JP6997622B2 - 使い捨ての酸素低減キット、器具及びそれらの使用方法 - Google Patents

使い捨ての酸素低減キット、器具及びそれらの使用方法 Download PDF

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関連出願の相互参照
本願は、２０１５年３月１０日に出願された米国特許仮出願第６２／１３１，１３０号に基づく利益を主張し、参照により、本明細書に援用される。
本開示は、全血及び血液成分の保存性を向上させるための使い捨ての酸素低減キット（ＯＲＤＫｉｔ）、器具及び方法に関する。より詳細には、本開示は、血液及び血液成分を採取して、酸素レベルの低下した全血及び血液成分をもたらすための改善型の器具と方法に関する。本開示の方法、器具及びキットは、輸血用の血液及び血液成分の質を向上させるとともに、患者の安全と転帰を向上させる。
現在、血液及び血液成分の供給量は、従来の血液保存作業で用いられている保存システムによって制限されている。現在のシステムを用いると、保存されている血液は、濃厚血液細胞製剤として、約４２日の期間、冷凍温度を上回る温度（すなわち４℃）で冷蔵保存後、保存期間が終了する。例えば、世界では、毎年、１億ユニットを超える血液が採取及び保存されているとＷｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ（ＷＨＯ）は推定している。Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｌｏｏｄ Ｂａｎｋｅｒｓによれば、米国のみにおいては、２０１３年に、１，３６０万ユニットの赤血球（ＲＢＣ）が採取された。冷蔵保存中、ＲＢＣは、保存損傷によって、次第に損傷する。現在の６週間の期限で輸血すると、保存したＲＢＣは、品質が低下しているとともに、毒性を持つ可能性があり、これらは、輸血療法の副作用として現れることがある。観察される保存損傷には、保存されている赤血球と関連する、生化学パラメーターと物理パラメーターの変化がある。これらの変化の例としては、代謝物レベル（アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）及び２，３ジホスホグリセレート（２，３－ＤＰＧ））の低下、無細胞鉄レベルの上昇、溶血、微粒子レベルの上昇、表面積の縮小、棘状赤血球症、ホスファチジルセリン暴露及び変形能の低下など、インビトロで測定されるパラメーターが挙げられる。保存期間が終了した血液は、最終的な受血者に危害を及ぼすことがあるので、使用することができず、破棄しなければならない。これらの理由及びその他の理由により、輸血に必要とされる容易に利用可能な高品質な血液量は限られている。
従来の方法で保存すると、保存血液は、溶血、ヘモグロビンの分解、ＡＴＰの減少及び２，３－ＤＰＧ濃度の低下と関連する着実な劣化を起こす。患者に輸血すると、保存中の着実な劣化の影響が、例えば、２４時間でのインビボ回復の低下として現れる。長期間、従来の条件で保存した赤血球は劣化し、最大２５％が、輸血後すぐに、受血者の身体によって除去されることがある。長期にわたり輸血を行った患者においては、非生存ＲＢＣが原因で、鉄過剰が起きる。２，３－ＤＰＧの喪失により、ＲＢＣ中のヘモグロビンは、組織において、酸素を効率的には放出しない。ＲＢＣは、変形能の喪失により、毛細血管床に入って灌流することができない。輸血した血液の保存損傷により、肺、心臓、腎臓、肝臓及び中枢神経系などにおいて、大きな臓器不全が起こり得る。輸血した血液の保存損傷は、罹患率の上昇と関連することもある。
従来の条件で、長期間保存したＲＢＣを輸血すると、「新しい」赤血球を輸血するのと比べて、罹患率が高くなり、入院日数が長くなり得る。新しい赤血球と比べて、罹患率が高くなり、入院日数が長くなるのは、３週間を超えて保存されているＲＢＣによる結果である。例えば、「古い」血液を使用すると、心臓手術の臨床転帰が不良となり、術後の患者における多臓器不全は、輸血した赤血球の採血日からの経過期間と関係しており、古いユニットと、重症敗血症における死亡率の上昇との間には、相関関係があり、Ｏ2消費量の改善が実現されない原因は、２，３－ＤＰＧの減少にあり、心係数の低下は、血液粘性の上昇と関係がある。
ＲＢＣの保存損傷の影響としては、受血者によって、特定のＲＢＣが即座に除去されることに加えて、（ｉ）ＡＴＰの枯渇（ＲＢＣが毛細血管前細動脈を拡張する能力の喪失）、（ｉｉ）２，３－ＤＰＧの枯渇、（ｉｉｉ）変性ヘモグロビンがＯ2と反応することによって形成される活性酸素種（ＲＯＳ）を原因とする酸化傷害の蓄積及び（ｉｖ）膜と細胞骨格の酸化傷害を部分的な原因とする、ＲＢＣ変形能の低下と、ＲＢＣ粘度の上昇が挙げられる。変形能の低下したＲＢＣは、毛細血管路から排出され、その結果、毛細血管占有率が低くなり、組織灌流が低下する。また、変形能の低下した細胞を大量に輸血すると、器官の毛細血管床を塞ぐことによって、多臓器不全の一因となることがある。輸血後、２，３－ＤＰＧは、比較的速やかにインビボで合成され、ほんの７時間で、正常レベルの約５０％まで合成され、２～３日で、正常レベルの約９５％まで合成される。しかしながら、２，３－ＤＰＧ枯渇細胞は、２，３－ＤＰＧのレベルをすぐには回復しないので、迅速なＯ2供給と組織灌流が必要な重篤患者に害が及ぶほどまで、Ｏ2運搬能が損なわれる。このような臨床状況における、酸素運搬能の高いＲＢＣの重要性を説く報告が数多く存在する。
赤血球（ＲＢＣ）の輸血は、重度の貧血患者において、組織と重要な末端器官の酸素供給を改善することを目的とする救命療法である。輸血に用いるＲＢＣユニットの大半は、添加液／保存液の入った酸素透過性のポリ塩化ビニル製血液バッグに、１～６℃で、最長４２日間保存される。
凍結血液の保存は、当該技術分野において知られているが、このような凍結血液には制限がある。長年にわたり、血液バンクと軍隊は、特定の高需要で希少な血液型に関しては、凍結血液を使用している。しかしながら、凍結血液は、扱いが難しい。解凍する必要があり、凍結保護剤を徐々に洗い流さなければならず、このため、緊急の場合には、実用的でない。血液を解凍したら、４８時間以内に使用しなければならない。Ｓｅｒｅｂｒｅｎｎｉｋｏｖの米国特許第６，４１３，７１３号は、０℃未満の温度で血液を保存する方法に対するものである。
Ｈａｍａｓａｋｉらの米国特許第４，７６９，３１８号と、Ｓａｓａｋａｗａらの米国特許第４，８８０，７８６号は、血液の保存及び活性化用添加液を対象とする。Ｂｉｔｅｎｓｋｙらの米国特許第５，６２４，７９４号、Ｂｉｔｅｎｓｋｙらの米国特許第６，１６２，３９６号及びＢｉｔｅｎｓｋｙの米国特許第５，４７６，７６４号は、酸素枯渇条件下での赤血球の保存を対象とする。Ｂｉｔｅｎｓｋｙらの米国特許第５，７８９，１５１号は、血液保存添加液を対象とする。例えば、冷蔵（すなわち４℃）後、輸血の直前に、または長期間保存するために凍結する（すなわち、－８０℃でグリセロールとともに凍結する）前に、Ｒｅｊｕｖｅｓｏｌ（マサチューセッツ州ブレーントリーのＣｉｔｒａ Ｌａｂ ＬＬＣから入手可能）を血液に加える。Ｈｅｓｓらの米国特許第６，４４７，９８７号は、ヒト赤血球を冷蔵保存する際の添加液を対象とする。
Ｓａｔｏらの米国特許第４，８３７，０４７号は、血液の品質を良い状態に保つように、血液を長期間保存する容器に関する。
従来の手動採血は、採血バッグと、静脈針と、抗凝固剤の入った採血バッグに針を連結するのに十分なチューブとを少なくとも含む採血キットを用いて、熟練のフレボトミストが行う。典型的には、採血バッグはさらに抗凝固液を含むが、この代わりに、抗凝固液は、好適なチューブで採血バッグに連結される別のバッグまたは容器に入れてもよい。現在市販されているシステムのいずれの構成要素にも、酸素の低減をもたらしたり、または含んだりするものはない。
採血時、保存前に、血液から酸素を低減し始める必要がある。既存のインフラにおいて、かつ現在の規制レジメで制限されている期間内に、血液の低減を実現するために、可能な限り早く、好ましくは、採血時、採取した血液の温度が著しく低下する前に、酸素を低減し始めるのが望ましい。
本開示は、嫌気保存前に、血液から酸素を枯渇させる酸素枯渇器具であって、実質的に酸素不透過性である外側容器と、酸素透過性である１つ以上のチャンバーを備える折り畳み可能な内側の血液容器と、該外側容器内に置かれた酸素吸収剤とを備える器具を提供するとともに、これを含む。
本開示は、嫌気保存前に、全血から酸素を枯渇させる酸素枯渇器具であって、実質的に酸素不透過性である外側容器と、酸素透過性である１つ以上のチャンバーを備える折り畳み可能な内側の血液容器と、該外側容器内に置かれた酸素吸収剤とを備える器具を提供するとともに、これを含む。
本開示は、嫌気保存前に、濃厚赤血球から酸素を枯渇させる酸素枯渇器具であって、実質的に酸素不透過性である外側容器と、酸素透過性である１つ以上のチャンバーを備える折り畳み可能な内側の血液容器と、該外側容器内に置かれた酸素吸収剤とを備える器具を提供するとともに、これを含む。
本開示は、保存用の血液の調製方法であって、実質的に酸素不透過性である外側容器と、その外側容器に封入された折り畳み可能な内側の血液容器と、その外側容器と血液適合性の内側の血液容器との間に置かれた酸素吸収剤とを備える酸素枯渇器具を用意することと、その酸素枯渇器具の折り畳み可能な内側の血液容器に血液を流入させることと、酸素飽和度が２０％未満である酸素低減血液を作ることとを含む方法を提供するとともに、これを含む。
本開示は、保存用の血液の調製方法であって、実質的に酸素不透過性である外側容器と、その外側容器に封入された折り畳み可能な内側の血液容器と、その外側容器と血液適合性の内側の血液容器との間に置かれた酸素吸収剤とを備える酸素枯渇器具を用意することと、その酸素枯渇器具の折り畳み可能な内側の血液容器に血液を流入させることと、酸素飽和度が１０％未満の酸素低減血液を作ることとを含む方法を提供するとともに、これを含む。
本開示は、酸素枯渇血液を保存する血液保存器具であって、実質的に酸素不透過性である外側容器と、その外側容器の形状内で、折り畳み可能な血液容器の位置を調節するように適合された位置決め機構を備える折り畳み可能な内側の血液容器と、その折り畳み可能な血液容器と外側容器への接合部とに連結しているチューブを備える少なくとも１つの注入口であって、外側容器への接合部が、実質的に酸素不透過性である注入口と、その外側容器内に置かれた酸素吸収剤とを備える器具を提供するとともに、これを含む。
本開示は、嫌気保存前に、血液から酸素を枯渇させる酸素枯渇器具１０であって、実質的に酸素不透過性である外側容器１０１と、酸素インジケーター２０６と、スペーサー材１１０と、外側容器１０１と厚さ１５μｍ～２００μｍの折り畳み可能なシリコーン製血液容器１０２との間の約８０グラムの酸素吸収剤１０３とを備える器具１０を提供するとともに、これを含む。
本開示は、嫌気保存前に、血液から酸素を枯渇させる酸素枯渇器具１０であって、実質的に酸素不透過性である外側容器１０１と、酸素インジケーター２０６と、スペーサー材１１０と、外側容器１０１と、孔サイズが０．２μｍのＰＶＤＦから作製した折り畳み可能な血液容器１０２との間の約８０グラムの酸素吸収剤１０３とを備える器具１０を提供するとともに、これを含む。本開示は、保存用の血液の調製方法であって、酸素枯渇器具１０を用意することと、折り畳み可能な内側の血液容器１０２に血液を流入させることと、酸素枯渇器具１０を最長で３時間振盪することと、酸素飽和度が２０％未満の酸素低減血液を作ることと、その酸素低減血液を血液保存器具２０に移すこととを含む方法を提供する。この方法はさらに、ドナーから採血してから８時間未満に、酸素飽和度が２０％未満の酸素低減血液を作ることを提供する。さらなる実施形態では、振盪は章動している。
本開示は、全血またはその成分からの酸素の低減方法であって、吸収速度が、吸収剤１グラム当たり、１時間当たりに少なくとも１．８６立方センチメートル（ｃｃ・ｇ-1・ｈｒ-1）である吸収剤２０７を含む器具２０に、全血またはその成分を入れることと、血液を充填した器具２０を、少なくとも３ｃｍ並進させることによって少なくとも１秒に１回振盪しながら、最長で４時間、周囲温度でインキュベートすることと、血液を充填した器具２０を４～６℃の保存庫に移すこととを含む方法を提供するとともに、これを含む。さらなる態様では、血液を充填した器具２０は、４～６℃で、最長４２日間保存する。
ほんの一例として、添付の図面を参照しながら、本開示のいくつかの態様を本明細書で説明する。以下では、詳細な図面を具体的に参照しているが、示されている詳細は一例であり、本開示の実施形態を例示的に論じるためのものであることを強調する。この関連で、本開示の態様をいかにして実施できるかは、図面を用いた説明によって、当業者には明らかになる。
並列された２つの区画を有する、本開示による酸素枯渇器具の例示的な実施形態を示す。 並列された２つの区画を有する、本開示による酸素枯渇器具の例示的な実施形態を示す。 並列された２つの区画を有する、本開示による酸素枯渇器具の例示的な実施形態を示す。 並列された３つの区画を有する、本開示による酸素枯渇器具の例示的な実施形態を示す。 並列された３つの区画を有する、本開示による酸素枯渇器具の例示的な実施形態を示す。 本開示による嫌気保存バッグの例示的な実施形態を示す。 本開示による嫌気保存バッグの例示的な実施形態を示す。 本開示に従って、２つの区画を有する血液枯渇器具と、嫌気保存バッグとを有する使い捨ての酸素低減保存システムの例示的な実施形態を示す。 本開示に従って、３つの区画を有する血液枯渇器具と、嫌気保存バッグとを有する使い捨ての酸素低減保存システムの例示的な実施形態を示す。 本開示の方法に従って、例示的な酸素枯渇器具においてｓＯ2が低下したことのグラフである。 本開示による嫌気保存バッグの例示的な実施形態を示す。 本開示による嫌気保存バッグの例示的な実施形態を示す。 本開示に従って、２段階プロセスで、膜１１３と膜１１４を接合する結合層１０５の例示的な実施形態を示す。 本開示に従って、結合材メッシュ１１８と共押し出しされた内側メッシュ１１７を備えるスペーサー１１０であって、膜１１３（１１４）に接合されているスペーサー１１０の例示的な実施形態を示す。 本開示に従って、結合材メッシュ１１８と共押し出しされた内側メッシュ１１７を備えるスペーサー１１０であって、膜１１３（１１４）に接合されているスペーサー１１０の例示的な実施形態を示す。 本開示に従って、膜１１３と膜１１４を接合している結合層１０５を有する嫌気保存バッグの例示的な実施形態を示す。 膜１１３と膜１１４に取り付けられおり、シール１０８をもたらしている結合層１０５を有する嫌気保存バッグであって、結合層１０５が、シール１０８を距離１０９だけ越えて延びている嫌気保存バッグの例示的な実施形態を示す。 本開示による幾何学的特徴部１２１を有する結合層１０５の例示的な実施形態を示す。 本開示による幾何学的特徴部１２１を有する結合層１０５の例示的な実施形態を示す。 本開示による幾何学的特徴部１２１を有するとともに、さらに混合構造１０９を備える結合層１０５の例示的な実施形態を示す。 本開示による幾何学的特徴部１２１を有するとともに、さらに混合構造１０９を備える結合層１０５の例示的な実施形態を示す。 本開示に従って、スペーサー１１０と、結合層１０５と、幾何学的特徴部１２１とを有する折り畳み可能な血液容器の例示的な実施形態を示す。 本開示の方法に従って、例示的な酸素枯渇器具においてｓＯ2が低下したことのグラフである。 本開示の方法に従って、様々な血液体積を有する例示的な折り畳み可能な内側の血液容器１０２においてｓＯ2が低下したことのグラフである。 本開示の方法に従って、例示的な酸素枯渇器具においてｓＯ2が低下したことのグラフである。 本開示の方法に従って、表面積が異なる例示的な酸素枯渇器具においてｓＯ2が低下したことのグラフである。 スペーサー１１０が、本開示による例示的な酸素枯渇器具におけるｓＯ2の低下に及ぼす作用を示すグラフである。
いくつかの図面にわたって、対応する参照符号は、対応する部分を示している。本明細書に示されている例は、本発明のいくつかの実施形態を例示しており、いずれ方法でも、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
現在の技術に鑑みると、保存される血液及び赤血球などの血液成分の質を向上させて、輸血前のそのような血液及び血液成分の保管寿命を延ばして、輸血と関連する罹患率を最小限に抑える必要がある。規制要件を満たすとともに、信頼性を確保するために、赤血球の調製と処理は、限られた期間内に終わらせる必要がある。さらに、酸素低減血液及び酸素低減血液成分の調製プロセスは、損傷（血液の溶血が挙げられるが、これに限らない）を引き起こすものであってはならない。そして、質が向上した血液及び血液成分をもたらすために、既存の抗凝固剤と添加液と互換性のある方法と器具に対するニーズがある。
上記及びその他のニーズに対応するために、本開示は、血液及び血液成分を保存するための器具と方策であって、ドナーから採血を行う段階に、酸素低減血液及び血液成分の調製を開始する器具と方策を含むとともに、これらを提供する。
本開示の少なくとも１つの態様を詳しく説明する前に、本開示が必ずしも、その用途において、下記の説明に示されているか、または実施例によって例示されている詳細に限定されないことを理解されたい。本開示は、他の態様であることも、様々な方法で実施もしくは実行することもできる。
本明細書で使用する場合、「バッグ」という用語は、可撓性材料から作製した折り畳み可能な容器を指し、パウチ、チューブ及びガセットバッグを含む。本明細書で使用する場合、また、本開示に含まれる場合、「バッグ」という用語には、１つ、２つ、３つまたはそれ以上の折り目を有するとともに、１つ、２つ、３つまたはそれ以上の縁がシールまたは接合されている折り畳みバッグが含まれる。バッグは、１つ以上の材料のシートの接合を含め、当該技術分野において知られている様々な技法を用いて作製してよい。材料を接合して、バッグを形成する方法は、当該技術分野において知られている。本開示では、射出成形及びブロー成形によって作製した容器も含むとともに、このような容器を提供する。ブロー成形容器及び射出成形容器の作製方法は、当該技術分野において知られている。好ましいタイプのブロー成形または射出成形容器は、効率的な梱包と輸送のためにサイズを縮小できるとともに、酸素を低減するために血液または血液成分を収容する際に膨張できる可撓性容器である。これらの容器は、完全に膨張するまでは、血液の体積に適合するように設計してもよい。本開示にわたって使用する場合、バッグは、折り畳み可能な容器の形状であり、これらの２つの用語は、本開示にわたって、同義的に使用する。
本明細書で使用する場合、「折り畳み可能な容器」という用語には、液体または流体を収容及び保持できるバッグ、容器、封入袋、外被袋、パウチ、ポケット、入れ物及び他の器具が含まれる。特定の態様では、折り畳み可能な容器は、射出成形またはインサート成形のような従来の手段によって製造してよい。別の態様では、折り畳み可能な容器は、容積を保持できる容器を作製するように、当該技術分野において知られている方法を用いて接合されるポリマー材のシートから作製してよい。このような折り畳み可能な容器は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｗａａｇｅに発行された米国特許第３，９４２，５２９号、Ｒｉｎｆｒｅｔに発行された米国特許第４，１３１，２００号及びＧａｊｅｗｓｋｉらに発行された米国特許第５，３８２，５２６号を参照されたい。ポリマー材を接合して、本開示による折り畳み可能な容器を作製する好適な方法としては、熱溶着、超音波溶着、高周波（ＲＦ）溶着及び溶剤溶着が挙げられる。特定の態様では、多数の接合方法を用いて、本開示による折り畳み可能な容器を作製してよい。本開示による折り畳み可能な容器には、１つ以上のひだ、折り目、ダイヤフラム、気泡及びガセットを有する封入袋が含まれる。折り畳み可能な容器の作製方法は、当該技術分野において知られている。例えば、Ｇｒｏｂに発行された米国特許第３，３６１，０４１号、Ｍａｒｔｅｎｓｓｏｎに発行された米国特許第４，７３１，９７８号、Ｒｉｃｈｔｅｒらに発行された米国特許第４，９９８，９９０号及びＦｅｒｒｅｌｌに発行された米国特許第４，２６２，５８１号を参照されたい。また、本開示においては、可撓性部分と非可撓性部分の両方が組み合わされた容器であって、その可撓性部分によって、例えば、ひだ、折り目またはガセット及びパッケージ形状における他の類似の幾何学的特徴を通じて、容積の拡大が可能になり、その一方で、非可撓性部分が、剛性と幾何学的定義を容器にもたらすことができる容器を含むとともに、これを提供する。可撓性部分と非可撓性部分の両方を有する折り畳み可能な容器を作製するための方法と設計は、Ｒａｎｄａｌｌによって米国特許第６，１６４，８２１号に、また、ＬａＦｌｅｕｒによって米国特許第５，３２８，２６８号に記載されているように、当該技術分野において知られている。
本明細書で使用する場合、「約」（ａｂｏｕｔ）という用語は、±１０％を指す。
「備える」（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）、「備える」（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）、「含む」（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）、「含む」（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、「有する」（ｈａｖｉｎｇ）及びこれらの同源語は、「～が挙げられるが、これらに限らない」を意味する。
「～からなる」（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）という用語は、「～を含むとともに、～に限定される」（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ａｎｄ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）を意味する。
「～から本質的になる」（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｓｉａｌｌｙ ｏｆ）という用語は、その組成物、方法または構造が、追加の成分、工程及び／または部分を含んでよいが、ただし、その追加の成分、工程及び／または部分によって、特許請求されている組成物、方法または構造の基本的かつ新規の特徴に重大な変更が加わらない場合に限ることを意味する。
本明細書で使用する場合、文脈によって明らかに別段に示されない限り、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」には、複数の言及物が含まれる。例えば、「化合物」または「少なくとも１つの化合物」という用語には、その混合物も含め、複数の化合物が含まれてよい。
本願全体にわたって、本開示の様々な実施形態が、範囲の形式で示されていることがある。範囲の形式での記載は、便宜上かつ簡潔化のために過ぎず、本開示の範囲を厳格に制限するものとして解釈すべきでないことを理解すべきである。したがって、範囲の記載には、具体的に開示されているすべての考え得る小範囲と、その範囲内の個々の数値が含まれるとみなすべきである。例えば、「１～６」などの範囲の記載には、「１～３」、「１～４」、「１～５」、「２～４」、「２～６」、「３～６」などの具体的に開示されている小範囲と、その範囲内の個々の数字、例えば、１、２、３、４、５及び６が含まれるとみなすべきである。これは、範囲の広さにかかわらず適用される。
数値範囲が本明細書に示されているときには必ず、示されている範囲内の、言及されているすべての数字（分数または整数）が含まれるように意図されている。示されている第１の数字と、示されている第２の数字「の範囲の／との間の範囲である」と、示されている第１の数字から、示されている第２の数字「までの」「範囲の／範囲である」という語句は、本明細書では同義的に使用し、示されている第１の数字と、示されている第２の数字と、それらの数字の間のすべての分数と数字を含むことを意味する。
本明細書で使用する場合、「方法」という用語は、所定のタスクを実現するための方式、手段、技法及び手順を指し、化学、薬理学、生物学、生化学及び医学分野の専門家に知られているか、または化学、薬理学、生物学、生化学及び医学分野の専門家が、既知の方式、手段、技法及び手順から容易に考案するかのいずれかである方式、手段、技法及び手順が挙げられるが、これらに限らない。
本開示は、血液から酸素を枯渇させる酸素枯渇器具１０であって、実質的に酸素不透過性である外側容器１０１と、酸素透過性である折り畳み可能な内側の血液容器１０２と、外側容器１０１内に置かれた酸素吸収剤１０３とを備える器具１０を提供するとともに、これを含む。
本開示は、採血・酸素枯渇器具１０となるように構成されている酸素枯渇器具１０も提供するとともに、これを含む。採血・酸素枯渇器具１０が、採血プロセス中に全血の凝固を防ぐための抗凝固剤をさらに含むという点で、血中酸素を採取及び低減するように構成されている酸素枯渇器具と、本明細書にわたり説明されているような酸素枯渇器具１０は異なる。特定の態様では、採血・酸素枯渇器具１０の抗凝固液は、採血・酸素枯渇器具１０の中に設けられている。したがって、含まれる抗凝固液も、酸素が枯渇された抗凝固液である。代替形態では、抗凝固液は、別個に、酸素が枯渇された溶液または酸素を有する溶液のいずれかとして含まれていてもよい。採血・酸素枯渇器具１０は、ドナーから採取した全血とともに使用するように意図されている。本開示にわたって使用する場合、酸素枯渇器具１０は、採血・酸素枯渇器具１０を含むとともに、これを提供する。これらの２つの用語は、同義的に使用できるとともに、同義的に使用されている。
本明細書で使用する場合、外側容器は、実質的に酸素不透過性であるとともに、任意で二酸化炭素不透過性である材料から作製されている。特定の態様では、外側容器１０１は、可撓性フィルム材料から作製されている。別の態様では、外側容器１０１は、堅いかまたは非可撓性のフィルム材料から作製されている。
本開示は、実質的に酸素不透過性である外側容器１０１を提供するとともに、これを含む。本明細書で使用する場合、実質的に酸素不透過性である外側容器１０１は、その容器内の酸素を３カ月にわたって１０ｃｃ以下とするほど、より好ましくは、６カ月にわたって酸素を５ｃｃ以下とするほど十分に酸素不透過性である。本明細書で使用する場合、実質的に酸素不透過性である（ＳＩＯ）という用語は、そのバリアの一方の側から他方の側への酸素の移動に対するバリアであって、酸素分圧の有意な上昇を防ぐのに十分なバリアとなる材料及び組成物を指す。
完全な不透過性をもたらす材料はほとんどなく、不透過性の高い材料でも、外側容器１０１を接合し、溶着し、折り畳み、及び別段の形で組み立てる際に、損なわれることがあるのは注目に値する。下で論じるように、酸素枯渇器具１０は、チューブ３０１と、外側容器１０１（または下記の外側容器２０１）への接合部３０２とを備える１つ以上の注入口／排出口３０をさらに備えてよい。また、外側容器１０１は、折り畳み可能な内側の血液容器１０２の容積の変化に対応するように設計されていなければならない。したがって、不透過性バリアの完全性を確保するために、特に注意を払って、特殊な設計要素と製造方法を組み込む。
本開示は、実質的に酸素不透過性であり、酸素透過性が１日に１平方メートル当たり約１．０ｃｃ未満である外側容器１０１も提供するとともに、これを含む。特定の態様では、本開示の外側容器及び他の要素の作製に用いるのに適するフィルムは、約０．１４０バーラー未満のバーラー値によって特徴付けられる材料である。
外側容器１０１を作製するための材料と方法は、当該技術分野において知られている。例えば、Ｇａｗｒｙｌらに発行された米国特許第７，０４１，８００号、Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎらに発行された米国特許第６，００７，５２９号及びＭｃＤｏｒｍａｎによる米国特許出願公開第２０１３／０３２７６７７号を参照し、これらはそれぞれ、参照により、その全体が本明細書に援用される。不透過性材料は、当該技術分野において日常的に使用されており、いずれかの好適な材料を用いることができる。成形ポリマーの場合には、通常、添加剤を加えて、酸素（及びＣＯ2）バリア特性を高める。例えば、Ｓａｔｏらに発行された米国特許第４，８３７，０４７号を参照されたい。例えば、Ｓｍｉｔｈらに発行された米国特許第７，４３１，９９５号には、酸素及び二酸化炭素を通さないエチレンビニルアルコールコポリマーと変性エチレンビニルアセテートコポリマーの層で構成された酸素及び二酸化炭素不透過性容器が記載されている。別の態様では、外側容器１０１は、酸素及び二酸化炭素不透過性である。
