例えば、水を保持することができる支持体としても良いし、又は支持体を含んでも良い。水分を吸収できる大きい表面積を有する別の種類の表面活性物質を使用しても良い。
図6は、NO2をNOに変換することによりNOを発生させるためのカートリッジ600を示している。カートリッジ600は、カートリッジ、変換器、NO発生カートリッジ、GENOカートリッジ、GENOシリンダ、GENO変換器、又はNitrosyl（商標）Primary Cartridgeとも呼ぶことができ、入口605及び出口610を備えることができる。スクリーン及び/又はグラスウール615を、入口605及び/又は出口610に配置することができる。カートリッジ600の残りの部分には、表面活性物質620を被覆するために還元剤を含む飽和水溶液に浸漬された該表面活性物質を満たすことができる。飽和水溶液は、例えば、酸化防止剤を含む水とすることができる。スクリーン及び/又はグラスウール615もまた、カートリッジ600内に挿入する前に飽和溶液に浸漬することができる。酸化防止剤は、アスコルビン酸とすることができる。
NO2をNOに変換する一般的なプロセスでは、NO2を有するガス流（例えば、空気流）は、入口605から受け取ることができる。ガス流は、水性還元剤、例えば、酸化防止剤で被覆された表面活性物質620を通過して出口610まで流体連通することができる。表面活性物質620が湿潤状態を維持し、かつ還元剤が変換で使い尽くされない限り、この一般的なプロセスは、周囲温度でのNO2のNOへの変換に有効であり得る。
入口605はまた、例えば、NO2の供給源からのNO2を含む空気流を受け取ることもできる。NO2の供給源は、NO2タンクとも呼ぶことができるNO2の加圧ボンベを含むことができる。入口605はまた、窒素、空気、又は酸素中にNO2を含むガス流を受け取ることもできる。変換は、広い濃度範囲で起こり得る。約2ppm〜100ppmのNO2、及び1000ppmを超えるNO2を含むガスの濃度で実験を行った。一例では、長さが約6インチ（15.24cm）であり、直径が1.5インチ（3.81cm）のカートリッジに、最初にアスコルビン酸の飽和水溶液に浸漬したシリカゲルを充填した。この湿潤シリカゲルは、Aldrich Chemical社のA.C.S.試薬グレード99.1％純度と指定されたアスコルビン酸（すなわち、ビタミンC）及びS8 32-1、グレード40のメッシュサイズ35〜70と指定されたFischer Scientific International社のシリカゲルを使用して調製した。他のサイズのシリカゲルも有効であり得る。例えば、1/8インチ（0.318cm）の直径を有するシリカゲルも機能し得る。
シリカゲルは、還元剤を含む飽和溶液で湿潤させることができる。例えば、アスコルビン酸の飽和水溶液；より具体的には、飽和溶液は、水中で35重量％のアスコルビン酸を混合し、攪拌し、そしてこの水/アスコルビン酸混合物をシリカゲルに通して濾過することにより調製した飽和溶液とすることができ、続いて脱水した。NO2のNOへの変換は、アスコルビン酸で被覆されたシリカゲルが湿潤しているときに良好に進行した。NO2のNOへの変換は、アスコルビン酸のみの水溶液では十分に進行することができない。
カートリッジを、湿潤シリカゲル/還元剤で充填することができる。例えば、湿潤シリカゲル/アスコルビン酸で充填されたカートリッジは、12日間連続して毎分150mlの流量で定量的に空気中1,000ppmのNO2をNOに変換することができた。毎分わずか数ml〜5,000mlの流量の範囲の様々な流量及びNO2濃度の試験に成功した。NO2又はN2O4をNOに変換できる、当業者によって決定される任意の適切な還元剤を使用することができる。例えば、還元剤の例として、ハイドロキノン、グルタチオン、及び/又は1種以上の還元金属塩、例えば、Fe（II）、Mo（VI）、NaI、Ti（III）、又はCr（III）、チオール、又はNO2を挙げることができる。還元剤は、酸化防止剤とすることができる。酸化防止剤は、酸化防止剤の水溶液とすることができる。酸化防止剤は、アスコルビン酸、αトコフェロール、又はγトコフェロールとすることができる。当業者によって決定される活性及び特性に合わせて、任意の適切な酸化防止剤を使用することができる。酸化防止剤は、乾燥状態でも湿潤状態でも使用することができる。
