CN108463214A - 液体丁丙诺啡制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了含有丁丙诺啡、其药学上可接受的盐或其衍生物的液体制剂。本发明还提供了含有丁丙诺啡和纳洛酮、其药学上可接受的盐或其衍生物的液体制剂。本发明进一步提供了通过向有需要的患者施用含有丁丙诺啡或丁丙诺啡和纳洛酮的组合物、其药学上可接受的盐或其衍生物的液体制剂来治疗疼痛或阿片类药物依赖性的方法。
Description
技术领域
本发明涉及含有丁丙诺啡、其药学上可接受的盐或衍生物的液体制剂。本发明还涉及含有丁丙诺啡和纳洛酮、其药学上可接受的盐或其衍生物的液体制剂。本发明还涉及通过向有需要的患者施用含有丁丙诺啡或丁丙诺啡和纳洛酮、其药学上可接受的盐或其衍生物的液体制剂来治疗疼痛或阿片类药物依赖性的方法。
背景技术
丁丙诺啡是半合成阿片类药物和部分μ-阿片受体激动剂，并具有如下结构：
μ-阿片受体的激活会引起抗伤害效应，是阿片类药物如吗啡和芬太尼减轻急性和慢性疼痛的途径。丁丙诺啡优于其他阿片类药物如吗啡和芬太尼，因为它只是部分而不是全部的阿片受体-如受体1(“ORL1”)的激动剂。据报道，ORL1的激活减弱了由μ-阿片受体激活引起的镇痛作用。此外，丁丙诺啡是δ-和κ-阿片受体(它们的激活分别具有抗镇痛作用和拟精神病作用)的拮抗剂。丁丙诺啡在阿片类药物依赖的管理中也有用。丁丙诺啡与μ-阿片受体的缓慢结合以及其强亲和力允许在相对低的血液浓度下进行疼痛管理，并且丁丙诺啡从μ-阿片受体中的缓慢解离导致缺乏戒断症状。
丁丙诺啡目前可用于透皮贴剂、静脉内注射、片剂和膜条制剂。市售丁丙诺啡制剂包括(Butrans是Purdue Pharma LP的注册商标)，一种7天透皮贴剂，其以5、10或20mcg/hr的速度释放丁丙诺啡，和Temgesic，一种0.2mg的舌下片剂，它们用于治疗慢性疼痛。(是Reckitt Benckiser Healthcare(UK)Limited的注册商标)是用于治疗急性疼痛的0.3mg/mL的注射液。(Subutex是Reckitt BenckiserHealthcare(UK)Limited的注册商标)和(舒倍生(Suboxone)是ReckittBenckiser Healthcare(UK)Limited的注册商标)是用于治疗阿片类药物依赖性的片剂。有2mg和8mg舌下丁丙诺啡剂量可供使用。含有比例为4：1的丁丙诺啡和纳洛酮。有2mg和8mg剂量的片剂形式可供使用。也有舌下膜条制剂可供使用，其溶解速度更快，不会因意外吞咽而消失。
纳洛酮具有如下结构是由蒂巴因合成：
纳洛酮最常用于治疗患有阿片类药物依赖或服药过量的患者，因为它是一种阻断阿片类药物作用的竞争性μ-阿片类药物拮抗剂。
尽管目前有各种制剂可供使用，但本领域仍需要含有丁丙诺啡或丁丙诺啡和纳洛酮、其药学上可接受的盐或其衍生物的液体(即舌下或鼻内)喷雾制剂。这样的制剂应是安全的、易于施用的、具有高生物利用度和储存稳定性。
发明内容
在一个实施方案中，本发明涉及一种液体制剂，所述液体制剂包含有效量的丁丙诺啡、其药学上可接受的盐或其衍生物，作为溶剂的水以及作为共溶剂的醇和二醇的混合物。
在一个实施方案中，本发明涉及一种液体制剂，其包含：
有效量的丁丙诺啡、其药学上可接受的盐或其衍生物；
纳洛酮、其药学上可接受的盐或其衍生物；
作为溶剂的水；和
作为共溶剂的醇和二醇的混合物。
在一个实施方案中，本发明涉及一种液体制剂，其包含有效量的丁丙诺啡、其药学上可接受的盐或其衍生物，其中该制剂的pH为约3.5至约5.5。
在一个实施方案中，本发明涉及一种液体制剂，其包含：
有效量的丁丙诺啡、其药学上可接受的盐或其衍生物；
作为溶剂的水；
作为共溶剂的醇和二醇的混合物；和
抗氧化剂。
在一个实施方案中，本发明涉及一种液体制剂，其包含：
有效量的丁丙诺啡、其药学上可接受的盐或其衍生物；
作为溶剂的水；
选自由醇和二醇或其混合物组成的组的共溶剂；和
抗氧化剂。
在一个实施方案中，本发明涉及一种液体制剂，其包含：
有效量的丁丙诺啡、其药学上可接受的盐或其衍生物；
作为溶剂的水；
选自由醇和二醇或其混合物组成的组的共溶剂；和
抗氧化剂。
在一个实施方案中，本发明涉及一种液体制剂，其包含：
有效量的丁丙诺啡、其药学上可接受的盐或其衍生物；
作为溶剂的水；
作为共溶剂的醇和二醇的混合物；和
选自由丁基羟基茴香醚(“BHA”)、丁基化羟基甲苯(“BHT”)、甲硫氨酸、抗坏血酸钠、硫代硫酸钠、硫代甘油、半胱氨酸盐酸盐一水合物及其混合物组成的组的抗氧剂。
在一个实施方案中，本发明涉及一种液体制剂，其包含：
有效量的丁丙诺啡、其药学上可接受的盐或其衍生物；
作为溶剂的水；
作为共溶剂的乙醇和乙二醇的混合物；和
选自由BHA、BHT、甲硫氨酸、抗坏血酸钠、硫代硫酸钠和硫代甘油、半胱氨酸盐酸盐一水合物或其混合物组成的组的抗氧化剂。
在一个实施方案中，本发明涉及一种液体制剂，其包含：
有效量的丁丙诺啡、其药学上可接受的盐或其衍生物；
作为共溶剂的水；
选自由乙醇、丙二醇及其混合物组成的组的共溶剂；
选自由BHA、BHT、甲硫氨酸、抗坏血酸钠、硫代硫酸钠、硫代甘油、半胱氨酸盐酸盐一水合物及其混合物组成的组的抗氧化剂；和
渗透促进剂。
在一个实施方案中，本发明涉及一种液体制剂，其包含：
有效量的丁丙诺啡、其药学上可接受的盐或其衍生物；
作为共溶剂的水；
选自由乙醇、丙二醇及其混合物组成的组的共溶剂；
选自由BHA、BHT、甲硫氨酸、抗坏血酸钠、硫代硫酸钠、硫代甘油、半胱氨酸盐酸盐一水合物及其混合物组成的组的抗氧化剂；和
作为渗透促进剂的薄荷醇。
在一个实施方案中，本发明涉及一种液体制剂，其包含：
有效量的丁丙诺啡、其药学上可接受的盐或其衍生物；
作为溶剂的水；
选自由乙醇、丙二醇及其混合物组成的组的共溶剂；
选自由BHA、BHT、甲硫氨酸、抗坏血酸钠、硫代硫酸钠、硫代甘油、半胱氨酸盐酸盐一水合物及其混合物组成的组的抗氧化剂；和
pH值调节剂。
在一个实施方案中，本发明涉及一种液体制剂，其包含：
有效量的丁丙诺啡、其药学上可接受的盐或其衍生物；
作为溶剂的水；
选自由乙醇、丙二醇及其混合物组成的组的共溶剂；
选自由BHA、BHT、甲硫氨酸、抗坏血酸钠、硫代硫酸钠、硫代甘油、半胱氨酸盐酸盐一水合物及其混合物组成的组的抗氧化剂；和
作为pH调节剂的柠檬酸，其选自由柠檬酸、氢氧化钠及其混合物组成的组。
在一个实施方案中，本发明涉及一种液体制剂，其包含：
有效量的丁丙诺啡、其药学上可接受的盐或其衍生物；
作为溶剂的水；
选自由环糊精如羟丙基β-环糊精(“HPβCD”)、磺丁基醚环糊精及其混合物组成的组的增溶剂；和
选自由BHA、BHT、甲硫氨酸、抗坏血酸钠、硫代硫酸钠、硫代甘油、半胱氨酸盐酸盐一水合物及其混合物组成的组的抗氧化剂。
当本申请描述丁丙诺啡和纳洛酮的量时，除非另有说明，否则所有的量分别是基于丁丙诺啡和纳洛酮。
在一个实施方案中，本发明涉及舌下喷雾制剂，其包含：
含量为约0.01％至约10％w/w的丁丙诺啡；
含量为约10％至约95％w/w的水；
含量为约10％至约80％w/w的作为共溶剂的乙醇；
含量为约0.5％至约50％w/w的二醇；和
含量为约0.0001％至约0.5％w/w的抗氧化剂；和
任选地，作为渗透促进剂的薄荷醇，其含量为约0.005％w/w至约0.5％w/w。
在一个实施方案中，本发明涉及舌下喷雾制剂，其包含：
含量为约0.06％至约1.5％w/w的丁丙诺啡；
含量为约38％至约40％w/w的水；
由55％w/w乙醇和5％w/w丙二醇混合物组成的共溶剂；
由约0.01％w/w的丁基羟基茴香醚(BHA)和约0.005％w/w的丁基化羟基甲苯(BHT)的混合物组成的抗氧化剂；和
含量为约0.05％w/w的薄荷醇。
在一个实施方案中，本发明涉及舌下喷雾制剂，其包含：
含量为约0.05％至约5％w/w的丁丙诺啡、其药学上可接受的盐或其衍生物；
含量为约20％至约60％w/w的作为溶剂的水；
由约30％w/w至约60％w/w的乙醇和约1％至约10％w/w的乙二醇的混合物组成的共溶剂；
含量为约0.001％至约0.1％w/w的抗氧化剂；和
含量为约0.01％w/w至约0.1％w/w的薄荷醇；
其中％w/w是基于总的制剂。
在一个实施方案中，本发明涉及舌下喷雾制剂，其包含：
含量为约0.06％至约1.5％w/w的丁丙诺啡、其药学上可接受的盐或其衍生物；
含量为约38％至约40％w/w的作为溶剂的水；
由55％w/w乙醇和5％w/w丙二醇混合物组成的共溶剂；
由约0.01％w/w的丁基羟基茴香醚(BHA)和约0.005％w/w的丁基化羟基甲苯(BHT)的混合物组成的抗氧化剂；和
含量为约0.05％w/w的薄荷醇；
其中％w/w是基于总的制剂。
在一个实施方案中，本发明涉及舌下喷雾制剂，其包含：
含量为约0.05％至约15％w/w的丁丙诺啡、其药学上可接受的盐或其衍生物；
含量为约0.005％至约5％w/w的纳洛酮、其药学上可接受的盐或其衍生物；
含量为约10％w/w至约95％w/w的作为溶剂的水；
由约10％至约80％w/w量的乙醇和约0.5％w/w至约50％w/w量的乙二醇的混合物组成的共溶剂；
