DD234861A1 - Verfahren zur herstellung neuer additionsverbindungen des 5-carbamoyl-5h-dibenz(b,f)azepin - Google Patents

Abstract

Neue Additionsverbindungen des Carbamazepins der allgemeinen Formel I koennen dadurch hergestellt werden, dass man Carbamazepin mit einem Ammoniumhalogenid umsetzt. Die neuen Verbindungen koennen sowohl zur Reinigung des Carbamazepins als auch selbst als Arzneimittel eingesetzt werden.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Additionsverbindungen des 5-Carbamoyl-5H-dibenz[b,f]azepins(Carbamazepin) der Formel I, worin X für ein Halogenatom steht.

Diese Verbindungen können sowohl zur Reinigung von Carbamazepin (II) als auch selbst als Arzneimittel verwendet werden. Da Il aus den Additionsverbindungen der Formel I auch unter physiologischen Bedingungen freigesetzt wird, können Stoffe der Formel I als Pro-Drug für Il aufgefaßt werden und als solche an Stelle von Il in der Humanmedizin Verwendung finden. Ihr Anteil an Il macht sie für therapeutische Anwendungen bei Epilepsien, neuralgischen Zuständen und affektiven Störungen bei einigen psychischen Erkrankungen geeignet.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die erfindungsgernäßen Additionsverbindungen der Formel I sind weder hinsichtlich ihrer Herstellbarkeit noch bezüglich ihrer Eigenschaften vorgeschrieben.

Lediglich in der DD-PS 133 053 sind Addukte von Il mit anorganischen und organischen Säuren bekannt geworden. Sie unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Stoffen der Formel I insbesondere durch ihren sauren Charakter, der einen deutlichen Gegensatz zum neutralen Charakter der Stoffe der Formel I darstellt.

Der saure Charakter von Säureaddukten von Il im Sinne der DD-PS 133 053 schränkt nicht nur die Verwendbarkeit dieser Stoffe ein, sondern wirkt sich gleichzeitig auf die Stabilität und das Lagerverhalten solcher Säureaddukte aus.

Anfänglich gut ausgebildete Kristallisate von Säureaddukten von Il zeigen, je nach Art der zugrundeliegenden Säure, nach mehr oder weniger langer Aufbewahrungszeit Veränderungen, die auf die Instabilität hinweisen.

Zunächst glänzende und lichtbrechende Kristalloberflächen stumpfen ab, bis schließlich nach mehrwöchiger oder mehrmonatiger Lagerzeit aus ursprünglich farblosen Kristallpulvern unansehnliche, grauverfärbte Stoffe entstehen.

Gleichzeitig kann in einigen Fällen wie dem Acetat von Il oder dem Hydrochlorid von Il eine mit der Zeit zunehmende Abgasung bzw. Verdampfung der dem sauren Il-Addukt zugrundeliegenden Säure beobachtet werden.

Ziel der Erfindung

Durch die Erfindung ist es möglich, neue, bisher nicht beschriebene Additionsverbindungen von Il mit neutralem Charakter und verbesserten Verwendungseigenschaften, insbesondere mit verbesserter Stabilität herzustellen, die als Arzneimittel anstelle von Il eingesetzt werden können.

Ein weiterer Vorteil der Erfindung besteht darin, daß aus den neuen Additionsverbindungen der allgemeinen Formel I bei ihrer Anwendung als Arzneimittel das Carbamazepin im Darm in gleichmäßig mikrokristalliner Form freigesetzt wird, was bei der bekannten Schwerlöslichkeit des Carbamazepins in Wasser von besonderer Bedeutung ist, weii dadurch die Lösungsgeschwindigkeit und die Resorption des Carbamazepins erheblich verbessert und eine gleichmäßige Bioverfügbarkeit gewährleistet wird.

Darüberhinaus können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I auch zur Reinigung von Carbamazepin eingesetzt werden, weil die Vor- und Nebenprodukte der Carbamazepin-Synthese, insbesondere bromhaltige Verunreinigungen, keine derartigen Additionsverbindungen bilden, so daß nach Zerlegung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Bestandteile ein extrem bromarmes Carbamazepin erhalten werden kann.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Additionsverbindungen des Carbamazepins der Formel I herzustellen, worin X die oben genannte Bedeutung hat.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man Carbamazepin der Formel Il mit einem-Ammoniumhalogenid der Formel III, worin X die oben genannte Bedeutung besitzt, umsetzt.