特定の態様では、実質的に酸素不透過性であるフィルムは、ラミネートフィルムであってよい。一態様では、実質的に酸素不透過性であるラミネートフィルムは、ラミネート箔フィルムである。フィルム材料は、ポリマー、箔材、または箔とポリマーとを組み合わせた多層構築材とすることができる。一態様では、ラミネートフィルムは、アルミニウムをラミネートしたポリエステル膜であってよい。実質的に酸素不透過性である好適なアルミニウムラミネートフィルム（ラミネート箔としても知られている）の例は、当該技術分野において知られている。例えば、Ｓｕｇｉｓａｗａに対する米国特許第４，７９８，７２８号には、ナイロン、ポリエチレン、ポリエステル、ポリプロピレン及び塩化ビニリデンのアルミニウムラミネート箔が開示されている。他のラミネートフィルムは、当該技術分野において知られている。例えば、Ｃｈｏｗらに対する米国特許第７，７１３，６１４号には、実質的に酸素不透過性であるエチレン－ビニルアルコールコポリマー（ＥＶＯＨ）樹脂を含む多層容器が開示されている。一態様では、外側容器１０１は、ヒートシールによって３つまたは４つの縁をシールすることによって構築されたバリアバッグであってよい。そのバッグは、Ｏ2及びＣＯ2バリア特性を高める材料を含む多層構築材で構築されている。そのバッグは、Ｏ2及びＣＯ2バリア特性を高める材料を含む多層構築材で構築されている。このような材料としては、酸素透過速度が０．０１ｃｃ／１００平方インチ／２４時間のＲｏｌｌｐｒｉｎｔ Ｃｌｅａｒｆｏｉｌ（登録商標）Ｖ２フィルム、酸素透過速度が０．００４ｃｃ／１００平方インチ／２４時間のＲｏｌｌｐｒｉｎｔ Ｃｌｅａｒｆｏｉｌ（登録商標）Ｘフィルム、酸素透過速度が０．０００８ｃｃ／１００平方インチ／２４時間のＣｌｅａｒｆｏｉｌ（登録商標）Ｚフィルム（イリノイ州アディソンのＲｏｌｌｐｒｉｎｔ Ｐａｃｋａｇｉｎｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）が挙げられる。Ｒｅｎｏｌｉｔ Ｓｏｌｍｅｄ Ｗｒａｐｆｌｅｘ（登録商標）のフィルム（カリフォルニア州コマース市のＡｍｅｒｉｃａｎ Ｒｅｎｏｌｉｔ Ｃｏｒｐ．）のように、他のメーカーも、同様の酸素透過速度の同様の製品を製造している。実質的に酸素不透過性である好適なアルミニウムラミネートフィルム（ラミネート箔としても知られている）の例は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｐａｃｋａｇｉｎｇ Ｃｏｒｐ．（テキサス州キャロルトン）から入手可能である。
ＳＩＯ材の作製に適用可能な別のアプローチとしては、酸化グラフェンラミネート体をヨウ化水素酸及びアスコルビン酸でゆるやかに化学的に還元することによって作られる多層グラファイトフィルムが挙げられる。Ｓｕ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｍｐｅｒｍｅａｂｌｅ ｂａｒｒｉｅｒ ｆｉｌｍｓ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｃｏａｔｉｎｇｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｒｅｄｕｃｅｄ ｇｒａｐｈｅｎｅ ｏｘｉｄｅ，”Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ５，Ａｒｔｉｃｌｅ ｎｕｍｂｅｒ：４８４３（２０１４）を参照し、この文献は、参照により、その全体が本明細書に援用される。酸素バリア特性を高めるナノ粒子も、当該技術分野において知られており、例えば、Ｔｅｒａ－Ｂａｒｒｉｅｒ（シンガポールのＴｈｅ ＡｒｉｅｓのＴｅｒａ－Ｂａｒｒｉｅｒ Ｆｉｌｍｓ Ｐｔｅ，Ｌｔｄ）によって供給されているとともに、Ｒｉｃｋ Ｌｉｎｇｌｅによって、２０１４年８月１２日のＰａｃｋａｇｉｎｇ Ｄｉｇｅｓｔ Ｍａｇａｚｉｎｅに記載されている多層バリアスタックフィルムである。
本開示による態様では、外側容器１０１は、気体不透過性プラスチックから作製してよい。一実施形態では、気体不透過性プラスチックは、ラミネート体であってよい。特定の実施形態では、ラミネート体は、透明バリアフィルム、例えば、ナイロンポリマーであってよい。実施形態では、ラミネート体は、ポリエステルフィルムであってよい。一実施形態では、ラミネート体は、Ｍｙｌａｒ（登録商標）であってよい。特定の実施形態では、ラミネート体は、金属化フィルムであってよい。一実施形態では、金属化フィルムは、アルミニウムでコーティングされていてよい。別の実施形態では、このコーティングは、酸化アルミニウムであってよい。別の実施形態では、コーティングは、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）の層の間にラミネートされたエチレンビニルアルコールコポリマー（ＥＶＯＨ）であってよい。
本開示の外側容器１０１は、プラスチックを含む気体不透過性材料または他の丈夫で軽量な材料から作製した１つ以上の部分で形成されていてよい。いくつかの実施形態では、封入袋は、２つ以上の材料で形成されていてよい。一実施形態では、外側容器１０１は、気体不透過性材料でコーティングされている材料で形成して、気体不透過性封入袋を作製してよい。一実施形態では、堅いかまたは可撓性の外側容器１０１を、射出成形できるプラスチックから作製してよい。本開示による実施形態では、このプラスチックは、ポリスチレン、ポリ塩化ビニルまたはナイロンから選択してよい。一実施形態では、外側容器１０１の材料は、ポリエステル（ＰＥＳ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレン（ＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリスチレン（ＰＳ）、ハイインパクトポリスチレン（ＨＩＰＳ）、ポリアミド（ＰＡ）（例えばナイロン）、アクリロニトリルブタジエンスチレン（ＡＢＳ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリカーボネート／アクリロニトリルブタジエンスチレン（ＰＣ／ＡＢＳ）、ポリウレタン（ＰＵ）、メラミンホルムアルデヒド（ＭＦ）、プラスターチ材、フェノール類（ＰＦ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリエーテルイミド（ＰＥＩ）（Ｕｌｔｅｍ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、尿素－ホルムアルデヒド及びエチレンビニルアルコールコポリマー（ＥＶＯＨ）からなる群から選択してよい。特定の実施形態では、外側容器１０１は、ポリエチレンであってよい。いくつかの実施形態では、ポリエチレン製外側容器１０１は、合わせて溶着した１つ以上のポリエチレン構成要素を含んでよい。特定の態様では、外側容器は、ポリエチレン製の外層と、ポリエステル製の内層と、この内層と外層との間に配置された酸化アルミニウム製バリア層、例えば、酸素透過速度が０．０００８ｃｃ／１００平方インチ／２４時間のＣｌｅａｒｆｏｉｌ（登録商標）Ｚフィルム（イリノイ州アディソンのＲｏｌｌｐｒｉｎｔ Ｐａｃｋａｇｉｎｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）とを有する多層フィルムで構成されている。
本開示は、外側容器１０１をフィルムから作製することと、折り畳み可能な内側の血液容器１０２を膜から作製することを提供するとともに、これを含む。本明細書で使用する場合、膜とは概して、折り畳み可能な内側の血液容器１０２を作製するのに用いる材料を指し、フィルムは、外側容器１０１を作製するのに用いる材料を指す。フィルムを実質的に不透過性とみなすように別段に示されていない限りは、明確にするために、特定の材料をメーカーが「膜」と称すことがある、または特定の材料が「膜」として一般に知られる場合があることが分かる。膜は、１つ以上の物質をそのシートの一方の側から、そのシートのもう一方の側まで通すことを可能にするシートの形状の１つ以上の材料層を含む。本明細書で使用する場合、膜は、酸素枯渇器具１０、採血キットの構成要素を合わせて連結するか、または採血器具、添加液バッグ、白血球低減フィルター及び嫌気保存バッグの要素を連結するのに適するチューブとして作製してもよい。本明細書にわたって使用する場合、用途に応じて、本開示の膜をシートまたはチューブとして形成してよいことが分かる。また、上に示したように、外側容器１０１を作製するためのフィルムは、実質的に酸素不透過性である一方で、折り畳み可能な内側の血液容器１０２は、酸素透過性である。本明細書で使用する場合、フィルムは、酸素枯渇器具１０、採血キットの構成要素を連結するか、または採血器具、添加液バッグ、白血球低減フィルター及び嫌気保存バッグの要素を連結するのに適するチューブとして作製してもよい。本明細書で使用する場合、外側容器１０１は、［００１７２］段落目［訳者注：ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２１７９４では４５頁２７行目から４６頁１０行目にあり、本明細書では、［０１５７］に該当］及び［００１７５］段落目［訳者注：ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２１７９４では４６頁２４行目から４７頁３行目にあり、本明細書では［０１６０］に該当］にさらに説明されているような１０２のすべての実施形態を含む。
本明細書で使用する場合、折り畳み可能な内側の血液容器１０２は、酸素透過性である。特定の態様では、折り畳み可能な内側の血液容器１０２は、酸素透過性かつ二酸化炭素透過性である。別の態様では、折り畳み可能な内側の血液容器１０２は、酸素不透過性であり、二酸化炭素透過性である。
本開示は、ヒートシール法、ブロー成形法及び射出成形法を用いて、外側容器１０１を作製することを提供するとともに、これを含む。ヒートシール、ブロー成形及び射出成形を用いて外側容器１０１を作製するのに適する材料としては、ＰＥＴ、標準的及び多層、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリカーボネート、ＡＢＳ及び当業者に知られている他のポリマーが挙げられる。ブロー成形及び射出成形した外側容器１０１、例えば、ポリプロピレン（ＰＰ）の２つの層の間に配置されたエチルビニルアルコール（ＥＶＯＨ）またはエチルビニルアセテート（ＥＶＡ）のバリア層で構成されているとともに、Ｋｏｒｔｅｃ（マサチューセッツ州ローリーのＫｏｒｔｅｃ，Ｉｎｃ．）によって供給されている多層構造体を作製する方法は、当該技術分野において知られており、また、Ｓｌａｔに発行された米国特許第５，９０６，２８５号に記載されている。成形前、またはポリマーの配合中もしくは硬化中に、酸素バリア特性とＣＯ2バリア特性を強化する添加剤が、当該技術分野において知られている。一例は、多層ＰＥＴをもたらす、多層ポリマーの共射出である。このようなバリア樹脂は典型的には、プリフォーム段階で、両側にＰＥＴを有する内層として組み込まれ、これにより、ＰＥＴが、液体接触層と外層になる。下に示されているように、ブロー成形または射出成形した好適な外側容器１０１は、酸素不透過性である。特定の態様では、ヒートシール、ブロー成形または射出成形した好適な外側容器１０１は、実質的に、酸素不透過性及び二酸化炭素不透過性の両方である。
本開示は、透過性の膜または実質的に不透過性のフィルムのいずれかを作製するための２種類の材料を提供するとともに、これを含む。一態様では、本開示による透過性の膜は、その材料に物質、具体的には、必ずしもこれに限らないが、酸素を通す。特定の態様では、膜は、酸素と二酸化炭素を通す一方で、水、タンパク質、塩（例えば血漿成分）ならびに細胞（例えば、赤血球、白血球及び血小板）を通さないように選択する。材料を通る速度は、粒径、物質の相（液体対気体）、親水性、疎水性または溶解性を含む１つ以上の特性に左右される。材料を通る速度または流束は、膜の一方の側ともう一方の側との圧力差（もしくは分圧）、温度差または濃度差などの駆動力の有無にも左右される。膜の流束は、膜透過流束として知られている。膜を通る物質の膜透過流束は、膜の厚さに反比例する。
膜透過流束は、気体に関しては、単位面積当たり、単位時間当たりに膜を通って流れる体積として定義する。用いるＳＩ単位は、ｍ3／ｍ2・ｓである。気体及び蒸気に関しては、この体積は、圧力と温度に強く依存する。したがって、気体の透過流束は、０℃及び１気圧（１．００１３バール）（例えば２７３°Ｋ及び７６０トール）として定義されている標準の温度と圧力（ＳＴＰ）の観点で求める場合が多い。上述のように、通過速度は、駆動力または膜の両側における差に依存し、この依存は、透過係数Ｐ、すなわち、簡潔には透過性に組み込まれている。
透過性（Ｐ）は、単位駆動力当たり、単位膜厚当たりの透過流束として定義されている。透過係数ＰのＳＩ単位は、表１に示されている。本開示におけるように、気体の分離に関する一般的な単位はバーラーであり、この単位も、表１に示されている。気体ｃｍ3（ＳＴＰ）／ｃｍ2ｓという用語は、０℃及び１気圧という標準条件の観点における拡散種の膜間体積流束を指し、ｃｍという用語は、膜厚を指し、ｃｍ－Ｈｇは、拡散種の膜間分圧駆動力を指す。透過性は、実験によって割り出さなければならない。
表１：透過性単位
Figure 0006997622000001
本開示による方法と器具に適する膜としては、緻密膜、多孔質膜、非対称膜及び複合膜が挙げられる。特定の態様では、好適な膜は、多層膜であってよい。別の態様では、好適な膜は、無機材から作製される。緻密膜は、孔またはボイドのない固体材料から作製した膜である。物質は、溶解と拡散のプロセスによって、緻密膜を透過する。緻密膜の例としては、シリコーン膜（ポリジメチルシロキサン、すなわちＰＤＭＳ）が挙げられる。本開示では、特定のサイズ範囲の孔を有する多孔質膜であって、サイズ排除に基づいて分離を行う多孔質膜も含むとともに、これを提供する。本開示に従って用いるのに適する多孔質膜の例としては、ＰＶＤＦ膜及びポリスルホン膜が挙げられる。
本開示は、多くの場合はラミネート体として、２つ以上の材料で作られた複合膜であって、緻密な材料が多孔質支持層に取り付けられている複合膜を含むとともに、これを提供する。本開示に従って用いるのに適する複合膜の例は、孔サイズが１．０μｍまたは０．２２μｍであるＥＭＤ ＭｉｌｌｉｐｏｒｅのＧＶＨＰ疎水性ＰＶＤＦである。
表２：フルオロポリマーの透過性（厚さ１００μｍ、２３℃）
Figure 0006997622000002
本開示は、主に酸素透過性によって特徴付けられる膜１１３から作製した折り畳み可能な内側の血液容器１０２を提供するとともに、これを含む。別段の定めのない限り、「実質的に不透過性の膜」とは、実質的に酸素不透過性である膜を指す。しかしながら、特定の器具及び方法においては、膜は、二酸化炭素透過性または不透過性によってさらに特徴付けられることもある。特定の用途では、膜材は、実質的に酸素不透過性であり、血液、血液成分または多数の構成要素で構成された採血キットへの酸素の侵入に対するバリアとなる。このような実質的に不透過性の膜は概して、本開示の外側容器を作製するのに使用する。好適な実質的に不透過性の膜は、器具及びキットの連結構成要素用のチューブを作製するのにも用いてよい。実質的に不透過性の膜は、単層を含んでも、または２つ以上の層を有するラミネートシートもしくはチューブであってもよい。
本開示は、実質的に酸素透過性である膜１１３も提供するとともに、これを含む。実質的に酸素透過性である膜１１３は、本開示においては、折り畳み可能な内側の血液容器１０２の作製に用いる。特定の態様では、酸素透過性である膜１１３は、患者に輸血する血液と長期間接触するものとして認可されているとともに、それに適する生体適合性膜でもある。実質的に不透過性の膜と同様、実質的に透過性の膜１１３は、単層を含んでも、または２つ以上の層を有するラミネート構造体を含んでもよい。
一態様では、折り畳み可能な血液容器１０２の作製には、酸素透過性が約２．５×１０-9ｃｍ3Ｏ2（ＳＴＰ）／（（ｃｍ2ｓ）＊（ｃｍＨｇｃｍ-1））を超える酸素透過性膜１１３を使用する。別の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２の作製には、酸素透過性が約５．０×１０-9ｃｍ3Ｏ2（ＳＴＰ）／（（ｃｍ2ｓ）＊（ｃｍＨｇｃｍ-1））を超える酸素透過性膜１１３を使用する。さらに別の態様では、酸素透過性膜１１３の酸素透過性は、約１．０×１０-8ｃｍ3Ｏ2（ＳＴＰ）／（（ｃｍ2ｓ）＊（ｃｍＨｇｃｍ-1））を超える。特定の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２の作製で用いるのに適する酸素透過性膜１１３は、バーラー値が約２５を超えることによって特徴付けられる。別の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２の作製で用いるのに適する酸素透過性膜１１３は、バーラー値が約５０を超えることによって特徴付けられる。特定の別の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２の作製で用いるのに適する酸素透過性膜１１３は、バーラー値が約１００を超えることによって特徴付けられる。
一態様では、実質的に酸素透過性である膜１１３は、非多孔質材料から作製した緻密膜とすることができる。高酸素透過速度を得ることができる好適な材料の例としては、シリコーン、ポリオレフィン、エポキシ及びポリエステルが挙げられる。別の態様では、実質的に酸素透過性である膜は、有機ポリマーから作製した多孔質膜とすることができる。実質的に酸素透過性である膜１１３は、疎水化されたＰＶＤＦ、ナイロン、セルロースエステル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、疎水化されたポリプロピレン及びポリアクリロニトリルからなる群から選択した材料から作製してもよい。
本開示は、材料を選択することによってのみならず、厚みを選択及び制御することによっても、実質的に酸素透過性である膜１１３を作製することを提供するとともに、これを含む。上で示したように、透過性は、膜の厚みに比例する。したがって、透過性の向上は、膜の厚みを薄くすることによって実現できる。特定の態様では、最小厚は、穿刺及び引裂に対する強度及び耐性によって定める。
本開示は、実質的に酸素透過性である膜１１３であって、ブロー成形法と射出成形法を用いて作製する膜１１３も提供するとともに、これを含む。ブロー成形と射出成形を用いて、折り畳み可能な内側の血液容器１０２を作製するための好適な材料としては、５０デュロメーターのＢｌｕｅｓｔａｒ４３５０、Ｓｉｌｂｉｏｎｅグレードの液体シリコーンゴム及びＳｈｉｎ－Ｅｔｓｕ ＫＥＧ－２０００－４０Ａ／Ｂ液体シリコーンのようなシリコーン材が挙げられる。シリコーンデュロメーターの選択は、折り畳み性と透過性について注意深く選択してから、壁厚を十分に制御する。材料が薄いほど、透過性が高くなる。ブロー成形及び射出成形した折り畳み可能な血液容器１０２の作製方法は、例えば、Ｏｋｕｄａｉｒａらに発行された米国特許第４，３９８，６４２号、Ｓａｔｏらに発行された米国特許第７，６６６，４８６号、Ｓａｎｏらに発行された米国特許第８，８６４，７３５号及びＯｄａらによる米国特許出願公開第２０１２／０１４６２６６号で、当該技術分野において知られている。一態様では、ブロー成形した折り畳み可能な血液容器１０２は、折り畳み可能な水容器の製造に用いるＬＤＰＥを用いて作製することができる。下に定められているように、ブロー成形または射出成形した好適な折り畳み可能な血液容器１０２の酸素透過性は、少なくとも約２５バーラーである。
本開示による態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、ヒートシール、熱かしめ及び接着剤接合などの様々なシール法によって、微多孔質膜１１３から製造できる。本開示による一態様では、継ぎ目に適切な位置でＰＶＣ注入チューブ部分を設けた状態で、Ｌｏｃｔｉｔｅ４０１１などの接着剤を、Ｌｏｃｔｉｔｅ７７０などの接着剤用プライマーとともに用いて、一対のＰＶＤＦ微多孔質膜を周縁で接合する。本開示による別の態様では、折り畳み可能な血液容器は、流体連通性をもたらすために多層チューブ部分を継ぎ目に封入した状態で、一対の膜の４つの縁を合わせてヒートシールすることによって、一対の微多孔質膜から製造できる。
本開示は、２種類以上の膜１１３から作製する折り畳み可能な血液容器１０２を提供するとともに、これを含む。一態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、容器を作製するために好適に接合されている第１の膜１１３と第２の膜１１４を備える。本明細書で使用する場合、膜１１４は概して、膜１１３と同一である膜を指す。すなわち、折り畳み可能な血液容器１０２は概して、接合した２つの膜１１３で作られている。本開示は、異なる材料を含む膜１１３と膜１１４から作製されている折り畳み可能な血液容器１０２を提供するとともに、これを含む。図１Ｃに示されているように、折り畳み可能な血液容器１０２は、膜１１３と膜１１４で作製されているように示されている。別段の定めのない限り、膜１１３と膜１１４は、入れ替えてもよいことが分かる。別の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、透過性が第１の膜１１３の透過性の約３０％未満である第２の膜１１４と組み合わされている膜１１３を備える。特定の態様では、第２の膜１１４は、それ自体で十分な脱酸素化を行うために、比較的不透過性であるかまたは透過性の低い膜を含むが、好適な膜１１３と組み合わせることができる。特定の態様では、第２の膜１１４は、比較的不透過性である。さらなる態様では、第２の膜１１４は、混合を促すための隆起、バッフルまたはその他の構造が組み込まれている成形膜を含む。一態様では、第２の膜１１４は、酸素透過性膜１１３に接合された堅い構造を含んでよい。本開示による態様では、第２の膜１１４は、膜１１３にヒートシールされている。
特定の態様では、折り畳み可能な内側の血液容器１０２は、血液接触区域の内側または外側に配置されたフローバッフルであって、振盪すると、折り畳み可能な血液容器１０２内の乱流を増大させるフローバッフルを備える。一態様では、バッフルは、互いから１～２インチの距離で配置されており、折り畳み可能な内側の血液容器１０２の面積の１０～４５％を占める。
本開示は、実質的に酸素透過性であるとともに、ポリビニリデンフルオライドまたはポリビニリデンジフルオライド（ＰＶＤＦ）から作製した微多孔質膜である折り畳み可能な血液容器１０２を提供するとともに、これを含む。特定の態様では、このＰＶＤＦ膜は、実質的に酸素透過性である疎水性微多孔質膜である。
本開示による態様では、この微多孔質ＰＶＤＦ膜は、０．０１μｍ～２．０μｍの範囲の孔を含む。別の態様では、微多孔質ＰＶＤＦ膜１１３は、０．０１μｍ～１．０μｍの範囲の孔を含む。いくつかの態様では、微多孔質ＰＶＤＦ膜１１３の孔サイズは、直径０．０３μｍ～１．０μｍである。別の態様では、微多孔質ＰＶＤＦ膜１１３の孔サイズは、直径０．０３μｍ～０．４５μｍである。
本開示による態様では、折り畳み可能な血液容器１０２を作製するのに用いるＰＶＤＦ膜１１３のボイド率は、２０～８０％である。別の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２を作製するのに用いるＰＶＤＦ膜１１３のボイド率は、３５～５０％である。
特定の態様では、約１．０μｍを超える微細孔を有するＰＶＤＦ膜の透過性では、流体をその膜に通す場合があり、流体を封じ込める力と、酸素透過性及び二酸化炭素透過性の両方が損なわれる。大きい孔サイズにおけるこの透過性に対処するために、接触角が１５０°を超えるいわゆる「超疎水性」膜を採用できる。本明細書で使用する場合、また、当該技術分野において知られているように、接触角は、固体表面の濡れ性を定量化するものであり、ヤングの式によって理論的に説明される。本開示による特定の態様では、材料の表面張力がより低く、上記の範囲でさえ流体が孔から滲出するため、非疎水性のＰＶＤＦ材の使用は推奨されない。
本開示による特定の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、孔サイズが直径０．１～０．８μｍのＰＶＤＦ透過性膜１１３から作製されている。別の態様では、多孔質ＰＶＤＦ膜の微細孔は、直径０．２２～０．８μｍであってよい。一態様では、多孔質ＰＶＤＦ膜の微細孔は、０．２～１．０μｍである。別の態様では、多孔質ＰＶＤＦ膜の微細孔は、０．１μｍ超、１．０μｍ未満であってよい。さらなる態様では、多孔質ＰＶＤＦ膜の微細孔は、約０．０５～約１．０μｍの範囲である。いくつかの態様では、多孔質ＰＶＤＦ膜の微細孔は、０．３または０．４μｍ超である。別の態様では、多孔質ＰＶＤＦ膜の微細孔は、０．５または０．６μｍ超である。
本開示による態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが１．０μｍ未満のＰＶＤＦ膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。本開示による別の態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．８μｍ未満のＰＶＤＦ膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。本開示による特定の態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．６５μｍ未満のＰＶＤＦ膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。本開示による別の態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．４５μｍ未満のＰＶＤＦ膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。
本開示による態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．１μｍのＰＶＤＦ膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。別の態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．２２μｍのＰＶＤＦ膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。別の態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．２０μｍのＰＶＤＦ膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。本開示によるさらなる態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．４５μｍのＰＶＤＦ膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。さらなる態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．６５μｍのＰＶＤＦ膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。本開示による別の態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．８μｍのＰＶＤＦ膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。