含量为约0.001％至约0.2％w/w的抗氧化剂；和
含量为约0.001％至约0.1％w/w的螯合剂；
其中％w/w是基于总的制剂。
在一个实施方案中，本发明涉及舌下喷雾制剂，其包含：
含量为约0.05％至约10％w/w的丁丙诺啡、其药学上可接受的盐或其衍生物；
含量为约0.1％至约3％w/w的纳洛酮、其药学上可接受的盐或其衍生物；
含量为约20％w/w至约45％w/w的作为溶剂的水；
由50％w/w至约60％w/w的乙醇和4％w/w至6％w/w的丙二醇的混合物组成的共溶剂；
选自由丁基羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、甲硫氨酸、抗坏血酸钠、硫代硫酸钠、硫代甘油、盐酸半胱氨酸一水合物及其混合物组成的组的抗氧化剂，其含量为约0.01％至约0.1w/w；
含量为约0.001％至约0.01％w/w的作为螯合剂的乙二胺四乙酸二钠；和
含量为约0.005％至0.5％w/w的薄荷醇；
其中％w/w是基于总的制剂。
在一个实施方案中，本发明涉及舌下喷雾制剂，其包含：
含量为约0.6％至约10％w/w的丁丙诺啡、其药学上可接受的盐或其衍生物；
含量为约0.1％至约3.0％w/w的纳洛酮、其药学上可接受的盐或其衍生物；
含量为约0.05％w/w的薄荷醇；
含量为约0.005％w/w的乙二酸四乙酸二钠；
含量为约0.02％的抗坏血酸钠；
含量为约55％的乙醇；
含量为约5％w/w的丙二醇；
含量为约25％w/w至40％w/w的水；
其中％w/w是基于总的制剂。
在一个实施方案中，本发明涉及舌下喷雾制剂，其包含：
含量为约0.05％至约9.5％w/w的丁丙诺啡、其药学上可接受的盐或其衍生物；
含量为约0.2％至约2.7％w/w的纳洛酮、其药学上可接受的盐或其衍生物；
含量为约27.4％w/w至39.7％w/w的作为溶剂的水；
由约55％w/w量的乙醇和约5％w/w量丙二醇的混合物组成的共溶剂；和
含量为约0.001％至约0.2％w/w的选自由丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、甲硫氨酸、抗坏血酸钠、硫代硫酸钠、硫代甘油、半胱氨酸盐酸盐一水合物及其混合物组成的组的抗氧化剂。
在一个实施方案中，本发明涉及舌下喷雾制剂，其包含：
含量为约0.05％至约9.5％w/w的丁丙诺啡、其药学上可接受的盐或其衍生物；
含量为约0.005％至约2.7％w/w的纳洛酮、其药学上可接受的盐或其衍生物；
含量为约27.4％w/w至39.7％w/w的作为溶剂的水；
由约55％w/w的乙醇和约5％w/w的丙二醇的混合物组成的共溶剂；和
含量为约0.001％至约0.2％w/w的选自由丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、甲硫氨酸、抗坏血酸钠、硫代硫酸钠、硫代甘油、半胱氨酸盐酸盐一水合物及其混合物的抗氧化剂。
在一个实施方案中，本发明涉及舌下喷雾制剂，其包含：
含量为约0.05％至约9.5％w/w的丁丙诺啡、其药学上可接受的盐或其衍生物；
含量为约0.005％至约3％w/w的纳洛酮、其药学上可接受的盐或其衍生物；
含量为约27.4％w/w至39.7％w/w的作为溶剂的水；
由约55％w/w的乙醇和约5％w/w的丙二醇的混合物组成的共溶剂；
选自由丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、蛋氨酸、抗坏血酸钠、硫代硫酸钠、硫代甘油、半胱氨酸盐酸盐一水合物及其混合物组成的组的抗氧化剂；和
含量为约0.005％w/w的乙二胺四乙酸二钠(乙二胺四乙酸二钠)作为螯合剂，或含量为约0.0025至10％w/w的柠檬酸作为pH调节剂。
在某些实施方案中，液体制剂是液体喷雾制剂。
在某些实施方案中，本发明的液体制剂含有纳洛酮，其含量避免了制剂的不适当施用。当适当地施用含纳洛酮的制剂时，纳洛酮的递送速率低于治疗剂量。在本文中，“治疗性”是指纳洛酮的量将阻断在舌下喷雾制剂中同时施用的丁丙诺啡的效果。然而，如果配方不当使用，配方中的纳洛酮可能足以阻断丁丙诺啡的效果。
在某些实施方案中，本发明涉及治疗疼痛的方法，其包括向患者施用本发明的液体制剂。
在某些实施方案中，本发明涉及用于治疗阿片类药物依赖性的方法，其包括向患者施用本发明的液体制剂。
在一个实施方案中，本发明涉及舌下喷雾制剂，其中丁丙诺啡的Cmax(ng/mL)为约0.6至约1.5。在一个优选实施方案中，舌下给药后丁丙诺啡的Cmax(ng/mL)为0.76。在另一个优选的实施方案中，舌下给药后丁丙诺啡的Cmax(ng/mL)为1.38。
在另一个实施方案中，本发明涉及舌下喷雾制剂，其中丁丙诺啡的Tmax为约1.5至约1.9小时。在一个优选的实施方案中，舌下给药后丁丙诺啡的Tmax约为1.75小时。
在另一个实施方案中，本发明涉及舌下喷雾制剂，其中丁丙诺啡的Cmax(ng/mL)为约1.2至约1.5。在一个优选的实施方案中，舌下给药后丁丙诺啡的Cmax(ng/mL)为约1.38。
在另一个实施方案中，本发明涉及舌下喷雾制剂，其中丁丙诺啡的Tmax为约1.2至约1.7小时。在一个优选的实施方案中，舌下给药后丁丙诺啡的Tmax约为1.5小时。
在另一个实施方案中，本发明涉及舌下喷雾制剂，其中0.5mg剂量的丁丙诺啡的AUC0-T(ng·h/mL)为约2至约6,1mg剂量的丁丙诺啡的AUC0-T(ng·h/mL)为约7至约11。
在另一个实施方案中，本发明涉及舌下喷雾制剂，其中0.5mg剂量的丁丙诺啡的AUC0-∞(ng·h/mL)为约2至约6,1mg剂量的丁丙诺啡的AUC0-T(ng·h/mL)为约7至约11。
在另一个实施方案中，本发明涉及舌下喷雾制剂，其中在施用期间大于98％的制剂颗粒的直径大于10微米。
在另一个实施方案中，本发明涉及舌下喷雾制剂，其中在施用期间平均Dv(10)为约10至约40微米。
在另一个实施方案中，本发明涉及舌下喷雾制剂，其中在施用期间平均Dv(50)为约30至约80微米。
在另一个实施方案中，本发明涉及舌下喷雾制剂，其中在施用期间平均Dv(90)为约80至约200微米。
在进一步的实施方案中，本发明涉及舌下喷雾制剂，其在施用时提供约1.1至2.4的喷雾羽流椭圆率(spray plume ovality ratio)。
在又一个实施方案中，本发明涉及舌下制剂，其在施用时提供约25至约45毫米的羽流宽度(plume width)。
在另一个实施方案中，本发明涉及舌下制剂，其在施用时提供约30至约55度的羽流角度(plume angle)。
在又一个实施方案中，本发明涉及舌下制剂，其在施用时提供55至95微米的D(4,3)。
在另外的实施方案中，本发明涉及当施用时提供约1.2至约3.3的喷雾跨度(sprayspan)((Dv90-Dv10)/Dv50)的舌下制剂。
附图说明
本专利或申请文件包含至少一张彩色的图。具有彩色图片的本专利或专利申请出版物的复印件将由办公室根据要求提供并支付必要的费用。
图1给出了描述丁丙诺啡舌下喷雾剂治疗囊炎切除术相关疼痛的效果研究情况的流程图。
图2给出了在4、8、24和48小时的数字评分量表(NRS)累计疼痛强度差(SPID)的图表。
图3给出了安慰剂、0.5mg tid、0.25mg tid和0.125tid剂量痛觉缺失起效的时间图。本发明的详细描述
本发明涉及包含有效量的丁丙诺啡或丁丙诺啡和纳洛酮、其药学上可接受的盐或其衍生物的液体制剂。本发明进一步涉及通过将有效量的本发明的液体制剂施用给有需要的患者来治疗疼痛或阿片类药物依赖性的方法。
本发明还涉及包含有效量的丁丙诺啡或丁丙诺啡和纳洛酮、其药学上可接受的盐或其衍生物，溶剂，共溶剂和抗氧化剂的液体制剂。
申请人开发了预想不到的储存稳定的、安全和有效的新型液体丁丙诺啡和丁丙诺啡/纳洛酮制剂。具体而言，申请人感到惊讶的是制剂在高温(40℃)下长时间稳定(参见下面的实施例1和2)。此外，申请人出乎意料地发现所述制剂提供了快速起效和生物利用度(如通过药代动力学研究所证实的，参见下面的实施例3)。在施用时所述制剂也表现出优异的液滴尺寸分布。
本文中使用的用语“患者”是指但不限于正在接受疼痛、阿片类药物依赖或其他的可以用丁丙诺啡治疗的痛苦或疾病治疗的人。
本文中使用的用语“药学上可接受的”是指在舌下剂型中的成分不是生物学上或其他方面不希望。
本文中使用的用语“有效量”是指治疗有此需要的患者的必要的量。
本文中使用的用语“液体”是指舌下的、鼻内的或以其他通过口腔或鼻内施用的制剂。
本文中使用的用语“舌下”是指通过口腔施用药物，通过这种方式药物迅速被舌下的血管吸收。
本文中使用的用语“鼻内”是指将组合物施用至鼻上皮的任何部分。
根据本发明，可以使用的药学上可接受的盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘盐酸盐(即1,1’-亚甲基-二(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
在优选的实施方案中，药学上可接受的盐是盐酸盐。