Die Additionsverbindungen der allgemeinen Formel I sind aus molaren Anteilen von Il und III zusammengesetzt.

Die Reaktion der Verbindung der Formel Il mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IM zu einer Additionsverbindung der allgemeinen Formel I wird in organischen oder organisch-wäßrigen Lösungsmitteln durchgeführt.

Als organische Lösungsmittel für die Herstellung der erfindungsgemäßen Additionsverbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich beispielsweise aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Benzen oder Toluen, halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Chlorbenzen oder Brombenzen, niedere Ketone wie Aceton oder Methylethylketon, Ester wir Ethyl- oder Butylacetat oder, wenn X für Chlor oder Brom steht, auch Alkohole mit 1 bis 5 C-Atomen wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isoprcpanol.

Im Falle der Reaktion von Ammoniumjodid mit einer Verbindung der Formel Il zu einer Additionsverbindung der Formel I, in der X für Jod steht, liegt insofern eine Besonderheit vor, als diese Additionsverbindung in Gegenwart von Alkoholen nicht beständig ist und in ihre Einzelkomponenten, daß heißt in Il und Ammoniumjodid, gespalten wird.

Deshalb muß für die Herstellung einer derartigen Additionsverbindung aus H und Ammoniumjodid die Gegenwart von Alkoholen vermieden werden.

Als Lösungsmittel für die Umsetzung von Il mit Ammoniumjodid eignen sich deshalb nur solche Lösungsmittel wir aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wir Hexan, Benzen oder Toluen, halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Chlorbenzen oder Brombenzen, niedere Ketone wie Aceton oder Methylethylketon oder Ester wie Ethylacetat oder Butylacetat, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser.

Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß die organischen Lösungsmittel im Gemisch mit Wasser eingesetzt werden.

Dabei ist es gleichgültig, ob das Wasser dem Reaktionsgemisch direkt zugesetzt wird oder ob die Ammoniumhalogenide der allgemeinen Formel III als wäßrige Lösung zugegeben werden.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, die Ammoniumhalogenide der allgemeinen Formel Il in ungelöster Form einzusetzen.

Es ist auch vorteilhaft, die Verbindung der Formel Ii in solchen Lösungsmitteln einzusetzen, in denen sie bei Raumtemperatur des eingesetzten Lösungsmittels gut löslich ist.

Besonders geeignet sind hierzu Chloroform mit einer Löslichkeit von über 20% für Il bei Raumtemperatur sowie, wenn X Chlor oder Brom bedeutet, auch Methanol oder Ethanol.

Die Umsetzung der Verbindung der Formel Il mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III kann bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels durchgeführt werden.

Die Reaktion der Verbindung der Formel Il mit einer Verbindung der Formel III kann schon bei Raumtemperatur durch längeres Verrühren der Reaktionsmischungen ablaufen. Vorzugsweise arbeitet man unter Erwärmen des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls bis zum Siedepunkt der eingesetzten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische.

Die erhaltenen Additionsverbindungen der allgemeinen Formel I können erwünschtenfalls einer Reinigung, zum Beispiel einer Umkristallisation unterzogen werden. Hierzu eignen sich die oben für die Herstellung der Additionsverbindungen der allgemeinen Formel 1 genannten organischen Lösungsmittel, wobei die für X = Jod gemachten Einschränkungen ebenfalls gelten.

Besonders geeignet für eine Reinigungsoperation sind solche organischen Lösungsmittel, die entweder unumgesetztes Il oder unumgesetztes Ammoniumhalogenid der allgemeinen Formel III lösen.

Wenn X für Chlor oder Brom steht, sind Alkohole mit 1 bis 5 C-Atomen für eine Umkristallisation der Additionsverbindungen der allgemeinen Formel I besonders geeignet.

Die Additionsverbindungen der allgemeinen Formel I sind gegen die Einwirkung von Wasser bei Raumtemperatur stabil.

Die erfindungsgemäßen Additionsverbindungen der allgemeinen Formel I sind farblos, zeigen einen definierten Schmelzpunkt und eine stets reproduzierbare Zusammensetzung aus molaren Anteilen von Il und III. Man erhält sie in gut ausgebildeten Kristallen, die keine Hygoskopie zeigen und an der Luft auch bei längerem Aufbewahren sich nicht verändern.

