JP2009516687A - ブプレノルフィンを含む薬学的組成物 - Google Patents

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Abstract

オピオイドの眼への投与によって、ネコ、イヌおよび他の小型哺乳動物に全身鎮痛を提供する方法が開示される。そのような方法において使用するための組成物もまた、開示される。そのような組成物は、ブプレノルフィン、水相および有機相からなる溶媒を含む薬学的に受容可能なキャリア系、少なくとも一つの浸透増強剤、および／または安定剤、もしくは張度調整剤を含む。本発明の組成物はまた、非オピオイド鎮痛薬（例えば、非ステロイド系抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）、Ｎ−メチル−ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニスト、α−２−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、またはナトリウムチャネル遮断薬）を必要に応じて含み得る。

Description

（発明の分野）
本発明は、全身鎮痛を提供するための組成物および方法、より詳細には、イヌ、ネコ、および他の哺乳動物へのオピオイド鎮痛薬の眼への投与に関する。
（発明の背景）
本明細書中で引用されるすべての特許、特許出願、刊行物、試験方法、および他の物質は、参考として援用される。
疼痛は、身体のストレスホルモン系を活性化し、病的状態および死亡の一因となる。動物における疼痛の軽減（鎮痛）は、作用するように滴定されるオピオイドにより安全に提供され得る。オピオイドは、最小限の心臓血管副作用で十分な鎮痛を提供し得る。オピオイドは単独で、そして麻酔薬と組合わせて安全であり、たとえ副作用が生じても、可逆性である。
歴史的に、薬理学的物質（オピオイドを含む）は、鎮痛を提供するため、全身注射（皮下注射、筋肉内注射、または静脈内注射）投与、硬膜外投与、（クモ膜下腔への）髄腔内投与、舌下投与、経口投与、直腸投与、そして経皮投与されてきた。硬膜外送達および髄腔内送達を除いて、これらの物質の投与は、全身薬物送達を提供し、鎮痛効果をもたらす。硬膜外投与および髄腔内投与は、疼痛の脊髄伝達に関与する脊髄におけるレセプター（例えば、オピオイドレセプター）への鎮痛薬の直接投与を伴い、当該薬理学的物質の全身暴露に対する必要性を回避する。
オピオイドは、神経系内のオピオイドレセプターと結合することで鎮痛をもたらし、より上位の脳の中枢への疼痛の衝動の伝達をブロックし、それによって、疼痛の知覚を減衰またはブロックする。三つの型の十分に特徴決定されたオピオイドレセプター：μ、κ、およびδが存在する。臨床的に有用なオピオイド医薬のほとんどはμアゴニストである。
ＴＯＲＢＵＧＥＳＩＣ−ＳＡ（酒石酸ブトルファノール）は、手術時の鎮痛のために米国で認可された獣医学的生成物である。ブトルファノールは、オピオイドアゴニスト／アンタゴニストである。
完全オピオイドアゴニスト（例えば、オキシモルホン、モルヒネ、メペリジン、およびフェンタニル）は、動物に十分な鎮痛を提供し得、麻酔薬と組合わせた使用に対して安全である。例えば、ヒドロキシモルホンは、獣医学的実施において、注射可能な投与経路による手術時の鎮痛薬として用いられる。しかしながら、非経口投与は、獣医学的訓練なしでの動物の所有者による使用のためには、実用的ではない。数多くのオピオイドの経口処方物もまた利用可能であるが、オピオイドアゴニストは、広範囲の肝臓初回通過代謝に起因して、経口投与された場合、低い全身性バイオアベイラビリティを有する。フェンタニルは、接着性薬物充填パッチにより経皮投与されているが、そのようなパッチは高価であり、毛皮で覆われた動物への使用には不便である。その上、経皮パッチは、治療効果を達成するのに最大６時間もの時間を必要とし、その間、鎮痛は他の方法で提供されなければならない。
上に記載される動物へのオピオイドの投与のための現行の方法の欠点に加えて、ヒトによる過剰投与の可能性および乱用の可能性は、動物におけるそれらの使用を制限している。
特許文献１は、全身鎮痛の誘発のために有効でない量のオピオイド鎮痛薬を皮膚に局所投与することで、炎症性皮膚における鎮痛を誘発するための方法に関する。この特許によると、有効な鎮痛は、「このオピオイド鎮痛薬の全身循環への経皮送達の実質的な非存在下」で誘発されなければならない。
特許文献２は、皮膚または粘膜組織において鎮痛を誘発する方法に関し、この方法は、末梢ムスカリン様レセプター（その量は、鎮痛の全身への誘発のために有効ではない）に作用する鎮痛薬を眼に投与する方法を包含し、それにより、その皮膚または粘膜組織の鎮痛は、中枢神経系へのその鎮痛薬の経皮送達または経粘膜送達の実質的な非存在下で誘発される。オキシモルホンおよびモルヒネが、ムスカリン様レセプターアゴニスト鎮痛薬と組み合わせて使用され得る鎮痛薬であると言及されるが、それら自身がムスカリン様レセプターアゴニストではない。「粘膜組織」は、眼の結膜を除く粘膜であると、本明細書中に明確に定義される。