本開示による態様では、ＰＶＤＦ膜は、２５０μｍ未満の厚さであってよい。特定の態様では、この膜は、１０μｍを超える厚さである。いくつかの態様では、ＰＶＤＦ膜は、１０～２５０μｍの厚さであってよい。別の態様では、ＰＶＤＦ膜は、１０～１２５μｍの厚さまたは２５～１５０μｍの厚さであってよい。一態様では、ＰＶＤＦ膜は、５０～１２５μｍの厚さ、７５～１２５μｍの厚さ、５０～１５０μｍの厚さ、７５～１５０μｍの厚さ、１００～１２５μｍの厚さ、１５０～２５０μｍの厚さまたは２５～１５０μｍの厚さであってよい。一態様では、折り畳み可能な内側の血液容器１０２の膜１１３は、約２０μｍの厚さである。別の態様では、折り畳み可能な内側の血液容器１０２の膜１１３は、約３０μｍの厚さである。さらに別の態様では、折り畳み可能な内側の血液容器１０２の膜１１３は、約５０μｍの厚さである。さらなる態様では、折り畳み可能な内側の血液容器１０２の膜１１３は、約７６μｍの厚さである。一態様では、折り畳み可能な内側の血液容器１０２の膜１１３は、約１２０μｍの厚さである。
本開示による特定の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、１００～１２５μｍの厚さのＰＶＤＦ透過性膜１１３から作製されている。本開示による特定の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、孔サイズが直径０．１μｍ～０．８μｍであるとともに、１００～１２５μｍの厚さであるＰＶＤＦ透過性膜１１３から作製されている。本開示による特定の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、孔サイズが直径０．１μｍ～０．８μｍであるとともに、５０～１５０μｍの厚さであるＰＶＤＦ透過性膜１１３から作製されている。
本開示に従って酸素透過性である折り畳み可能な内側の血液容器の作製に適するＰＶＤＦ膜の例としては、ＶＶＳＰ（１１５μｍの厚さ／０．１μｍの孔）、ＧＶＳＰ（１１５μｍの厚さ／０．２２μｍの孔）、ＨＶＳＰ（１１５μｍの厚さ／０．４５μｍの孔）、ＤＶＳＰ（１１５μｍの厚さ／０．６５μｍの孔）、ＢＶＳＰ（１１５μｍの厚さ／１．０μｍの孔）、ＶＶＨＰ（１０７μｍの厚さ／０．１μｍの孔）、ＧＶＨＰ（１２５μｍの厚さ／０．２２μｍの孔）、ＨＶＨＰ（１１５μｍの厚さ／０．４５μｍの孔）またはＤＶＨＰ（１１５μｍの厚さ／０．６５μｍの孔）が挙げられる。
好適なＰＶＤＦ膜としては、市販の膜が挙げられる。ＰＶＤＦ膜の非限定例は、マサチューセッツ州ベッドフォードのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能である。一態様では、ＰＶＤＦ膜は、マサチューセッツ州ベッドフォードのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから得てよい。このようなＰＶＤＦ膜の例は、ＶＶＳＰ、ＧＶＳＰ、ＨＶＳＰ、ＤＶＳＰ、ＢＶＳＰ、ＶＶＨＰ、ＧＶＨＰ、ＨＶＨＰまたはＤＶＨＰである。
本開示は、実質的に酸素透過性であるとともに、ポリスルホンから作製した微多孔質膜である折り畳み可能な血液容器１０２を提供するとともに、これを含む。特定の態様では、このポリスルホン膜は、実質的に酸素透過性である疎水性微多孔質膜である。
本開示による態様では、微多孔質ポリスルホン膜は、０．０１μｍ～２．０μｍの範囲の孔を備える。別の態様では、微多孔質ポリスルホン膜１１３は、０．０１μｍ～１．０μｍの範囲の孔を備える。いくつかの態様では、微多孔質ポリスルホン膜１１３の孔サイズは、直径０．０３μｍ～１．０μｍである。別の態様では、微多孔質ポリスルホン膜１１３の孔サイズは、直径０．０３μｍ～０．４５μｍである。
本開示による態様では、折り畳み可能な血液容器１０２を作製するのに用いるポリスルホン膜１１３のボイド率は、２０～８０％である。別の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２を作製するのに用いるポリスルホン膜１１３のボイド率は、３５～５０％である。
特定の態様では、微細孔が約０．２μｍを超える透過性ポリスルホン膜は、流体をその膜に通す場合があり、流体を封じ込める力と、酸素透過性及び二酸化炭素透過性の両方が損なわれる。大きい孔サイズにおけるこの透過性に対処するために、接触角が１５０°を超えるいわゆる「超疎水性」膜を採用できる。本明細書で使用する場合、また、当該技術分野において知られているように、接触角は、固体表面の濡れ性を定量化するものであり、ヤングの式によって理論的に説明される。本開示による特定の態様では、材料の表面張力がより低く、上記の範囲でさえ流体が孔から滲出するため、非疎水性ポリスルホン材の使用は推奨されない。
本開示による特定の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、孔サイズが直径０．３μｍ～０．８μｍである透過性ポリスルホン膜１１３から作製されている。別の態様では、多孔質ポリスルホン膜の微細孔は、直径０．２２μｍ～０．８μｍであってよい。一態様では、多孔質ポリスルホン膜の微細孔は、０．２μｍ～１．０μｍである。別の態様では、多孔質ポリスルホン膜の微細孔は、０．１μｍ超、１．０μｍ未満であってよい。さらなる態様では、多孔質ポリスルホン膜の微細孔は、約０．０５μｍ～約１．０μｍの範囲である。いくつかの態様では、多孔質ポリスルホン膜の微細孔は、０．３μｍまたは０．４μｍ超であってよい。別の態様では、多孔質ポリスルホン膜の微細孔は、０．５μｍまたは０．６μｍ超であってよい。
本開示による態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが１．０μｍ未満のポリスルホン膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。本開示による別の態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．８μｍ未満のポリスルホン膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。本開示による特定の態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．６５μｍ未満のポリスルホン膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。本開示による別の態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．４５μｍ未満のポリスルホン膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。
本開示による態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．１μｍのポリスルホン膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。別の態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．２２μｍのポリスルホン膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。別の態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．２０μｍのポリスルホン膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。本開示によるさらなる態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．４５μｍのポリスルホン膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。さらなる態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．６５μｍのポリスルホン膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。本開示による別の態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．８μｍのポリスルホン膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。本開示による別の態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．０３μｍのポリスルホン膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。本開示による別の態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．０５μｍのポリスルホン膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。本開示による別の態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが１．２μｍのポリスルホン膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。
本開示による態様では、ポリスルホン膜は、２５０μｍ未満の厚さであってよい。特定の態様では、この膜は、１０μｍ超の厚さである。いくつかの態様では、ポリスルホン膜は、１０～２５０μｍの厚さであってよい。別の態様では、ポリスルホン膜は、１０～１２５μｍの厚さまたは２５～１５０μｍの厚さであってよい。一態様では、ポリスルホン膜は、５０～１２５μｍの厚さ、７５～１２５μｍの厚さ、５０～１５０μｍの厚さ、７５～１５０μｍの厚さ、１００～１２５μｍの厚さ、１５０～２５０μｍの厚さまたは２５～１５０μｍの厚さであってよい。一態様では、折り畳み可能な内側の血液容器１０２の膜１１３は、約２０μｍの厚さである。別の態様では、折り畳み可能な内側の血液容器１０２の膜１１３は、約３０μｍの厚さである。さらに別の態様では、折り畳み可能な内側の血液容器１０２の膜１１３は、約５０μｍの厚さである。さらなる態様では、折り畳み可能な内側の血液容器１０２の膜１１３は、約７６μｍの厚さである。一態様では、折り畳み可能な内側の血液容器１０２の膜１１３は、約１２０μｍの厚さである。
本開示による特定の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、１００～１２５μｍの厚さの透過性ポリスルホン膜１１３から作製されている。本開示による特定の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、孔サイズが直径０．１μｍ～０．８μｍであるとともに、１００～１２５μｍの厚さである透過性ポリスルホン膜１１３から作製されている。本開示による特定の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、孔サイズが直径０．１μｍ～０．８μｍであるとともに、５０～１５０μｍの厚さである透過性ポリスルホン膜１１３から作製されている。
折り畳み可能な内側の血液容器の作製に適するポリスルホン膜であって、本開示に従って酸素透過性であるポリスルホン膜の例としては、ＳＳ００３ＡＨ（１０～２５０μｍの厚さ／０．０３μｍの孔）、ＳＳ００５ＡＨ（１０～２５０μｍの厚さ／０．０５μｍの孔）、ＳＳ０１０ＡＨ（１０～２５０μｍの厚さ／０．１μｍの孔）、ＳＳ０２０ＡＨ（１０～２５０μｍの厚さ／０．２μｍの孔）、ＳＳ０４５ＡＨ（１０～２５０μｍの厚さ／０．４５μｍの孔）、ＳＳ０６５ＡＨ（１０～２５０μｍの厚さ／０．６５μｍの孔）、ＳＳ０８０ＡＨ（１０～２５０μｍの厚さ／０．８μｍの孔）またはＳＳ１２０ＡＨ（１０～２５０μｍの厚さ／１．２μｍの孔）が挙げられる。
好適なポリスルホン膜としては、市販の膜が挙げられる。ポリスルホン膜の非限定例は、Ｐａｃｉｆｉｃ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓから入手可能である。一態様では、ポリスルホン膜は、ＳＳ１２０ＡＨ、ＳＳ０８０ＡＨ、ＳＳ０６５ＡＨ、ＳＳ０４５ＡＨ、ＳＳ０２０ＡＨ、ＳＳ０１０ＡＨ、ＳＳ００５ＡＨまたはＳＳ００３ＡＨであってよい。
本開示は、実質的に酸素透過性であるとともに、ポリオレフィンから作製した微多孔質膜である折り畳み可能な血液容器１０２を提供するとともに、これを含む。特定の態様では、ポリオレフィン膜は、実質的に酸素透過性である疎水性微多孔質膜である。
本開示による態様では、微多孔質ポリオレフィン膜は、０．０１μｍ～２．０μｍの範囲の孔を備える。別の態様では、微多孔質ポリオレフィン膜１１３は、０．０１μｍ～１．０μｍの範囲の孔を備える。いくつかの態様では、微多孔質ポリオレフィン膜１１３の孔サイズは、直径０．０３μｍ～１．０μｍである。別の態様では、微多孔質ポリオレフィン膜１１３の孔サイズは、直径０．０３μｍ～０．４５μｍである。
本開示による態様では、折り畳み可能な血液容器１０２を作製するのに用いるポリオレフィン膜１１３のボイド率は、２０～８０％である。別の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２を作製するのに用いるポリオレフィン膜１１３のボイド率は、３５～５０％である。
特定の態様では、微細孔が約１．０μｍ超のポリオレフィン膜の透過性では、流体を膜に通す場合があり、流体を封じ込める力と、酸素透過性及び二酸化炭素透過性の両方が損なわれる。大きい孔サイズにおけるこの透過性に対処するために、接触角が１５０°を超えるいわゆる「超疎水性」膜を採用できる。本明細書で使用する場合、また、当該技術分野において知られているように、接触角は、固体表面の濡れ性を定量化するものであり、ヤングの式によって理論的に説明される。本開示による特定の態様では、材料の表面張力がより低く、上記の範囲でさえ流体が孔から滲出するため、非疎水性ポリオレフィン材の使用は推奨されない。
本開示による特定の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、孔サイズが直径０．１μｍ～０．８μｍの透過性ポリオレフィン膜１１３から作製されている。別の態様では、多孔質ポリオレフィン膜の微細孔は、直径０．２２μｍ～０．８μｍであってよい。一態様では、多孔質ポリオレフィン膜の微細孔は、０．２μｍ～１．０μｍである。別の態様では、多孔質ポリオレフィン膜の微細孔は、０．１超、１．０μｍ未満であってよい。さらなる態様では、多孔質ポリオレフィン膜の微細孔は、約０．０５μｍ～約１．０μｍの範囲である。いくつかの態様では、多孔質ポリオレフィン膜の微細孔は、０．３または０．４μｍ超であってよい。別の態様では、多孔質ポリオレフィン膜の微細孔は、０．５または０．６μｍ超であってよい。
本開示による態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが１．０μｍ未満のポリオレフィン膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。本開示による別の態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．８μｍ未満のポリオレフィン膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。本開示による特定の態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．６５μｍ未満のポリオレフィン膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。本開示による別の態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．４５μｍ未満のポリオレフィン膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。
本開示による一態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．１μｍのポリオレフィン膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。別の態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．２２μｍのポリオレフィン膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。別の態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．２０μｍのポリオレフィン膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。本開示によるさらなる態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．４５μｍのポリオレフィン膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。さらなる態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．６５μｍのポリオレフィン膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。本開示による別の態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．８μｍのポリオレフィン膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。
本開示による態様では、ポリオレフィン膜は、２５０μｍ未満の厚さであってよい。特定の態様では、この膜は、１０μｍ超の厚さである。いくつかの態様では、ポリオレフィン膜は、１０～２５０μｍの厚さであってよい。別の態様では、ポリオレフィン膜は、１０～１２５μｍの厚さまたは２５～１５０μｍの厚さであってよい。一態様では、ポリオレフィン膜は、５０～１２５μｍの厚さ、７５～１２５μｍの厚さ、５０～１５０μｍの厚さ、７５～１５０μｍの厚さ、１００～１２５μｍの厚さ、１５０～２５０μｍの厚さ、または２５～１５０μｍの厚さであってよい。一態様では、折り畳み可能な内側の血液容器１０２の膜１１３は、約２０μｍの厚さである。別の態様では、折り畳み可能な内側の血液容器１０２の膜１１３は、約３０μｍの厚さである。さらに別の態様では、折り畳み可能な内側の血液容器１０２の膜１１３は、約５０μｍの厚さである。さらなる態様では、折り畳み可能な内側の血液容器１０２の膜１１３は、約７６μｍの厚さである。一態様では、折り畳み可能な内側の血液容器１０２の膜１１３は、約１２０μｍの厚さである。
本開示による特定の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、１００～１２５μｍの厚さである透過性ポリオレフィン膜１１３から作製されている。本開示による特定の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、孔サイズが直径０．１μｍ～０．８μｍであるとともに、１００μｍ～１２５μｍの厚さである透過性ポリオレフィン膜１１３から作製されている。本開示による特定の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、孔サイズが直径０．１μｍ～０．８μｍであるとともに、５０μｍ～１５０μｍの厚さである透過性ポリオレフィン膜１１３から作製されている。
本開示に従って酸素透過性である折り畳み可能な内側の血液容器の作製に適するポリオレフィン膜の例としては、Ｚｏｍｏｒｏｄｉらに発行された米国特許第４，４４０，８１５号に記載されているものが挙げられる。
本開示は、実質的に酸素透過性であるとともに、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）から作製した微多孔質膜である折り畳み可能な血液容器１０２を提供するとともに、これを含む。特定の態様では、ＰＴＦＥ膜は、実質的に酸素透過性である疎水性微多孔質膜である。
本開示による態様では、微多孔質ＰＴＦＥ膜は、０．０１μｍ～２．０μｍの範囲の孔を備える。別の態様では、微多孔質ＰＴＦＥ膜１１３は、０．０１μｍ～１．０μｍの範囲の孔を備える。いくつかの態様では、微多孔質ＰＴＦＥ膜１１３の孔サイズは、直径０．０３μｍ～１．０μｍである。別の態様では、微多孔質ＰＴＦＥ膜１１３の孔サイズは、直径０．０３μｍ～０．４５μｍである。
本開示による態様では、折り畳み可能な血液容器１０２を作製するのに用いるＰＴＦＥ膜１１３のボイド率は、２０～８０％である。別の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２を作製するのに用いるＰＴＦＥ膜１１３のボイド率は、３５～５０％である。
特定の態様では、約１．０μｍ超の微細孔を有するＰＴＦＥ膜の透過性では、流体をその膜に通す場合があり、流体を封じ込める力と、酸素透過性及び二酸化炭素透過性の両方が損なわれる。大きい孔サイズにおけるこの透過性に対処するために、接触角が１５０°を超えるいわゆる「超疎水性」膜を採用できる。本明細書で使用する場合、また、当該技術分野において知られているように、接触角は、固体表面の濡れ性を定量化するものであり、ヤングの式によって理論的に説明される。本開示による特定の態様では、材料の表面張力がより低く、上記の範囲でさえ流体が孔から滲出するため、非疎水性ＰＴＦＥ材の使用は推奨されない。
本開示による特定の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、孔サイズが直径０．１μｍ～０．８μｍの透過性ＰＴＦＥ膜１１３から作製されている。別の態様では、多孔質ＰＴＦＥ膜の微細孔は、直径０．２２μｍ～０．８μｍであってよい。一態様では、多孔質ＰＴＦＥ膜の微細孔は、０．２μｍ～１．０μｍである。別の態様では、多孔質ＰＴＦＥ膜の微細孔は、０．１超～１．０μｍ未満であってよい。さらなる態様では、多孔質ＰＴＦＥ膜の微細孔は、約０．０５μｍ～約１．０μｍの範囲である。いくつかの態様では、多孔質ＰＴＦＥ膜の微細孔は、０．３または０．４μｍ超であってよい。別の態様では、多孔質ＰＴＦＥ膜の微細孔は、０．５または０．６μｍ超であってよい。
本開示による態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが１．０μｍ未満のＰＴＦＥ膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。本開示による別の態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．８μｍ未満のＰＴＦＥ膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。本開示による特定の態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．６５μｍ未満のＰＴＦＥ膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。本開示による別の態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．４５μｍ未満のＰＴＦＥ膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。
本開示による一態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．１μｍのＰＴＦＥ膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。別の態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．２２μｍのＰＴＦＥ膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。別の態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．２０μｍのＰＴＦＥ膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。本開示によるさらなる態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．４５μｍのＰＴＦＥ膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。さらなる態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．６５μｍのＰＴＦＥ膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。本開示による別の態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．８μｍのＰＴＦＥ膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。
本開示による態様では、ＰＴＦＥ膜１１３は、２５０μｍ未満の厚さであってよい。特定の態様では、この膜は、１０μｍ超の厚さである。いくつかの態様では、ＰＴＦＥ膜１１３は、１０～２５０μｍの厚さであってよい。別の態様では、ＰＴＦＥ膜１１３は、１０～１２５または２５～１５０μｍの厚さであってよい。一態様では、ＰＴＦＥ膜１１３は、５０～１２５μｍの厚さ、７５～１２５μｍの厚さ、５０～１５０μｍの厚さ、７５～１５０μｍの厚さ、１００～１２５μｍの厚さ、１５０～２５０μｍの厚さまたは２５～１５０μｍの厚さであってよい。別の態様では、折り畳み可能な内側の血液容器１０２の膜１１３は、約３０μｍである。さらに別の態様では、折り畳み可能な内側の血液容器１０２の膜１１３は、約５０μｍである。さらなる態様では、折り畳み可能な内側の血液容器１０２の膜１１３は、約７６μｍである。一態様では、折り畳み可能な内側の血液容器１０２の膜１１３は、約１２０μｍの厚さ、１００～１２５μｍの厚さ、１５０～２５０μｍの厚さまたは２５～１５０μｍの厚さである。
本開示による特定の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、１００～１２５μｍの厚さの透過性ＰＴＦＥ膜１１３から作製されている。本開示による特定の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、孔サイズが直径０．１μｍ～０．８μｍであるとともに、１００～１２５μｍの厚さである透過性ＰＴＦＥ膜１１３から作製されている。本開示による特定の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、孔サイズが直径０．１μｍ～０．８μｍであるとともに、５０～１５０μｍの厚さである透過性ＰＴＦＥ膜１１３から作製されている。
本開示に従って酸素透過性である折り畳み可能な内側の血液容器の作製に適するＰＴＦＥ膜の例としては、カリフォルニア州サンマルコスのＳｕｍｉｔｏｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ Ｉｎｔｅｒｃｏｎｎｅｃｔ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ製のＰｏｒｅｆｌｏｎ（登録商標）ＦＰ、ＷＰ及びＨＰシリーズのＰＴＦＥ膜、ならびにペンシルベニア州アイビーランドのＤｏｎａｌｄｓｏｎ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ製のＴｅｔｒａｔｅｘ（登録商標）２が挙げられる。
好適なＰＴＦＥ膜としては、市販の膜が挙げられる。ＰＴＦＥ膜の非限定例は、カリフォルニア州サンマルコスのＳｕｍｉｔｏｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ Ｉｎｔｅｒｃｏｎｎｅｃｔ Ｐｒｏｄｕｃｔｓと、ペンシルベニア州アイビーランドのＤｏｎａｌｄｓｏｎ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓから入手可能である。一態様では、ＰＴＦＥ膜は、カリフォルニア州サンマルコスのＳｕｍｉｔｏｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ Ｉｎｔｅｒｃｏｎｎｅｃｔ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ製のＦＰ－０１０であってよい。