根据本发明，可以使用的丁丙诺啡衍生物包括但不限于去甲丁丙诺啡、噻诺啡、去甲氧基丁丙诺啡以及丁丙诺啡的酯和非对映异构体。
与本发明一起使用的溶剂是美国药典(“USP”)纯净水。
根据本发明，可以使用的共溶剂是单醇、和二醇或其混合物。
根据本发明，可以使用的单醇包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇和丁醇。
根据本发明，可以使用的二醇包括但不限于丙二醇、丁二醇和聚乙二醇，例如PEG200和PEG 400等。
在优选的实施方案中，共溶剂是乙醇或丙二醇或其混合物。
在更优选的实施方案中，所述制剂中包含的共溶剂的量为约5％至约90％w/w。
在其它更优选的实施方案中，所述制剂中包含的共溶剂的量为约2至约10％的丙二醇。在最优选的实施方案中，共溶剂的量是约5％w/w的丙二醇。
在其它更优选的实施方案中，制剂中包含的共溶剂的量为约40％w/w至约60％w/w的乙醇。在最优选的实施方案中，共溶剂的量为约55％w/w的乙醇。
在其他更优选的实施方案中，共溶剂是约5％w/w的丙二醇与约55％w/w的乙醇的混合物。
根据本发明可以使用的增溶剂是羟丙基β-环糊精(“HPβCD”)和磺丁基醚环糊精或其混合物。
在优选的实施方案中，增溶剂是HPβCD。
在更优选的实施方案中，HPβCD的量为约10％w/w至40％w/w。在最优选的实施方案中，HPβCD的量为约30％w/w。
根据本发明可以使用的抗氧化剂包括但不限于丁基羟基茴香醚(“BHA”)、丁基化羟基甲苯(“BHT”)、甲硫氨酸、抗坏血酸钠、硫代硫酸钠和硫代甘油、半胱氨酸盐酸盐一水合物或它们的混合物。
在优选的实施方案中，所述制剂中包含的抗氧化剂的量为约0.001％至约0.05％w/w。
在更优选的实施方案中，所述抗氧化剂的量是约0.01％w/w的BHA。
在其他更优选的实施方案中，所述抗氧化剂是约0.01％w/w的BHA和约0.005％w/w的BHT的混合物。
在其他更优选的实施方案中，抗氧化剂为约0.01％w/w的硫代硫酸钠。
在其他更优选的实施方案中，抗氧化剂为约0.02％w/w的抗坏血酸钠。
根据本发明可以使用的渗透促进剂包括但不限于薄荷醇、80(Tween是Uniqema Americas有限公司的注册商标)、月桂基硫酸钠、油酸甘油酯、油酸、鲸蜡基吡啶鎓氯化物和脱氧胆酸钠。
在优选的实施方案中，渗透促进剂的量为约0.001％至约0.1％w/w。
在更优选的实施方案中，渗透促进剂的量为约0.05％w/w的薄荷醇。
根据本发明可以使用的螯合剂包括但不限于乙二胺四乙酸二钠(“依地酸二钠”或依地酸二钠二水合物)。
在优选的实施方案中，依地酸二钠的量为约0.005％至约0.01％w/w。
本发明的制剂的pH范围为约3.0至约7.0，优选约3.5至约5.5，更优选约3.8至约5.1。根据本发明可使用的pH调节剂包括但不限于柠檬酸、氢氧化钠及其混合物。在优选的实施方案中，柠檬酸的量为约2％至约20％w/w。在更优选的实施方案中，柠檬酸的量为约15％。在其他更优选的实施方案中，柠檬酸的量为约10％。
本文所使用的被定义为“约”的与数量、重量等相关的所有数值，每个特定值是正负10％。例如，用语“约10％w/w”应理解为“9％至11％w/w”。因此，所要求保护的值的10％内的量被权利要求的范围所涵盖。
本文中使用的“％w/w”是指基于总的制剂的重量百分比。
代表性实施方式
在一个实施方案中，本发明涉及一种舌下喷雾制剂，其包含：
含量为约0.01％至约10％w/w的丁丙诺啡；
含量为约10％至约95％w/w的水；
含量为约10％至约80％w/w的共溶剂；
含量为约0.5％至约50％w/w的二醇；和
含量为约0.0001％至约0.5％w/w的抗氧化剂；和
任选地，含量为约0.005％w/w至约0.5％w/w的作为渗透促进剂的薄荷醇。.
在一个实施方案中，本发明涉及一种舌下喷雾制剂，其包含：
含量为约0.06％至约1.5％w/w的丁丙诺啡；
含量为约38％至约40％w/w水；
由55％w/w乙醇和约5％w/w丙二醇的混合物组成的共溶剂；
由约0.01％w/w的丁基羟基茴香醚(BHA)和约0.005％w/w的丁基化羟基甲苯(BHT)的混合物组成的抗氧化剂；和
含量为约0.05％w/w的薄荷醇。
在一个实施方案中，本发明涉及一种舌下喷雾制剂，其包含：
含量为约0.05％至约5％w/w的丁丙诺啡、其药学上可接受的盐或其衍生物；
含量为约20％至约60％w/w的作为溶剂的水；
由约30％w/w至约60％w/w的醇和约1％至约10％w/w的二醇的混合物组成的共溶剂；
含量为约0.001％至约0.1％w/w的抗氧化剂；和
约0.01％w/w至约0.1％w/w的薄荷醇；
其中％w/w是基于总的制剂。
在一个实施方案中，本发明涉及一种舌下喷雾制剂，其包含：
含量为约0.06％至约1.5％w/w的丁丙诺啡、其药学上可接受的盐或其衍生物；
含量为约38％至约40％w/w的作为溶剂的水；
由55％w/w乙醇和5％w/w丙二醇的混合物组成的共溶剂；
由约0.01％w/w的丁基羟基茴香醚(BHA)和约0.005％w/w的丁基化羟基甲苯(BHT)的混合物组成的抗氧化剂；和
含量为约0.05％w/w的薄荷醇；
其中％w/w是基于总的制剂。
在一个实施方案中，本发明涉及一种舌下喷雾制剂，其包含：
含量为约0.05％至约15％w/w的丁丙诺啡、其药学上可接受的盐或其衍生物；
含量为约0.005％至约5％w/w的纳洛酮、其药学上可接受的盐或其衍生物；
含量为约10％w/w至约95％w/w的作为溶剂的水；
由约10％至约80％w/w量的醇和约0.5％w/w至约50％w/w量的二醇的混合物组成的共溶剂；
含量为约0.001％至约0.2％w/w的抗氧化剂；和
含量为约0.001％至约0.1％w/w的螯合剂；
其中％w/w是基于总的制剂。
在一个实施方案中，本发明涉及一种舌下喷雾制剂，其包含：
含量为约0.05％至约10％w/w的丁丙诺啡、其药学上可接受的盐或其衍生物；
含量为约0.1％至约3％w/w的纳洛酮、其药学上可接受的盐或其衍生物；
含量为约20％w/w至约45％w/w的作为溶剂的水；
由50％w/w至约60％w/w的乙醇和4％w/w至6％w/w的丙二醇的混合物组成的共溶剂；
含量为约0.01％至约0.1w/w的选自由丁基羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、甲硫氨酸、抗坏血酸钠，硫代硫酸钠、硫代甘油、半胱氨酸盐酸盐一水合物及其混合物组成的组的抗氧化剂；
含量为约0.001％至约0.01％w/w的乙二胺四乙酸二钠作为螯合剂；和
含量为约0.005％至0.5％w/w的薄荷醇；
其中％w/w是基于总的制剂。
在一个实施方案中，本发明涉及一种舌下喷雾制剂，其包含：
含量为约0.6％至约10％w/w的丁丙诺啡、其药学上可接受的盐或其衍生物；
含量为约0.1％至约3.0％w/w的纳洛酮、其药学上可接受的盐或其衍生物；
含量为约0.05％w/w的薄荷醇；
含量为约0.005％w/w的乙二胺四乙酸二钠；
含量为约0.02％的抗坏血酸钠；
含量为约55％的乙醇；
含量为约5％w/w的丙二醇；
含量为约25％w/w至40％w/w的水；
其中％w/w是基于总的制剂。
在一个实施方案中，本发明涉及一种舌下喷雾制剂，其包含：
含量为约0.05％至约9.5％w/w的丁丙诺啡、其药学上可接受的盐或其衍生物；
含量为约0.2％至约2.7％w/w的纳洛酮、其药学上可接受的盐或其衍生物；
含量为约27.4％w/w至39.7％w/w的作为溶剂的水；
由约55％w/w的乙醇和约5％w/w的丙二醇的混合物组成的共溶剂；和
含量为约0.001％至约0.2％w/w的选自由丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、甲硫氨酸、抗坏血酸钠、硫代硫酸钠、硫代甘油、半胱氨酸盐酸盐一水合物及其混合物组成的组的抗氧化剂。
在一个实施方案中，本发明涉及一种舌下喷雾制剂，其包含：
含量为约0.05％至约9.5％w/w的丁丙诺啡、其药学上可接受的盐或其衍生物；
含量为约0.005％至约2.7％w/w的纳洛酮、其药学上可接受的盐或其衍生物；
含量为约27.4％w/w至39.7％w/w的作为溶剂的水；
由约55％w/w的乙醇和约5％w/w的丙二醇的混合物组成的共溶剂；和
含量为约0.001％至约0.2％w/w的选自由丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、甲硫氨酸、抗坏血酸钠、硫代硫酸钠、硫代甘油、半胱氨酸盐酸盐一水合物及其混合物组成的组的抗氧化剂。
在一个实施方案中，本发明涉及一种舌下喷雾制剂，其包含：
含量为约0.05％至约9.5％w/w的丁丙诺啡、其药学上可接受的盐或其衍生物；
含量为约0.005％至约3％w/w的纳洛酮、其药学上可接受的盐或其衍生物；
含量为约27.4％w/w至39.7％w/w的作为溶剂的水；
由约55％w/w的乙醇和约5％w/w的丙二醇的混合物组成的共溶剂；