眼経路による特定の獣医学的薬物の投与もまた公知であるが、これは全身鎮痛のためではない。特許文献３は、慢性疼痛を制御するためのケタミンの鼻内投与または眼への投与に関する。特許文献４は、眼の疼痛を処置するための、κオピオイドアゴニストの眼への投与に関する。この特許は、κオピオイドは、末梢組織におけるレセプター上で作用し、一方、μオピオイドは脳におけるレセプターを活性化することで、疼痛を軽減することを強調する。κオピオイドの局所作用は、全身作用よりも有利であると言われている。したがって、この発明は、全身鎮痛ではなく、眼の組織における疼痛の処置のために適切であるにすぎない。
米国特許第５，５８９，４８０号明細書 米国特許第６，０１１，０２２号明細書 米国特許第５，５４３，４３４号明細書 米国特許第６，１９１，１２６Ｂ１号明細書
先行技術の処方物および方法の上述の制限ならびに欠点の観点から、そして上では詳細に言及されていない他の不都合なことの観点から、鎮痛を全身に誘発するための改善された方法のための、当該分野における必要性がいまだ存在する。
（発明の要旨）
したがって、動物への眼への投与のための薬学的に受容可能な組成物、ならびにその使用のための方法が開示される。そのような組成物は、ブプレノルフィン、水相および有機相からなる溶媒を含む薬学的に受容可能なキャリア系、少なくとも一つの浸透増強剤、および／または安定剤、もしくは張度調整剤を含む。本発明の組成物はまた、非オピオイド鎮痛薬（例えば、非ステロイド系抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）、Ｎ−メチル−ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニスト、α−２−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、またはナトリウムチャネル遮断薬）を必要に応じて含み得る。
上述の目的および他の目的とともに、本発明の利点および特徴は、以下で明らかとなり、本発明の性質は、以下の発明の詳細な説明および添付の特許請求の範囲を参照することでより明確に理解され得る。
（発明の詳細な説明）
全身鎮痛を提供するための、全身循環におけるオピオイドの有効な濃度が、耳への投与経路または経皮投与経路により達成され得ることが見出されている。耳への投与経路または経皮投与経路を用いることで、オピオイドの肝臓／腸の壁（「初回通過」）での代謝が回避され、これは経口投与と比較して、バイオアベイラビリティを増強し得る。
本発明は、哺乳動物（たとえば、ネコおよびイヌ）のための、全身鎮痛（例えば、先制鎮痛および手術時鎮痛）を提供するためのオピオイド鎮痛生成物に関する。本発明は、薬学的に受容可能なビヒクル中の、少なくとも一つのオピオイド鎮痛薬を含む。本発明の組成物は、手術または損傷に関連する疼痛を同時に防止または低減するために用いられ得る。例えば、新形成、変形性関節症、慢性疼痛、掻痒に関連する慢性疼痛の処置のための使用もまた意図される。
本明細書中で用いられる場合、「アヘン剤」は、アヘンの任意の調製物または派生物を意味する。用語「オピオイド」は、アヘン剤、およびアヘン剤に類似の合成または半合成麻酔薬の両方のことをいう。
本明細書中で用いられる場合、用語「水相」は、水、等張溶液、緩衝系および／または任意の水混和性の溶媒で構成される溶媒系を意味する。
本明細書中で用いられる場合、用語「有機相」は、任意の有機溶媒または水混和性の溶媒系もしくは水と非混和性の溶媒系で構成される溶媒系を意味する。
活性な成分は、オピオイド鎮痛薬、特に、μアヘン剤レセプターにアゴニスト活性を有するもの（例えば、ブプレノルフィン、モルヒネ、ジアモルフィン（ｄｉａｍｏｒｐｈｉｎｅ）、メペリジン、メタドン、エトルフィン、レボルファノール、フェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、オキシコドン、ヒドロコドン、コデイン、およびオキシモルホン）を含む。より広範囲の安全域および活性のより長い持続時間のために、ブプレノルフィンが特に好ましい。
好ましい実施形態において、処方物は、長時間作用性である（例えば、その処方物は、必要に応じて、一日に３回まで投与される）。その処方物は短時間作用性ではなく、長時間作用性の処方物であるため、本発明の一つの特定の利点は、低減された投与頻度であり、その生成物が投与される人に利便性を提供する。
本発明は、一つの局面において、例えば、眼への投与により、薬学的に受容可能な組成物（これは、例えば、ブプレノルフィンを含む）を動物へ投与することによって、疼痛を軽減する方法を包含することがまた理解される。投与はまた、例えば、複数滴もしくは一滴を、動物の眼へ添加することによって達成され得る。