特定の態様では、実質的に酸素透過性である好適な膜は、多層膜であってよい。特定の態様では、この多層膜は、実質的に酸素透過性である疎水性微多孔質膜である。好適な多層膜としては、疎水化されたＰＶＤＦ、ナイロン、セルロースエステル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、疎水化されたポリプロピレン及びポリアクリロニトリルからなる群から選択した２つ以上の材料を有する多層膜が挙げられる。
本開示は、実質的に酸素透過性であるとともに、押し出し単層膜、織単層膜、不織単層膜、押し出し多層膜、織多層膜または不織多層膜から作製した微多孔質膜である折り畳み可能な血液容器１０２を提供するとともに、これを含む。特定の態様では、この多層膜は、実質的に酸素透過性である疎水性微多孔質膜である。
本開示による態様では、微多孔質多層膜は、０．０１マイクロメートル（μｍ）～２．０μｍの範囲である孔を備える。別の態様では、微多孔質多層膜１１３は、０．０１μｍ～１．０μｍの範囲の孔を備える。いくつかの態様では、微多孔質多層膜１１３の孔サイズは、直径０．０３μｍ～１．０μｍである。別の態様では、微多孔質多層膜１１３の孔サイズは、直径０．０３μｍ～０．４５μｍである。
本開示による態様では、折り畳み可能な血液容器１０２を作製するのに用いる多層膜１１３のボイド率は、２０～８０％である。別の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２を作製するのに用いる多層膜１１３のボイド率は、３５～５０％である。
特定の態様では、微細孔が約１．０μｍ超の多層膜の透過性では、流体をその膜に通す場合があり、流体を封じ込める力と、酸素透過性及び二酸化炭素透過性の両方が損なわれる。大きい孔サイズにおけるこの透過性に対処するために、接触角が１５０°を超えるいわゆる「超疎水性」膜を採用できる。本明細書で使用する場合、また、当該技術分野において知られているように、接触角は、固体表面の濡れ性を定量化するものであり、ヤングの式によって理論的に説明される。本開示による特定の態様では、材料の表面張力がより低く、上記の範囲でさえ流体が孔から滲出するため、非疎水性多層材の使用は推奨されない。
本開示による特定の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、孔サイズが直径０．１μｍ～０．８μｍの透過性多層膜１１３から作製されている。別の態様では、多孔質多層膜の微細孔は、直径０．２２μｍ～０．８μｍであってよい。一態様では、多孔質多層膜の微細孔は、０．２～１．０μｍである。別の態様では、多孔質多層膜の微細孔は、０．１μｍ超、１．０μｍ未満であってよい。さらなる態様では、多孔質多層膜の微細孔は、約０．０５μｍ～約１．０μｍの範囲である。いくつかの態様では、多孔質多層膜の微細孔は、０．３または０．４μｍ超であってよい。別の態様では、多孔質多層膜の微細孔は、０．５または０．６μｍ超であってよい。
本開示による態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが１．０μｍ未満の多層膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。本開示による別の態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．８μｍ未満の多層膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。本開示による特定の態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．６５μｍ未満の多層膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。本開示による別の態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．４５μｍ未満の多層膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。
本開示による一態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．１μｍの多層膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。別の態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．２２μｍの多層膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。別の態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．２０μｍの多層膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。本開示によるさらなる態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．４５μｍの多層膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。さらなる態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．６５μｍの多層膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。本開示による別の態様では、酸素枯渇器具１０は、微細孔サイズが０．８μｍの多層膜１１３を備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。
本開示による態様では、多層膜１１３は、２５０μｍ未満の厚さであってよい。特定の態様では、この膜は、１０μｍ超の厚さである。いくつかの態様では、多層膜１１３は、１０～２５０μｍの厚さであってよい。別の態様では、この多層膜は、１０～１２５μｍの厚さまたは２５～１５０μｍの厚さであってよい。一態様では、多層膜１１３は、５０～１２５μｍの厚さ、７５～１２５μｍの厚さ、５０～１５０μｍの厚さ、７５～１５０μｍの厚さ、１００～１２５μｍの厚さ、１５０～２５０μｍの厚さまたは２５～１５０μｍの厚さ、１００～１２５μｍの厚さ、１５０～２５０μｍの厚さまたは２５～１５０μｍの厚さであってよい。別の態様では、折り畳み可能な内側の血液容器１０２の膜１１３は、約３０μｍである。さらに別の態様では、折り畳み可能な内側の血液容器１０２の膜１１３は、約５０μｍである。さらなる態様では、折り畳み可能な内側の血液容器１０２の膜１１３は、約７６μｍである。一態様では、折り畳み可能な内側の血液容器１０２の膜１１３は、約１２０μｍの厚さである。
本開示による特定の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、１００～１２５μｍの厚さの透過性多層膜１１３から作製されている。本開示による特定の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、孔サイズが直径０．１μｍ～０．８μｍであるとともに、１００μｍ～１２５μｍの厚さである透過性多層膜１１３から作製されている。本開示による特定の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、孔サイズが直径０．１μｍ～０．８μｍであるとともに、５０μｍ～１５０μｍの厚さである透過性多層膜１１３から作製されている。
本開示は、実質的に酸素透過性であるとともに、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）から作製した膜である折り畳み可能な血液容器１０２を提供するとともに、これを含む。本開示による態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、厚みが５μｍ～２５０μｍ、より好ましくは約１０μｍ～約１００μｍのＰＶＣ膜から作製できる。
折り畳み可能な血液容器の製造にＰＶＣを用いることは、当該技術分野において周知である。様々なＰＶＣの配合物に様々な可塑剤を用いることも、当該技術分野において周知であり、赤血球の長期保存用に、ジエチルヘキシルフタレート（ＤＥＨＰ）を用いることを含む。ＰＶＣ－ＤＥＨＰから折り畳み可能な血液容器を典型的に製造する際には、一対のフィルムの高周波（ＲＦ）溶着を利用して、従来の形式でバッグ構造を作製し、この際の個々のフィルムの厚みは、約３５０μｍ～約４００μｍである。例示的なＰＶＣ－ＤＥＨＰフィルムは、Ｒｅｎｏｌｉｔ ＥＳ－３０００というフィルム（カリフォルニア州コマース市のＡｍｅｒｉｃａｎ Ｒｅｎｏｌｉｔ Ｃｏｒｐ．）である。
このようなフィルムの酸素透過性が比較的低いことと、血小板の保存には高い酸素透過性が必要なことから、折り畳み可能な血液容器の製造には、ＰＶＣ用の他の可塑剤も有用であることが分かっており、シトレートなどの使用が挙げられる（例えば、“Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｐｏｌｙ（Ｖｉｎｙｌ Ｃｈｌｏｒｉｄｅ） ｉｎ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ”ｂｙ Ｃｏｌｉｎ Ｒ．Ｂｌａｓｓ，ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ ２００１ Ｒａｐｒａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｌｔｄ．，ＩＳＢＮ：１－８５９５７－２５８－８を参照されたい）。ＰＶＣ－シトレートフィルムの好適な例は、Ｒｅｎｏｌｉｔ ＥＳ－４０００というフィルム（カリフォルニア州コマース市のＡｍｅｒｉｃａｎ Ｒｅｎｏｌｉｔ Ｃｏｒｐ．）である。
本開示は、実質的に酸素透過性である折り畳み可能な血液容器１０２での使用に適するＰＶＣ材を提供する。高い酸素透過性、ＲＦ溶着及び接合、ならびに高い引張強度という所望の特徴を有する折り畳み可能な血液容器を提供するには、厚みが約５μｍ～約２５０μｍ、より好ましくは約１０μｍ～約１００μｍのＲｅｎｏｌｉｔ ＥＳ－４０００などのＰＶＣ－シトレートフィルムを用いるのが好適である。
本開示は、実質的に酸素透過性であるとともに、シリコーンから作製した膜である折り畳み可能な血液容器１０２を提供するとともに、これを含む。本開示による態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、厚みが１５μｍ～１００μｍのシリコーン膜から作製できる。本開示による態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、厚みが５μｍ～５００μｍのシリコーン膜から作製できる。別の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２の厚みは、５μｍ～２００μｍとすることができる。別の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２の厚みは、２０μｍ～１２０μｍとすることができる。別の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、３０μｍ～１２０μｍの厚さである。さらに別の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、５０μｍ～１２０μｍの厚さである。さらなる態様では、折り畳み可能な血液容器１０２の厚みは、７６μｍ～１２０μｍとすることができる。別の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、２０μｍ～５０μｍの厚さとすることができる。本開示は、２０μｍの厚さである折り畳み可能な血液容器１０２を提供するとともに、これを含む。別の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、１５μｍの厚さである。別の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、３０μｍの厚さである。さらに別の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、５０μｍの厚さである。追加の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、１２０μｍの厚さである。
本開示による態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、厚みが２０μｍ～４００μｍのシリコーン膜から作製できる。別の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２の厚みは、２０μｍ～２００μｍとすることができる。別の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２の厚みは、４０μｍ～３００μｍとすることができる。別の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、４０μｍ～４００μｍの厚さである。さらに別の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、３００μｍ～４５０μｍの厚さである。さらなる態様では、折り畳み可能な血液容器１０２の厚みは、３５０μｍ～４５０μｍとすることができる。本開示は、約４５０μｍの厚さである折り畳み可能な血液容器１０２を提供するとともに、これを含む。別の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、４２５μｍの厚さである。さらに別の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、４００μｍの厚さである。追加の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、３５０μｍの厚さである。
好適なシリコーン膜としては、市販の膜が挙げられる。シリコーン膜の非限定例は、Ｗａｃｋｅｒ Ｓｉｌｉｃｏｎｅｓから入手可能であり、医療用グレードのシリコーンシート膜のＳｉｌｐｕｒａｎ（登録商標）ブランド（ミシガン州エードリアンのＷａｃｋｅｒ Ｓｉｌｉｃｏｎｅｓ）と、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＰＳ－１０３３ Ｐ－Ｄｅｒｍ（登録商標）シリコーンエラストマー膜（インディアナ州モンティセロのＰｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）などである。一態様では、シリコーン膜は、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＰＳ－１０３３またはＷａｃｋｅｒ Ｓｉｌｐｕｒａｎ（登録商標）６０００シリコーンであってよい。シリコーン膜は、いくつか例を挙げると、Ｗａｃｋｅｒ Ｓｉｌｉｃｏｎｅｓ（ミシガン州エードリアン）、Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ Ｓｉｌｉｃｏｎｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ（オハイオ州アクロン）、ＮｕＳｉｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（カリフォルニア州カーピンテリア）及びＢｌｕｅ Ｓｔａｒ Ｓｉｌｉｃｏｎｅｓ（ニュージャージー州イーストブランスウィック）のなどの多くのシリコーン供給業者から入手可能である様々な液体シリコーンゴム（ＬＳＲ）材から作製できる。
本開示による一態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、圧縮成形、射出成形及びインサート成形のような様々な成形法と、シリコーン接着剤を用いた、シリコーンシートの接着剤接合によって、シリコーンから製造できる。本開示による一態様では、一対のシリコーンシートは、継ぎ目に適切な位置でシリコーン注入チューブ部分を設けた状態で、シリコーン接着剤を用いて、周縁を接合する。本開示による別の態様では、シリコーン液体ゴムを型の上に射出成形して三辺形状を作り、続いて、シリコーン接着剤を用いて、シリコーン注入チューブの周りを囲む状態で、残りの第４の辺のクロージャーにさらに接合して閉じる。本開示による別の態様では、シリコーン液体ゴムを型の上に射出成形して三辺形状を作り、続いて、注入チューブが組み込まれた残りの第４の辺のクロージャー形状にインサート成形する。
本開示は、引裂耐性を有する折り畳み可能な血液容器１０２を提供するとともに、これを含む。本明細書で使用する場合、「引裂耐性」または「引裂強度」は、ｋＮ／ｍで測定する。本開示による態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、引裂耐性も有する酸素透過性材料から作製しなければならない。引裂耐性の測定は、当該技術分野において知られており、例えば、ＡＳＴＭＤ－４１２であり、この測定法は、引張強度、モジュラス及び伸度を測定するのにも用いることができる。特定の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、引裂の形成（例えば、引裂開始）に耐性のある酸素透過性材料から作製しなければならない。引裂開始と引裂伝播の測定方法は、当該技術分野において知られており、例えばＡＳＴＭ Ｄ－６２４である。その他の方法としては、ＤＩＮ ５３ ５０４－Ｓ１に従って引張強度と破断伸度を測定することが挙げられる。
本開示による一態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、引張強度が少なくとも２．４Ｎ／ｍｍ2の酸素透過性材料から作製しなければならない。
本開示は、酸素に結合して、周囲から酸素を除去できる吸収剤を提供するとともに、これを含む。別段の定めのない限り、「吸収剤」という用語は、酸素吸収剤及び脱酸素剤を指す。本明細書で使用する場合、「脱酸素剤」または「酸素吸収剤」は、使用条件下でＯ2と不可逆的に結合するかまたは化合する物質である。「酸素吸収剤」という用語は、本明細書では、「脱酸素剤」と同義的に用いてよい。本開示による特定の態様では、物質は、酸素と不可逆的に結合するかまたは化合することができる。別の態様では、酸素は、吸収剤物質に結合するとともに、放出速度ｋoffが非常に遅い。一態様では、酸素は、吸収剤物質の何らかの成分と化学的に反応して、別の化合物に変換されることができる。結合した酸素の解離速度が、血液の滞留時間よりも大幅に遅いいずれかの物質が、脱酸素剤として機能できる。
本明細書で使用する場合、吸収剤の量は、体積（例えば、立方センチメートル（ｃｃ）またはミリリットル（ｍｌ））によって、標準の温度と圧力（例えば０℃（２７３．１５ケルビン）及び１．０１×１０5ｐａ（１００ｋＰａ、１バール、０．９８６気圧、７６０ｍｍＨｇ）の圧力）で測定した場合に特定の酸素結合能を有するものとして示されている。別の態様では、酸素吸収剤及び脱酸素剤はさらに、二酸化炭素に結合して、周囲から二酸化炭素を除去することできる。特定の態様では、吸収剤１０３は、無毒性の無機塩及び／または有機塩と、酸素、二酸化炭素または酸素及び二酸化炭素に対する反応性が高い二価鉄またはその他の材料との混合物であってよい。特定の態様では、酸素吸収剤または脱酸素剤が、二酸化炭素吸収剤と組み合わされている。別の態様では、酸素吸収剤の二酸化炭素結合能の有無は、必須ではない。
好適な酸素吸収剤または脱酸素剤は、当該技術分野において知られている。本開示による好適な酸素吸収剤の最小酸素吸収速度は０．４４ｍｌ／分である。好適な吸収プロファイルを有する吸収剤は、６０分以内に少なくとも４５ｍｌのＯ2、１２０分以内に７０ｍｌのＯ2及び１８０分以内に８０ｍｌのＯ2を結合する。好適な吸収剤は、結合能と結合速度の両方がこれよりも高くてもよい。
脱酸素剤または吸収剤の非限定例としては、鉄粉及び有機化合物が挙げられる。Ｏ2吸収剤の例としては、コバルトのキレート、鉄及びシッフ塩基が挙げられる。Ｏ2吸収剤のさらなる非限定例は、Ｂｕｌｏｗらに発行された米国特許第７，３４７，８８７号、Ｒａｍｐｒａｓａｄらに発行された米国特許第５，２０８，３３５号及びＳｉｅｖｅｒｓらに発行された米国特許第４，６５４，０５３号に見ることができ、これらの特許はそれぞれ、参照により、その全体が本明細書に援用される。酸素吸収剤材料は、繊維、マイクロファイバー、マイクロスフィア、微粒子及びフォーム内に形成または導入してもよい。
特定の態様では、好適な吸収剤としては、Ｍｕｌｔｉｓｏｒｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ニューヨーク州バッファロー）、Ｓｏｒｂｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ／Ｉｍｐａｋ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（カリフォルニア州ロサンゼルス）またはＭｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｇａｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｍｅｒｉｃａ（ＭＧＣ）（ニューヨーク州ニューヨーク）から得られるものが挙げられる。例示的な酸素吸収剤としては、Ｍｕｌｔｉｓｏｒｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＳｔａｂｉｌＯｘ（登録商標）包装体、Ｓｏｒｂｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｐ／Ｎ ＳＦ１００ＰＫ１００ １００ｃｃの酸素吸収剤及びＭｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｇａｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｍｅｒｉｃａ Ａｇｅｌｅｓｓ（登録商標）ＳＳ－２００酸素吸収剤が挙げられる。ＭＧＣは、本開示の方法と器具に適する吸収剤も供給している。このような好適な酸素吸収剤としては、ＭＧＣ Ａｇｅｌｅｓｓ（登録商標）及びＳＳ－２００酸素吸収剤が挙げられる。
本開示による態様では、吸収剤は、ポリマー骨格と複数のペンダント基を持つ酸化性有機ポリマーであってよい。ポリマー骨格を持つ吸収剤の例としては、飽和炭化水素（＜０．０１％炭素－炭素二重結合）が挙げられる。いくつかの態様では、この骨格は、エチレンまたはスチレンのモノマーを含むことができる。一態様では、ポリマー骨格は、エチレン性であってよい。別の態様では、酸化性有機化合物は、エチレン／ビニルシクロヘキセンコポリマー（ＥＶＣＨ）であってよい。置換部分と触媒のさらなる例は、Ｙａｎｇらによる米国特許出願公開第２００３／０１８３８０１号に示されており、この特許出願は、参照により、その全体が本明細書に援用される。さらなる態様では、酸化性有機ポリマーは、置換炭化水素部分も含むことができる。脱酸素ポリマーの例としては、Ｃｈｉｎｇらによる国際公開第Ｗ０９９／４８９６３号に記載されているものが挙げられ、この特許は、参照により、その全体が本明細書に援用される。脱酸素物質としては、Ｅｂｎｅｒらに発行された米国特許第７，７５４，７９８号、Ｅｂｎｅｒらに発行された米国特許第７，４５２，６０１号またはＥｂｎｅｒらに発行された米国特許第６，３８７，４６１号に示されているものを挙げてよく、これらの特許はそれぞれ、参照により、その全体が本明細書に援用される。
本明細書で使用する場合、本開示の吸収剤は、透過性封入袋、容器、外被袋などに含まれていなくても、含まれていてもよい。特定の態様では、吸収剤は、空隙率が高く、気体の輸送に対する耐性が本質的にない材料で作られた１つ以上の小袋に入っている。このような材料の例としては、紡糸ポリエステルフィルム、孔開き金属箔及びこれらを組み合わせたものが挙げられる。
本開示はさらに、実質的に酸素不透過性である外側物品の１つ以上のラミネート層として組み込まれた吸収剤を含むとともに、これを提供する。ソフト接触ラミネート、熱ラミネートまたは溶剤ラミネートを含め、当該技術分野において知られている方法を用いて、外側容器を作製するのに用いるシートに、上述のようなポリマー吸収剤をラミネートしてよい。
本開示はさらに、多孔質マイクログラスファイバーの孔の内側に形成されているかまたは他の不活性材料に封入されている吸収剤を含むとともに、これを提供する。遷移金属錯体を多孔質材料の孔に封入することは、孔の内側で最終的な分子を、それよりも小さい前駆体を反応させることによって作製するシップインボトル合成を用いることによって行ってよい。このような封入吸収剤の例は、例えば、Ｋｕｒａｏｋａ，ｅｔ ａｌ．，“Ｓｈｉｐ－ｉｎ－ａ－ｂｏｔｔｌｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ａ ｃｏｂａｌｔ ｐｈｔｈａｌｏｃｙａｎｉｎｅ／ｐｏｒｏｕｓ ｇｌａｓｓ ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｆｏｒ ｏｘｙｇｅｎ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８６（１－２）：１２－１４（２００６）に記載されているように、当該技術分野において知られており、この文献は、参照により、その全体が本明細書に援用される。いくつかの態様では、多孔質グラスファイバーは、Ｂｅａｖｅｒらに発行された米国特許第４，７４８，１２１号に示されているように製造してよく、参照により、その全体が本明細書に援用される。別の態様では、吸収剤は、抄紙／湿式不織布製造装置を用いて、多孔質シート製品として形成できる。脱酸素剤を含むシートは、Ｉｎｏｕｅに発行された米国特許第４，７６９，１７５号（参照により、その全体が本明細書に援用される）に記載されているようなものであってよく、このシートは、形成した後に、シリコーンフィルムで被覆することができる。
本明細書で使用する場合、「脱二酸化炭素剤」は、使用条件下で、二酸化炭素と結合または化合する物質である。「二酸化炭素吸収剤」という用語は、本明細書では、「脱二酸化炭素剤」と同義的に用いてよい。特定の態様では、二酸化炭素吸収剤は、酸素との反応性でなくても、酸素との反応性が最小限であってもよい。別の実施形態では、酸素吸収剤が、脱二酸化炭素する二次的な機能を呈してもよい。脱二酸化炭素剤としては、金属酸化物及び金属水酸化物が挙げられる。金属酸化物は、水と反応して、金属水酸化物を生成する。金属水酸化物は、二酸化炭素と反応して、水と金属炭酸塩を生成する。本開示による特定の態様では、物質は、ＣＯ2と不可逆的に結合するかまたは化合してよい。本開示による態様では、物質は、ヘモグロビンよりも高い親和性で、ＣＯ2と結合してよい。別の態様では、吸収剤物質は、高い親和性でＣＯ2と結合して、血液またはＲＢＣ細胞質に存在する炭酸が放出されて、吸収剤に吸収されるようになっていてもよい。別の態様では、ＣＯ2は吸収剤物質に結合し、放出速度ｋoffが非常に遅い。一態様では、二酸化炭素は、吸収剤物質のいくつかの成分と化学的に反応して、別の化合物に変換されることができる。
脱二酸化炭素剤は、当該技術分野において知られている。本開示による特定の態様では、脱二酸化炭素剤は、酸化カルシウムであってよい。酸化カルシウムが水と反応すると、水酸化カルシウムが生成され、その水酸化カルシウムは、二酸化炭素と反応して、炭酸カルシウムと水を形成できる。本開示による特定の態様では、血液由来の水蒸気が内側の酸素透過性容器を通って拡散することによって、水酸化カルシウムを生成するための水を得られる。別の態様では、この水は、実質的に酸素不透過性である外側容器を通じて、周囲から供給してもよい。さらに別の態様では、水は、酸素枯渇器具の外側容器とともに含めてもよい。