选自由丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、蛋氨酸、抗坏血酸钠、硫代硫酸钠、硫代甘油、半胱氨酸盐酸盐一水合物及其混合物组成的组的抗氧化剂；和
含量为约0.005％w/w的乙二胺四乙酸二钠(依地酸二钠)作为螯合剂或含量为约0.0025至10％w/w的柠檬酸作为pH调节剂。
在一个实施方案中，所述舌下喷雾制剂包含：
含量为约0.54％w/w的丁丙诺啡；
含量为约39.4％w/w的水；
含量为约55％w/w的乙醇和含量为约5％w/w的丙二醇的混合物为共溶剂；
含量为约0.01％w/w的BHA和含量为约0.005％w/w的BHT为抗氧化剂；和
含量为约0.05％w/w的薄荷醇作为渗透促进剂。
在一个实施方案中，所述舌下喷雾制剂包含：
含量为约0.54％w/w的丁丙诺啡；
含量为约39.4％w/w的水；
含量为约55％w/w的乙醇和含量为约5％w/w的丙二醇的混合物为共溶剂；
含量为约0.01％w/w的硫代硫酸钠作为抗氧化剂；
含量为约0.05％w/w的薄荷醇作为渗透促进剂；和
含量为约0.002％w/w的柠檬酸作为pH调节剂。
在一个实施方案中，所述舌下喷雾制剂包含：
含量为约0.54％w/w的丁丙诺啡；
含量为约39.39％w/w的水；
含量为约55％w/w的乙醇和含量为约5％w/w的丙二醇的混合物为共溶剂；
含量为约0.01％w/w的抗坏血酸钠作为抗氧化剂；
含量为约0.05％w/w的薄荷醇作为渗透促进剂；和
含量为约0.01％w/w的乙二胺四乙酸二钠作为螯合剂。
在一个实施方案中，所述舌下喷雾制剂包含：
含量为约0.54％w/w的丁丙诺啡；
含量为约39.45％w/w的水；
含量为约55％w/w的乙醇和含量为约5％w/w的丙二醇的混合物为共溶剂；和
含量为约0.01％w/w的BHA作为抗氧化剂。
在一个实施方案中，所述舌下喷雾制剂包含：
含量为约8.602％w/w的丁丙诺啡；
含量为约2.44％w/w的纳洛酮；
含量为约29％w/w的水；
含量为约0.01％w/w的硫代硫酸钠；和
含量为约0.0025％w/w的柠檬酸。
在一个实施方案中，所述舌下喷雾制剂包含：
含量为约8.602％w/w的丁丙诺啡；
含量为约2.44％w/w的纳洛酮；
含量为约29％w/w的水；
含量为约0.01％w/w的硫代硫酸钠；和
含量为约0.005％w/w的乙二胺四乙酸二钠。
在一个实施方案中，所述舌下喷雾制剂包含：
含量为约8.602％w/w的丁丙诺啡；
含量为约2.44％w/w的纳洛酮；
含量为约29％w/w的水；
含量为约0.01％w/w的BHA和含量为约0.005％w/w的BHT的混合物作为抗氧化剂；和
含量为约0.005％w/w的乙二胺四乙酸二钠。
在一个实施方案中，所述舌下喷雾制剂包含：
含量为约8.602％w/w的丁丙诺啡；
含量为约2.44％w/w的纳洛酮；
含量为约29％w/w的水；
含量为约0.02％w/w的抗坏血酸钠；和
含量为约0.005％w/w的乙二胺四乙酸二钠。
在一个实施方案中，所述舌下喷雾制剂包含：
含量为约8.39％w/w的丁丙诺啡；
含量为约2.37％w/w的纳洛酮；
含量为约29％w/w的水；
含量为约55％w/w的乙醇；
含量为约5％w/w的丙二醇；
含量为约0.02％w/w的抗坏血酸钠；
含量为约0.005％w/w的乙二胺四乙酸二钠；和
含量为约0.05％w/w的薄荷醇。
在一个实施方案中，所述舌下喷雾制剂包含：
含量为约5.554％w/w的丁丙诺啡；
含量为约1.57％w/w的纳洛酮；
含量为约33％w/w的水；
含量为约55％w/w的乙醇；
含量为约5％w/w的丙二醇；
含量为约0.02％w/w的抗坏血酸钠；
含量为约0.005％w/w的乙二胺四乙酸二钠；和
含量为约0.05％w/w的薄荷醇。
在一个实施方案中，所述舌下喷雾制剂包含：
含量为约2.84％w/w的丁丙诺啡；
含量为约0.804％w/w的纳洛酮；
含量为约36％w/w的水；
含量为约55％w/w的乙醇；
含量为约5％w/w的丙二醇；
含量为约0.02％w/w的抗坏血酸钠；
含量为约0.005％w/w的乙二胺四乙酸二钠；和
含量为约0.05％w/w的薄荷醇。
在一个实施方案中，所述舌下喷雾制剂包含：
含量为约1.42％w/w的丁丙诺啡；
含量为约0.402％w/w的纳洛酮；
含量为约38％w/w的水；
含量为约55％w/w的乙醇；
含量为约5％w/w的丙二醇；
含量为约0.02％w/w的抗坏血酸钠；
含量为约0.005％w/w的乙二胺四乙酸二钠；和
含量为约0.05％w/w的薄荷醇。
在一个实施方案中，所述舌下喷雾制剂包含：
含量为约0.813％至约1.3％w/w，优选0.0813％w/w、0.1625％w/w、0.325％w/w、0.65％w/w或1.3％w/w的丁丙诺啡；
含量为约0.01％w/w的BHA；
含量为约0.005％w/w的BHT；
含量为约55％w/w的乙醇；
含量为约5％w/w的丙二醇；和
含量为约39.8537％至约38.635％w/w，优选39.8537％w/w、39.7725％w/w、39.61％w/w、39.285％w/w或38.635％w/w的水。
以下实施例旨在说明本发明并教导本领域普通技术人员如何制造和使用本发明。它们不旨在以任何方式进行限制。
实施例
实施例1：稳定的丁丙诺啡制剂
制备制剂的方法
制备舌下喷雾制剂是通过首先分别将乙醇和USP纯净水脱气，接下来，用氮气分别吹扫乙醇和纯净水。然后，基于溶解性将可溶性赋形剂溶于乙醇或纯净水中。接下来，将溶液混合。将活性药物成分加入到最终的溶液中并混合直至溶解。
制剂
表1稳定的舌下丁丙诺啡喷雾制剂
数值＝％w/w
稳定性数据
表1中所列的制剂在40℃±2℃，75％±5％相对湿度下进行六个月的稳定性测试。在0和6个月时收集稳定性数据。使用具有紫外检测器的高效液相色谱检测含量和杂质。在288nm检测含量并表示为初始浓度的％。所有杂质在240nm进行分析并表示为％面积。表2中以每种制剂的面积比列出了特定杂质的量以及总杂质的量。
表2在40℃±2℃，75％±5％相对湿度下储存的丁丙诺啡喷雾制剂稳定性数据
BQL＝低于检测限，ND＝未测出
在40℃六个月后，舌下丁丙诺啡喷雾制剂含有小于1％的总杂质。在6个月的时间点上，对照和制剂1、3、4、5、6、8和9显示出个别杂质(杂质B、杂质G、二烷基或未指定的杂质)明显增长，而含有BHA和BHT(#2)或硫代硫酸钠(#7)的制剂显示出良好的稳定性。pH值也对产品的稳定性起到了作用。这些结果表示舌下丁丙诺啡喷雾制剂在室温下能够稳定保持两年。
实施例2稳定的丁丙诺啡/纳洛酮制剂
制备制剂的方法
制备舌下喷雾制剂是通过首先分别将乙醇和USP纯净水脱气，接下来，用氮气分别吹扫乙醇和纯净水。然后，基于溶解性将可溶性赋形剂溶于乙醇或纯净水中。接下来，将溶液混合。将丁丙诺啡和纳洛酮加入到最终的溶液中并混合直至溶解。
制剂
表3稳定的丁丙诺啡/纳洛酮舌下喷雾剂
数值＝％w/w
稳定性数据
表3中所列的制剂在40℃±2℃，75％±5％相对湿度下三个月并且在±25℃，60％±5％相对湿度下三个月进行稳定性测试。在40℃时，稳定性数据在0、1、2和3个月时收集，25℃时在0、1和3个月时收集。使用具有紫外检测器的高效液相色谱检测含量和杂质。在288nm检测丁丙诺啡含量并表示为初始浓度的％。所有丁丙诺啡杂质在240nm处进行分析并表示为％面积。在280nm检测纳洛酮含量并表示为初始浓度的％，所有纳洛酮杂质在230nm进行分析。以每种制剂面积的百分比表示，表4和5中列出了40℃时，表6中列出了25℃时特定杂质的量和总杂质的量。给出了每种杂质的相对保留时间(“RRT”)。
表4在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下储存1、2和3个月时对照#2的稳定性数据
丁丙诺啡/纳洛酮舌下喷雾制剂的对照制剂在40℃下一个月内含有占丁丙诺啡和纳洛酮的1％以上的杂质，并且在三个月时杂质为约4％至约5％。
表5丁丙诺啡/纳洛酮舌下喷雾制剂在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下储存1、2和3个月的稳定性数据
BQL＝低于检测限，ND＝未测出
所有制剂在三个月时具有少于1％的总杂质。与实施例1中仅丁丙诺啡的制剂相类似，含有硫代硫酸钠(#10和#11)的制剂非常稳定且在三个月后没有杂质。制剂#12含有BHA和BHT作为抗氧化剂具有明显的纳洛酮杂质(0.26％总杂质)。制剂#13含有抗坏血酸钠，其没有丁丙诺啡杂质，含有0.09％的纳洛酮总杂质。这些结果表示舌下喷雾制剂可以在室温下保持稳定一年。
表6丁丙诺啡/纳洛酮舌下喷雾制剂在25℃±2℃/60％±5％相对湿度下储存1、2和3个月时的稳定性数据
对照制剂在三个月时具有大于1％的杂质。所有含有抗氧化剂的制剂在三个月时总杂质含量少于1％。与实施例1中仅丁丙诺啡的制剂相似，含有硫代硫酸钠(#10和#11)或BHA和BHT混合物(#12)的制剂在三个月后非常稳定且没有杂质。在25℃±2℃/75％±5％相对湿度下储存后，含有抗坏血酸钠的制剂#13没有丁丙诺啡杂质，含有0.11％纳洛酮总杂质。
实施例3丁丙诺啡舌下喷雾制剂的药代动力学