ブプレノルフィンの血漿濃度は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇの投与範囲の単回用量での眼への投与後に、、約５ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘが、約０．２５時間のＴｍａｘで達成された。
鎮痛活性を有するオピオイド鎮痛薬の代謝産物もまた使用され得る。そのような代謝産物は、鎮痛活性なグルクロニドおよびオピオイドのサルフェートの形態（例えば、モルヒネ−６−グルクロニド（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｄｅ））を含む。
薬物の不快な臭い、低いバイオアベイラビリティにより引き起こされる起こりえる問題のため、または局所的鎮痛効果の可能性のため、そのようなオピオイドのプロドラッグの形態を使用することが望まれ得る。特に好ましいプロドラッグの形態は、３−フェノールのヒドロキシル基がエステル化されている形態である。本発明における使用のために適切なプロドラッグ誘導体の例としては、米国特許第４，６６８，６８５号および米国特許第４，６７３，６７９号（両方とも、Ｄｕｐｏｎｔへと譲渡されている）に開示されるものが挙げられる。
別の実施形態において、本発明は、非オピオイド鎮痛薬（例えば、ＮＳＡＩＤ）の包含を可能にしている。好ましいＮＳＡＩＤとしては、アセメタシン、アセチルサリチル酸（アスピリン）、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン（ｂｅｎｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、ブクロクス酸、カルプロフェン、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、クリダナク、デラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ）、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジピロン（ｄｉｐｙｒｏｎｅ）、エトドラク、フェノプロフェン、フェンチアザク、フィロコキシブ（ｆｉｒｏｃｏｘｉｂ）、フロブフェン、フルフェナム酸、フルフェニサール、フルニキシン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ミロプロフェン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキセピナック、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピプロフェン（ｐｉｐｒｏｆｅｎ）、プラモプロフェン（ｐｒａｍｏｐｒｏｆｅｎ）、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、テポキサリン、チアプロフェン酸、チオピナク、トルフェナム酸、トルメチン、トリオキサプロフェン（ｔｒｉｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、ジドメタシン、またはゾメピラク、それらの薬学的に受容可能な塩、およびそれらの混合物が挙げられる。特に好ましいＮＳＡＩＤとしては、カルプロフェン、デラコキシブ、エトドラク、フィロコキシブ、フルニキシン、ケトプロフェン、メロキシカム、およびテポキサリンが挙げられる。好ましいＮＭＤＡレセプターアンタゴニストとしては、メマンチン、ケタミン、チレタミン、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、ならびにこれらの混合物が挙げられる。特に好ましいＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、ケタミンである。好ましいα−２アドレナリン作動性レセプターアゴニストとしては、クロニジン、デトミジン、デキスメデトミジン、ファドルミジン（ｆａｄｏｌｍｉｄｉｎｅ）、メデトミジン、モキソニジン、ロミフィジン、キシラジン、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、ならびにこれらの混合物が挙げられる。特に好ましいα−２アドレナリン作動性レセプターアゴニストとしては、デトミジンおよびキシラジンが挙げられる。好ましいナトリウムチャネル遮断薬としては、ベンゾカイン、ブピバカイン、ラモトリジン、レボブピビカイン（ｌｅｖｏｂｕｐｉｖｉｃａｉｎｅ）、リドカイン、リグノカイン（ｌｉｇｎｏｃａｉｎｅ）、オキシブプロカイン、プリロカイン、プロキシメタカイン、ロピビカイン（ｒｏｐｉｖｉｃａｉｎｅ）、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、ならびにこれらの混合物が挙げられる。特に好ましいナトリウムチャネル遮断薬としては、ブピバカインおよびリドカインが挙げられる。