脱二酸化炭素剤の非限定例としては、Ｍｕｌｔｉｓｏｒｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ニューヨーク州バッファロー）によって供給されている脱酸素剤及び脱二酸化炭素剤が挙げられる。脱酸素剤が、脱二酸化炭素する二次的な機能を呈してもよい。
本開示による態様では、所望の結果が得られるように、Ｏ2枯渇媒体とＣＯ2枯渇媒体を所望の比でブレンドしてよい。
本開示はさらに、小袋に入った吸収剤を含むとともに、これを提供する。本明細書で使用する場合、「小袋」は、酸素吸収剤、二酸化炭素吸収剤または酸素吸収剤（複数可）と二酸化炭素吸収剤（複数可）とを組み合わせたものを封入及び収容するいずれかの封入袋である。本開示による小袋は、酸素透過性であるとともに、二酸化炭素透過性でもある外包材に収容されている。特定の実施形態では、この外包材は、２つ以上の材料を組み合わせたものであってよく、その材料の少なくとも１つが、酸素透過性かつ二酸化炭素透過性である。好適な外包材は、既知の生体適合性プロファイルを有するか、またはＩＳＯ１０９９３に準拠している。
小袋は、シールして、中身の吸収剤が外包材に完全に収容されるとともに、吸収剤が漏れたり、または別段の形でその外包パッケージから出たりしないようにする。小袋は、いずれの形状をしていてもよいが、典型的には、長方形または正方形をしている。一態様では、小袋は、約５０×６０ｍｍである。一態様では、酸素吸収剤１０３は、ＳＴＰにおいて、小袋１袋当たり３０ｃｃの酸素と結合する。一態様では、酸素吸収剤１０３は、ＳＴＰにおいて、小袋１袋当たり６０ｃｃの酸素と結合する。一態様では、酸素吸収剤１０３は、ＳＴＰにおいて、小袋１袋当たり１２０ｃｃの酸素と結合する。一態様では、酸素吸収剤１０３は、ＳＴＰにおいて、小袋１袋当たり３０～１２０ｃｃの酸素と結合する。一態様では、酸素吸収剤１０３は、ＳＴＰにおいて、小袋１袋当たり３０～１２０ｃｃの酸素と結合する。一態様では、酸素吸収剤１０３は、ＳＴＰにおいて、小袋１袋当たり５０～２００ｃｃの酸素と結合する。本開示による特定の態様では、小袋の総酸素吸着容量は、ＳＴＰにおいて、１００ｃｃのＯ2である。本開示の特定の別の態様では、小袋の総酸素吸収容量は、ＳＴＰにおいて、少なくとも２００ｃｃのＯ2である。
本開示による態様では、酸素吸収剤１０３は、１つ以上の小袋に入れてもよい。別の態様では、酸素吸収剤１０３は、１つの大きい小袋に入っている。別の態様では、酸素吸収剤１０３は、折り畳み可能な内側容器１０２と外側容器１０１との間のヘッドスペース内に配分された２つの小袋に入っている。さらに別の態様では、酸素吸収剤１０３は、折り畳み可能な内側容器１０２と外側容器１０１との間のヘッドスペース内に配分された４つの小袋に入っている。本開示による態様では、酸素枯渇器具１０は、２～２０個の吸収剤パッケージを含んでよい。
本開示による態様では、酸素枯渇器具１０は、１つ以上の小袋に入った吸収剤１０３を１～５０グラム含む。一態様では、酸素枯渇器具１０は、１つ以上の小袋に入った吸収剤１０３を１～１００グラム含む。一態様では、酸素枯渇器具１０は、１つ以上の小袋に入った吸収剤１０３を２５～７５グラム含む。さらなる態様では、酸素枯渇器具１０は、吸収剤１０３を約２５グラム含む。さらに別の態様では、酸素枯渇器具１０は、吸収剤１０３を約５０グラム含む。一態様では、酸素枯渇器具１０は、１つ以上の小袋に入った吸収剤１０３を約３５または４５グラム含む。一態様では、酸素枯渇器具１０は、１つ以上の小袋に入った吸収剤１０３を約１０または１５グラム含む。小袋は、正方形、長方形、円形または楕円形であることができ、外周を４０～１５０ｍｍとすることができる。
本開示による小袋は、二酸化炭素吸収剤をさらに含んでよい。一態様では、酸素吸収剤１０３は、二酸化炭素も吸着する。一態様では、酸素吸収剤１０３は、ＳＴＰにおいて、３０ｃｃの二酸化炭素と結合する。一態様では、酸素吸収剤１０３は、少なくとも１７０ｃｃの酸素と、少なくとも３０ｃｃの二酸化炭素と結合し、この場合、これら両方の気体をＳＴＰで測定した場合である。
本開示は、実質的に酸素不透過性である外側容器１０１を提供するとともに、これを含む。上で論じたように、外側容器１０１を接合したり、溶着したり、折り畳んだり、または別段の形で組み立てるときに、酸素バリアの完全性が保持されなければならない。外側容器１０１の組み立て不良により、酸素枯渇器具１０の保管寿命が損なわれたり、または血液から酸素を枯渇させるという意図する目的を果たせなくなったりする。重要なことに、酸素の枯渇が不十分な血液は、保存中に、枯渇による恩恵が得られず、患者に輸血すると、かなり悪い影響を及ぼすことがある。採血及び枯渇の要件を満たすのに加えて、標準ポート３０３を通じて血液のサンプルを取ることと、採取した血液に様々な添加剤を導入することが一般的である。より具体的には、採取した血液のほぼすべてに、抗凝固剤を採血時または採血中に入れる。
採取した血液に物質を入れて、酸素を枯渇させた血液を適切な嫌気保存バッグに移す必要性に対応するために、酸素枯渇器具１０は、１つ以上の注入口／排出口３０をさらに備えてよい。本明細書に示されているように、酸素不透過性の外側容器１０１（及び外側容器２０１）を横に動かしたときに、注入口／排出口３０が、望ましくない酸素侵入源とならないように、外側容器１０１（及び外側容器２０１）の組み立てには、特別な配慮が必要である。
本開示による態様では、外側容器１０１は、１つ以上の注入口／排出口３０を備える。特定の態様では、１つ以上の注入口／排出口３０は、スパイクポート３０３をさらに備える。
完全な不透過性をもたらす材料はほとんどなく、外側容器１０１を接合したり、溶着したり、折り畳んだり、または別段の形で組み立てると、不透過性の高い材料でも損なわれることがあるのは注目に値する。下で論じるように、酸素枯渇器具１０は、任意のスパイクポート３０３と注入口／排出口３０がさらに組み込まれていてもよく、また、折り畳み可能な内側の血液容器１０２の容積の変化に対応するように設計されていなければならない。したがって、特殊な設計要素と製造方法を組み込んで、不透過性のバリアの完全性を確保するように特別に配慮する。
採血キット及びシステムで使用するスパイクポート３０３は、当該技術分野において広く知られており、Ｖｉｔａｌｍｅｄ＃２０３９１（マサチューセッツ州レイクビルのＶｉｔａｌｍｅｄ，Ｉｎｃ．）及びＱｏｓｉｎａ６５８４２（ニューヨーク州エッジウッドのＱｏｓｉｎａ Ｃｏｒｐ．）などの製品が挙げられる。これらのポートは典型的には、ＰＶＣから成形し、使用前において滅菌バリアをもたらす取り外し可能なキャップを有し、また、内容物にある程度の酸素不透過性をもたらす。いくつかの態様では、スパイクポート３０３は、外側容器フィルムの易破壊シール部分によって覆われており、それによって、滅菌バリアをもたらすとともに、酸素不透過性の程度をさらに高めている。改善された酸素不透過性は酸素枯渇器具１０を有するキットとシステムの保管寿命が延びるため望ましい。
明らかなように、従来のポート、注入口及び排出口は、望ましくない酸素侵入源となる可能性があり、それは、そのポート、注入口または排出口を外側容器１０１に接合するのに用いる材料と方法の両方の選択に左右される。材料の接合方法は、当該技術分野において周知である。本明細書に示されているように、注入口／排出口３０は、外側容器１０１（または外側容器２０１）に対して酸素不透過性のシール部を作る接合部３０２を用いて外側容器１０１（または外側容器２０１）に接合されたチューブ３０１を備える。一態様では、接合部３０２は、約２１０°Ｆに加熱して、この温度に保持した一定のヒートシールダイを用いることによって得られる。一態様では、加熱したダイの間にフィルムを配置し、型締めして、熱溶着されたシームを得る。特定の態様では、約５秒でヒートシールを作る。特定の態様では、シールダイは、中間構成要素を収容するように、機械加工で取り除かれた溝部分を有する。いくつかの態様では、チューブ３０１は、下に論じられているように、ある長さの多層チューブまたは小ブロックの機械加工ポリマーもしくは成形物であってよい中間構成要素を含む。特定の態様では、成形物は、ポリエチレンなどのポリオレフィンから作製されている。本開示による態様では、上記の溝の寸法は、上記の構成要素の形状よりも約１０％小さく、それによって、シール中に圧縮を行う。
いくつかの態様では、酸素不透過性の接合部は、外側容器１０１のシームにヒートシールされている多層チューブ部分で構成されている。特定の態様では、この多層チューブは、ポリエチレンの外層と、ＰＶＣ（ポリ塩化ビニル）の内層と、ＥＶＡ（エチル－ビニル－アルコール）の中間層で構成されている（マサチューセッツ州アソルのＰｅｘｃｏ，Ｉｎｃ．）。いくつかの態様では、ＰＶＣチューブの追加の部分が、例えばシクロヘキサノンを用いて、多層チューブの中に溶剤接合されている。
いくつかの態様では、注入口／排出口３０は、中央に孔のある、ポリエチレンの小さいダイヤモンド形ブロックから作製したチューブ３０１で構成されていて、そのダイヤモンド形ブロックが、外側容器のシームにヒートシールされており、酸素不透過性の接合部３０２をもたらすようになっているとともに、中央の貫通孔が、中身との流体連通性をもたらすようになっている。一態様では、Ｌｏｃｔｉｔｅ４３１０、Ｍａｓｔｅｒｂｏｎｄ Ｘ１７または３Ｍ Ｓｃｏｔｈｗｅｌｄ４６９３などのポリエチレンに接合できる酸素不透過性の接着剤を用いて、ＰＶＣチューブの部分が、ダイヤモンド形ブロックの中央の孔の中に接合されており、それによって、酸素不透過性の外側容器を介した中身への流体連通性をもたらす。別の態様では、当該技術分野において知られている方法を用いて、多層チューブをダイヤモンド形ブロックの中央の孔に接合できる。別の態様では、標準的なＰＶＣ点滴チューブの代わりに多層チューブを用いて、酸素バリア特性を高めることができる。
折り畳み可能な容器のユーザーは、中身を利便的に充填及び取り出す必要があり、ＩＳＯ３８２６の血液容器の規格に従って、２分以内に中身をすべて出すことができなければならない。外側容器は、折り畳み可能な容器を拘束して、その容器の膨張を防ぐことによって、充填時間を短縮できる。したがって、いくつかの実施形態では、血液保存器具はさらに、折り畳み可能な容器に無制限に充填できるようにする拡張機構で構成されている。いくつかの実施形態では、この拡張機構は、外側容器の１つ以上の縁沿いにあるマチ付きの折り目で構成されている。典型的には、内側容器を拡張するには、約４分の１インチの折り目で十分であり、この折り目のひだは、末端において、シームの中にシールされている。いくつかの実施形態では、拡張機構は、外側容器の底部に沿ってシールされている、バリアフィルムの第３のパネルで構成されており、このパネルによって、３次元のバッグが得られる。
酸素枯渇器具１０の開発の際に、好適な枯渇動態を得るには、折り畳み可能な内側の血液容器１０２のチャンバーのサイズ、形及び数を制御する必要があることを発見した。より具体的には、透過性の高い材料を用いても、標準的な血液バッグ構成を用いると、不十分であることが分かったとともに、反応動態がかなり遅くなった。理論によって限定されるものではないが、脱酸素化は、溶解酸素のヘモグロビンからの放出、溶解酸素の赤血球細胞質内への拡散、赤血球膜を通じた溶解酸素の拡散を含む多段階式のプロセスであると仮定される。また、理論によって限定されるものではないが、酸素に対する親和性が非常に高い高濃度のヘモグロビンは、溶解酸素の細胞質内への拡散速度を大きく低下させると仮定される。同様に、溶解酸素が血漿膜を通って血漿に至ると、溶解酸素の拡散は、他の赤血球への吸収と結合によってさらに制限される。また、理論によって限定されるものではないが、気体透過性膜で、溶解酸素に対するさらなる拡散バリアが発生し、この膜では、溶解酸素は、膜を通る必要があるのみならず、溶解フェーズから気体フェーズに状態も変化させると仮定される。その後の、吸収剤による拡散と吸着は、気体状態で行われ、外側容器１０１内にヘッドスペースを組み込んで保持することによって、最大化する。したがって、気体酸素の拡散は、折り畳み可能な内側の血液容器１０２の表面から酸素吸収剤１０３までのヘッドスペース内の濃度勾配を保持することによって、最大化すると考えられる。また、理論によって限定されるものではないが、吸収動態が速く、結合能が高く、この両方を兼ね備える吸収剤を選択することによって、気体酸素の好適な拡散勾配を保持して、酸素枯渇器具１０における迅速な酸素枯渇動態を促すと考えられる。
本開示は、血液から酸素を枯渇させる酸素枯渇器具１０であって、体積に対する表面の比率が４．７５平方センチメートル／ミリリットル（ｃｍ2／ｍｌ）～６．９ｃｍ2／ｍｌであるとともに、外側容器１０１に封入されている折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える酸素枯渇器具１０を提供するとともに、これを含む。特定の態様では、血液から酸素を枯渇させる酸素枯渇器具１０は、酸素を枯渇するために血液を充填したときに、体積に対する表面の比率が４．８４ｃｍ2／ｍｌ～６．９ｃｍ2／ｍｌであるとともに、外側容器１０１に封入されている折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。特定の態様では、血液から酸素を枯渇させる酸素枯渇器具１０は、酸素を枯渇するために血液を充填したときに、体積に対する表面の比率が５．０ｃｍ2／ｍｌ～６．９ｃｍ2／ｍｌであるとともに、外側容器１０１に封入されている折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。いくつかの態様では、血液から酸素を枯渇させる酸素枯渇器具１０は、酸素を枯渇するために血液を充填したときに、体積に対する表面の比率が５．０ｃｍ2／ｍｌ～６．５ｃｍ2／ｍｌであるとともに、外側容器１０１に封入されている折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。いくつかの態様では、血液から酸素を枯渇させる酸素枯渇器具１０は、酸素を枯渇するために血液を充填したときに、体積に対する表面の比率が５．５ｃｍ2／ｍｌ～６．５ｃｍ2／ｍｌであるとともに、外側容器１０１に封入されている折り畳み可能な内側の血液容器１０２を備える。
本明細書で使用する場合、体積に対する表面と、体積に対する表面積は、本開示にわたって、同義的に使用する。本明細書で使用する場合、体積に対する表面の比率は、約１パイントまたは４５０～５００ｍｌという標準ユニットの全血に関して定める。当業者には明らかなように、１ユニット未満の血液を採取した場合には、体積に対する表面の比率がかなり高くなり、酸素枯渇器具１０は、修正しなくても、数分の１ユニットの血液を採取するのに適する。１ユニットを超える血液を採取する際には、望ましい迅速な血液枯渇動態をもたらすために、折り畳み可能な血液容器１０２のサイズを調節する必要があるであろう。１ユニットを超える血液の採取に酸素枯渇器具１０を適合させるために必要な修正の種類は、当該技術分野における通常の知識のレベル内である。
本開示は、濃厚赤血球の採取及び枯渇作業のための酸素枯渇器具１０をさらに含むとともに、これを提供する。添加液中の濃厚赤血球のフルユニットは、約２８０±６０ｍｌを含む。
本開示による一態様では、折り畳み可能な血液容器１０２の体積に対する表面の比率は、酸素を枯渇するために血液を充填したときに、少なくとも４．８４平方センチメートル／ミリリットル（ｃｍ2／ｍｌ）である。理論によって限定されるものではないが、体積に対する表面の比率を向上させることによって、折り畳み可能な内側の血液容器１０２内の溶解酸素の拡散距離を短くすることで、血液自体によって、特に、赤血球とヘモグロビンによって生じる拡散の制限を解消できると考えられる。一態様では、血液容器１０２の体積に対する表面の比率は、酸素を枯渇するために血液を充填したときに、少なくとも５．０ｃｍ2／ｍｌである。別の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２の体積に対する表面の比率は、酸素を枯渇するために血液を充填したときに、少なくとも５．５ｃｍ2／ｍｌである。さらなる態様では、折り畳み可能な血液容器１０２の体積に対する表面の比率は、酸素を枯渇するために血液を充填したときに、少なくとも６．０ｃｍ2／ｍｌである。いくつかの態様では、折り畳み可能な血液容器１０２の体積に対する表面の比率は、酸素を枯渇するために血液を充填したときに、少なくとも６．５ｃｍ2／ｍｌである。
本開示は、折り畳み可能な内側の血液容器１０２の寸法を修正することによって、血液の脱酸素化動態を向上させることも含むとともに、これを提供する。理論によって限定されるものではないが、高さを低くすると、血液中の赤血球の平均拡散距離は最短になり、脱酸素化動態の向上につながる。本開示による特定の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、血液の充填前には、２５．４ｃｍ×３０．５ｃｍ×０．０２ｃｍであり、血液の充填後には、高さが約１．５ｃｍとなる。本開示による別の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、血液の充填前には、１７．５ｃｍ×２８．０ｃｍ（７×１１インチ）×０．０４ｃｍであり、血液の充填後には、高さが約２．０ｃｍとなる。本開示による別の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、血液の充填前には、２５．０ｃｍ×６０．０（１０×２３インチ）ｃｍ×０．０４ｃｍであり、血液の充填後には、高さが約０．３ｃｍとなる。
特定の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２の高さは、空のときには０．００５ｃｍ以下である。一態様では、折り畳み可能な血液容器１０２の高さは、０．１ｃｍ以下である。特定の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２の高さは、０．００２～０．１ｃｍである。血液を充填したときには、折り畳み可能な血液容器１０２の高さは、０．３ｃｍ以下である。一態様では、血液を充填したときには、折り畳み可能な血液容器１０２の高さは、１．５ｃｍ以下である。特定の態様では、血液を充填したときには、折り畳み可能な血液容器１０２の高さは、０．２ｃｍ～２．５ｃｍである。
本開示は、既存の器具を用いて、既存の採血プロトコールを導入するのに適する寸法の酸素枯渇器具１０も含むとともに、これを提供する。既存の技術を認識しながら酸素枯渇器具１０を設計すると、集中処理センターにおける設備コストが低下し、さらに、一貫性と信頼性が向上する。本明細書で使用する場合、酸素枯渇器具１０の寸法は主に、外側容器１０１の長さと幅に制限され、この際、バッグの高さは、約１パイントまたは４５０～５００ｍｌの全血（「１ユニットの血液」に相当する）を収容する折り畳み可能な血液容器１０２の要件によって決まる。別の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２の寸法は、約２２０～３８０ｍｌの濃厚赤血球（１ユニットの濃厚赤血球に相当する）を収容するように定める。さらに、酸素枯渇器具１０の高さは、１つ以上の吸収剤包装体と、適切なヘッドスペースを保つ目的で含める器具との存在によって制約を受ける。これらの考察から、酸素枯渇器具１０の外側容器１０１の寸法に対する制約が、折り畳み可能な血液容器１０２の寸法を必然的に制限することが明らかになる。したがって、折り畳み可能な血液容器１０２は、流体連通し合う１つ以上のチャンバーに分けてよい。
本開示による態様では、酸素枯渇器具１０は、既存の血液振盪装置に入るように設計されている。特定の態様では、酸素枯渇器具１０は、振盪器と混合テーブル内の利用可能な空間を効率的に利用するような寸法になっている。一態様では、酸素枯渇器具１０は、血小板振盪器、例えばＨｅｌｍｅｒ Ｌａｂｓ Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ａｇｉｔａｔｏｒ，Ｍｏｄｅｌ ＰＦ９６内の区域を最大限に利用する寸法になっている。酸素枯渇器具１０の好適な寸法としては、１個、２個、４個、６個、８個、１０個、またはこれよりも多いバッグを水平振盪器または混合器表面の上に配置できる寸法が挙げられる。
酸素枯渇器具１０内の折り畳み可能な血液容器１０２の面積は、約９００～１８００ｃｍ2である。したがって、スペーサー１１０をさらに備える酸素枯渇器具１０では、気体の置換に利用可能な表面積が効果的に倍増する。スペーサー１１０が存在しないと、下面上の折り畳み可能な血液容器１０２の膜１１３の置換速度が大きく低下し、透過性の膜が不透過性のフィルムに接触する。
本開示は、例えば図１Ａ、図１Ｃ、図６、図７、図９Ａ、図９Ｂ、図１０及び図１１に示されているように、結合層１０５をさらに備える折り畳み可能な血液容器１０２を提供するとともに、これを含む。本明細書で使用する場合、結合層１０５は、膜１１３（１１４）を合わせて結合（接合）する中間材を含む。特定の態様では、結合層１０５は、既定の形状をした固体材料を含む。下で論じられているように、既定の形状をした結合層は、丸い角部及びその他の混合促進形状を含む幾何学的特徴部１２１を組み込めるようにする。特定の態様では、結合層１０５は、乾燥または硬化すると膜１１３間を接着接合させる液体またはゲルを含む。したがって、シリコーン膜１１３を備える折り畳み可能な血液容器１０２は、液体シリコーン結合層１０５によって接合できる。特定の態様では、シリコーンゴム結合層１１６は、液体シリコーンゴム（ＬＳＲ）とすることができる。
本開示は、膜１１３よりも融点が低い固体材料から作製した結合層１０５をさらに備える折り畳み可能な血液容器１０２を提供するとともに、これを含む。融解温度が低い結合層１０５を設けることによって、微多孔質膜の構造の損傷（融解及び／または結晶化を含む）なしに、結合層１０５を介して膜１１３を熱接合できる。一態様では、結合層１０５は、融解温度が微多孔質膜１１３の融解温度よりも少なくとも３℃低くなるように選択されている。別の態様では、結合層１０５の融解温度は、微多孔質膜１１３の融解温度よりも少なくとも１０℃低い。別の態様では、好適な結合層１０５は、結合層と、接合する微多孔質膜１１３（１１４）との温度差が最大になるように選択されている。
本開示による態様では、結合層１０５は、ＬＤＰＥから選択されており、微多孔質膜１１３は、ポリスルホン、疎水性ポリビニリデンフルオライド（ＰＶＤＦ）、セルロースエステル、セルロースの混合エステル（ＭＣＥ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、疎水化されたポリプロピレン及びポリアクリロニトリルからなる群から選択されている。一態様では、結合層１０５はＬＤＰＥであり、微多孔質膜１１３は、ポリスルホンまたは疎水性ポリビニリデンフルオライド（ＰＶＤＦ）である。本開示は、［００８１］～［００１２３］段落［訳者注：ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２１７９４では２２頁８行目～３２頁２１行目にあり、本明細書では［００６６］～［０１０８］に該当］に詳しく示されているように、好適な微多孔質膜を選択することを提供するとともに、これを含み、さらに、［００１２４］～［００１３３］段落［訳者注：ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２１７９４では３２頁２２行目～３５頁１行目にあり、本明細書では［０１０９］～［０１１８］に該当］に示されているような多層膜１１３を含む。
本開示は、結合層を有する折り畳み可能な血液容器１０２であって、例えば図９Ｂに示されているように、その結合層が、ギャップ１０９として示されているシールを越えて延びている血液容器１０２を構築することを提供するとともに、これを含む。
本開示は、シールの末端と結合層の末端との間の空間のギャップ１０９を提供するとともに、これを含む。特定の態様では、ギャップ１０９は、０．０５～２．５ｃｍである。別の態様では、ギャップ１０９は、少なくとも幅が０．１ｃｍである。別の態様では、ギャップ１０９は、少なくとも幅が０．５ｃｍである。別の態様では、ギャップ１０９は、少なくとも幅が１ｃｍである。別の態様では、ギャップ１０９は、少なくとも幅が１．５ｃｍである。いくつかの態様では、ギャップ１０９は、幅が０．５～１．５ｃｍである。別の態様では、ギャップ１０９は、少なくとも幅が２ｃｍである。別の態様では、ギャップ１０９は、幅が２～２．５ｃｍである。別の態様では、ギャップ１０９は、少なくとも幅が２．５ｃｍである。
図９Ｂに示されているように、シール１０７を膜１１３にラミネートしてから、シール１０８として、互いにラミネートする。図７に示されているように、結合層１０５のラミネートは、２つの工程で行うことができ、まず、別個の膜１１３にラミネートしてから、第２の工程で、予めラミネートした膜１１３を合わせて接合する。代替策では、ラミネート工程は、１つの工程にまとめることができ、この際、１つの結合層１０５を用いて、膜を合わせて接合する。
図９Ｂに示されているように、シール１０７は、シール１０８の幅を越えて延びていてよい。シール１０８の幅を越えてシール１０７を延ばすことにより、シール１０７は、図９Ａに示されているように、湾曲点１１５を強化する。具体的な機構に限定されることはないが、結合層１０５は、シールの内側で、補強のための歪み取りとして機能し、バッグに血液製品を充填したり、バッグから血液製品を取り出したりする際に、シールにおいて、バッグの湾曲を可能にすると考えられる。
本開示は、脱酸素化プロセス中に血液の混合を高める幾何学的特徴部を有する折り畳み可能な血液容器１０２を提供するとともに、これを含む。本開示の形状の改善はさらに、折り畳み可能な血液容器１０２の充填と排出を促す形状を含む。形状の改善によって、バッグ内の「デッド」スポットが低減または排除される。理論によって限定されるものではないが、デッドスポットは、正方形の形状によって、バッグの角部に生じる。本開示以前には、方法及び血液枯渇器具は、時間制限がなく、典型的に用いられている気体置換方法では、十分な混合が得られていた。したがって、過去のデザインの欠点は露呈していなかった。
本開示による態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、１つ以上の幾何学的特徴部１２１を備える。一態様では、幾何学的特徴部は、折り畳み可能な血液容器１０２内に丸い角部を備え、混合中の「デッド」スポットを排除する。本開示は、結合層１０５に直接組み込まれる幾何学的特徴部１２１を提供する。別の態様では、幾何学的特徴部１２１は、外部のダイまたはプレートを用いて、折り畳み可能な血液容器１０２に組み込むことができる。別の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２の幾何学的特徴部は、幾何学的特徴部１２１の形状を有する好適なモールドによって設けることができる。特定の態様では、幾何学的特徴部１２１は、例えば図１０に示されているように、丸または楕円の形状を折り畳み可能な血液容器１０２にもたらす。
特定の態様では、幾何学的特徴部１２１は、第１の半径が約０．１ｃｍ～約７．６ｃｍであり、第２の半径が約１ｃｍ～約７．６ｃｍである楕円とすることができる。一態様では、幾何学的特徴部１２１は、第１の半径が約２．５ｃｍであり、第２の半径が約５ｃｍである楕円とすることができる。一態様では、幾何学的特徴部１２１は、第１の半径が約５ｃｍであり、第２の半径が約７．６ｃｍである楕円とすることができる。一態様では、幾何学的特徴部１２１は、直径が約５ｃｍの円とすることができる。一態様では、幾何学的特徴部１２１は、直径が約７．６ｃｍの円とすることができる。
明らかなように、既定のサイズの酸素枯渇器具１０は、本開示による折り畳み可能な血液容器１０２の寸法を必然的に制限する。特定の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、体積に対する表面の所定の比率によってさらに制限される。これらの制限に従って、本開示は、流体連通し合う２つ以上のチャンバーを有する折り畳み可能な血液容器１０２を提供するとともに、これを含む。