设计并实施研究以确定本发明的丁丙诺啡舌下喷雾制剂在禁食条件下在健康志愿者中施用后的药代动力学。
该研究是在12名健康男性和女性受试者中的单中心、单剂量、开放标签、1-序列、2-期、递增剂量研究设计。在禁食条件下施用以下剂量水平的研究产品：剂量1：单次0.5mg剂量(1个100微升喷雾)的丁丙诺啡5mg/mL舌下喷雾剂；和剂量2：单次1.0mg剂量(2个100微升喷雾)的丁丙诺啡5mg/mL舌下喷雾剂。
受试者在丁丙诺啡给药之前至少10小时到达临床场所。将受试者监视过夜(禁食期间)，并在施用丁丙诺啡前约1小时将单次50mg剂量的纳曲酮(naltrexone)(1×50mg片剂)与240mL水一起口服施用，以阻断丁丙诺啡的药理作用。然后，在早上舌下给予单次剂量的丁丙诺啡制剂(第1期0.5mg，第2期1.0mg)。在服药后24小时抽血后允许受试者离开临床场所，并在剩余血液样品前返回临床场所。第二剂量水平在有利的安全性评估后进行。丁丙诺啡施用通过14个日历日的冲洗期隔开。参数总结如下表7。
表7药代动力学总结
*Tmax，呈现的是中值
如表7所示，丁丙诺啡的Cmax为0.761ng/mL和1.38ng/mL。在提高剂量后观察到的丁丙诺啡的Tmax是1.75和1.50小时。
实施例4：丁丙诺啡的生物利用度
设计并实施研究以比较本发明的1mg丁丙诺啡舌下喷雾制剂与0.3mg(1mL)(丁丙诺啡HCl)肌肉注射和0.3mg(1mL)(丁丙诺啡HCl)静脉推注的吸收速率和吸收程度以及生物利用度。
这是开放标签、3-治疗、3-期、6-序列、单剂量、随机交叉研究。18名健康男性和女性志愿者被随机分配到6个治疗序列中的1个。在过夜禁食后给药，并并且在两个阶段的给药之间有至少14天的冲洗期。在给药之前(给药前)和给药后5、10、20、30和40分钟以及在给药后1、1.25、1.5、2、4、6、8、10、12、16、24、36、48、72、96、120和144小时收集用于测量丁丙诺啡血浆浓度的血液样品。这项研究的结果总结如下表8。
表8：丁丙诺啡的生物利用度
基于AUC(0-t)和AUC(inf)，舌下给药后丁丙诺啡的绝对生物利用度分别为41.03％和42.57％。
实施例5丁丙诺啡喷雾液滴尺寸分布、喷雾形式和羽流几何结构
制造丁丙诺啡舌下喷雾制剂的挑战在于其必须能够产生直径超过10微米的喷雾液滴。10微米或更小的喷雾液滴能被吸入肺部。舌下喷雾液滴的最佳粒径为直径20至约200微米。理想的是制剂具有接近20的小滴尺寸，因为这增加了表面积并且增加的表面积暴露是有助于高生物利用率的一个因素。舌下制剂应该能够在整个保质期内保持一致的液滴尺寸。申请人发现在测试过程中本发明的制剂产生舌下给药所期望的液滴尺寸。测试还显示，当使用喷雾泵给药时，制剂剂量保持一致。
本发明的五毫克每毫升丁丙诺啡喷雾制剂经受两种不同的储存条件(25和40摄氏度)，并在两个不同时间(5M和6M)对样品进行喷雾液滴尺寸分布分析。使用本领域技术人员已知的标准激光分析程序进行液滴分析。
确定了液滴尺寸分布(对于存储在25℃和40℃的直立和水平样品，在3cm和6cm两个距离处测试Dv10、Dv50、Dv90、直径小于10微米的液滴百分比、D(4,3)和跨度(Span)和喷雾形式(对于存储在25和40℃的直立和水平样品，在3cm和6cm两个距离处测试Dmin、Dmax和椭圆率)。D(4,3)是指颗粒的体积矩平均值；Dv10是指获得占总体积10％的液滴尺寸；Dv50是指获得占总体积50％的液滴尺寸；Dv90是指获得占总体积90％的液滴尺寸；跨度是指分布跨度(Dv90-Dv10)/Dv50；DSD是指液滴尺寸分布；所列的温度是储存温度；U表示喷雾泵的直立位置；H代表喷雾泵的水平位置。这些研究的结果见下表9至40。
此外，使用本领域技术人员已知的标准程序测试制剂的羽流几何结构(包括宽度和角度)。该测试显示喷雾模式和羽流对于本发明的制剂是可接受的。这些研究的结果见下表41和42。
表9.在25℃储存的样品在3cm处的液滴尺寸分布，直立位置，5M
表10在25℃储存的样品在3cm处的液滴尺寸分布，直立位置，5M
表11在25℃储存的样品在3cm处的液滴尺寸分布，水平位置，5M
表12在25℃储存的样品在6cm处的液滴尺寸分布，水平位置，5M
表13在40℃储存的样品在3cm处的液滴尺寸分布，直立位置，5M
表14在40℃储存的样品在6cm处的液滴尺寸分布，直立位置，5M
表15在40℃储存的样品在3cm处的液滴尺寸分布，水平位置，5M
表16在40℃储存的样品在6cm处的液滴尺寸分布，水平位置，5M
表17在40℃储存的样品在3cm处的羽流几何结构，直立位置，5M
表18在25℃储存的样品在6cm处的羽流几何结构，水平位置，5M
表19在25℃储存的样品在3cm处的羽流几何结构，水平位置，5M
表20在25℃储存的样品在6cm处的羽流几何结构，直立位置，5M
表21在25℃储存的样品在3cm处的羽流几何结构，直立位置，5M
表22在40℃储存的样品在3cm处的羽流几何结构，水平位置，5M
表23在40℃储存的样品在6cm处的羽流几何结构，直立位置，5M
表24在40℃储存的样品在6cm处的羽流几何结构，水平位置，5M
表25在25℃储存的样品在3cm处的液滴尺寸分布，直立位置，6M
表26在25℃储存的样品在6cm处的液滴尺寸分布，直立位置，6M
表27在25℃储存的样品在3cm处的液滴尺寸分布，水平位置，6M
表28在25℃储存的样品在6cm处的液滴尺寸分布，水平位置，6M
表29在40℃储存的样品在3cm处的液滴尺寸分布，直立位置，6M
表30在40℃储存的样品在6cm处的液滴尺寸分布，直立位置，6M
表31在40℃下储存的样品在3cm处的液滴尺寸分布，水平位置，6M
表32在40℃储存的样品在6cm处的液滴尺寸分布，水平位置，6M
表33在25℃储存的样品在3cm处的羽流几何结构，直立位置，6M
表34在25℃储存的样品在6cm处的羽流几何结构，直立位置，6M
表35在25℃储存的样品在3cm处的羽流几何结构，水平位置，6M
表36在25℃储存的样品在6cm处的羽流几何结构，水平位置，6M
表37在40℃储存的样品在3cm处的羽流几何结构，直立位置，6M
表38在40℃储存的样品在6cm处的羽流几何结构，直立位置，6M
表39在40℃储存的样品在3cm处的羽流几何结构，水平位置，6M
表40在40℃储存的样品在6cm处的羽流几何结构，水平位置，6M
表41在3cm处的羽流几何结构(宽度和角度)
表42在6cm处的羽流几何结构(宽度和角度)
实施例6其他丁丙诺啡制剂
表43其他丁丙诺啡制剂
制剂#15、#16和#17用于如实施例8所列的急性疼痛适应症的临床试验，而制剂#14、#15、#16、#17和#18将用于慢性疼痛适应症。
制剂#14、#15、#16、#17和#18分别表示0.0625mg、0.125mg、0.25mg、0.5mg和1mg剂量。(相当于基于丁丙诺啡)。
数值＝％w/w
表43中的丁丙诺啡在制备后都是稳定的。
实施例7其他的丁丙诺啡/纳洛酮制剂
表44其他的丁丙诺啡/纳洛酮制剂
数值＝％w/w
表44中的丁丙诺啡/纳洛酮制剂在制备后都是稳定的。
实施例8使用丁丙诺啡治疗疼痛的方法
研究说明
这是一项多中心、随机、双盲、多剂量、安慰剂对照的研究，评估丁丙诺啡舌下喷雾三种给药方案(0.5mg(制剂#17)每天三次(“tid”)、0.25mg(制剂#16)tid或0.125mg(制剂#15)tid)和/或相配安慰剂在治疗患有中度至重度术后疼痛的受试者的疗效和安全性。322名受试者被随机分配。298名受试者完成研究，24名因各种原因中断(9名因缺乏疗效；14名因恶心和呕吐；1名因非相关性低血压)；一个失去了后续跟进。
该研究持续四个月并且包括4个阶段：筛选期(第-28天至第-1天)，手术期(第0天)，治疗期(48小时；第1-3天)和跟进期(第5-9天)。
疼痛强度和疼痛依赖性的测试在时间0进行(即，在5、15、30和45分钟，以及1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、12、16、20、24、32、40和48小时)。
正如美国食品和药物管理局(“FDA”)所认可的，该研究中的主要疗效终点是经过48小时相对于基线的总疼痛强度差异(SPID-48)。患者疼痛强度的评估使用数字疼痛量表(11点评分，0＝无疼痛至10＝最严重的可能疼痛)。
次级变量如下：
时间0之后0到4小时(SPID-4)、0到8小时(SPID-8)以及0到24小时(SPID-24)的SPID；
痛觉缺失起效的时间(使用2-秒表法，通过有意义的疼痛缓解来确认可感知的疼痛缓解时间来测量)；和
时间0之后的每个预定时间点的疼痛强度差异(PID)。
在图1的流程图中描绘了受试者的情况。
结果
在所有研究的剂量下，主要疗效终点是统计学上显著的。丁丙诺啡舌下喷雾剂0.5mg tid显示SPID-48降低最多，相比安慰剂有统计学意义(p<0.0001)。0.25mg tid和0.125mg tid剂量也显示出SPID-48的统计学显著性降低(分别为p＝0.0108和p＝0.0120)。所有的治疗通常都有良好的耐受性。