酸化防止剤/表面活性物質GENOカートリッジは、吸入治療に使用することができる。このような一例では、該GENOカートリッジは、加圧ボンベ供給源からNOを送達するNO吸入治療用のNO2スクラバーとして使用することができる。GENOカートリッジを使用して、吸入治療中に化学的に生成する全てのNO2を除去することができる。このGENOカートリッジを使用して、有害レベルのNO2を患者が誤って吸入するのを防止することができる。
システムを吸入用NO薬物送達装置として使用して、空気又は酸素中のNO2出力を、GeNOカートリッジを通過させることができ、該GeNOカートリッジは、NO2から1つのO原子を除去して、超高純度NOを生成する。
図7を参照すると、内側の山705及び谷710を備えるカートリッジ700を、ブロー成形することができる。表面活性物質及び還元剤（例えば、シリカゲル/アスコルビン酸粉末）が詰め込まれると、粒子が密集し、小さい空隙が上部に残る。カートリッジを横にして振動させると、材料を安定させることができた。管が平滑な内腔を有していた場合は、粉末の上の空間が、GeNO変換器をバイパスする通路を形成することができた。山705及び谷710を有することにより、粉末が安定することができ、蒸気が、化学反応炉をバイパスする通路を有することができない。山の高さ及びその幅は、計算によって求めることができ、経験的に確認することができる。
カートリッジ用のキャップは、プラスチックから成形することができる（図8）。
システムの例示的な実施態様が図9に示されている。図9を参照すると、システム900は、リザーバ905を備えることができる。リザーバ905は、二酸化窒素源910、例えば、液体N2O4を収容することができる。二酸化窒素源の上には、二酸化窒素蒸気915が存在し得る。例えば、二酸化窒素の加熱により、二酸化窒素蒸気915の蒸気圧が上昇すると、二酸化窒素915が、リストリクタ920内に押し出され得る。リストリクタ920は、第1の端部925でリザーバに接続することができる。リストリクタの第2の端部930を、保存のために閉じる又はシールすることができる。システムを使用する際には、第2の端部930を開ける、又はシールを破壊することができ、これにより、二酸化窒素が、リストリクタ920の全長を移動し、第2の端部930から流出可能となる。ガス供給源935は、ガス950を供給することができ、該ガス950は、送達管940を通って移動することができる。送達管940の入口945は、ガス供給源935に接続することができる。また、リストリクタ930の第2の端部を、送達管940に接続することができる。このようにして、ガス供給源935からのガス950が、送達管940を通り、リストリクタ930の第2の端部を通過し、該ガス供給源935からのガス950とリザーバからの二酸化窒素蒸気915とが混合し、二酸化窒素-ガス混合物955が生成する。次いで、二酸化窒素-ガス混合物が、後述するように、限定されるものではないが、センサ、カートリッジ、又はフィルタを含む多数の装置を通過することができる。
システムの別の例示的な実施態様が図10に示されている。図10を参照すると、システム1000は、リザーバ1005を含むことができ、該リザーバ1005は、二酸化窒素源1010、例えば、液体N2O2を収容することができる。二酸化窒素源の上には、二酸化窒素蒸気1015が存在し得る。例えば、二酸化窒素の加熱により、二酸化窒素蒸気1015の蒸気圧が上昇すると、二酸化窒素1015が、リストリクタ1020内に押し出され得る。リストリクタ1020は、その第1の端部1025でリザーバ1005に接続することができる。リストリクタの第2の端部1030を、保存のために閉じる又はシールすることができる。