用いられている空間内で、より大きい血液体積を酸素透過性物質に暴露させながら、バッグ面積に対する血液体積を酸素枯渇容器器具の全体のサイズに対して最適化できるような形で、酸素枯渇容器器具を構築できる。血液体積は、外側容器１０１内で特有の配置を可能にする２つ以上のチャンバーを有する折り畳み可能な血液容器１０２に収容できる。特定の態様では、酸素枯渇器具１０の高さは、表面の上に置いたときに、意図する混合装置内の非実用的な空間を占有しない。チャンバーは、並列したり、上に積み重ねたり、部分的に積み重ねたり、一列に千鳥配列で並べたりまたは１段以上の高さでサドル状に積み重ねたりできる。吸収剤１０３は、必要に応じて、チャンバーを覆うように、またはチャンバーの間に配置できる。チャンバーは、個別に、または容易な充填と排出を可能にするチューブまたは流体路を介してチャンバーが連結されているときに一緒に充填したり、排出したりしてよい。当業者は、２つ以上のチャンバーを有する折り畳み可能な血液容器１０２の配置と相互連結を行えることが分かるであろう。
特定の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、２つ以上のチャンバーを備える。一態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、寸法に応じて、並列されているかまたは末端と末端が接するように配置されている２つのチャンバーを有することができる。別の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、寸法に応じて、並列されているかまたは末端と末端が接するように配置されている３つのチャンバーを有することができる。さらに別の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、寸法に応じて、並列されているかまたは末端と末端が接するように配置されている３つのチャンバーを有することができる。当業者であれば、空間の利用が最大になるように、隣接した位置と向きで配置された多数のチャンバーを有する追加的な構成の折り畳み可能な血液容器１０２を作製できるであろう。
本開示で提供及び含まれる別の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２は、積み重なった２つ以上のチャンバーを備えてよい。積み重なった構成では、最適な気体拡散速度を保つために、スペーサー１１０またはメッシュ１１０を含めて、隣接するチャンバーを離すようにする。特定の態様では、最適な気体拡散速度を保つために、積み重なっているチャンバー間の空間に、さらに、１つ以上の吸収剤小袋が含まれている。特定の態様では、２つのチャンバーを積み重ねてよい。別の態様では、３つのチャンバーを積み重ねてもよい。さらに別の態様では、４つのチャンバーを積み重ねてもよい。
本開示は、積み重ねた隣接するチャンバーの組み合わせを備える折り畳み可能な血液容器１０２を提供するとともに、これを含む。本明細書に示されているように、折り畳み可能な血液容器１０２のチャンバーの数と積み重ねでは、さらに、組み合わせたチャンバーの体積に対する表面の比率が少なくとも０．４ｃｍ2／ｍｌである。当業者であれば、本開示と整合する追加の変形形態を作製することができる。
本開示は、血液から酸素を枯渇させる酸素枯渇器具１０であって、実質的に酸素不透過性である外側容器１０１と、酸素透過性である折り畳み可能な内側の血液容器１０２と、該外側容器内に置かれた酸素吸収剤とを備え、折り畳み可能な血液容器１０２が、酸素枯渇中に血液の混合を高める１つ以上の混合構造１１９をさらに備える酸素枯渇器具１０を提供するとともに、これを含む。特定の態様では、この混合構造１１９は、折り畳み可能な血液容器１０２の構造に組み込まれている。別の態様では、混合構造１１９は、折り畳み可能な血液容器１０２の内側に加えられているが、折り畳み可能な血液容器１０２に物理的に接合はされていない。さらに別の態様では、混合構造１１９は、折り畳み可能な血液容器１０２の外側の構造であって、層流を低減するかまたは乱すように、容器１０２の形状を制限または修正する構造である。本開示による混合構造１１９は、折り畳み可能な血液容器１０２における血液の移動を増大させるか、折り畳み可能な血液容器１０２内の乱流を増大させるか、これらの両方を組み合わせて起こすように設計されている。重要なことに、混合構造と混合動作は、赤血球の溶解または損傷を大きく増大させてはならない。
本開示による態様では、膜１１３の構造に混合構造１１９が含まれている。特定の態様では、膜１１３内の混合構造１１９は、折り畳み可能な血液容器１０２の内側に隆起、こぶまたは突起を備え、血液と接する。一態様では、膜１１３内の混合構造１１９は、１つ以上の隆起を備える。一態様では、混合構造１１９は、例えば図１０Ｃ及び１０Ｄに示されているように、上部膜と下部膜１１３（１１４）を合わせて接合したものを含む。一態様では、１つ以上の隆起は、折り畳み可能な血液容器１０２の内面の全幅または全長にわたって延びている。別の態様では、隆起は、交互に並んでおり、千鳥配列で配置されていてよい。特定の態様では、膜１１３内の混合構造１１９は、層流を乱すとともに、乱流を誘発するように設計されたこぶまたはその他の突起を備える。同様に、特定の態様では、膜１１３内の混合構造１１９は、層流を乱すとともに、乱流を誘発するように設計された凹部を備える。特定の態様では、混合構造１１９は、膜１１３に組み込まれたバッフルである。バッフルは、流動を誘導する羽根またはパネルである。いくつかの態様では、１つ以上のバッフルを備える混合構造１１９は、第２の膜１１４に組み込まれていてよい。
特定の態様では、混合構造１１９は、折り畳み可能な血液容器１０２内に含まれている。一態様では、折り畳み可能な血液容器１０２内の混合構造１１９は、折り畳み可能な血液容器１０２を振盪したときに、混合を助ける１つ以上のビーズまたはボールを含む。別の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２内の混合構造１１９は、折り畳み可能な血液容器１０２を振盪したときに、混合を助ける１つ以上のストリングまたは細長い構造を含む。さらに別の態様では、折り畳み可能な血液容器１０２内の混合構造１１９は、折り畳み可能な血液容器１０２を振盪したときに、混合を助けるメッシュを含む。
本開示は、実質的に酸素不透過性である外側容器１０１であって、折り畳み可能な内側の血液容器１０２を内包するとともに、ヘッドスペースをもたらす外側容器１０１を有する酸素枯渇器具１０を提供するとともに、これを含む。一態様では、ヘッドスペース内に酸素吸収剤１０３が配置されており、これによって、ヘッドスペース内で、酸素が枯渇された状態を作る。一態様では、ヘッドスペースに配置された該酸素吸収剤１０３はさらに、外側容器１０１を通じてまたは１つ以上の注入口／排出口３０を通じて侵入し得る酸素を除去することによって、ヘッドスペースを、酸素が枯渇された状態に保つ。
ヘッドスペースを、酸素が枯渇された状態に保つと、酸素枯渇器具１０の保管寿命が向上する。一態様では、組み立てた酸素枯渇器具１０の保管寿命は、少なくとも２４カ月である。別の態様では、酸素枯渇器具１０の保管寿命は、構成要素を組み立ててから少なくとも１２カ月である。本開示による一態様では、組み立てた酸素枯渇器具１０は、ＩＳＴＡ－２Ａの規格を満たしている。
本開示の特定の態様では、ヘッドスペースによって、処理時間が改善される。酸素枯渇器具１０においては、外側容器１０１のシール前に、組み立てた器具から、存在する周囲空気または流した不活性ガスを取り除くと、ヘッドスペースの容積が減る。シール前に、外側容器１０１を減圧すると、ヘッドスペースの容積が減り、組み立てた酸素枯渇器具の総容積が減る。ヘッドスペースの全体的な容積が減ると、輸送体積が減るが、折り畳み可能な血液容器１０２を拘束することによって、充填時間を増大させ得る。特定の態様では、ヘッドスペースに窒素ガスを流してから、周囲圧力よりもわずかに低い圧力でシールして、充填時間と処理時間を大きく増やすことなく、酸素枯渇器具１０内のヘッドスペースの容積を小さくしてよい。
特定の態様では、まず、ヘッドスペースに窒素を流すことによって、ヘッドスペースから酸素を枯渇してよい。一態様では、外側容器１０１のシール前に、酸素枯渇器具１０のヘッドスペースに窒素ガスを流す。一態様では、流す気体は、≧９９．９％の窒素ガスである。
本開示は、２つ以上の区画に分かれている折り畳み可能な内側の血液容器１０２を有する酸素枯渇器具１０を含むとともに、これを提供する。特定の態様では、多数の区画に分かれている折り畳み可能な血液容器１０２を有する酸素枯渇器具１０は、１区画当たり１０～５００ｍｌのヘッドスペースを有する。一態様では、ヘッドスペースは、１区画当たり２０～４００ｍｌである。別の態様では、ヘッドスペースの容積は、１区画当たり６０～３００ｍｌである。さらなる態様では、ヘッドスペースの容積は、折り畳み可能な血液容器の１区画当たり１００～２００ｍｌである。一態様では、区画に分かれている折り畳み可能な内側の血液容器１０２を有する酸素枯渇器具１０は、１区画当たり約１０ｍｌのヘッドスペースを有する。別の態様では、ヘッドスペースは、１区画当たり約１００ｍｌ～約２００ｍｌである。別の態様では、ヘッドスペースは、１区画当たり約３００ｍｌ～約５００ｍｌである。
本開示は、２つ以上の区画に分かれている折り畳み可能な内側の血液容器１０２を有する酸素枯渇器具１０を含むとともに、これを提供する。特定の態様では、２つの区画に分かれている折り畳み可能な血液容器１０２を有する酸素枯渇器具１０は、２０～１０００ｍｌのヘッドスペースを有する。一態様では、ヘッドスペースは、１００～８００ｍｌである。別の態様では、ヘッドスペースの容積は、２００～７００ｍｌである。さらなる態様では、ヘッドスペースの容積は、２つの区画の折り畳み可能な血液容器に関して、３００～５００ｍｌである。一態様では、２つの区画に分かれている折り畳み可能な内側の血液容器１０２を有する酸素枯渇器具１０は、約７００ｍｌのヘッドスペースを有する。別の態様では、ヘッドスペースは、約２００ｍｌ～約７００ｍｌである。別の態様では、ヘッドスペースは、約３００ｍｌ～約５００ｍｌである。
本開示は、２つ以上の区画に分かれている折り畳み可能な内側の血液容器１０２を有する酸素枯渇器具１０を含むとともに、これを提供する。特定の態様では、３つの区画に分かれている折り畳み可能な血液容器１０２を有する酸素枯渇器具１０は、２０～１０００ｍｌのヘッドスペースを有する。一態様では、ヘッドスペースは、１００～８００ｍｌである。別の態様では、ヘッドスペースの容積は、２００～７００ｍｌである。さらなる態様では、ヘッドスペースの容積は、３つの区画の折り畳み可能な血液容器に関しては、４００～６００ｍｌである。一態様では、３つの区画に分かれている折り畳み可能な内側の血液容器１０２を有する酸素枯渇器具１０は、約８００ｍｌのヘッドスペースを有する。別の態様では、ヘッドスペースは、約２００ｍｌ～約７００ｍｌである。別の態様では、ヘッドスペースは、約４００ｍｌ～約６００ｍｌである。一態様では、ヘッドスペースは、ヘッドスペース区域の完全膨張により、約７０００ｍｌである。別の態様では、ヘッドスペースは、７００～７０００ｍｌである。別の態様では、ヘッドスペースは、８００～６０００ｍｌである。別の態様では、ヘッドスペースは、１０００～５０００ｍｌである。別の態様では、ヘッドスペースは、２０００～４０００ｍｌである。
本開示は、折り畳み可能な内側の血液容器１０２を有するとともに、外側容器１０１と折り畳み可能な内側の血液容器１０２を離すようにする１つ以上のスペーサー１１０をさらに備える酸素枯渇器具１０を含むとともに、これを提供する。スペーサー１１０は、酸素枯渇器具内のヘッドスペースを保持して、酸素が膜１１３の表面から吸収剤１０３に効率的に拡散するようにする。スペーサー１１０は、メッシュ、成形マット、織物マット、不織物マット、ストランドベール及びストランドマットからなる群から選択した材料のうちの１つ以上から作製できる。特定の態様では、スペーサー１１０は、外側容器１０１と折り畳み可能な内側の血液容器１０２とを離れた状態に保つリブ、ディンプルまたはその他の隆起機構として、折り畳み可能な血液容器１０２に直接一体化できる。本明細書は、外側容器１０１と折り畳み可能な内側の血液容器１０２とを離れた状態に保つことのできるリブ、ディンプルまたはその他の好適な隆起機構として、外側容器１０１に一体化されるスペーサー１１０も含むとともに、これを提供する。混合は、本開示の重要な側面である。本開示の一態様では、スペーサー１１０は、血液製品の流動を妨げないために、可撓性であるように選択されている。
本開示は、気体が透過性膜１１３及び１１４の表面から自由拡散するように、開口区域を有するスペーサー１１０を含むとともに、これを提供する。一態様では、スペーサー１１０は、開口空間１１１を有するメッシュ１１０として設けられている。本明細書で使用する場合、開口区域１１１は、空隙１１１ともいう。本明細書に示されているように、空隙１１１は、規則的な織り方のメッシュ１１０によって設けることができ、その結果、空隙１１１は、スペーサー１１０内で規則的かつ反復的なものとなる。別の態様では、空隙１１１は、例えば、不織物メッシュから構築したスペーサー１１０によってもたらされるような不規則な開口区域を含んでよい。一態様では、空隙１１１の面積は、約０．５平方ミリメートル（ｍｍ2）～約１００ｍｍ2である。さらなる態様では、空隙１１１の面積は、１ｍｍ2～１０ｍｍ2である。別の態様では、空隙１１１は、１つの開口当たり０．７５ｍｍ2超の開口を有する。一態様では、メッシュの開口区域または空隙空間は、スペーサー１１０の総面積の３０％～９０％を占める。一態様では、メッシュの開口区域または空隙空間は、スペーサー１１０の総面積の５０％～８０％を占める。。さらなる態様では、開口区域は、約６０％を占める。別の態様では、開口区域は、最大で総面積の７５％を占める。
本開示は、膜１１３、膜１１４またはこの両方に組み込まれたスペーサー１１０を有する折り畳み可能な内側の血液容器１０２を提供するとともに、これを含む。本開示による態様では、スペーサー１１０は、外側容器１０１と折り畳み可能な内側の血液容器１０２とを離すのみならず、透過性膜の補強も行う。本開示による態様では、スペーサー１１０は、血液を充填したり、本開示の枯渇方法で使用したりするときに、折り畳み可能な内側の血液容器１０２が破れたり、穴が開いたり、破裂したりするのを防ぐ。いくつかの態様では、スペーサー１１０は、製造プロセス中にシリコーン膜に一体化されるメッシュ１１０として設ける。別の態様では、スペーサー１１０は、完成したシリコーン膜に貼り付けたり、接合したりする。別の態様では、スペーサー１１０は、多孔質膜の一体化メッシュとして設ける。
一態様では、一体化スペーサー１１０を有する膜１１３または１１４は、液体シリコーンゴム（ＬＳＲ）の懸濁液から作製されている。一態様では、ＬＳＲは、キシレン、ヘキサン、ｔｅｒｔブチルアセテート、ヘプタン、アセトンまたはナフサに懸濁されている。本開示による態様では、この懸濁液は、ＬＳＲを１０～３０％含む。本明細書に示されているように、一体化スペーサー１１０を有する膜１１３または１１４は、２０～７５０μｍのＬＳＲ懸濁液層を供給して、そのＬＳＲ層を部分的に硬化させて、本開示に示されているようなスペーサー１１０を設け、第２の硬化工程を行って、一体化スペーサー１１０を有する厚さ１０～１００μｍの硬化済みシリコーン膜１１３をもたらすことによって作製されている。
本開示は、内材１１７と結合材１１８とを有する共押し出し繊維を含むメッシュ１１０も含むとともに、これを提供する。本開示による態様では、結合材１１８は、メッシュ１１０を膜に取り付ける際に、膜１１３（１１４）の孔に一体化する。一態様では、結合材１１８は、加熱によって、多孔質膜１１３の孔に一体化する。本開示による態様では、結合材１１８は、エチルビニルアルコール（ＥＶＯＨ）、エチルビニルアセテート（ＥＶＡ）またはアクリレートからなる群から選択してよい。本開示による態様では、内材１１７と結合材１１８を有する共押し出し繊維は、変性エチルビニルアセテート及び変性エチルビニルアクリレートのＤｕＰｏｎｔ Ｂｙｎｅｌ（登録商標）シリーズを含むメッシュ１１０である。
本開示は、ウィンドウ１１２をさらに備える折り畳み可能な内側の血液容器１０２も含むとともに、これを提供する。本明細書で使用する場合、ウィンドウ１１２は、透明な材料で作られており、折り畳み可能な内側の血液容器１０２に接合されているか、または別段の形で組み込まれている。本開示によれば、ウィンドウ１１２に好適な材料は、血液適合性のものである。特定の態様では、ウィンドウ１１２に適する材料は、酸素不透過性である。別の態様では、ウィンドウ１１２に適する材料は、酸素不透過性である。ウィンドウ１１２のサイズは、血液を観察するのに十分な大きさであればよい。
本開示は、ビス（２－エチルヘキシル）フタレート（ＤＥＨＰ）を有する折り畳み可能な血液容器も含むとともに、これを提供する。ＤＥＨＰは、大半のＰＶＣベースの血液保存バッグに可塑剤として含まれており、この場合、ＤＥＨＰが、保存されている赤血球に対して保護作用をもたらすことが観察されている。Ｅｓｔｅｐに発行された米国特許第４，３８６，０６９号を参照されたい。特定の態様では、酸素枯渇器具１０は、折り畳み可能な内側の血液容器１０２に組み込まれたＤＥＨＰをさらに含む。別の態様では、ＤＥＨＰは、折り畳み可能な内側の血液容器１０２内に別個に供給してもよい。
本開示は、ＤＥＨＰを含まない酸素枯渇器具１０を提供するとともに、これを含む。ＤＥＨＰは、内分泌攪乱物質として機能することがあると仮定されており、特定の規制当局は、血液バッグからＤＥＨＰを除去するように指示することを検討している。赤血球を嫌気保存するときには、ＤＥＨＰは、不要であり得ることが観察されている。国際公開第ＷＯ２０１４／１３４５０３号を参照するものとし、参照により、その全体が本明細書に援用される。したがって、特定の態様では、酸素枯渇器具１０では、すべての血液接触面からＤＥＨＰが完全に排除されている。別の態様では、酸素枯渇器具１０では、ＤＥＨＰ接触面が、図に例えば１０６及び２０５で示されているようなチューブ、ポート、及び注入口に制限されている。一態様では、酸素枯渇器具１０では、ＤＥＨＰに接触する折り畳み可能な血液容器１０２が排除されている。
本開示は、酸素インジケーター１０４を有する酸素枯渇器具１０を提供するとともに、これを含む。同様に、本開示は、酸素インジケーター２０６を有する血液保存器具２０を提供するとともに、これを含む。一態様では、酸素インジケーター２０６は、酸素を検出して、酸素枯渇器具１０が劣化して、意図する目的にもはや適応していないことを表示する。一態様では、酸素インジケーター２０６は、酸素の存在を視覚的に表示する。特定の態様では、酸素インジケーター２０６は、酸素の量を表示する。
本開示による態様では、経年などのいずれかの理由で、酸素吸収剤がもはや活性を持たない場合、または外側容器が劣化して、周囲空気から余分な酸素が侵入し得る場合に、ユーザーに通知する酸素インジケーターを外側容器が備えてよい。このような酸素インジケーターは、すぐに利用できるものであり、約０．５％以上の酸素の存在下で青色に変わり、酸素レベルが約０．１％を下回るとピンク色に変わるメチレンブルーインジケーター色素をベースとしている。これらの酸素インジケーターの例は、Ｓｏｒｂｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．（カリフォルニア州ロサンゼルスのＩｍｐａｋ Ｃｏｒｐ．）のＴｅｌｌ－Ｔａｂという酸素インジケーター錠剤と、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｇａｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｍｅｒｉｃａ（ニューヨーク州ニューヨークのＭＧＣＡ）のＯｘｙｇｅｎ Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ錠剤である。
本開示は、酸素枯渇条件下で保存するための血液の調製方法であって、除去すべき酸素を有する赤血球を有する血液を酸素枯渇器具１０に供給することと、ある期間、その血液をインキュベートすることと、脱酸素化した血液を嫌気保存バッグに移すこととを含む方法を提供するとともに、これを含む。本開示による態様では、この方法は、酸素枯渇器具１０を振盪して、脱酸素化する血液を混合することをさらに含む。別の態様では、酸素枯渇器具１０の構成により、振盪は不要である。
安全のために、血液の採取と処理は、国家または地域の行政機関によって規制されている。米国では、食品医薬品局（ＦＤＡ）が、血液及び血液製品の適切な取扱いのためにガイドラインを制定している。同様に、欧州では、欧州連合が、加盟国に対して拘束力を持つとともに、欧州評議会の定めたガイドラインに基本的に従っている規制当局に権限を付与している。例えば、英国（ＵＫ）における血液事業と病院血液バンクの重要な要件は、Ｂｌｏｏｄ Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ（Ｓｔａｔｕｔｏｒｙ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ２００５ Ｎｏ．５０）に定義されているとともに、医薬品医療製品規制庁によって施行されており、この規制庁の権限は、英国内における輸血用の血液と血液製品の安全性と品質を保つための英国の法律に由来する。
概して、様々な機関によって定められたガイドラインは、主に２つのグループに分かれる。第１のグループでは、米国によって例示されるように、ドナー採血から血小板への処理（すなわち、２～６℃でＲＢＣを保存可能にする作業）までの許容可能な期間は、８時間である。したがって、血小板の生存能を保つために、８時間以内に、様々な処理工程（現在においては、血漿の分離及び回収、白血球の除去、血小板の分離及び回収、ならびに濃厚赤血球の調製を含む）を完了させて、様々な構成要素を保存する必要がある（Ｍｏｒｏｆｆ＆Ｈｏｌｍｅ，“Ｃｏｎｃｅｐｔｓ ａｂｏｕｔ ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｔｏｒａｇｅ ｏｆ ｐｌａｔｅｌｅｔｓ”ｉｎ Ｔｒａｎｓｆｕｓ Ｍｅｄ Ｒｅｖ １９９１；５：４８－５９を参照されたい）。欧州では、処理できる期間は、２４時間である。したがって、本開示で提供される方法及びプロセスは、血液の保存に備えて、有益で、保存損傷が低減されるレベルの脱酸素化を静脈穿刺から約８時間以内に行えるように設計されている。
本開示の方法によれば、血液は、ドナーから採血して、採血の１２時間以内に、２０％未満の酸素飽和度まで処理してよい。採血時または採血後すぐに、枯渇プロセスを開始すると、温度上昇によって反応速度の向上を促すことによって、プロセスの効率が上がる。一態様では、血液をドナーから約３７℃で採取し、好適な量の抗凝固剤を有する酸素枯渇器具１０に回収する。静脈穿刺によって患者から採血したときには、温度の上昇に加えて、全血は典型的には、約３５～６５％の酸素飽和度となる。本開示の一形態では、静脈穿刺によって患者から採血したときに、全血は、３５～６５％の酸素飽和度となる。別の態様では、静脈穿刺によって患者から採血したときに、全血は、４０～６０％の酸素飽和度となる。別の態様では、静脈穿刺によって患者から採血したときに、全血は、４５～５５％の酸素飽和度となる。別の態様では、静脈穿刺によって患者から採血したときに、全血は、５０～６５％の酸素飽和度となる。従来の方法では、酸素の侵入を防ぐ採血キットとバッグは提供されない。したがって、酸素低減プロセスの開始が遅れることにより、酸素が低減された酸素飽和度２０％未満の血液の調製に必要とされる時間が大幅に長くなり得る。
本開示の方法と器具はさらに、酸素が低減された酸素飽和度１０％未満の血液を調製することを提供する。一態様では、この１０％というレベルは、ドナーから採血してから８時間以内に達成される。別の態様では、血液は、６時間以内で酸素飽和度１０％未満まで低減される。さらに別の態様では、血液は、４時間以内で酸素飽和度１０％未満まで低減される。
本明細書で使用する場合、「血液」という用語は、全血、白血球が低減されたＲＢＣ、血小板が低減されたＲＢＣ、ならびに白血球及び血小板が低減されたＲＢＣを指す。血液という用語はさらに、濃厚赤血球、血小板が低減された濃厚赤血球、白血球が低減された濃厚赤血球（ＬＲｐＲＢＣ）、ならびに白血球及び血小板が低減された濃厚赤血球を含む。血液の温度は、採血プロセスの段階に応じて様々であることができ、初めは、採血時の正常体温の３７℃であるが、血液を患者の身体から採取してすぐに、約３０℃まで急速に低下し、未処置であると、さらに、その後、約６時間で室温まで低下し、最終的には、約２℃～６℃で冷蔵される。
本明細書で使用する場合、「全血」という用語は、血漿に懸濁している赤血球（ＲＢＣ）、白血球（ＷＢＣ）、血小板を含む血液細胞の懸濁液を指し、電解質、ホルモン、ビタミン、抗体などを含む。全血においては、白血球は通常、４．５～１１．０×１０9細胞／Ｌの範囲で存在し、海抜０ｍにおける正常なＲＢＣ範囲は、男性では４．６～６．２×１０12／Ｌ、女性では４．２～５．４×１０12／Ｌである。正常なヘマトクリット値、すなわち、濃厚細胞体積の割合は、男性では約４０～５４％、女性では約３８～４７％である。血小板数は通常、男性でも女性でも１５０～４５０×１０9／Ｌである。全血は、血液ドナーから採取し、通常は、抗凝固剤と混ぜ合わせる。全血は、最初は約３７℃で採取し、採血中または採血直後に約３０℃まで急冷するが、周囲温度までは約６時間かけてゆっくり冷却する。全血は、採血時に、本開示の方法に従って処理してよく、その処理は、３０～３７℃または室温（典型的には約２５℃）で開始する。本明細書で使用する場合、「１ユニット」の血液は、抗凝固剤を含め、約４５０～５００ｍｌである。
本明細書で使用する場合、「血液ドナー」は、通常は静脈切開または静脈穿刺によって全血を採取する健康な人を指し、この際、献血された血液は、最終的にドナーとは異なる受血者が使用するために、処理を行って、後の使用時に備えて、血液バンクに保持される。血液ドナーは、手術または他の治療の予定がある対象であって、自己血輸血として知られるプロセスで、自分のために血液を提供できる対象であってよい。この代わりに、また、最も一般的には、血液は、異種血輸血として知られるプロセスで、他人が、使用に備えて提供する。ドナーから、または自己血輸血の場合には、患者からの全血サンプルの採取は、輸血またはアフェレーシスによるなど、当該技術分野において知られている技法によって行ってよい。静脈穿刺を用いてドナーから得た全血の酸素飽和度は、約３０％～約７０％の範囲の飽和酸素度（ｓＯ2）である。
本明細書で使用する場合、「赤血球」（ＲＢＣ）には、全血、白血球が低減されたＲＢＣ、血小板が低減されたＲＢＣ、ならびに白血球及び血小板が低減されたＲＢＣに存在するＲＢＣが含まれる。インビボでのヒト赤血球は、動的状態にある。赤血球は、全身に酸素を運搬するとともに、赤血球を赤くする鉄含有タンパク質であるヘモグロビンを含む。赤血球で構成される血液体積の割合は、ヘマトクリット値という。本明細書で使用する場合、別段の制限のない限り、ＲＢＣには、濃厚赤血球（ｐＲＢＣ）も含まれる。濃厚赤血球は、当該技術分野において広く知られている遠心分離法を用いて、全血から調製する。本明細書で使用する場合、ｐＲＢＣのヘマトクリット値は、別段の定めのない限り、約５０％である。
血小板は、血管内膜に粘着することによって凝固プロセスを促すとともに、活性化すると、増殖因子を放出することによって治癒も促す小さい血液細胞成分である。血小板は、赤血球のように、骨髄によって作られ、循環系において９～１０日間生存した後、脾臓によって除去される。血小板は典型的には、血漿層と赤血球のペレットとの間に挟まれたバフィーコートから血小板を分離する遠心分離機を用いて調製する。
血漿は、タンパク質－塩溶液であり、赤血球、白血球及び血小板が懸濁している、血液の液体部分である。血漿は、９０％が水であり、血液体積の約５５パーセントを構成する。血漿の主な機能の１つは、血液凝固と免疫を助けることである。血漿は、血液の液体部分を血液細胞から分離することによって得られる。典型的には、血漿は、遠心分離によって血液細胞から分離する。遠心分離は、全血の成分を血漿、白血球、血小板及び濃厚赤血球に分離するのに用いるプロセスである。遠心分離の際には、まず、軽く回転している間に、血漿が容器の最上部に移動する。続いて、血漿を容器から取り出す。白血球と血小板を第２の遠心分離サイクルの間に取り出して、濃厚赤血球を作る。