一般に、本発明の処方物は、眼に受容可能なビヒクル中に、約０．０１％〜約１０％のオピオイドを含む。好ましくは、眼に受容可能なビヒクル中に、約０．０１％〜約１％のオピオイドを含む。そのオピオイドの量は、投与量および／または投薬スケジュールを変えるように変更され得る。第二の鎮痛薬（例えば、ＮＳＡＩＤ）の量は、そのオピオイドとの相乗効果およびバイオアベイラビリティに依存し、作用するように滴定される。
本発明の組成物は、種々の形態を成し得る。例えば、それらは、ゲル、液体、または軟膏であり得る。
上記組成物において用いられる溶媒は、水、張度調整剤、および／または他の溶媒を含み得る。適切な溶媒としては、水、滅菌等張性溶液、グリセリルホルマル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−ピロリドン、２−ピロリドン、グリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジエチルイソソルビド、水、エタノール、イソプロパノール、１，２−プロパンジオール、グリセリン、クエン酸トリエチル、ベンジルアルコール、ジメチルイソソルビド、Ｃ２〜Ｃ９アルキレンジオール（例えば、ブチレンジオール、ペンチレングリコール、ネオペンチルジオール、プロピレングリコール、ジエチレングリコール）、モノエチルエーテル、またはジＣ２〜Ｃ５アルキレンジオール、モノＣ１〜Ｃ４アルキルエーテルのような化合物（例えば、ジプロピレングリコール、モノプロピルエーテル、モノプロピルエーテル、およびモノエチルエーテル）が挙げられるが、それらに限定されない。好ましい溶媒としては、２−ピロリドン、グリセリルホルマル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−ピロリドン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジエチルイソソルビド、エタノール、イソプロパノール、１，２−プロパンジオール、グリセリン、クエン酸トリエチル、ベンジルアルコール、ジメチルイソソルビド、グリコール、水、および滅菌等張性溶液が挙げられる。特に好ましい溶媒としては、水、滅菌等張性溶液、エタノール、およびプロピレングリコールが挙げられる。好ましくは、そのような溶媒は、上記処方物の９７．５重量％までの量で存在している。
適切な張度調整剤は、塩化ナトリウムおよび塩化カリウム、グルコース、ソルビトール、多価アルコール（例えば、グリセロール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコール）、ならびにポリアルコール（例えば、マンニトール）を含み得る。好ましい張度調整剤としては、塩化ナトリウム、プロピレングリコール、およびポリアルコールが挙げられる。張度調整剤は、最終組成物の浸透値を、所望の値（これは、通常の涙液流体（０．９％塩化ナトリウム溶液と等価）の浸透圧に近似させるように、代表的に、約２５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである）へと調製するのに有効な量で用いられ得る。
適切な浸透増強剤は、眼での耐性を考慮して、新油性成分および親水性成分の双方を含み得る。適切な浸透増強剤としては、アルコール、非イオン性溶解剤、または乳化剤が挙げられるが、それらに限定されない。適切な浸透増強剤としては、水、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルポリシロキサン（ＤＭＰＸ）、オレイン酸、カプリル酸、イソプロピルアルコール、１−オクタノール、（変性または無水）エタノール、ベンジルアルコール、および他の薬学的グレードの、または無水のアルコール（メタノールを除く）が挙げられるが、それらに限定されない。他の浸透増強剤としては、スルホキシドおよび類似の化学物質（例えば、ＤＭＳＯ、臭化デカメトニウム、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｂｒｊ３５、ＥＤＴＡ、グリココール酸ナトリウム、ヒアルロン酸（ｈｙａｒｕｌｉｃ ａｃｉｄ）のナトリウム塩、またはヒドロキシプロピルシクロデキストリン（および、眼の耐用と適合する他のシクロデキストリン）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など）、ならびにアゾンおよび関連化合物、ピロリドン（例えば、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、２−ピロリドン（２−ピロリルなど）、脂肪アルコール、脂肪酸、および関連構造（例えば、オレイルアルコール、オレイン酸、リノール酸、ミリスチル酸イソプロピルなど）、アルコールおよびグリコール（例えば、エタノール、プロピレングリコール、ラウリルアルコールエステル、ラウリルアルコールなど）、プロピレングリコールのエステル（例えば、プロピレングリコールモノラウレート）、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）など）、尿素、精油、テルペンおよびテルペノイド（例えば、メントール、ユーカリ油、１，８−シネオール）、リン脂質および溶媒ならびに関連化合物（例えば、トランスカトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）（エトキシジグリコール）など）が挙げられる。好ましい浸透増強剤は、ＤＭＳＯ、臭化デカメトニウム、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｂｒｊ３５、ＥＤＴＡ、グリココール酸ナトリウム、ヒアルロン酸のナトリウム塩、水、エタノール、およびヒドロキシプロピルシクロデキストリンである。
上記ビヒクルの粘度は、種々のさらなる物質の使用により、必要に応じて増加または減少され得る。粘度増強剤は、水分散性酸ポリマー、ポリサッカリドゴム、および／またはそれらの混合物であり得る。本発明の組成物における使用のための適切な物質としては、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、硫酸マグネシウム、プロピレングリコール、ラノリン、グリセリン、ヒドロキシプロピルセルロース、「Ｃａｒｂｏｐｏｌ」として公知であるカルボキシビニルポリマー、および眼における使用のために適切であると当業者に公知である他の物質が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の組成物における使用のための適切な乳化剤は、非イオン性、陰イオンまたは陽イオンである。例示的な乳化剤としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３０ジポリヒドロキシステアレート（例えば、ＩＣＩ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥから入手可能であるＡＲＬＩＣＥＬ Ｐ１３５）、ＰＥＧ−４０ステアレートソルビタンオレエート（Ｃｒｏｄａ，Ｉｎｃ．，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪから入手可能であるＣＲＩＬＬ４）、ポリソルベート８０（ＩＣＩ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓから入手可能であるＴＷＥＥＮ８０）、脂肪アルコール、ラノリンおよび誘導体、ポリエチレングリコールステアレート、脂肪酸モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、レクチン、およびリン脂質が挙げられるが、それらに限定されない。
有機溶液の一つの成分は、その有機溶液のために適切な界面活性剤（モノグリセリド、または類似の化合物（例えば、モノオレイン酸グリセリル、モノラウリル酸グリセリル、モノベヘン酸グリセリル、モノエイコサン二酸（ｍｏｎｏ−ｅｉｃｏｓａｄｉｏａｔｅ）グリセリル、モノステアリン酸グリセリル）、あるいは他の脂肪酸モノ置換グリセリドが挙げられるが、それらに限定されない）のような化合物で構成される溶媒である。
上記有機溶液のための適切な膜形成剤としては、ポリアクリルアミド、または増粘剤として作用するような他の化合物（例えば、他のアクリルアミドコポリマー、ポリアクリレートコポリマー、セルロースポリマーおよびセルロースコポリマー、ならびにポリビニルピロリドンポリマーおよびポリビニルピロリドンコポリマー、親水コロイド、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコール）が挙げられるが、それらに限定されない。
他の任意の不活性な成分は、所望の場合、本発明の組成物に加えられ得る。そのような成分としては、保存剤、キレート剤、抗酸化剤、安定剤、張度調整剤、滑沢剤、保湿剤、皮膚緩和薬、界面活性剤、および湿潤剤が挙げられる。例示的な保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、チメロサール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（メチルパラベン）、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル（プロピルパラベン）が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の処方物は、別の実施形態において、自己保存性であることがまた理解される。