システムを使用する際には、第2の端部1030を開ける、又はシールを破壊することができ、これにより、二酸化窒素が、リストリクタ1020の全長を移動し、第2の端部1030から流出可能となる。ガス供給源1035は、ガス1050を供給することができ、該ガス1050は、送達管1040を通って移動することができる。送達管1040の入口1045は、ガス供給源1035に接続することができる。また、リストリクタ1030の第2の端部を、送達管1040に接続することができる。このようにして、ガス供給源1035からのガス1050が、送達管1040を通って、リストリクタの第2の端部1030を通過し、該ガス供給源1035からのガス1050とリザーバからの二酸化窒素蒸気1015とが混合し、二酸化窒素-ガス混合物1055が生成する。次いで、二酸化窒素-ガス混合物1055が、送達管に配設された第1のカートリッジ1060を通過することができる。カートリッジ1060の前又は後で、二酸化窒素-ガス混合物1055が、後述するように、限定されるものではないが、センサ又はフィルタを含む、送達管に配設できる多数の装置を通過することができる。二酸化窒素-ガス混合物1055はまた、送達管を出る前に第2のカートリッジ1060を通過することもできる。患者インターフェイスを、送達管の出口1065に接続することができる。
システムは、加熱要素を備えることができる。加熱要素は、システム、或いは少なくとも1つのリザーバ及び/又はリストリクタの温度を変更及び維持できる任意の装置とすることができる。加熱要素は、温水槽、加熱マントル、又は電熱線とすることができる。絶縁電熱線を、管の表面に直接巻き付けることができる。加熱ウェルも使用することができる。加熱要素の他の適切な例は、当業者には既知である。
例示的な実施態様では、システム又は該システムの一部、例えば、リザーバ及び/又はリストリクタは、表面に電熱線がエッチングされた単純なフレキシブル回路基板によって加熱することができる（図11）。サーミスタを備える装置を、温度の測定及び制御のために回路に組み入れることができる。
システム又は該システムの一部を加熱する場合、実用的な最低温度は、約25℃であり得る。しかしながら、加熱温度が、周囲温度に近い場合は、該加熱温度を正確に制御することは困難であり得る。最大限の制御のためには、加熱温度は、起こり得る最も高い周囲温度よりも高く設定するべきである。温度の上限は、原理的に、摂氏数百度にすることができる。実用的な限度は、（a）装置から蒸気を押し出すことができる圧力を発生させるのに十分に高温の液体を有することと、（b）特にバッテリ駆動装置に必要となり得るエネルギーの量を最小限にすること、必要となり得る断熱の程度を最小限にすること（寸法因子）、及び保存容器内で発生し得る圧力に耐えることができる範囲内での該容器の単純化と、の技術的バランスであり得る。この加熱温度は、少なくとも約25℃、少なくとも約30℃、少なくとも約35℃、少なくとも約40℃、少なくとも約45℃、又は少なくとも約50℃とすることができ；該加熱温度は、最大で約200℃、最大で約150℃、最大で約100℃、又は最大で約75℃とすることができる。最適な加熱温度範囲は、約45〜75℃であり得、この温度範囲では、NO2蒸気をリストリクタに押し出すのに十分な蒸気圧を発生させることができる。
リザーバ及び/又はリストリクタは、加熱することができる。リザーバ及びリストリクタは、実質的に同じ温度、例えば、リザーバの温度とリストリクタの温度との間の差が、10℃未満、5℃未満、2℃未満、又は1℃未満となるように加熱することができる。こうすることにより、NO2の凝縮を回避することができる。また、システム、より具体的にはリザーバ及び/又はリストリクタの加熱温度は、NO2蒸気の一定出力を維持するために、約1℃の範囲内、好ましくは約0.5℃の範囲内に制御することができる。容器の温度が高ければ高いほど、厳密に温度制御するべきである。なぜなら、10℃の温度上昇で蒸気圧がほぼ2倍になるためである。従って、固定リストリクタ及び固定空気流の場合、出力中のNO2の濃度は、45℃での約40ppmが55℃では80ppmと2倍になり、更に65℃では160ppmと2倍になり、更に75℃では320ppmと2倍になり得る。65℃での0.5℃の温度の変化は、45℃での0.5℃の温度の変化と比べて4倍を超える出力の変化を引き起こし得る。