本開示は、保存用の酸素枯渇血液の調製方法を含むとともに、これを提供する。保存に適し、保存損傷による損傷の低減による恩恵を受け、毒性が低下し、重要なことに罹患率が低下する酸素低減血液または血液成分は、酸素飽和度が約２０％未満の血液または血液成分である。特定の態様では、血液または血液成分の酸素レベルは、１５％未満のレベルまで低下する。別の態様では、血液の酸素飽和度は、保存前に、１０％以下まで低下する。さらに別の態様では、血液の酸素飽和度は、保存前に、５％未満または３％未満まで低下する。
本開示の方法によれば、血液または血液成分は、採血の４～２４時間以内に、酸素を枯渇させて保存庫に入れる。別の態様では、本開示の方法では、採血の８時間以内に、酸素を枯渇させて保存庫に入れる。別の態様では、血液または血液成分は、採血の６時間未満に、酸素を枯渇させて保存庫に入れる。さらに別の態様では、血液は、採血の４時間未満に、酸素を枯渇させて保存庫に入れる。
本開示は、酸素が枯渇される条件下での、保存用の血液の調製方法であって、除去すべき酸素を有する赤血球を有する血液を酸素枯渇器具１０に供給することと、ある期間にわたって、その血液をインキュベートすることとを含む方法を提供するとともに、これを含む。特定の態様では、血液は、振盪によって混合する。別の態様では、酸素枯渇器具は、あまりまたはまったく混合しなくても、十分な脱酸素化を行う。
分かるように、枯渇対象の血液の酸素飽和度は、最初は様々なレベルであり得る。特定の態様では、血液は、飽和度が約７０％、ヘマトクリット値が約４０％～４５％で採取した全血である。本開示の方法は、典型的には、ヘマトクリット値が約５０％であり、飽和レベルが最大で９０％以上であるＬＲｐＲＢＣの迅速な脱酸素化も行う。
本開示の器具と方法は、２４時間以下に、保存用の酸素枯渇血液をもたらすように意図されている。特定の態様では、酸素は、酸素枯渇器具１０を用いて、ある期間にわたって、振盪しながらインキュベートすることによって除去する。別の態様では、酸素は、酸素枯渇器具１０を用いて、インキュベート期間中に、その枯渇器具を振盪しないか、または別段の形で混合しない方法を用いて除去する。当業者であれば分かるように、このプロセスに振盪または混合工程を含めると、酸素枯渇器具１０の体積に対する表面の比率を小さくできる。また、振盪により、所望のレベルの脱酸素化を実現するために必要とされる透過性も低下し得る。最も迅速な枯渇動態を実現するために、枯渇期間中に、透過性が高いとともに、体積に対する表面の比率が大きい酸素枯渇器具１０を振盪と組み合わせる。用途と、用いる処理プロトコールとに応じて、処理を完了するのに必要な時間は、４～２４時間と様々であり得る。したがって、本開示の器具と方法は、本開示に示されているように、その器具と方法を調節することによって、既存の血液処理センターのプロトコールに組み込むことができるとともに、各地域で適用される規制に対応することができる。
本開示による態様では、２０％未満の血液飽和度を実現するための処理時間を短縮するために、枯渇期間中に、血液を振盪または混合できる。大半の態様では、血液は、２４時間未満、振盪または混合する。処理中に、血液を混合及び振盪することで、溶解及び分解を引き起こすことがあるので、振盪を伴う枯渇期間は最小限にすべきである。
特定の態様では、血液は、振盪しながら、１２時間未満インキュベートする。別の態様では、インキュベート及び振盪時間は、８時間未満である。酸素枯渇器具１０を用いるとともに、振盪しながら、６時間未満または４時間未満インキュベートして、酸素を２０％未満まで低減する方法も提供する。さらに別の態様では、振盪しながらインキュベートする時間は、３．５時間または３．０時間である。特定の態様では、血液は、酸素枯渇器具１０において、振盪しながら４時間インキュベートすることによって、２０％以下まで低減できる。さらなる態様では、この方法は、０．５または１．０時間のインキュベート時間をもたらす。別の態様では、血液は、酸素枯渇器具１０において、１．５時間または２．０時間インキュベートする。
反応速度が温度依存性であり、温度が高いほど、反応速度が速くなることは十分に分かるであろう。速度定数ｋは、温度とともに指数的に変化し、ｋ＝Ａｅ-Ea/RT（アレニウスの式）である。特筆すべきことに、温度依存性は、反応基質の濃度とは無関係であり、その速度の次数が一定であるか（例えば１次対２次）に依存しない。典型的には、温度が１０℃上昇すると、反応速度は２倍に向上し得る。したがって、当業者であれば、ヘモグロビンからの酸素の放出と、脱酸素化プロセスのその他の工程が、温度依存性であることを認識するであろう。重要なことに、血液の温度が、２℃～６℃の標準的な保存温度まで低下すると、脱酸素化速度は大きく低下する。さらに、輸血目的の条件の血液の採取、処理及び保存用として現在認められているプロトコールでは、保存血液は、混合しない（これにより、酸素を除去できる速度がさらに低下する）。したがって、本開示の方法と器具は、保存前に、該当する規制当局が定めている期間以内に、酸素の大半を除去するように設計されている。本明細書に示されているように、酸素の枯渇は、ドナーから採血後、可能な限り早く開始するように意図されており、保存用に血液を冷却する前に、概ね完了するように意図されている。
本明細書に示されているように、本開示の方法は、ドナーから血液を採取したとき、採取して間もない約３７℃のその血液を用いて行うことができる。別の態様では、血液は、白血球、血漿及び血小板の除去を含め、枯渇前に処理してよい。代替策では、血液は、酸素低減後に、さらに処理してよい。
本開示は、体温から周囲温度、典型的には約２５℃まで冷却した処理血液を提供するとともに、これを含む。本明細書に開示されている方法と器具を用いて、酸素飽和度が２０％未満の酸素低減血液を周囲温度（例えば約２５℃）で調製できる。酸素を周囲温度で所望かつ有益なレベルまで低減する機能によって、本開示のシステムと方法を既存の採血プロトコールと採血センターに導入可能になる。
本開示は、酸素が枯渇される条件下での、保存用の血液の調製方法であって、除去すべき酸素を有する赤血球を有する血液を酸素枯渇器具１０に供給することと、ある期間にわたって、その血液をインキュベートすることとを含むとともに、インキュベート期間中に、振盪または混合することをさらに含む方法を提供するとともに、これを含む。本明細書で使用する場合、「振盪」（agitating）または「混合」（mixing）という用語は、同義的に使用し、様々な混合方法を含み、酸素枯渇器具の振動（rocking）、章動（nutating）、回転（rotating）、攪拌（stirring）、混練（massaging）、揺動（swinging）、線形振動（linearly-oscillating）及び圧縮（compressing）が挙げられるが、これらに限らない。
本開示による方法では、振盪しながらインキュベートする期間は、３０分ほどの短い期間でも、最長で２４時間でもあることができる。特定の態様では、本開示の方法は、１～３時間、振盪しながら酸素枯渇器具１０においてインキュベートする期間を含む。別の態様では、インキュベート期間は、１～４時間または１～６時間である。別の態様では、インキュベート期間は、約２時間または約４時間である。
本開示による一態様では、赤血球からの酸素の低減方法は、本開示による器具に赤血球を入れることと、その器具を振盪器に設置して、混合作用を通じて、赤血球から酸素を除去するのを促すことを含む。輸血を行う際に、振盪器を使用することは、血塊の形成防止に関して、約７度の傾斜と、毎分１～約１５回の振動回数で軽く振動させる振動台及び採血用スケールミキサーの使用時のように、周知である。酸素枯渇センターですでに入手可能であるとともに、スタッフによく知られた同様の器具を用いて、適切な混合を確実に行うことができる。
酸素枯渇プロセスの動態を最大にするには、物理的アプローチと方法論的アプローチの両方を取ることができる。上で論じたように、血液適合性の内側バッグの拡散耐性を低下させる物理的アプローチは、透過性の高い材料を選択することによって、かつ、材料の厚みを小さくして、バーラー値を低下させることによって実現できる。微多孔質材料に関しては、見かけバーラー値は、微細孔のサイズを小さくすることによって、かつ微細孔の数を増やすことによって低下させることができる。微細孔のサイズは、水がバリアから侵入するのを防ぐ必要性によって必然的に制限され、この侵入は、約１μｍの特定の微多孔質材で生じることが分かる。また、上で示したように、体積に対する表面の比率は、溶解酸素の拡散距離を短くするように選択する。溶解酸素は、透過性表面の方に向かっていくからである。有効かつ迅速に血中酸素を低減するための材料と設計の制限と要件については、上で論じられている。
設計と、適切な材料選択によって、拡散バリアと拡散距離を最小化することに加えて、効果的な拡散距離は、適切な混合によって、さらに短くできる。分かるように、酸素含有赤血球は透過性膜に近接する無酸素環境に入るため、完全かつ効率的な混合によって、拡散距離が血液低減プロセスに及ぼす影響を効果的に排除する。同様に、拡散距離は、血液を実行不可能に薄い体積に広げることによっても排除されることになる。本開示は、高い枯渇速度を実現するために器具と方法を最適化する方法と器具を提供する。
本開示は、酸素枯渇器具１０における血液の混合方法であって、迅速な脱酸素化速度と、約０．５×１０-2ｍｉｎ-1～約５．０×１０-2ｍｉｎ-1の速度定数をもたらす方法を提供するとともに、これを含む。本開示による態様では、速度定数は、少なくとも－１．２８×１０-2ｍｉｎ-1である。別の態様では、脱酸素化は、速度定数が少なくとも－０．５×１０-2の速度で行われる。別の態様では、脱酸素化は、速度定数が少なくとも－０．９×１０-2の速度で行われる。別の態様では、脱酸素化は、速度定数が少なくとも－１．０×１０-2の速度で行われる。別の態様では、脱酸素化は、速度定数が少なくとも－１．５×１０-2の速度で行われる。さらなる態様では、脱酸素化は、速度定数が－１．０×１０-2ｍｉｎ-1～－３．０×１０-2ｍｉｎ-1の速度で行われる。さらなる態様では、脱酸素化は、速度定数が－１．０×１０-2ｍｉｎ-1～－２．０×１０-2ｍｉｎ-1の速度で行われる。さらなる態様では、脱酸素化は、速度定数が－１．０×１０-2ｍｉｎ-1～－４．０×１０-2ｍｉｎ-1の速度で行われる。
本開示による態様では、適切な混合は、体積に対する表面の比率が少なくとも５．０ｃｍ2／ｍｌの酸素枯渇器具１０で実現する。理論によって限定されるものではないが、体積に対する表面の比率が小さいほど、折り畳み可能な血液容器が血液を移動させる能力は不十分となり、混合が行われないと仮定される。大きく膨らんだダニのように、最大容量まで充填したバッグは、本質的に混合しにくく、対流またはその他の流動を容易には誘発できないことは明らかであろう。換言すると、バッグ材の可撓性が、振盪中に得られる能力を超えて低下する最大容量まで充填されている折り畳み可能な内側容器１０２では、本質的に混合は行われない。したがって、少なくとも４．８５ｃｍ2／ｍｌという体積に対する表面の比率を選択することによって、血液が「動き回れる」ので、混合を発生させることができる。混合が不適切であると、望ましくないことに、赤血球が溶血を起こすことが分かるであろう。したがって、混合にも、実用上の制限がある。本開示は、十分な混合を実現しながら、溶血の可能性を低減する器具と方法を提供する。
本開示による一態様では、赤血球からの酸素の低減方法は、本開示による器具に赤血球を入れることと、その器具を振盪器に設置して、酸素の赤血球からの除去を促すことを含む。輸血を行う際に振盪器を使用することは、全血及び赤血球の懸濁液とともに使用される際の振動台及び採血用スケールミキサーの使用においてなど、血塊の形成防止に関して、また、血小板保存（この際、血小板は、生存のための酸素と、血小板の凝集と活性化を防ぐための振盪を必要とする）のための使用でよく知られている。
全血か他の赤血球懸濁液かを問わず、赤血球を振盪する目的で現在利用可能な器具においては、プラットフォームは典型的には、中心軸を中心に数度回転させて、軽い振動をもたらすものであり、市販されている利用可能な選択肢が数多くある。例えば、Ｂｅｌｌｃｏ Ｇｌａｓｓモデル＃７７４０－１００００（ニュージャージー州バインランドのＢｅｌｌｃｏ Ｇｌａｓｓ， Ｉｎｃ．）では、７度の傾斜と毎分１～約１２回の振動回数が得られる。Ｍｅｄｉｃｕｓ Ｈｅａｌｔｈモデル５２７７Ｍ５章動混合器（ミシガン州ケントウッドのＭｅｄｉｃｕｓ Ｈｅａｌｔｈ）は、赤血球サンプル懸濁液に対して、２４ｒｐｍで角度２０度の傾斜をもたらし、その一方で、全血の凝固を防ぐ目的で採血時に用いられる別のスタイルの器具は、Ｇｅｎｅｓｉｓの採血混合器モデルＣＭ７３５Ａ（ニュージャージー州ラムジーのＧｅｎｅｓｉｓＢＰＳ）であり、この混合器は、約２０度の傾斜をもたらし、約３秒で３サイクルを行った後、約２秒停止してサンプルを秤量し、所望の重量になるまでこれを繰り返す。Ｂｅｎｃｈｍａｒｋ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃモデルＢ３Ｄ２３００（ニュージャージー州エジソンのＢｅｎｃｈｍａｒｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．）では、傾斜角度は０～３０度で変えることができ、毎分２～３０回の振動が得られる。
本開示はさらに、変位が２０ｍｍ、振動速度が２０～２４０ｒｐｍのＬａｂｏｃｏｎ（英国、ハンプシャーのＬａｂｏｃｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｌｔｄ）製のモデルＬＯＳ－１０１、または変位が２０ｍｍ、振動速度が５０～２５０ｒｐｍのＣｏｌｅ－Ｐａｒｍｅｒ（イリノイ州ヴァーノンヒルズのＣｏｌｅ－Ｐａｒｍｅｒ，Ｉｎｃ．）製のモデルＥＷ－５１８２０－４０などのオービタルシェイカーを含め、血液サンプルを振盪するその他の利用可能な手段を含むとともに、これを提供する。
血小板を振盪する器具も当該技術分野において周知であり、毎分約７０サイクルの線形振動と約３８ｍｍ（１．５インチ）の変位をもたらすＨｅｌｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製のＰＦ９６ｈ（インディアナ州ノーブルビルのＨｅｌｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と、毎分約６０サイクルの振動と約３６ｍｍ（１．４インチ）の変位をもたらすＴｅｒｕｍｏ Ｐｅｎｐｏｌ製のモデルＰＡＩ２００（インドのティルバナンタプーラムのＴｅｒｕｍｏ Ｐｅｎｐｏｌ Ｌｔｄ．）などの様々なモデルが挙げられる。
本開示の器具は、赤血球の脱酸素化を促すが、修正した動作を用いると、さらに酸素が赤血球から除去される。剪断力のような機械的振盪によって血小板が活性化し得るので、血小板の活性化が起きるまでに耐えうる物理的振盪の程度に関する制限を受けることは周知である。約６０００ダイン／ｃｍ2を超える剪断応力レベルで、赤血球の溶血が起こると推定されており（Ｇｒｉｇｉｏｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｃｈ．，３２：１１０７－１１１２（１９９９）、Ｓｕｔｅｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．，１５：１－１０（１９７５））、このレベルは、血小板活性化に必要なレベルよりも１桁大きい（Ｒａｍｓｔａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｃｈ．，１２：１１３－１２５（１９７９））。特定の態様では、約３６ｍｍの変位と毎分約６５サイクル（ｃｐｍ）で動作する現在利用可能な血小板振盪器は、本明細書に開示されているように、赤血球の脱酸素化をもたらす。別の態様では、３０ｍｍ～約１２５ｍｍの変位で線形振動を用いて、溶血なしに、脱酸素化の速度と程度を向上させる。別の態様では、振盪は、約５０ｍｍ～約９０ｍｍの線形振動である。
本開示は、振動の周波数を調節して、効率的な混合を確保することも提供するとともに、これを含む。変位が約３６ｍｍ、周波数が約６５ｃｐｍの血小板シェーカーに加えて、特定の態様では、周波数は、毎分約６０～約１５０サイクル（ｃｐｍ）である。特定の態様では、振盪の周波数は、約８０～約１２０ｃｐｍである。
本開示による特定の態様では、振盪器または混合器を用いるときに、２つ以上のチャンバーを備える採血器具１０の様々なチャンバー構成を提供する。水平運動で動作する振盪器では、一態様では、２～８個の水平（表面上で水平）なチャンバーを並列状態、末端と末端が接した状態、上に重ねた状態、１つ以上が下のチャンバー（複数可）を部分的に覆った形で上に重ねた状態で配列する。別の態様では、垂直運動で動作する振盪器では、２～８個の垂直（表面に垂直）なチャンバーを並列状態、末端と末端が接した状態、上に重ねた状態、１つ以上が下のチャンバー（複数可）を部分的に覆った形で上に重ねた状態で配列する。別の態様では、水平方向に対して０度超、９０度未満の角度で旋回しながら上下に動作する振盪器では、２～８個の立てた（水平方向に対して０度超、９０度未満の）チャンバーを並列状態、末端と末端が接した状態、上に重ねた状態、１つ以上が下のチャンバー（複数可）を部分的に覆った形で上に重ねた状態で配列する。
酸素枯渇器具１０を振盪及び混合するさらなる利点は、血液または血液成分が、振盪器によって動くことにより、酸素枯渇器具１０の最上部または底に置かれた吸収剤小袋も動くことである。吸収剤小袋が最上部に置かれていると、吸収剤小袋が上下に動いているので、ヘッドスペース内の酸素を吸収する活性成分が常に留まっている。この活性成分の一定の動きが、非酸化鉄粒子の邪魔にならないように、酸化鉄粒子を動かして、吸収剤の潜在的な酸素吸収力を速める。
本開示は、折り畳み可能な血液容器１０２を圧縮することによって、酸素枯渇器具１０を混合することを提供するとともに、これを含む。折り畳み可能な容器１０２の圧縮は、折り畳み可能な容器の大きい方の表面の１つに、１～３秒の間に３０ｃｍ／秒で圧力を加えて、折り畳み可能な容器内に１００～３００ｍｍＨｇの静水圧を発生させてから、折り畳み可能な容器の反対側の表面に、１～３秒の間に１０～３０ｃｍ／秒で圧力を加えて、折り畳み可能な容器内に１００～３００ｍｍＨｇの静水圧を発生させることによって行う。この作業は、２～４時間行うことになる。
本開示は、折り畳み可能な血液容器１０２を混練することによって、酸素枯渇器具１０を混合することを提供するとともに、これを含む。折り畳み可能な容器１０２の混練は、折り畳み可能な容器の表面の１つに沿って、ローラータイプの装置を変位させて、１～３秒で最大限の並進を完了させ、折り畳み可能な容器をつぶして、その中身を振盪することによって行う。この作業は、１～２時間行うことになる。別の態様では、折り畳み可能な容器の別の表面に沿って、ローラーを移動させて、１～３秒で最大限の並進を完了させ、折り畳み可能な容器をつぶして、その中身を振盪する。この作業は、１～２時間行うことになる。
本開示は、酸素枯渇血液を保存するとともに、保存期間中、その血液を脱酸素化状態に保つための血液保存器具２０を提供するとともに、これを含む。特定の嫌気血液保存器具（ＡＳＢ）は、例えばＢｉｔｅｎｓｋｙらへの米国特許第６，１６２，３９６号を含め、当該技術分野において知られている。先行技術の嫌気血液保存器具は、実質的に酸素不透過性に設計されたポートと注入口を備えていなかった。したがって、先行技術の嫌気保存器具の使用前の保管寿命は劣っており、酸素がかなり侵入しやすかった。本開示に示されているように、改善型の血液保存器具２０は、器具の完全性の保持を対象とした機構を備え、その一方で、保存及び血液貯蔵中に血液のサンプリングを行えるようにする。改善型のＡＳＢでは、酸素の拡散も向上させ、保存期間中に、追加的に枯渇が行われる。
血液保存器具２０は、実質的に酸素不透過性である外側容器２０１と、外側容器２０１の形状内で、その折り畳み可能な血液容器２０２の位置を調節するように適合された位置決め機構２０３を備える折り畳み可能な血液容器２０２と、折り畳み可能な血液容器２０２に連結しており外側容器２０１への接合部３０２を備える少なくとも１つの注入口／排出口３０であって、外側容器２０１への接合部３０２が実質的に酸素不透過性である注入口／排出口３０と、外側容器２０１内に置かれた酸素吸収剤２０７とを備える。
本明細書で使用する場合、外側容器２０１は、外側容器１０１と少なくとも同等のものである。また、本明細書で使用する場合、折り畳み可能な内側の血液容器２０２は、折り畳み可能な内側の血液容器１０２について上で示されているような血液容器を含むが、ＰＶＣのように、酸素透過性に劣る材料を含む折り畳み可能な血液容器２０２も提供する。また、本明細書に示されているように、酸素吸収剤２０７は、吸収剤１０３と少なくとも同等のものであり、上で論じたように、小袋内に入れてもよい。
本開示では、採血キットも含むとともに、これを提供する。本開示による態様では、血液から酸素を枯渇させる酸素枯渇器具は、採血プロセス中の酸素の侵入を低減または排除する採血キットに含まれている。当該技術分野における採血キットには、採血プロセス中の酸素の侵入を防ぐいずれの機構または要素も含まれていない。したがって、多数の容器を有する、当該技術分野におけるキットは、１つの容器当たり約３ｃｃの残留酸素に加えて、材料及び付属品からのさらなる侵入をもたらし、それによって、酸素飽和度（ｓＯ２）を、約４０～６０％の静脈酸素飽和度（ＳｖＯ２）から、最大で完全飽和状態まで上昇させる。本開示による一態様では、採血キットの全体は、無酸素または酸素低減雰囲気内に収容されている。一態様では、採血キットは、実質的に酸素不透過性のキット封入バッグに収容されており、その封入バッグ内には、酸素を吸収する酸素吸収剤をある量含む。本開示による採血キット用の吸収剤の量は、採血バッグまたは嫌気保存バッグに含めてよい吸収剤の量とは別であり、またはこの量に追加されるものである。
本開示による特定の態様では、採血キットに含まれる酸素吸収剤の量は、製造中に侵入する酸素を採血キットから除去するのに十分なものである。一態様では、採血キットは、１０ｃｃの酸素を吸収するのに十分な酸素吸収剤を含む。別の態様では、採血キットは、６０ｃｃの酸素を吸収するのに十分な酸素吸収剤を含む。別の態様では、採血キットは、１００ｃｃの酸素を吸収するのに十分な酸素吸収剤を含む。別の態様では、採血キットは、２００ｃｃの酸素を吸収するのに十分な酸素吸収剤を含む。別の態様では、採血キットは、５００ｃｃの酸素を吸収するのに十分な酸素吸収剤を含む。別の態様では、採血キットは、１０～５００ｃｃの酸素を吸収するのに十分な酸素吸収剤を含む。別の態様では、採血キットは、その器具の保管寿命を管理できるように、最大２４，０００ｃｃを吸収するのに十分な酸素吸収剤を含む。本開示による特定の態様では、酸素吸収剤は、１つ以上の小袋に配置されている。
一態様では、酸素吸収剤の量は、保存中、採血キット用に、酸素が枯渇された雰囲気を保つのに十分な量である。特定の態様では、酸素は、製造中に、採血キットから排出させる。したがって、実質的に不透過性のキット封入バッグの漏入と残留透過を考慮するために、酸素吸収剤の量を低下させてよい。
本開示では、実質的に酸素不透過性である添加液バッグも含むとともに、これを提供する。本開示による態様では、実質的に酸素不透過性の添加液バッグは、酸素低減採血バッグで酸素低減後、酸素低減血液に酸素が再び侵入するのを回避する。
本開示の態様では、本開示の方法は、濃厚ＲＢＣに添加液を加えて、懸濁液を形成することをさらに含んでよい。特定の態様では、添加液は、ＡＳ－１、ＡＳ－３（Ｎｕｔｒｉｃｅｌ（登録商標））、ＡＳ－５、ＳＡＧＭ、ＰＡＧＧ－ＳＭ、ＰＡＧＧ－ＧＭ、ＭＡＰ、ＳＯＬＸ、ＥＳＯＬ、ＥＡＳ６１、ＯＦＡＳ１及びＯＦＡＳ３からなる群から、これらを単独でまたは組み合わせて選択してよい。添加剤ＡＳ－１は、Ｈｅａｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｕｓｅ ｏｆ Ａｄｓｏｌ ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｆｏｒ ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｓｔｏｒａｇｅ ｏｆ ｌｏｗ ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ ＡＳ－１ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ，”Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ．，５７（３）：４６７－７８（１９８４）に開示されている。さらなる態様では、添加液のｐＨは、５．０～９．０であってよい。別の態様では、添加液は、抗酸化剤を含んでよい。本開示によるいくつかの態様では、抗酸化剤は、ケルセチン、α－トコフェロール、アスコルビン酸またはオキシダーゼの酵素阻害剤であってよい。
実施例１：外側容器１０１の作製
一対のＲｏｌｌＰｒｉｎｔ Ｃｌｅａｒｆｏｉｌ（登録商標）Ｚフィルム＃３７－１２７５（イリノイ州アディソンのＲｏｌｌｐｒｉｎｔ Ｐａｃｋａｇｉｎｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．）シート約２３×３０．５ｃｍ（９×１２インチ）をヒートシーラーに、短い方の２３ｃｍの長さに沿って配置することによって、１つの縁沿いをヒートシールすることで、バリアバッグを作製する。ポリエチレン外層と、ＰＶＣ内層と、ＥＶＡの中間接合層を有するとともに、内径が０．４ｃｍ、外径が０．５５ｃｍで、長さが約２．６ｃｍである多層チューブ（マサチューセッツ州アソルのＰｅｘｃｏ，Ｉｎｃ．またはニューハンプシャー州ポーツマスのＥｘｔｒｕｓｉｏｎ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓ，Ｉｎｃ．）を１本、直径約０．４ｃｍ、長さ約２．５ｃｍの固体真ちゅうマンドレルに入れてから、上記のフィルムの間に入れて、約１３０℃に加熱したヒートシールダイの横溝に配置した。プレスを作動させ、２１×１０4パスカル（Ｐａ）で約４秒の長さに設定して、上記の短い多層チューブを適切な位置にシールした状態で、ダイの長さに沿って連続的な溶着シールを作る。この短い多層チューブによって、そのチューブの外径にわたって、酸素不透過性のシールをもたらすと同時に、そのシールを介して流体連通性ももたらす。シクロヘキサノンを用いて、内径が０．３ｃｍ、外径が０．４１ｃｍ、長さが約３０．５ｃｍのＰＶＣチューブ（マサチューセッツ州アソルのＰｅｘｃｏ，Ｉｎｃ．またはニューハンプシャー州ポーツマスのＥｘｔｒｕｓｉｏｎ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓ，Ｉｎｃ．）を１本、バッグの外側から多層チューブに溶剤接合する。
インパルスヒートシーラー（ＭｃＭａｓｔｅｒ Ｃａｒｒ＃２０５４Ｔ３５、ニュージャージー州ロビンズビルのＭｃＭａｓｔｅｒ Ｃａｒｒ，Ｉｎｃ．）によって、バリアフィルムの２つの長縁をシールし、バリアバッグの最後に残る短縁は、血液容器１０２を内側に配置するために、シールしないままにしておく。
実施例２：シリコーンシートの作製
液体シリコーンゴム（ＬＳＲ）
キシレンなどの好適な溶媒に分散した２液型シリコーンエラストマー分散液（例えば、ＮｕＳｉｌ ＭＥＤ１０－６６４０）を等量混合することによって、厚みが約２５μｍのシリコーンシートを作製する。ＭＥＤ１０－６６４０は、２液型樹脂系として供給されている。第１の工程として、液Ａと液Ｂを等しい測定量で混合して、分散液を作る。次に、空気を真空下で除去した。真空時間は、分散液中に気泡が残らないように選択した。次に、この分散液を広げて、特注のナイフコーティングトレイ上で、精密なナイフエッジの下に通した。加熱によって、そのシートを部分的に硬化させてから、その部分的に硬化したシリコーンシートの上に、ポリエステルメッシュファブリックのシート（ブルックフィールドのＳｕｒｇｉｃａｌ Ｍｅｓｈ，Ｉｎｃ．、ＣＴ＃ＰＥＴＫＭ３００２）を置く。このラミネート体の上に負荷をかけることによって、部分的に硬化したシートに、ポリエステルメッシュファブリックを押し込む。周囲温度及び周囲湿度で３０分、７５℃（１６７°Ｆ）で４５分、そして、１５０℃（３０２°Ｆ）で１３５分という時間及び温度を組み合わせた順序を用いた段階的硬化を用いて、このラミネート体を硬化して、厚さが約２５μｍであり、一体化スペーサー１１０を有するシリコーン膜１１３を得る（一体化スペーサー１１０の厚みは、得られたシリコーン膜には含まれない）。ポリエステルメッシュファブリックは、硬化済みシリコーン膜１１３に接着されているが、シリコーン膜１１３に完全には封入されていない。膜１１３の表面の１つは、血液または血液製品と接するのに適するマット仕上げを有する。