例示的なキレート剤としては、エデト酸ナトリウム、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩、ソルビトール、酒石酸、およびリン酸が挙げられるが、それに限定されない。例示的な抗酸化剤としては、エチレンジアミン四酢酸、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、チオ尿素、ブチル化ヒドロキシアニソール、ナトリウムモノチオグリセロール、アスコルビン酸、塩酸システイン、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、およびα−トコフェロールが挙げられるが、それらに限定されない。本発明における使用のための特に好ましい安定剤としては、ＢＨＴ、または約０．５％もしくは０．５％未満の濃度のクエン酸、および約０．１％ｗ／ｖ〜約２％ｗ／ｖの濃度のモノチオグリセロールが挙げられるが、それらに限定されない。本発明の処方物中の任意の活性成分の変性を保護するための好ましい安定剤は、ＢＨＴである。他の適切な安定剤としては、クエン酸トリエチル、ＵＳＰ、ＮＦ、酢酸、氷酢酸、フマル酸、塩酸、希塩酸、リンゴ酸、硝酸、リン酸、希リン酸、硫酸、および酒石酸が挙げられるが、それらに限定されない。例示的な保湿剤としては、グリセロ−ル、ソルビトール、プロピレングリコールおよびグルコースが挙げられるが、それらに限定されない。例示的な皮膚緩和薬としては、炭化水素油、ワックス、ワックスエステル（例として、鉱油、石油、微結晶性ワックスが挙げられる）、植物ならびに動物の油および脂肪、グリセロールベースのエステル、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪アルコールエーテル、ラノリンおよび誘導体、ならびにリン脂質が挙げられるが、それらに限定されない。例示的な張度調整剤は上に定義される。
本発明の組成物のｐＨは、好ましくは、ブプレノルフィン溶液またはブプレノルフィンＨＣｌ溶液を維持するように調整される。好ましくは、本発明の組成物のｐＨは、約３〜約１０である。適切な緩衝剤が、ｐＨを維持するために加えられ得る。適切な緩衝剤としては、塩化カリウム、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム（一塩基および二塩基）、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウム、ホウ酸ナトリウムまたはホウ酸カリウム（四ホウ酸ナトリウム十水和物）、クエン酸ナトリウムまたはクエン酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、ならびに等価物またはそれらの混合物、ならびに弱酸（例えば、酢酸、ホウ酸、およびリン酸）が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の組成物を調製するために、上記ビヒクルまたはビヒクルのある部分は、調合容器（ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ ｖｅｓｓｅｌ）に加えられ、続いて、残留賦形剤および活性物質が加えられる。混合物は、すべての固体が溶解するか、または懸濁するまで混合される。その組成物を最終容量に至らせるためのさらなる溶媒が、必要な場合、加えられ得る。添加物質（例えば、上で列挙されたもの）はその容器中に含まれ得、その処方物中で混合され得る（添加の順序は重要ではない）。
上記処方物の添加後、上記組成物中に存在するオピオイドは、全身吸収される。それが、迅速な初期吸収を提供し、少なくとも８時間血漿中で検出可能である（したがって、鎮痛作用の迅速な開始および長い持続期間をもたらす）ことは、本発明の方法の利点である。本発明の組成物の投与後の鎮痛作用の開始は、添加の３０分以内に始まり、鎮痛作用の持続時間は、一般的に少なくとも８時間まで持続する。
本発明の利点は、本発明の処方物は、迅速な吸収相および延長されたプラトー相（遅い吸収相）を有するように処方され得ることである。本発明の他の利点は、疼痛を有する動物および／またはアヘン剤を摂取する動物は、攻撃的であり得ることである。したがって、本発明の投与は、動物の飼育者が、その動物の口／歯に決して近づかなくてよい（すなわち、動物飼育者の安全性を増加させる）という利点を有する。
本発明の方法およびその方法を実行するための処方物は、現存する生成物に対して他の利点（例えば、獣医スタッフおよび動物の所有者の双方のための投与の容易さ、副作用の低減など）を有する。有害な事象の場合、オピオイドの活性は、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナロキソン）の投与により可逆性である。