Durch die Einwirkung von Alkalien, vorzugsweise in Form von wäßrigen Lösungen, kann man die erfindungsgemäßen Verbindungen der Forme! I leicht und vollständig unter Bildung von II, flüchtigem Ammoniak und Alkaiihalogenid zerlegen.

Da unter physiologischen Bedingungen im alkalischen Milieu des Darmbereiches aus einer Additionsverbindung der Formell das wirksame Molekül der Formel Il freigelegt wird, ist es möglich, diese Additionsverbindungen der allgemeinen Formel I für galer.ische Zubereitungen zum Zwecke der medizinischen Anwendung einzusetzen.

Insbesondere bietet sich hier die Herstellung von Tabletten oder Dragees mit bestimmtem Gehalt eines Stoffes der Formel I an.

Für die Herstellung von Tabletten und Dragees ist zu beachten, daß auf Grund der erhöhten Molmassen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I im Vergleich zur Molmasse von Il entsprechende, erhöhte Anteile von Verbindungen der allgemeinen Formel I pro Dosierungseinheit eingesetzt werden müssen, um die therapeutisch notwendige Menge von Il zur Verfügung zu stellen.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

24 g Carbamazepin (II) werden in 130 ml Chloroform gelöst, dann wird eine Lösung von 10 g Ammoniumbromid in 5 ml Wasser zugegeben und die Mischung 1 Stunde im siedenden Wasserbad erwärmt. Dabei kristallisiert ein farbloses Produkt aus, das abgesaugt, mit Chloroform gewaschen und getrocknet wird. Man erhält 25 g einer farblosen Il-Ammoniumbromid-Additionsverbindung mit einem Schmelzpunkt von 195-202⁰C. Durch Auskochen in Chloroform erhöht sich der Schmelzpunkt auf 202 bis 204⁰C.

Beispiel 2

72 g Il werden in 400 ml Butylacetat gelöst. Dann wird eine Lösung von 40 g Ammoniumbromid in 40 ml Wasser zugegeben und die Mischung 1 Stunde im siedenden Wasserbad unter Rühren erwärmt. Anschließend wird die Suspension 1 Stunde bei 15"C gerührt, abgesaugt und mit Butylacetat gewaschen und getrocknet. Man erhält 104 g ll-NH₄Br-Additionsverbindung, Fp.: 202-204,5⁰C.

Beispiel 3

47 g Il werden unter Erwärmen in 500 ml 96%igem Ethanol gelöst. Danach wird eine filtrierte Lösung aus 10,7 g Ammoniumchlorid in 50 ml Wasser zugetropft und die Reaktionslösung noch kurze Zeit nachgerührt, wobei das Addukt in farblosen, feinen Nadeln zu kristallisieren beginnt. Nach Abkühlen auf 10-15⁰C wird abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 44g Il-NH^CI-Additionsverbindung, Fp.: 206⁰C. Nach Umkristallisation aus Ethanol ist die Verbindung analysenrein.

Beispiel 4

24 g Il werden in 150 ml Chloroform gelöst. Man setzt eine Lösung von 14,5 g Ammoniumjodid in 10 ml Wasser zu und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Die ausgefallene Il-NH₄J-Additiorisverbindung wird abgesaugt, mit Chloroform gewaschen und getrocknet. Man erhält 17 g Il-NH₄J-Additionsverbindung vom Fp.: 200-203°C.

. NH₄X

II

NH ,,X

III

Claims (5)

1. Erfindungsanspruch:

   1. Verfahren zur Herstellung neuer Additionsverbindungen des Carbamazepins der Formel I, worin X ein Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Carbamazepin der Formel Il mit einem Ammoniumhalogenid der allgemeinen Formel III, worin X die oben genannte Bedeutung besitzt, umsetzt.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in organischen oder organisch-wäßrigen Lösungsmitteln durchgeführt wird.
3. 3. Verfahren nach den Punkten 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Lösungsmittel aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, niedere Ketone, Ester oder, wenn X für Chlor oder Brom steht, auch Alkohole mit 1 bis 5 C-Atomen eingesetzt werden.
4. 4. Verfahren nach den Punkten 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die organischen Lösungsmittel im Gemisch mit Wasser eingesezt werden.
5. 5. Verfahren nach den Punkten 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels durchgeführt wird.

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