シリコーン分散方法を用いて、厚さが約１３μｍ及び約５０μｍのさらなる一体化シリコーン膜を作製する。
実施例３：折り畳み可能な内側の血液容器１０２の作製
Ｓｍｏｏｔｈ Ｏｎ Ｓｉｌ－Ｐｏｘｙ ＲＴＶ接着剤（ペンシルベニア州イーストンのＳｍｏｏｔｈ－Ｏｎ，Ｉｎｃ．）によって、一対のシリコーンシートの縁を合わせて接合し、その接合したシートを一対のアルミニウム平板の間に置き、シリコーン血液バッグを得ることによって、一対のシリコーンシートからシリコーン血液バッグを作製する。流体通路を設けるために、シリコーン製注入チューブ（ＭｃＭａｓｔｅｒ Ｃａｒｒ ＃５２３６Ｋ８３、ニュージャージー州ロビンズビルのＭｃＭａｓｔｅｒ Ｃａｒｒ，Ｉｎｃ．）をシームの中に接合して、アルミニウム板の溝の中に入れてから、アルミニウム板を大きいバインダークランプで合わせて固定し、接着剤を一晩硬化させる。翌日、シリコーン血液バッグをアルミニウム板から外し、使用前に、圧縮空気を吹き入れ、水中に入れて、気泡がないか観察することによって、漏れ試験を行う。続いて、実施例１に記載されているようにして作製した外側バリアバッグに、そのシリコーン血液バッグを入れる。
実施例１に開示したようなバリアバッグの内側に、シリコーン血液バッグを入れ、プラスチック製バーブ継ぎ手（ＭｃＭａｓｔｅｒ Ｃａｒｒ ＃５１１６Ｋ１８、ニュージャージー州ロビンズビルのＭｃＭａｓｔｅｒ Ｃａｒｒ，Ｉｎｃ．）を用いて、シリコーン血液バッグのシリコーン製注入チューブを多層チューブに連結し、酸素センサータブ（Ｍｏｃｏｎ ＃０５０－９７９、ミネソタ州ミネアポリスのＭｏｃｏｎ，Ｉｎｃ．）をバリアバッグの内側に取り付ける。一対のプラスチックメッシュスペーサー（ＭｃＭａｓｔｅｒ Ｃａｒｒ ＃９３１４Ｔ２９、ニュージャージー州ロビンズビルのＮＪ ＭｃＭａｓｔｅｒ Ｃａｒｒ，Ｉｎｃ．）を約１２．７×１７．８ｃｍ（５×７インチ）に切断し、血液バッグとバリアバッグとの間にプラスチックメッシュスペーサーを置いて、バリアバッグの最後の縁をインパルスシーラーでシールする直前に、酸素吸収剤（ニューヨーク州ニューヨークのＭｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｇａｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｍｅｒｉｃａ）の小袋を１つ以上、プラスチックメッシュ片のぞれぞれの中央近くに取り付ける。得られた酸素枯渇器具１０を、後で行う試験で用いる。
実施例４：血液の調製
全血及び血液製品は、白血球が低減された全血と、白血球が低減された濃厚赤血球を含め、当該技術分野において知られている技法を用いて調製する。示されているように、Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ ＡＢＬ－９０という血液分析装置（カリフォルニア州ブレアのＲａｄｉｏｍｅｔｅｒ Ａｍｅｒｉｃａ）をメーカーの指示に従って用いて、ｐＨ、血液ガス、電解質、代謝物、酸素飽和度測定、ベースラインｓＯ2及びｐＯ２レベルを含め、サンプルを解析する。Ｈｅｍｏｃｕｅ（登録商標）Ｐｌａｓｍａ Ｌｏｗ Ｈｂ Ｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒをメーカーの指示に従って用いて、遊離ヘモグロビンを測定する。
適宜、交換気体として酸素を有するＳｏｒｉｎ Ｄ１００という人工肺（Ａｒｖａｄａ，ＣＯ）に血液または血液成分を通すことによって、血液のｓＯ2レベルを、採取した全血に典型的なレベル（６５～９０％）まで向上させる。すべての実験は、試験用に血液を酸素枯渇器具に移す前のｓＯ2が≧５０％の状態で開始する。
実施例５：脱酸素化試験
実施例２の酸素枯渇器具に血液を入れて、下記のように試験する。全血（１２４グラム）を得て、数ｃｃの純酸素ガスを注入することによって酸素で飽和し、Ｔｅｒｕｍｏ Ｓｔｅｒｉｌｅ Ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ Ｄｅｖｉｃｅ（ＳＣＤ）を用いて無菌移動することによって、実施例２のシリコーン血液バッグに入れ、移動中、バッグを秤量する。Ｍｏｃｏｎ ＯｐＴｅｃｈ Ｐｌａｔｉｎｕｍという酸素分析器を用いて、外側容器１０１のヘッドスペースの酸素レベルを測定し、実験開始時において１．６０トールであることが分かる。血液の初期サンプルを取り、Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ ＡＢＬ－９０という血液分析装置（カリフォルニア州ブレアのＲａｄｉｏｍｅｔｅｒ Ａｍｅｒｉｃａ）で測定し、飽和酸素度（ｓＯ２）が９８．７％であることが分かる。血液の入ったバリアバッグを作業机の上に室温（２１．０℃）で置き、１時間、振盪せずに静置する。１時間後、ｓＯ２は、９３．５％のｓＯ2であり、バリアバッグのヘッドスペースの酸素は、０．７０トールの酸素であることが分かる。血液の入ったバリアバッグを室温（２１．０℃）で約１４時間、振盪せずにインキュベートする。１４時間のインキュベート後、ｓＯ2は、６６．７％であることが分かり、さらに７時間、２１℃で振盪せずにインキュベートした後のｓＯ2の最終的な測定値は、５１．２％である。脱酸素化速度は、一次速度式に従っており、速度定数を算出したところ、約ｍｉｎ-1程度である。
実施例６：蛇行ウレタン流の酸素枯渇器具
水蒸気透過性速度が１８００ｇｒ／ｍ2／２４時間と報告されている通気性ポリウレタンフィルム（コネチカット州ブランフォードのＡｍｅｒｉｃａｎ Ｐｏｌｙｆｉｌｍ）から、折り畳み可能な血液バッグを作製し、一対のフィルムを合わせて溶着して形状を作り出すための特注のヒートシールダイを用いて、蛇行流路を作製する。蛇行路を備える折り畳み可能なバッグは、幅約５ｍｍ、長さ２２０ｍｍの１２本の一連の流路で構成させ、約２６４０ｍｍの全体流路をもたらす。実施例１に従って、折り畳み可能なバッグを外側バリア内にシールする。得られた枯渇器具は、本開示ですでに説明したように、末端の１つの中にシールした２本の多層チューブをさらに備え、蛇行路の注入口・排排出口が、その多層チューブの部品と流体連通するようになっている。
２片のプラスチックスペーサーメッシュ（ＭｃＭａｓｔｅｒ Ｃａｒｒ ＃９３１４Ｔ２９、ニュージャージー州ロビンズビルのＭｃＭａｓｔｅｒ Ｃａｒｒ，Ｉｎｃ．）を約１２５×１８０ｍｍ（５×７インチ）に切断し、外側バリア容器内の折り畳み可能な血液容器の両側に置く。酸素吸収剤（ＳＳ－２００、ニューヨーク州ニューヨークのＭｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｇａｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｍｅｒｉｃａ）の小袋を各プラスチックメッシュスペーサーと外側バリア容器との間に置き（合わせて２袋）、外側バリア容器の最後の縁をシールする前に、酸素センサータブ（Ｍｏｃｏｎ ＃０５０－９７９、ミネソタ州ミネアポリスのＭｏｃｏｎ，Ｉｎｃ．）を取り付ける。シクロヘキサノンを用いて、９１４ｍｍ（３６インチ）の標準的なＩＶチューブ（Ｑｏｓｉｎａ Ｔ４３０６、ニューヨーク州エッジウッドのＱｏｓｉｎａ，Ｃｏｒｐ．）の長さ部分を各多層チューブに溶剤接合する。ラチェットクランプ（Ｑｏｓｉｎａ ＃１４００７２、ニューヨーク州エッジウッドのＱｏｓｉｎａ，Ｃｏｒｐ．）を排出チューブの上に配置して、流動を制御する。
Ｔｅｒｕｍｏのチューブ滅菌接合装置（モデルＴＳＣＤ－ＩＩ、コロラド州レイクウッドのＴｅｒｕｍｏ ＢＣＴ，Ｉｎｃ．）を用いて、標準的な５００ｍＬの血液バッグ（モデルＫＳ－５００、マサチューセッツ州エイボンのＫＳ Ｍｆｇ．）を排出チューブの長さ部分に連結する。第２の標準的な５００ｍＬの血液バッグ（モデルＫＳ－５００、マサチューセッツ州エイボンのＫＳ Ｍｆｇ．）に、３２５グラムの血液を２０．８℃で充填し、サンプルをＲａｄｉｏｍｅｔｅｒ ＡＢＬ－９０という血液分析装置（カリフォルニア州ブレアのＲａｄｉｏｍｅｔｅｒ Ａｍｅｒｉｃａ）で測定したところ、ｓＯ2が８３．０％、ｐＯ2が７０．１ｍｍＨｇであることが分かる。ラチェットクランプ（Ｑｏｓｉｎａ ＃１４００７２、ニューヨーク州エッジウッドのＱｏｓｉｎａ，Ｃｏｒｐ．）を注入チューブの上に配置して、流動を制御してから、Ｔｅｒｕｍｏのチューブ滅菌接合装置（モデルＴＳＣＤ－ＩＩ、コロラド州レイクウッドのＴｅｒｕｍｏ ＢＣＴ，Ｉｎｃ．）を用いて、充填した血液バッグを注入チューブに連結する。ラチェットクランプを閉じて、流入を防ぎ、充填した血液バッグを点滴スタンドに吊るして、注入チューブが完全に延びるようにし、折り畳み可能な血液バッグを実験台の上に乗せる。排出バッグの重さを秤で測定してから、排出チューブが完全に延びた状態で床に置く。Ｍｏｃｏｎ Ｏｐ－Ｔｅｃｈ ｐｌａｔｉｎｕｍ酸素分析器を用いて、外側容器のヘッドスペースの酸素レベルを測定したところ、開始時において０．０５トールの酸素であることが分かる。クランプを開き、ストップウォッチタイマーを起動して、流入期間を測定し、３分２５秒後、注入血液バッグを空にして、ラチェットクランプを閉じる。血液サンプルを取り、測定したところ、ｓＯ2が８４．１％、ｐＯ2が７１．６ｍｍＨｇであることが分かり、この上昇は、空の回路における残留酸素に起因すると推定される。ヘッドスペースを測定したところ、０．００トールの酸素であったとともに、排出血液バッグには、２７７グラムの血液が含まれていた。
空の注入血液バッグを点滴スタンドから外し、床の上に置く一方で、２７７グラムの血液が入った排出血液バッグを点滴スタンドに吊るし、流動を繰り返す。点滴スタンドを４５７ｍｍ（１８インチ）まで下げて、流速を低下させ、クランプを開いて、サイクルを繰り返す。このプロセスを５回繰り返してから、折り畳み可能な血液バッグに血液を充填し、実験台の上に８０分静置し、血液分析装置で測定するために、末端部の血液サンプルを取る。下記の表には、結果がまとめられており、その結果から、流動中には、酸素レベルが徐々にわずかに上昇したとともに、静置後に、わずかに低下したことが示されている。これらの結果により、調査の間、上記のシステムは、血液の明らかな脱酸素化を行わないが、酸素を透過性の標準的なＰＶＣ血液バッグから吸収することが示されている。このことから、注入口、排出口、ポート及びチューブで酸素が侵入するのを防ぐために、追加の測定値を取ることの重要性が示されている。
表３：ウレタンバッグを用いた脱酸素化
Figure 0006997622000003
＊ヘッドの高さが９１４ｍｍ。他のすべての流入動作は、高さが４５７ｍｍ。
実施例７：折り畳み可能な内側の血液容器１０２の構成の試験
下記の表４に従って、一連の折り畳み可能な内側の血液容器１０２を作製し、実施例１に示されているような外側容器１０１内にシールする。白血球が低減された濃厚赤血球（ＬＲｐＲＢＣ）を容器１０２に入れる。得られた酸素枯渇器具１０は、Ｍｏｃｏｎ Ｏｐｔｅｃｈ－Ｏ２センサーをさらに備えていた。表４に従って、組み立てた血液容器をＨｅｌｍｅｒ Ｌａｂｓ Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ｓｈａｋｅｒ，Ｍｏｄｅｌ ＰＦ９６の上に置き、血液及びヘッドスペースのサンプルを得て、０～３００分の時点に解析する。
表４：折り畳み可能な内側の血液容器１０２の試験構成
Figure 0006997622000004
図５に示されているように、酸素の枯渇は、一次速度式に従っている。速度定数は、表５に示されている。
表５：速度定数
Figure 0006997622000005
実施例８：３０．５×３０．５ｃｍ（１２×１２インチ）の厚さのシリコーンバッグ
それぞれ１５２μｍの厚さと２２８μｍの厚さの一対のシリコーンシート（ＭｃＭａｓｔｅｒ Ｃａｒｒ ＃８７３１５Ｋ７１、ニュージャージー州ロビンズビルのＭｃＭａｓｔｅｒ Ｃａｒｒ，Ｉｎｃ．）を、周縁で合わせて、Ｓｉｌ－Ｐｏｘｙというシリコーン接着剤（ペンシルベニア州イーストンのＳｍｏｏｔｈ－Ｏｎ，Ｉｎｃ．）で接合して、流体連通のために、注入チューブとしてシリコーンチューブ（ＭｃＭａｓｔｅｒ Ｃａｒｒ ＃９６２８Ｔ４２、ニュージャージー州ロビンズビルのＭｃＭａｓｔｅｒ Ｃａｒｒ，Ｉｎｃ．）を接合したものから、折り畳み可能な血液容器１０２を作製する。接合したシートを２日間、クランプしたアルミニウム板の間で硬化させる。
実施例１による外側容器バリアバッグ１０１の多層チューブと、折り畳み可能な血液バッグの注入チューブを、プラスチックバーブ継ぎ手（ＭｃＭａｓｔｅｒ Ｃａｒｒ ＃５１１６Ｋ１８、ニュージャージー州ロビンズビルのＭｃＭａｓｔｅｒ Ｃａｒｒ，Ｉｎｃ．）で連結する。実施例１に記載されているように、吹き込みと浸漬によって、得られた外側容器バッグ１０１の漏れ試験を行う。
３３０×３３０ｍｍのメッシュスペーサー（ＭｃＭａｓｔｅｒ Ｃａｒｒ ＃９３１４Ｔ２９、ニュージャージー州ロビンズビルのＭｃＭａｓｔｅｒ Ｃａｒｒ，Ｉｎｃ．）を２つ入れた状態で器具１０を組み立て、酸素吸収剤を４袋、各メッシュスペーサーにテープ（ＳＳ－２００、ニューヨーク州ニューヨークのＭｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｇａｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｍｅｒｉｃａ）で取り付け、折り畳み可能な血液容器と、酸素センサータブ（Ｍｏｃｏｎ ＃０５０－９７９、ミネソタ州ミネアポリスのＭｏｃｏｎ，Ｉｎｃ．）を挿入して、バリアバッグ１０１内にヒートシールする。標準的なＩＶチューブ（２００ｍｍ Ｑｏｓｉｎａ Ｔ４３０６、ニューヨーク州エッジウッドのＱｏｓｉｎａ，Ｃｏｒｐ．）で構成されている注入チューブをシクロヘキサノンによって、バリアバッグ１０１の多層チューブに溶剤接合する。ラチェットクランプ（Ｑｏｓｉｎａ ＃１４００７２、ニューヨーク州エッジウッドのＱｏｓｉｎａ，Ｃｏｒｐ．）によって、流動の制御を行う。
遠心分離後、ヘマトクリット値を５０％に調節し、赤血球と、所望の量の血漿とを再び組み合わせて、標的のヘマトクリット値を得ることによって、調査のために、一対の適合血液ユニットを調製する。Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ ＡＢＬ－９０という血液分析装置（カリフォルニア州ブレアのＲａｄｉｏｍｅｔｅｒ Ａｍｅｒｉｃａ）で、初期の血液ｓＯ2を測定したところ、ｓＯ2が３９．０％であることが分かり、３０ｃｃの１００％酸素の入った３本のシリンジを血液に加えて、８５．６％のｓＯ2レベルを得てから、調査を開始した。血液の一部を、秤量済みの標準的な５００ｍＬの血液バッグ（モデルＫＳ－５００、マサチューセッツ州エイボンのＫＳ Ｍｆｇ．）に移し、５３２グラムの血液で満たして、ヘマトクリット値と飽和酸素レベルが高い典型的な５００ｍＬの献血血液ユニットになるようにする。Ｔｅｒｕｍｏのチューブ滅菌接合装置（モデルＴＳＣＤ－ＩＩ、コロラド州レイクウッドのＴｅｒｕｍｏ ＢＣＴ，Ｉｎｃ．）を用いて、注入チューブの長さ部分に、標準的な５００ｍＬの血液バッグ（モデルＫＳ－５００、マサチューセッツ州エイボンのＫＳ Ｍｆｇ．）を連結し、試験対象の折り畳み可能な血液バッグに中身を移す。
この折り畳み可能な血液バッグを血小板振盪器のＨｅｌｍｅｒモデルＰＦ９６（インディアナ州ノーブルズビルのＨｅｌｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の上に置き、血液のサンプルを取り、血液分析装置のＲａｄｉｏｍｅｔｅｒ ＡＢＬ－９０（カリフォルニア州ブレアのＲａｄｉｏｍｅｔｅｒ Ａｍｅｒｉｃａ）で測定し、ヘッドスペースの酸素レベルを酸素分析器のＭｏｃｏｎ Ｏｐ－Ｔｅｃｈ ｐｌａｔｉｎｕｍ（ミネソタ州ミネアポリスのＭｏｃｏｎ，Ｉｎｃ．）で測定する。開始時には、血液のｓＯ2は８４．５％であることが分かり、ヘッドスペースの酸素分圧は２．４８トールである。サンプルを血小板振盪器で振盪し、１５０分の期間、３０分ごとにサンプルを取って測定する。結果は、下記の表６に要約されている。
表６：３０．５×３０．５ｃｍのシリコーンバッグを用いた脱酸素化
Figure 0006997622000006
算出した脱酸素化速度定数は、－０．３４×１０-2ｍｉｎ-1である。
実施例９：混合が酸素枯渇に及ぼす作用
折り畳み可能な内側のシリコーン製血液容器１０２を有する４つの酸素低減バッグ（ＯＲＢ）を実施例３に従って作製する。体積に対する表面積（ＳＡＶ）の比率が約６ｃｍ2／ｍｌになるように、折り畳み可能な内側の血液容器１０２に、白血球が低減された濃厚赤血球（ＬＲＰＲＢＣ）であって、実施例４に従って調製したＬＲＰＲＢＣを充填する。ＬＲＰＲＢＣを充填した３つのＯＲＢをＨｅｌｍｅｒ ＰＦ－９６ Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ａｇｉｔａｔｏｒ（インディアナ州、ノーブルビル）または振盪器のＰＦ－８の上に平らに置き、１分当たり標準的なサイクル（７２ｃｐｍ）または修正して標準的なｃｐｍよりも低下させたｃｐｍ（４２ｃｐｍ）で線形振動させる。３セット目の充填済みＯＲＢを振盪器のＢｅｎｃｈｍａｒｋ ３Ｄ ５ＲＶＨ６（ニュージャージー州セアビル）に設置する。サンプルを回収し、０分、６０分、１２０分及び１８０分の時点に、実施例４に概説されているような様々なＡＢＬ－９０出力値について解析する。
図１２に示されているように、３Ｄで混合すると、線形振動混合法に比べて、酸素枯渇速度が最も速く、Ｔ180におけるｓＯ2の割合が最も低くなる。さらに、標準的なｃｐｍよりも低下させたｃｐｍでの線形振動（Ｒ－ＳＬＯ）との比較において、酸素枯渇速度の向上は、標準的なｃｐｍでの線形振動（ＳＬＯ）によって得られる。
実施例１０：体積に対する表面の比率が酸素枯渇に及ぼす作用
別の例では、折り畳み可能な内側の血液容器１０２を有する６つの酸素低減バッグ（ＯＲＢ）をＢｅｎｔｅｃのシリコーンで作製する。ＬＲＰＲＢＣを採取し、実施例４に従って作製する。折り畳み可能な内側のシリコーン製血液容器１０２に、ＬＲＰＲＢＣを１７６ｍＬ、２２０ｍＬ、２５０ｍＬ、２７０ｍＬ、３００ｍＬ及び３５０ｍＬ充填して、表７に示されているように、体積に対する表面の比率を３．４１～６．８ｃｍ2／ｍｌにする。様々な体積のＬＲＰＲＢＣを含むＯＲＢにおいて、０分、３０分、６０分、１２０分及び１８０分の時点に、実施例４に記載されているように、ｓＯ２の値を測定する。
表７：体積に対する表面積の比率
Figure 0006997622000007
図１３に示されているように、ＳＡＶの比率が５．４５ｃｍ2／ｍｌを下回ると、表面積動態速度が低下する。
別の例では、折り畳み可能な内側の血液容器１０２を有する５つの酸素低減バッグ（ＯＲＢ）をシリコーンではなくＰＶＤＦで作製する。ＬＲＰＲＢＣを採取し、実施例４に従って作製する。折り畳み可能な内側のＰＶＤＦ製血液容器１０２に、９５ｍｌ、１１０ｍｌ、２２０ｍｌ、３００ｍｌまたは３６０ｍｌの血液体積で充填して、体積に対する表面積の比率を表８に示されているようにする。様々な体積のＬＲＰＲＢＣを含むＯＲＢにおいて、０分、３０分、６０分、１２０分及び１８０分の時点に、実施例４に示されているように、ｓＯ２の値を測定する。
図１４に示されているように、ＳＡＶの比率が５を上回ったときに、１８０分後のｓＯ２の値が最も低くなる。
表８：体積に対する表面積の比率
Figure 0006997622000008
別の例では、片面または両面の膜（ＰＳＵまたはＰＶＤＦ）を有する４つの酸素低減バッグ（ＯＲＢ）を作製する。ＬＲＰＲＢＣを採取して、実施例４に従って調製する。折り畳み可能な内側の血液容器１０２にＬＲＰＲＢＣを１１２～１１８ｍｌ充填して、両面膜において表面積容積を５０％低下させる。実施例４に示されているように、片面または両面の膜を含むＯＲＢにおいて、ｓＯ２の値を測定する。図１５に示されているように、表面積が５０％縮小すると、全体的な動態速度が５０～６０％低下する。
実施例１１：微多孔質ポリスルホンまたはＰＶＤＦからの折り畳み可能な血液容器の作製
ヒートシールした折り畳み可能な酸素透過性ポリスルホン及びＰＶＤＦ製血液容器１０２を作製する。シールの作製により、フィルムの微多孔質構造が壊れ、得られた容器１０２内での流体の移動に伴う曲げ応力の影響を受けやすい結晶区域が生じる。容器１０２は、漏れたり破れたりしやすく、実験設定外での使用が意図されているＯＲＢには適さない。
輸血医療で用いるのに適する形で、ポリスルホンまたはＰＶＤＦ膜をヒートシールできない点を解消するために、微多孔質膜１１３から作製した容器１０２の構築物に、熱ラミネート可能な「結合」層１０５を含める。図９Ｂに示されているように、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）片を上部膜と下部膜の内面に事前にラミネートして、バッグシール区域と揃えることによって、シール区域を補強する。事前にラミネートすることにより、図９Ｂに示されているように、事前ラミネートシール１０７が得られる。続いて、２つの事前ラミネート膜１１３（１１４）をヒートシールして、図９Ｂに示されているように、シール１０８を形成する。また、図９Ｂに示されているように、結合層は、シールの幅を、ある量だけ越えて延びている。
ＬＤＰＥは、ポリスルホン（１８７℃）またはＰＶＤＦ（１７７℃）の融解温度よりもかなり低い約１０５℃で溶融する。シール区域を揃えて、上部膜と下部膜を合わせてヒートシールして、バッグを形成することによって、バッグを完成させる。具体的な機構に限定されることはないが、ＬＤＰＥは、膜孔に流入して、シールの内側における補強のための歪み取りと、シールのための低温「結合」層として機能すると考えられる。
結合層は、微多孔質膜１１３間のシールを強化するのに加えて、幾何学的特徴部１２１としても機能する。すなわち、結合層１０５の形状を選択することによって、内部形状全体を容易に調節できる。例示的な形状の例は、図１０に示されている。図示されているように、幾何学的特徴部１２１によって、丸い内部形状をもたらすことによって、角部に関連して混合力が軽減されるのを回避する。図１０に示されているように、得られる容器１０２は、楕円または円であることができ、血液製品の旋回流をもたらして混合を促す混合機構１１９をさらに備えてもよい。
まず、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）結合層フレームを各膜にを熱接合することによって、孔サイズが０．２２μｍであり、１７７×１７７ｍｍの正方形である一対のＭｉｌｌｉｐｏｒｅ ＰＶＤＦ膜から、折り畳み可能な内側の血液バッグを作製する。ＬＤＰＥ結合層フレームは、厚みが約０．０２～０．１０ｍｍであり、外寸が約１７７×１７７ｍｍの正方形であり、幅１５ｍｍのシールとともに用いるように、内寸は約１６０×１６０ｍｍの正方形になっており、それによって、シールの縁と結合層の末端との間に、約４ｍｍの重複部分を設けて、シール縁部における応力を緩和する。インパルスヒートシーラーを用いて結合層フレームをＰＶＤＦ膜に熱接合する。続いて、上述のように、チューブシール溝を有する一対の特注の恒熱アルミニウムダイを用いて、膜に接合した１対の結合層を周縁で合わせてヒートシールして、折り畳み可能な内側の血液容器を得る。ＣｏｎｗｅｄのＴｈｅｒｍａｎｅｔパーツ＃Ｒ０３４７０というポリマー一体化メッシュシート一対を、折り畳み可能な内側の血液バッグの周縁よりも約１０ｍｍ大きく切断し、ポリマー一体化メッシュの接着剤側が折り畳み可能な内側の血液バッグと接した状態で、一体化メッシュを折り畳み可能な内側の血液バッグの両側に置く。この組み立て体を一対のアルミニウム板の間に配置し、約９３～１１０℃まで（最大でも１２０℃まで）約３～１５分加熱して、接着剤を溶融させて、一体化ポリマーメッシュの真下かつ折り畳み可能な内側の血液バッグの周縁にあるＰＶＤＦ膜の孔に接着剤を流入させる（この孔において、ポリマー一体化メッシュ同士が接触し、それによって、強力な機械的接合が得られる）。この組み立て体を約５０℃未満まで冷却してから、板を外す。
実施例１２：スペーサー１１０が脱酸素化速度に及ぼす作用
折り畳み可能な内側の血液バッグと酸素枯渇器具は、本開示によるスペーサー１１０を備えるかまたは備えない状態で、上記の実施例に従うものである。図１６に示されているように、スペーサー１１０を組み込むと、酸素枯渇速度が有意に上昇する。
特定の実施形態を参照しながら、本発明について説明してきたが、当業者であれば、本発明の範囲から逸脱することなしに、様々な変更を加えてよいとともに、本発明の要素を均等物に置き換えてよいことが分かるであろう。加えて、本発明の範囲から逸脱することなしに、多くの修正を行って、特定の状況または材料を本発明の教示に適応させてよい。
したがって、本発明は、本発明を実施するための最良の形態として開示されているような特定の実施形態に限定せず、本発明には、添付の請求項の範囲と趣旨の中に収まるすべての実施形態が含まれるように意図されている。

Claims (14)

  1. 血液から酸素を枯渇させる酸素枯渇器具であって、
    酸素不透過性である外側容器と、
    酸素透過性である１つ以上のチャンバーを備える折り畳み可能な内側の血液容器と、
    少なくとも１つの空隙を含むメッシュを含み、かつ前記外側容器と前記折り畳み可能な内側の血液容器との間に置かれたスペーサーと、
    小袋に収納されており、かつ前記外側容器と前記折り畳み可能な内側の血液容器との間に置かれた酸素吸収剤、又は酸素及び二酸化炭素吸収剤と、
    前記折畳み可能な内側の血液容器と前記酸素不透過性である外側容器とにより画定されるヘッドスペースと、
    を備え、前記スペーサーが、小袋に収納された酸素吸収剤でも酸素及び二酸化炭素吸収剤でもなく、前記スペーサーが前記血液に接触しない、前記酸素枯渇器具。
  2. 血液を充填し、前記外側容器内に封入したときに、前記折り畳み可能な内側の血液容器の体積に対する表面積の比率が少なくとも４．４８平方センチメートル／ミリリットル（ｃｍ2／ｍｌ）である、請求項１に記載の酸素枯渇器具。
  3. 前記折り畳み可能な内側の血液容器が、酸素透過性が少なくとも２５バーラーの材料から構成される、請求項１に記載の酸素枯渇器具。
  4. 前記ヘッドスペースが１０～５００ｍｌの容積を有する、請求項１に記載の酸素枯渇器具。
  5. 前記外側容器と、前記折り畳み可能な内側の血液容器との間に、酸素インジケーターをさらに備える、請求項１に記載の酸素枯渇器具。
  6. 前記外側容器を貫通している少なくとも１つの注入口／排出口であって、チューブと接合部とを備え、前記チューブと前記接合部が酸素不透過性であり、前記注入口／排出口が、前記折り畳み可能な内側の血液容器と流体連通している前記注入口／排出口
    をさらに備える、請求項１に記載の酸素枯渇器具。
  7. 前記注入口／排出口がポートをさらに備える、請求項６に記載の酸素枯渇器具。
  8. 前記折り畳み可能な内側の血液容器が、シリコーンを含有し、かつ厚みが１５μｍ～２００μｍの範囲の材料から構成される、請求項１に記載の酸素枯渇器具。
  9. 前記スペーサーが、成形マット、織物マット、不織物マット、ストランドベール及びストランドマットからなる群から選択される、請求項１に記載の酸素枯渇器具。
  10. 前記空隙の空間が、前記スペーサーの面積の少なくとも３０％を占める、請求項１に記載の酸素枯渇器具。
  11. 前記酸素吸収剤の総質量が少なくとも１グラムである、請求項１に記載の酸素枯渇器具。
  12. 前記折りたたみ可能な内側の血液容器が、シリコーンからなる周囲結合層によって接合されている第１および第２の膜から構成される、請求項１記載の酸素枯渇器具。
  13. 前記折りたたみ可能な内側の血液容器が、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）から構成される、請求項１記載の酸素枯渇器具。
  14. 前記折りたたみ可能な内側の血液容器が、ジエチルヘキシルフタレート（ＤＥＨＰ）及びシトレートからなる群から選ばれる可塑剤を含む材料から構成されている、請求項１記載の酸素枯渇器具。
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