图2描绘了在4、8、24和48小时时的累计疼痛强度差(SPID)的数值评估量表(NRS)。
下面的表45描述了意向治疗(ITT)群体的0至48小时的NRS SPID(NRS SPID-48)。
下面的表46描述了ITT群体0到24小时内的NRS SPID(NRS SPID-24)。
下表47描述了ITT群体0-8小时内的NRS SPID(NRS SPID-8)。
下面的表48描述了ITT群体0到4小时内的NRS SPID(NRS SPID-4)。
表49显示了研究者发起的试验(IIT)群体的痛觉缺失起效的时间。
图3描绘了安慰剂、0.5mg tid、0.25mg tid和0.125tid剂量的痛觉缺失起效时间。
表50是平均疼痛强度差异的时间点表示。
表50
结论如下：
主要疗效
0.5mg TID BSS组观察到最大的疼痛减轻(NRS SPID-48)。
0.5mg TID BSS与安慰剂相比，NRS SPID-48具有统计学更显著的减轻(p值<0.0001)。与安慰剂相比，在0.5mg TID BSS治疗组观察到NRS SPID-48最大减轻。
次级疗效
0.5mg TID BSS组观察到最大疼痛减轻(NRS SPID-4，NRS SPID-8和NRS SPID-24)(p值：<0.0001)。在次要时间点4、8和24小时的SPID在统计学上显著不同。
实施例9制剂20的药代动力学数据
目标
本研究的主要目的是比较在禁食条件下，测试制剂丁丙诺啡-纳洛酮舌下(SL)喷雾剂(6.5mg/1.63mg(1喷雾))与单剂量(丁丙诺啡和纳洛酮)舌下膜(12mg/3mg，)的生物利用度。次要目的是评估丁丙诺啡-纳洛酮SL喷雾剂的安全性和耐受性。
设计研究
这是单剂量、开放标签、随机、两期、两治疗交叉研究。共有56名健康受试者参加。成功完成筛查过程的受试者在第一次服药前一晚进入研究中心。仍然符合纳入/排除标准的受试者，基于他们顺利完成研究方案中概述的筛选过程和程序的顺序，在给药的早晨分配一个受试者编号。受试者被随机分配到治疗序列，并根据随机化时间表接受两次分开的研究药物的单剂量给药，每个阶段治疗一次。给药天数由至少14天的冲洗期隔开。
受试者在两个治疗阶段接受下面列出的每种治疗：
治疗A：测试产品
丁丙诺啡纳洛酮SL喷雾剂，6.5mg/1.63mg
剂量＝1舌下喷雾(总剂量6.5mg/1.63mg)
治疗B：对照产品
(丁丙诺啡和纳洛酮)舌下膜，12mg/3mg
剂量＝1×12mg/3mg舌下膜
临床程序概要
在每个研究阶段，在每次给药之前和在给药后144小时的选定时间，获取6mL血液样品用于丁丙诺啡、去甲丁丙诺啡和未结合纳洛酮分析。每个研究对象共收集到34份药代动力学(PK)血样用于丁丙诺啡、去甲丁丙诺啡和未结合纳洛酮分析，每个研究阶段17个样本。另外，在给药之前和在给药后72小时的选定时间，获得6mL血样以用于总纳洛酮分析。每个受试者共收集28份PK血样用于纳洛酮分析，每个研究阶段14份样品。
药代动力学分析样品采集程序
在0(剂量前)和5分钟、10分钟、15分钟、30分钟和1、2、4、8、12、24、36、48、72、96、120和144小时收集用于丁丙诺啡、去甲丁丙诺啡和未结合纳洛酮分析的血液样品(1×6mL)。
在0(剂量前)和5分钟、10分钟、15分钟、30分钟和1、2、4、8、12、24、36、48和72小时收集用于总纳洛酮分析的血液样品(1×6mL)。
生物分析概述
使用经验证的LC-MS-MS程序通过全球临床试验(WCT)分析血浆样品的丁丙诺啡、去甲丁丙诺啡、未结合纳洛酮和总纳洛酮。基于对1.00mL人EDTA血浆的分析，该方法确定了丁丙诺啡和去甲丁丙诺啡的范围为20.0至10000pg/mL，未结合纳洛酮为20.0至10000pg/mL，以及基于对0.200mL人EDTA血浆的分析，确定了总纳洛酮为0.0500至50.0ng/mL。数据存储在Watson实验室信息管理系统(LIMS；版本7.2.0.03，Thermo Fisher Scientific)中。
药代动力学分析
在PhoenixTM (Version 6.3，Pharsight Corporation)中使用非隔室方法分析浓度-时间数据。低于定量限(BLQ)的浓度-时间数据在数据汇总和描述统计中被视为零。在药代动力学分析中，BLQ浓度从时间-0直至观察到第一个可定量浓度的时间视为零；嵌入和/或末端BLQ浓度被视为“缺失”。在药代动力学分析中使用实际样品时间。使用线性梯形法计算曲线下面积(AUC)。
计算以下药代动力学参数：血浆中的峰浓度(Cmax)、达到峰浓度的时间(Tmax)、消除速率常数(λz)、终点半衰期(T1/2)、从时间零点到最后可定量浓度的时间(AUClast)浓度-时间曲线下的面积、从时间零点外推至无穷大的血浆浓度时间曲线下的面积(AUCinf)、基于外推法的AUCinf的百分比(AUCextrap)、最后可定量的血浆浓度(Clast)和最后一次可定量血浆浓度的时间(Tlast)。另外，估计丁丙诺啡和未结合纳洛酮的部分AUCs，AUC0-72，AUC0-96，AUC0-120和AUC0-144以提供有关延长的药代动力学取样间隔期间不同时间的系统暴露量的信息。
将应用方差分析(ANOVA)和在5％重要水平的Schuirmann双单侧t检验程序应用于丁丙诺啡、去甲丁丙诺、非结合的纳洛酮和总纳洛酮的对数转换的药代动力学暴露量参数、Cmax，AUClast和AUCinf。报告了几何平均值(Insys舌下喷雾测试/舒倍生舌下膜-对照)的比率以及关于该比率的90％置信区间。使用类似的统计方法，比较了整个治疗的丁丙诺啡和非结合的纳洛酮的AUC0-72，AUC0-96，AUC0-120和AUC0-144以供参考。
结果与讨论
药代动力学和统计学分析包括来自完成了至少一个研究期的50位受试者的数据。平均浓度-时间数据显示在表51至54中。药代动力学和统计分析的结果显示于下表55至64中。
丁丙诺啡
总体而言，施用丁丙诺啡纳洛酮SL喷雾剂6.5mg/1.63mg之后丁丙诺啡的药代动力学曲线与施用舒倍生舌下膜12mg/3mg之后的相似。从平均丁丙诺啡浓度-时间曲线看，尽管施用了低得多的舌下喷雾剂量(舌下喷雾6.5mg对舒倍生12mg)，舌下喷雾给药后达到的浓度与舒倍生给药后的浓度相当。在早期时间点和大约24小时，两种治疗的平均丁丙诺啡浓度-时间曲线实际上是重叠的；在后面的时间点，观察到了细微的差异，舌下喷雾给药后的平均丁丙诺啡浓度略低于舒倍生给药后的浓度。这些趋势反映在派生的药代动力学参数中。在整个治疗中平均丁丙诺啡Cmax没有明显的差异(舌下喷雾给药后5670±1590pg/mL，舒倍生给药后6210±3110pg/mL)。平均值±SD丁丙诺啡AUC0-72，AUC0-96、AUC0-144、AUClast和AUCinf没有明显差异。例如，舌下喷雾给药后的平均AUClast为46660±12980h*pg/mL，在舒倍生给药后为56100±21460h*pg/mL。由于本研究中使用的药代动力学采样间隔延长，最后可定量样品(AUClast)的AUC提供了对全部的系统暴露量(AUCinf，外推至无穷大)的合理估计。舌下喷雾给药后平均AUCinf值为48790±13810h*pg/mL，舒倍生给药后为59240±22500h*pg/mL。平均而言，仅有4.27％至5.28％的AUCinf是推断的。
应该注意的是，观察到一定程度的药代动力学变异性，特别是舒倍生与舌下喷雾剂相比；Cmax和AUCs个体之间的差异(CV％)在舌下喷雾制剂中为27.81至28.31％，在舒倍生中为37.98至50.02％。还有人指出，舒倍生的平均值和中值AUC值之间存在差分位置偏移；舒倍生的平均AUClast和AUCinf值高于中值，这表明数据偏向上限。两种治疗之间的AUCinf值的差异分布可能有助于该指标的ANOVA结果(下面讨论)。
从使用ANOVA模型的统计分析对数转换的药代动力学参数看，丁丙诺啡Cmax、AUClast和AUCinf的几何平均比率(90％置信区间)分别为96.01％(88.29，104.42％)、86.11％(80.44，92.18％)和85.19％(79.64％，91.12％)。丁丙诺啡AUC0-72、AUC0-96、AUC0-120和AUC0-144的ANOVA结果分别为88.40％(82.59，94.62％)、87.37％(81.68，93.46％)、86.75％(81.12，92.77％)和86.31％(80.72，92.29％)。因此，根据144小时采样间隔内(以及截断间隔72、96、120和144小时)的实际数据，在舌下喷雾与舒倍生的比较中，丁丙诺啡符合生物等效性标准。外推AUC(AUCinf)的较低90％置信区间为79.64％，比采用双单侧测试程序的标准生物等效性限值(80.00％)低0.36％。
去甲丁丙诺啡
在整个治疗过程中去甲丁丙诺啡暴露量各不相同。根据Cmax(C最大)和AUCs的平均估计值，舌下喷雾给药后相对于舒倍生给药后的暴露量降低2-至2.6倍，这可能是由于舌下喷雾直接吸收到体循环中的提高以及前系统的首过代谢减少。
未结合纳洛酮
总体而言，施用丁丙诺啡纳洛酮SL喷雾剂6.5mg/1.63mg后未结合纳洛酮的药代动力学曲线与施用舒倍生舌下膜12mg/3mg后的相似。基于Cmax和AUCs的平均估计值，在整个治疗过程中暴露量非结合的纳洛酮是可比的。舌下喷雾给药后平均Cmax为379±211pg/mL，并且舒倍生给药后的平均Cmax为356±149pg/mL；舌下喷雾给药后平均AUClast为887.6±445.4h*pg/mL，舒倍生给药后为942.0±430.1h*pg/mL。AUCinf与AUClast值相似；由于未结合纳洛酮的T1/2相对较短(约3至4小时)，仅2.18至2.41％的AUCinf是基于外推。
从使用ANOVA模型的统计分析对数转换的药代动力学参数看，未结合纳洛酮Cmax、AUClast和AUCinf的几何平均比率(90％置信区间)分别为103.72％(93.78，114.71％)、94.95％(86.93％，103.72％)和94.69％(86.79，103.31％)。未结合纳洛酮AUC0-72、AUC0-96、AUC0-120和AUC0-144的ANOVA结果与AUClast和AUCinf的结果相当。因此，在分析中考虑的所有药代动力学指标均满足生物等效性标准。
总纳洛酮
在整个治疗过程中总纳洛酮暴露量各不相同。根据Cmax和AUCs的平均估计值，舌下喷雾剂相对于舒倍生，总纳洛酮暴露量约低2-至2.6-倍，这可能是由于舌下喷雾直接吸收进体循环提高以及前系统的首过代谢/葡萄糖醛酸化减少。
结论
总体而言，施用丁丙诺啡纳洛酮SL喷雾剂6.5mg/1.63mg后丁丙诺啡的药代动力学曲线与施用舒倍生舌下膜12mg/3mg后的相似。在144小时的药代动力学取样期间没有观察到Cmax和AUC明显差异，并且给药后的72小时(82.6％-94.6％)、96小时(81.7％-93.5％)、120小时(81.1％-92.8％)和144小时(80.7％-92.3％)的AUC符合生物等效性标准(90％置信区间在80％-125.00％内)。较低的外推AUC(AUCinf)的90％置信区间为79.64％，比生物等效性限值80.00％低0.36％。因此，基于在延长的取样时间(144小时或6天)获得的数据，丁丙诺啡纳洛酮SL喷雾剂6.5mg/1.63mg被认为与舌下膜剂12mg/3mg基本上生物等效。
施用丁丙诺啡纳洛酮SL喷雾剂6.5mg/1.63mg后未结合纳洛酮的药代动力学曲线与施用舒倍生舌下膜12mg/3mg后的曲线相似。没有观察到Cmax和AUCs的明显差异，并且对于分析中考虑的所有药物动力学指标均满足生物等效性标准(90％置信区间在80.00-125.00％内)。
表51施用测试产品(治疗A)和对照产品(治疗B)后的丁丙诺啡浓度-时间数据
注：采用生物分析方法分析血浆样本，验证范围为20.0至10000pg/mL；浓度以pg/mL为单位保留3位有效数字；数据汇总中低于定量限的浓度设定为零(0.00pg/mL)
NC＝未计算
表52：施用测试产品(治疗A)和对照产品(治疗B)后的去甲丁丙诺啡浓度-时间数据
注：采用生物分析方法分析血浆样本，验证范围为20.0至10000pg/mL；浓度以pg/mL为单位保留3位有效数字；数据汇总中低于定量限的浓度设定为零(0.00pg/mL)
表53：施用测试产品(治疗A)和对照产品(治疗B)后的未结合纳洛酮浓度-时间数据
注：使用生物分析方法分析血浆样品，验证范围为2.00至1000pg/mL；浓度以pg/mL为单位保留3位有效数字；数据汇总中低于定量限的浓度设定为零(0.00pg/mL)
NC＝未计算
表54：施用测试产品(治疗A)和对照产品(治疗B)后的总纳洛酮浓度-时间数据
注：使用生物分析方法分析血浆样品，验证范围为0.0500至50.0ng/mL；浓度以ng/mL为单位保留3位有效数字；数据总结中低于定量限的浓度设定为零(0.00ng/mL)
NC＝未计算
表55：丁丙诺啡的药代动力学参数
表56：去甲丁丙诺啡的药代动力学参数
表57：未结合纳洛酮的药代动力学参数
表58：总纳洛酮的药代动力学参数
表59：丁丙诺啡的对数转换的系统暴露量参数统计分析
a基于对数转换参数值的最小二乘平均值的测试产品(测试)和对照产品(对照)的几何均值
b比例(％)＝几何平均值(测试)/几何平均值(对照)
c 90％置信区间
表60：去甲丁丙诺啡的对数转换的系统暴露量参数的统计分析
a基于对数转换参数值的最小二乘平均值的测试产品(测试)和对照产品(对照)的几何均值
b比例(％)＝几何平均值(测试)/几何平均值(对照)
c 90％置信区间
表61：未结合纳洛酮的对数转换的系统暴露量参数的统计分析
a基于对数转换参数值的最小二乘平均值的测试产品(测试)和对照产品(对照)的几何均值
b比例(％)＝几何平均值(测试)/几何平均值(对照)
c 90％置信区间
表62：总纳洛酮的对数转换的系统暴露量参数的统计分析
a基于对数转换参数值的最小二乘平均值的测试产品(测试)和对照产品(对照)的几何均值
b比例(％)＝几何平均值(测试)/几何平均值(对照)
c 90％置信区间
表63：丁丙诺啡的对数转换部分AUC的统计学分析
a基于对数转换参数值的最小二乘平均值的测试产品(测试)和对照产品(对照)的几何均值
b比例(％)＝几何平均值(测试)/几何平均值(对照)
c 90％置信区间
表64：未结合纳洛酮的对数转换部分AUC的统计学分析
a基于对数转换参数值的最小二乘平均值的测试产品(测试)和对照产品(对照)的几何均值
b比例(％)＝几何平均值(测试)/几何平均值(对照)
c 90％置信区间
实施例10制剂21的药代动力学数据
目的
本研究的主要目的是在禁食条件下比较丁丙诺啡-纳洛酮舌下(SL)喷雾剂(2.2mg/0.55mg(1喷雾))与单剂量舒倍生(丁丙诺啡和纳洛酮)舌下膜(4mg/1mg)的生物利用度。次要目的是评估丁丙诺啡纳洛酮SL喷雾剂的安全性和耐受性。
设计研究
这是单剂量、开放标签、随机、两期、两治疗交叉研究。共有56名健康受试者参加。成功完成筛查过程的受试者在第一次服药前一晚进入研究中心。仍然符合纳入/排除标准的受试者基于他们顺利完成研究方案中概述的筛选过程和程序的顺序，在给药的早晨分配一个受试者编号。受试者被随机分配到治疗序列，并根据随机化时间表接受两次分开的单次剂量研究药物治疗，每个阶段治疗一次。给药天数被至少14天的冲洗期隔开。
受试者在两个治疗阶段接受下面列出的每种治疗：
治疗A：测试产品
丁丙诺啡纳洛酮SL喷雾剂，2.2mg/0.55mg
剂量＝1次舌下喷雾(总剂量2.2mg/0.55mg)
治疗B：对照产品
(丁丙诺啡和纳洛酮)舌下膜，4mg/1mg
剂量＝1×4mg/1mg舌下膜
临床程序概要
在每个研究阶段，在每次给药之前和在给药后168小时的选定时间，获取6mL血液样品用于丁丙诺啡、去甲丁丙诺啡和未结合纳洛酮分析。每个研究对象共收集到36份药代动力学(PK)血样用于丁丙诺啡、去甲丁丙诺啡和未结合纳洛酮分析，每个研究阶段18个样本。另外，在给药之前和在给药后72小时的选定时间，获得6mL血样以用于总纳洛酮分析。每个受试者共收集28份PK血样用于纳洛酮分析，每个研究阶段14份样品。
药代动力学分析样品采集程序
在0(预给药)和5分钟、10分钟、15分钟、30分钟和1、2、4、8、12、24、36、48、72、96、120，144和168小时收集用于丁丙诺啡、去甲丁丙诺啡和未结合纳洛酮分析的血液样品(1×6mL)。
在0(预给药)和5分钟、10分钟、15分钟、30分钟和1、2、4、8、12、24、36、48和72小时将用于总纳洛酮分析的血液样品(1×6mL)收集在含有K2-EDTA作为防腐剂的真空管中。
生物分析概述
使用经验证的LC-MS-MS程序通过全球临床试验(WCT)分析血浆样品的丁丙诺啡、去甲丁丙诺啡、未结合纳洛酮和总纳洛酮。基于对1.00mL人EDTA血浆的分析，该方法确定了丁丙诺啡和去甲丁丙诺啡的范围为20.0至10000pg/mL，未结合纳洛酮为20.0至10000pg/mL，以及基于对0.200mL人EDTA血浆的分析，确定了总纳洛酮为0.0500至50.0ng/mL。数据存储在Watson实验室信息管理系统(LIMS；版本7.2.0.03，Thermo Fisher Scientific)中。“方法验证报告”和“生物分析报告”部分提供了方法验证和样品分析程序的详细信息。
药代动力学分析
在PhoenixTM (Version 6.3，Pharsight Corporation)中使用非隔室方法分析浓度-时间数据。低于定量限(BLQ)的浓度-时间数据在数据汇总和描述统计中被视为零。在药代动力学分析中，BLQ浓度视为零。
计算以下药代动力学参数：血浆中的峰浓度(Cmax)、达到峰浓度的时间(Tmax)、消除速率常数(λz)、终点半衰期(T1/2)、从时间零点到最后可定量浓度的时间(AUClast)浓度-时间曲线下的面积、从时间零点外推至无穷大的血浆浓度时间曲线下的面积(AUCinf)。
将方差分析(ANOVA)和在5％重要水平的Schuirmann双单侧t检验程序应用于对数转换的药代动力学暴露量参数、Cmax，AUClast和AUCinf。计算几何平均值比率的90％置信区间(测试/对照)。如果对数转换参数的较低和较高置信区间在80％至125％之内，则表明生物等效性。