投与経路は、経口投与された場合、肝臓初回通過代謝を受け、そして胃腸変性を受けるオピオイドのような多くの鎮痛薬のバイオアベイラビリティを改善し得ると考えられる。そのような化合物の代謝は、投与経路により好ましく影響され得ることは、可能性がある。
適切な投薬量は、上記動物の体重にしたがって決定され得る。当業者により認識されるように、腎臓または肝臓の機能が損なわれる場合、薬物の投与量は、排泄の減少を考慮して、低減される必要があり得る。
本発明の組成物は、多くの形態で包装され得る。好ましくは、上記処方物は、単回用量、単回使用ユニットとして包装される。そのような単回用量包装は、複数回用量の眼用調製物の細菌汚染の問題を克服し、偶発的な深刻な過剰投与の可能性を最小化する。
以下の実施例は、本発明を説明するために与えられ、本発明の範囲または趣旨を制限するものと解釈されるべきではない。
（実施例１）
Figure 2009516687
 この実施例は、当業者に公知の慣習的な手順にしたがって調製され得る。特定の実施形態において、上記処方物は、有機相系および水相系からなる二つの異なる溶媒系（これらは、最終的な処方物を得るために合わせられる）中で、調製または保存され得る。
（実施例２）
６匹の健康なネコに、実施例１の処方物を、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜０．０５ｍｇ／ｋｇの投薬量で一度、次に０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．１０ｍｇ／ｋｇの投薬量で再度投与した。各投与の後に、連続血液サンプルを、投与の０時間前に、次に投与の０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、１．５時間後、２時間後、３時間後、４時間後、６時間後、および９時間後に得た。時間に対するブプレノルフィンの血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を報告し、図式的に示した。結果を図１に示す。
これらのデータは、実施例１に記載の処方物は、ブプレノルフィンは眼への投与後すぐに血漿中で検出可能である（これは、鎮痛が初期に起こることを示唆する）という点で利点を有することを表す。第二に、血漿レベルは、投与後９時間もの間検出可能であり、これは鎮痛が長時間持続することを示唆している。
本発明の特定の現在好ましい実施形態が本明細書中に記載されているが、記載される実施形態の変更および改変が本発明の趣旨および範囲から外れることなくなされ得ることが、本発明と関連する分野における当業者にとって明らかである。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲および適用可能な法律の規則により必要とされる程度でのみ制限されることが意図される。
図１は、６匹の健康なネコにおける、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜０．０５ｍｇ／ｋｇまたは０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．１０ｍｇ／ｋｇのいずれかの用量でのブプレノルフィン処方物の眼への投与後の、時間に対するブプレノルフィンの血漿濃度を示す図式である。０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜０．０５ｍｇ／ｋｇで投与したネコについてのデータは、実線により表され、各時点に対して示される−１のＳＤを有し；０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．１０ｍｇ／ｋｇで投与したネコについてのデータは、破線により表され、各時点に対して示される＋１のＳＤを有する。

Claims (19)

  1. ブプレノルフィン、ならびに水相および／または有機相からなる溶媒を含む薬学的に受容可能なキャリア系を含む、動物の眼への投与のための薬学的に受容可能な組成物。
  2. 浸透増強剤をさらに含む、請求項１に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  3. 前記浸透増強剤が、前記ブプレノルフィンの浸透を増強するために十分な量の、ＤＭＳＯ、水、エタノール、臭化デカメトニウム、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｂｒｊ３５、ＥＤＴＡ、グリココール酸ナトリウム、ヒアルロン酸のナトリウム塩、またはヒドロキシプロピルシクロデキストリンからなる群より選択される、請求項２に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  4. 前記浸透増強剤が、親油性および／または親水性である、請求項２に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  5. 