一実施態様では、システムの一部を、再使用可能とすることができ、システムの他の部分を、使い捨てとすることができる。例えば、再使用可能なベースユニットは、ガス供給源（例えば、空気ポンプ）を含むことができる。再使用可能なベースユニットはまた、センサ、電源（例えば、バッテリ）、警報装置、光源、表示器、及び/又は電子機器も含むことができる（図12）。使い捨てユニットは、リザーバ、二酸化窒素源（例えば、N2O4保存容器）、リストリクタ、及び/又は少なくとも1つのGeNOカートリッジ（例えば、2つのGeNOカートリッジ）を含むことができる。使い捨てユニットは、フィルタ、加熱要素、及び/又はセンサを含むことができる。設計の1つの目的は、安全性を担保しながら、できるだけ低コストで使い捨てシステムを形成することであり得る。液体N2O4源及び少なくとも1つのGeNOカートリッジは、大量生産できる密封ユニットに含めることができる。典型的な患者は、1日に1つの使い捨てユニットを使用し得るが、これは、リストリクタのサイズ、二酸化窒素源の量、カートリッジのサイズ、及び必要な用量によって異なり得る。
一実施態様では、2つのカートリッジ間で、流路は、NOセンサ（P/N NO-D4 Alphasense社、United Kingdom）を通過することができ、該NOセンサは、NOレベルが指定のレベルを超えていない、又は指定のレベル未満ではないことを確認することができる。必要に応じて、センサは、アラームを発する、又はガスの供給を停止することができる。一実施態様が、下の図13に示されており、図13は、別個に、かつ組み合わされたベース及び使い捨て部品を示している。
使い捨て/再使用可能システムの一部の安全機能は、以下を含み得る：（1）石英先端部を折る弁の前の吸気口に設けられた活性炭フィルタであって、リザーバ内の全てのNO2を吸着するのに十分な大きさにすることができる、活性炭フィルタ；（2）輸送中に密封Teflonチャンバ内に封入される先端部であって、たとえガラス先端部が折れてもNO2が流出できないように、使い捨てユニットをベースユニット内に挿入することによってのみ除去することができる、先端部；（3）使い捨てユニットを1回しか使用できないようにするインターロック；（4）限定されるものではないが、低バッテリ、NOレベルの低又は高、誤った流れなどを知らせる警告灯を含む警告及び警報装置；（5）収納された液体リザーバであって、保存容器内の全てのNO2を吸着するのに十分な質量である活性炭シース内に完全に収納することができる、液体リザーバ；（6）ユニットがその設定温度を絶対に超えることができないようにする、加熱要素に設けられた温度ヒューズ；及び（7）流量、圧力、大気圧などのセンサ。
図14は、例示的な装置のサイズを示すものであり、装置を身に付けながら魚釣りをしている男性が示されている。小型化は、重要な特徴であり得る。現在市販されている吸入用NO送達システムは、患者を病院、通常は集中治療室のベッドに拘束しなければならないであろう。単純な方式で吸入用NOを長期間供給する能力は、吸入用NOを用いる治療におけるブレイクスルーとなる。
システムは、比較的小さくすることができる。システムは、重さを、64オンス（約1.81kg）未満、32オンス（約0.91kg）未満、又は16オンス（約0.45kg）未満とすることができる。システムは、高さを、2フィート（60.96cm）未満、1.5フィート（45.72cm）未満、1フィート（30.48cm）未満とすることができる。システムは、幅を、2フィート（60.96cm）未満、1.5フィート（45.72cm）未満、1フィート（30.48cm）未満、9インチ（22.86cm）未満、又は6インチ（14.4cm）未満とすることができる。システムは、深さを、6インチ（14.4cm）未満、4インチ（10.16cm）未満、3インチ（7.62cm）未満、又は2インチ（5.08cm）未満とすることができる。