结果
药代动力学分析包括来自完成了至少一个研究期的52位受试者的数据。统计分析包括来自完成两个研究阶段的50位受试者的数据。平均浓度-时间数据显示在表65至68中。药代动力学和统计学分析结果显示于下表69至76中。
结论
基于ln(AUClast)和ln(AUCinf)的丁丙诺啡暴露量在整个治疗中是可比较的，并且90％置信区间在可接受的80％至125％范围内证明丁丙诺啡纳洛酮SL喷雾剂(2.2mg/0.55mg)和舒倍生舌下膜(4mg/1mg)具有相似的生物利用度。施用丁丙诺啡纳洛酮SL喷雾剂(2.2mg/0.55mg)后丁丙诺啡Cmax比施用舒倍生舌下膜(4mg/1mg)后大约高27％。
基于ln(Cmax)、ln(AUClast)和ln(AUCinf)的未结合纳洛酮的峰值和全部系统暴露量在施用丁丙诺啡纳洛酮SL喷雾(2.2mg/0.55mg)后比舒倍生舌下膜(4mg/1mg)高大约31至66％。
表65：施用测试产品(治疗A)和对照产品(治疗B)后的丁丙诺啡浓度-时间数据。
注：采用生物分析方法分析血浆样本，验证范围为20.0至10000pg/mL；浓度以pg/mL为单位保留3位有效数字；数据汇总中低于定量限的浓度设定为零(0.00pg/mL)
NC＝未计算
表66：施用测试产品(治疗A)和对照产品(治疗B)后的去甲丁丙诺啡浓度-时间数据。
注：采用生物分析方法分析血浆样本，验证范围为20.0至10000pg/mL；浓度以pg/mL为单位保留3位有效数字；数据汇总中低于定量限的浓度设定为零(0.00pg/mL)
NC＝未计算
表67：施用测试产品(治疗A)和对照产品(治疗B)后的未结合纳洛酮浓度-时间数据。
注：采用生物分析方法分析血浆样本，验证范围为20.0至10000pg/mL；浓度以pg/mL为单位保留3位有效数字；数据汇总中低于定量限的浓度设定为零(0.00pg/mL)
NC＝未计算
表68：施用测试产品(治疗A)和对照产品(治疗B)后的总纳洛酮浓度-时间数据。
注：采用生物分析方法分析血浆样本，验证范围为20.0至10000pg/mL；浓度以pg/mL为单位保留3位有效数字；数据汇总中低于定量限的浓度设定为零(0.00pg/mL)
NC＝未计算
表69：丁丙诺啡的药代动力学参数
注：在药代动力学分析采用全精确数据
表70：去甲丁丙诺啡的药代动力学参数
注：在药代动力学分析采用全精确数据
表71：未结合纳洛酮的药代动力学参数
注：在药代动力学分析采用全精确数据
表72：总纳洛酮的药代动力学参数
注：在药代动力学分析采用全精确数据
表73：丁丙诺啡的对数转换的系统暴露量参数的统计分析
a基于对数转换参数值的最小二乘平均值得测试产品(测试)和对照产品(对照)的几何均值
b比率(％)＝几何平均值(测试)/几何平均值(对照)
c 90％置信区间
表74：去甲丁丙诺啡的对数转换的系统暴露量参数的统计分析
a基于对数转换参数值的最小二乘平均值得测试产品(测试)和对照产品(对照)的几何均值
b比率(％)＝几何平均值(测试)/几何平均值(对照)
c 90％置信区间
表75：未结合纳洛酮的对数转换的系统暴露量参数的统计分析
a基于对数转换参数值的最小二乘平均值得测试产品(测试)和对照产品(对照)的几何均值
b比率(％)＝几何平均值(测试)/几何平均值(对照)
c 90％置信区间
表76：总纳洛酮的对数转换的系统暴露量参数的统计分析
a基于对数转换参数值的最小二乘平均值得测试产品(测试)和对照产品(对照)的几何均值
b比率(％)＝几何平均值(测试)/几何平均值(对照)
c 90％置信区间
Claims (21)
1.一种液体制剂，包含有效量的丁丙诺啡、其药学上可接受的盐或其衍生物，作为溶剂的水，和作为共溶剂的醇与二醇的混合物。
2.权利要求1所述的液体制剂，其还包含纳洛酮、其药学上可接受的盐或其衍生物。
3.权利要求1所述的液体制剂，其中所述制剂为液体喷雾制剂。
4.权利要求1所述的液体制剂，其还包含抗氧化剂。
5.根据权利要求4所述的液体制剂，其中所述抗氧化剂选自由丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、甲硫氨酸、抗坏血酸钠、硫代硫酸钠、硫代甘油、半胱氨酸盐酸盐一水合物及其混合物组成的组。
6.一种舌下喷雾制剂，其包含：
含量为约0.01％至约10％w/w的丁丙诺啡、其药学上可接受的盐或其衍生物；
含量为约10％至约95％w/w的作为溶剂的水；
由约10％w/w至约80％w/w的醇和约0.5％至约50％w/w的二醇的混合物组成的共溶剂；和
含量为约0.0001％至约0.5％w/w的抗氧化剂，
其中％w/w是基于总的制剂。
7.权利要求6所述的制剂，其还包含约0.005％w/w至约0.5％w/w的薄荷醇。
8.权利要求7所述的制剂，其中：
丁丙诺啡、其药学上可接受的盐或其衍生物的含量为约0.05％w/w至约5％w/w；
作为溶剂的水的含量为约20％至约60％w/w；
共溶剂由约30％w/w至约60％w/w的醇和约1％至约10％w/w的二醇的混合物组成；和
抗氧剂的含量为约0.001％至约0.1％w/w，薄荷醇的含量为约0.01％w/w至约0.1％w/w，其中％w/w是基于总的制剂。
9.权利要求7所述的制剂，其中：
丁丙诺啡、其药学上可接受的盐或其衍生物的含量为约0.06％w/w至约1.5％w/w；
作为溶剂的水的含量为约38％至约40％w/w；
共溶剂由55％w/w的乙醇和5％w/w的丙二醇的混合物组成；
抗氧化剂由约0.01％w/w的丁基羟基茴香醚(BHA)和约0.005％w/w的丁基化羟基甲苯(BHT)的混合物组成；和
薄荷醇的含量为约0.05％w/w。
10.一种舌下喷雾制剂，其包含：
含量为约0.05％w/w至约15％w/w的丁丙诺啡、其药学上可接受的盐或其衍生物；
含量为约0.005％w/w至约5％w/w的纳洛酮、其药学上可接受的盐或其衍生物；
含量为约10％w/w至95％w/w的作为溶剂的水；
由约10％至约80％的醇和约0.5％w/w至约50％w/w的二醇的混合物组成的共溶剂；
含量为约0.001％至约0.2％w/w的抗氧化剂；和
含量为约0.001％至约0.1％w/w的螯合剂，
其中％w/w是基于总的制剂。
11.权利要求10所述的舌下喷雾制剂，其中：
丁丙诺啡、其药学上可接受的盐或其衍生物的含量为约0.5％至约10％w/w；
纳洛酮、其药学上可接受的盐或其衍生物的含量为约0.1％至约3％w/w；
作为溶剂的水的含量为约20％至约45％w/w；
共溶剂由50％w/w至60％w/w的乙醇和4％w/w至6％w/w的丙二醇的混合物组成；
抗氧化剂是含量为约0.01％至约0.1w/w的抗坏血酸钠；
螯合剂是含量为约0.001％至约0.01％w/w的乙二胺四乙酸二钠；和
薄荷醇的含量为约0.005％至0.5％w/w。
12.权利要求2所述的液体制剂，其中所述制剂是舌下喷雾制剂，其包含：
含量为约0.6％至约10％w/w的丁丙诺啡、其药学上可接受的盐或其衍生物；
含量为约0.1％至约3％w/w的纳洛酮、其药学上可接受的盐或其衍生物；
含量为约0.05％w/w的薄荷醇；
含量为约0.005％w/w的依地酸二钠；
含量为约0.02％的抗坏血酸钠；
含量为约55％的乙醇；
含量为约5％w/w的丙二醇；
含量为约25％w/w至40％w/w的水；
其中％w/w是基于总的制剂。
13.权利要求1所述的液体制剂，其中所述制剂是舌下喷雾制剂并且能够产生液滴尺寸分布，其中98％以上的组合物颗粒在施用期间的直径大于10微米。
14.权利要求1所述的液体制剂，其中所述制剂是舌下喷雾制剂并且能够产生液滴尺寸分布，其中
施用期间平均Dv(10)为约10至约40微米；
施用期间平均Dv(50)为约30至约80微米；和
施用期间平均Dv(90)为约80至约200微米。
15.权利要求1所述的液体制剂，其中所述制剂是舌下喷雾制剂并且能够产生椭圆率为约1.1至2.4的喷雾羽流。
16.权利要求1所述的液体制剂，其中所述制剂在施用期间能够产生约25至约45毫米的喷雾羽流宽度，并且在施用期间产生约30至约55度的喷雾羽流角度。
17.权利要求1所述的液体制剂，其能够产生50至95微米的D(4,3)。
18.权利要求1所述的液体制剂，其中所述制剂是舌下喷雾制剂，其能够产生液滴尺寸分布，其中丁丙诺啡的Cmax(ng/mL)为约0.6至约1.5。
19.权利要求1所述的液体制剂，其中所述制剂是舌下喷雾制剂，所述舌下喷雾制剂能够产生液滴尺寸分布，其中丁丙诺啡的Tmax在施用后为约1.5至约1.9小时。
20.一种治疗疼痛的方法，包括向有需要的患者施用权利要求1所述的液体制剂。
21.一种治疗阿片类药物依赖性的方法，其包括向有需要的患者施用权利要求2所述的液体制剂。
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|---|---|---|---|
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