前記溶媒が、２−ピロリドン、グリセリルホルマル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−ピロリドン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジエチルイソソルビド、エタノール、イソプロパノール、１，２−プロパンジオール、グリセリン、クエン酸トリエチル、ベンジルアルコール、ジメチルイソソルビド、グリコール、水、および滅菌等張性溶液からなる群より選択される、請求項１に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  6. 前記溶媒が、水または滅菌等張性溶液である、請求項５に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  7. 粘度増強剤をさらに含む、請求項１に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  8. 前記粘度増強剤が、水分散性酸ポリマー、ポリサッカリドゴム、および／またはそれらの混合物からなる群より選択される、請求項７に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  9. 前記組成物が、約３〜約１０の範囲のｐＨを有する、請求項１に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  10. 張度調整剤をさらに含む、請求項１に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  11. 前記張度調整剤が、塩化ナトリウム、プロピレングリコール、および多価アルコールからなる群より選択される、請求項１０に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  12. 前記多価アルコールが、マンニトールである、請求項１１に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  13. 前記張度調整剤が、プロピレングリコールである、請求項１１に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  14. 非オピオイド鎮痛薬をさらに含む、請求項１に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  15. 前記非オピオイド鎮痛薬が、アセメタシン、アセチルサリチル酸（アスピリン）、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、セレコキシブ、クリダナク、デラコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジピロン、エトドラク、フェノプロフェン、フェンチアザク、フィロコキシブ、フロブフェン、フルフェナム酸、フルフェニサール、フルニキシン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ミロプロフェン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキセピナック、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピプロフェン、プラモプロフェン、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、テポキサリン、チアプロフェン酸、チオピナク、トルフェナム酸、トルメチン、トリオキサプロフェン、ジドメタシン、ゾメピラク、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１４に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  16. 請求項１に記載の薬学的に受容可能な組成物中のブプレノルフィンを、眼へ投与することによる、動物における鎮痛を誘発するための方法。
  17. ブプレノルフィンを眼へ投与することによって、動物における全身鎮痛効果を誘発するための方法。
  18. 前記鎮痛効果が、少なくとも約８時間にわたる、請求項１７に記載の方法。
  19. ブプレノルフィンを眼へ投与することによって、動物における鎮痛を誘発するための方法であって、ここで、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇの投与範囲で、約５ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘが約０．２５時間のＴｍａｘで達成される、方法。
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