二酸化窒素を送達する方法は、リストリクタの第2の端部のシールを破壊する、又はリストリクタの閉じた第2の端部を開ける工程を含むことができる。リストリクタは、二酸化窒素源を収容するリザーバ内に第1の端部を有することができる。この方法は、リザーバ及びリストリクタを加熱する工程であって、該リザーバ内の二酸化窒素源並びに該リザーバ及び/又は該リストリクタ内の二酸化窒素ガスも加熱する、工程も含むことができる。二酸化窒素ガスが加熱されると、蒸気圧が、リザーバ内で蓄積され得、二酸化窒素ガスがリストリクタに押し出される。第2の端部が開けられる、又は開封されると、リストリクタ内に押し出された二酸化窒素ガスが、リストリクタの第2の端部を通過することができる。この方法は、ガス供給源からのガスをリストリクタの第2の端部を通過させる工程を更に含むことができる。ガス供給源からのガスがリストリクタの第2の端部を通過すると、該リストリクタの第2の端部に負圧が生じ得る。リザーバ内の蒸気圧の上昇及び/又はリストリクタの第2の端部の負圧が、NO2蒸気を、リストリクタを強制的に通過させることができる。これにより、NO2ガスがガス供給源からのガスと混合することになる。次いで、ガス供給源からのガスと混合したNO2ガスが、少なくとも1つのGeNO変換器を通過することができる。加えて、方法は、NOセンサによりNOレベルを監視する工程、NO2センサによりNO2レベルを監視する工程、又は温度センサにより温度を監視する工程を含むことができる。
一例では、システムは、シールされたリストリクタのシールを破壊する、例えば、石英毛細管リストリクタの先端部を折ることによって作動される。NO2蒸気が、一定流量でリザーバから排出され得るが、この流量は、リザーバ内の液体の残量及び該リザーバの温度によって異なり得る。NO2蒸気を、小型ポンプからのガス、例えば、空気と混合し、次いで、この希釈NO2混合物を、NO2をNOに変換することができる第1のGeNO変換器を通過させることができる。変換器は、還元剤、例えば、アスコルビン酸溶液に浸漬し、次いである程度乾燥させた微粒シリカゲルから形成することができる。ガス流中のNOを、第2のGeNO変換器に流すことができる。第2のGeNO変換器は、二重の機能を果たすことができる。2つのカートリッジのそれぞれは、リザーバ内の液体の容量の1.5倍を変換するのに十分なシリカゲル-アスコルビン酸粉末を有することができる。また、各カートリッジは、異なるロットから製造することができる。ガス流中のNOは、任意のNO電気化学センサ、任意のNO2電気化学センサ、任意の圧力センサ、及び/又は任意の流量センサを通過することができる。次いで、NO蒸気を含む空気を、鼻カニューレによって患者に送達することができる。
家庭で使用する場合、患者は、単位時間当たり一定量を送達するシステムを使用することができる。高用量を必要とする患者には、リザーバの温度を上昇させる、リストリクタの直径を変更する、又はリストリクタの長さを変更することによって送達量を増加させることができる改良システムを提供することができる。
病院の場では、看護師が、空気の流量とガス濃度の両方を変更する必要があり得る。これは、リザーバの出力を増大させるためにリザーバの温度を変更することによって達成することができる。気流は、圧縮機によって、又は小型内臓空気ポンプの出力を増大させることによって調節することができる。流量及び出力が変更可能なシステムは、流量及びNO濃度のモニタ及びディスプレイを備えることができる。
（実施例1）
1/T（Tは絶対温度である）に対するlog（NO）のプロットの傾きは、直線のはずである。一酸化窒素送達システムを使用して得られた典型的なプロットが図15に示されている。直線に対する小さな変動は、主に不十分な温度管理による実験誤差に起因し得る。流量は、毎分空気1リットルとした。
（実施例2）
一酸化窒素送達システムは、著しい変動又は劣化なしに続けて何日も作動することができる。例えば、約36時間に亘る1回の実験における時間に対するNO、NO2、及びNO+NO2（ppm）の典型的なプロットが、図16に示されている。この実験では、NO2をNOに変換するカートリッジは存在しなかった。図16は、分単位でのリザーバの出力を示し、緑色の線がNOレベルを示し、黄色の線がNO2レベルを示し、そして黒色の線がNO+NO2応答を示している。いかなる理論にも拘束されるものではないが、最初のスパイクは、ロケット燃料酸化剤として、従来の使用の際に腐食割れを低減するために時としてN2O4に添加される約1％のNO不純物によるものである可能性が高かった。リザーバが、高い蒸気圧を有するため、NOが、初期段階で液体から酸化剤を除去する。
（実施例3）
図17は、NO2を変換するためにNO変換カートリッジがシステムに含められたときの出力を示している。この実験では、データを、780分（13時間）に亘って収集した。データは、多少のドリフトを示しているが、このドリフトは、臨床用途に必要とされる±20％の十分に範囲内であった。
（実施例4）
図18は、24時間に亘るNO及びNO2の出力を示している。ガス流がカートリッジを通過した後のNO2濃度は、本質的に0である。
上記の様々な実施態様は、単なる例示として記載したものであり、請求する本発明を限定すると解釈するべきではない。当業者であれば、本明細書に例示され、記載された例としての実施態様及び適用例に従うことなく、かつ添付の特許請求の範囲で規定される、請求する本発明の真の概念及び範囲から逸脱することなく、請求する本発明に対する様々な改良及び変更が可能であることを容易に理解できよう。

Claims (13)

  1. 治療量の一酸化窒素を送達するためのシステムであって：
    金属シースで覆われたリストリクタ及び加熱要素を備えたリザーバを含むリザーバアセンブリであって、ここで、該リストリクタが、第1の端部及び第2の端部を備え、該第1の端部が、該リザーバに接続されている、前記リザーバアセンブリ；
    二酸化窒素源を含む透過管を含む保存チャンバであって、該リザーバアセンブリに接続されている該保存チャンバ；
    ガス供給源；
    表面活性物質及び還元剤を含む少なくとも1つのカートリッジを含む、治療量の一酸化窒素を送達するための送達管；及び
    患者インターフェイス
    を含む、前記システム。
  2. 前記リストリクタが毛細管を備えている、請求項１記載のシステム。
  3. 前記リストリクタ第2の端部が、前記送達管に接続されている、請求項１又は２のいずれか一項記載のシステム。
  4. 前記送達管が、入口及び出口を備えている、請求項１〜３のいずれか一項記載のシステム。
  5. 前記ガス供給源が、前記送達管の入口に接続されており、かつ前記患者インターフェイスが、前記送達管の出口に接続されている、請求項４記載のシステム。
  6. 前記二酸化窒素源が、液体四酸化二窒素を含む、請求項１〜５のいずれか一項記載のシステム。
  7. 前記ガス供給源が空気供給源である、請求項１〜６のいずれか一項記載のシステム。
  8. 前記空気供給源が空気ポンプである、請求項７記載のシステム。
  9. 前記ガス供給源が、前記送達管の入口に接続され、かつリストリクタの第2の端部が、該送達管に接続されている、請求項４〜８のいずれか一項記載のシステム。
  10. 前記リザーバ、前記リストリクタ及び前記カートリッジが、システムから除去することが可能な使い捨てモジュールを形成する、請求項１〜９のいずれか一項記載のシステム。
  11. 少なくとも1つの一酸化窒素センサ、二酸化窒素センサ、流量センサ、圧力センサ、及び大気圧センサを更に含む、請求項１〜１０のいずれか一項記載のシステム。
  12. 32オンス（0.91kg）未満の重さである、請求項１〜１１のいずれか一項記載のシステム。
  13. 16オンス（0.45kg）未満の重さである、請求項１〜１２のいずれか一項記載のシステム。
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