DD234862A1 - Verfahren zur herstellung von 5-carbamoyl-5h-dibenz(b,f)azepin in hoher reinheit - Google Patents

Abstract

5-Carbamoyl-5H-dibenz(b,f)azepin (I) kann in hoher Reinheit dadurch hergestellt werden, dass man rohes I mit einem Ammoniumhalogenid der allgemeinen Formel II, worin X ein Halogenatom bedeutet, zu einer Additionsverbindung der allgemeinen Formel III, worin X die oben genannte Bedeutung besitzt, umsetzt und nach Abtrennung derselben aus dieser die Verbindung der Formel I freisetzt.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Carbamoyl-5H-dibenz[b,f]azepin (Carbamazepin, Formel I) in hoher Reinheit. I ist ein Therapeutikum, das in großem Umfang zur Behandlung verschiedener neurologischer und psychischer Erkrankungen in der Humanmedizin verwendet wird. Eine besondere Bedeutung besitzt I für die medikamentöse Therapie der Epilepsie, für die Behandlung von Neuralgien und für die Prophylaxe und Therapie von affektiven Störungen bei bestimmten psychischen Krankheiten.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Nach der DE-PS 1 136 707 wird I durch Amidierung von 5-Chlor- bzw. 5-Bromcarbonyl-5H-dibenz[b,f]azepin erhalten. 5-Chlor- bzw.

5-Bromcarbonyl-5H-dibenz[b,f]azepin wird durch Umsetzung von 5H-Dibenz(b,f]azepin (Iminostilben) mit einem Halogenkohlensäurehalogenid gewonnen.

Das für die Synthese erforderliche Iminostilben kann man nach der GB-PS 1 077 648 durch katalytische Dehydrierung von 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (ο,ο'-lminodibenzyl) herstellen. Nach dem älteren Schrifttum (Schindler und Blattner, HeIv.

chim. Acta, 44 [1961], S. 753-762; DE-AS 1 056 133) kann man auch so verfahren, daß man zunächst ο,ο'-lminodibenzyl in 5-Steliung acetyliert, anschließend das erhaltene 5-acetylierte Iminodibenzyl mit einem bromübertragenden selektiv bromierenden Bromierungsmittel wie N-Bromsuccinimid in 10-Stellung des Ringsystems bromiert und dann in Gegenwart von Alkalihydroxiden oder tertiären Aminen als HBr-Acceptoren zum Zweck der Ausbildung einer Doppelbindung in 10,11-Stellung des Tricyclus dehydrobromiert.

Abschließend wird das dabei erhaltene 5-Acetyl-iminostilben zu Iminostilben hydrolysiert, welches dann für die oben angeführte Synthese von 5-Chlor- bzw. 5-Brom-carbonyl-5H-dibenz[b,f]azepin eingesetzt wird.

Andere, technisch vorteilhafte Herstellungsverfahren für 5-Halogencarbonyl-5H-dibenz[b,f]azepine als Zwischenprodukte für I werden in den DD-PS 100 948, 101 671 und 102 150 vorgeschlagen. Hiernach wird zum Beispiel ο,ο'-lminodibenzyl mit Phosgen zu 5-Chlorcarbonyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin umgesetzt, das darauffolgend mit elementarem Brom zu S-Chlorcarbonyl-IO-brom-IO.H-dihydro-SH-dibenzfb.fjazepin bromiert wird, um schließlich daraus durch thermische Dehydrobromierung 5-Halogencarbonyl-5H-dibenz[b,f]azepin gewinnen zu können. Da die bei dieser Verfahrensweise auftretenden verschiedenen Halogencarbonylverbindungen hauttoxische Eigenschaften aufweisen, muß man bestrebt sein, den unmittelbaren Kontakt mit diesen so weit wie möglich zu begrenzen.

Aus diesem Grund ist es bei der industriellen Herstellung derartiger Zwischenorodukte üblich, auf ihre Isolierung und auf arbeitsaufwendige Reinigungsoperationen zu verzichten.

Im Ergebnis einer solchen Arbeitsweise werden naturgemäß verschiedenartige Verunreinigungen in den weiteren Verfahrensgang zur Herstellung von I in mehr oder weniger starkem Umfange eingeführt.

Es ist deshalb nicht überraschend, daß das dabei erhältliche I eines erheblichen Reinigungsaufwandes bedarf, um allen Anforderungen zu entsprechen, die man an die Reinheit von Arzneimitteln stellt.

Für die Beurteilung der Reinheit von I spielt neben anderen Reinheitskriterien ein Restgehalt an bromierten Fremdstoffen, der mit empfindlichen Meßmethoden als Restgehalt an Brom in ppm festgestellt wird, eine besondere Rolle.

Intern.itionale Richtlinien beschränken den zulässigen Sromgehalt in I, das für die Anwendung in der Humanmedizin eingesetzt werden soll, auf 100 ppm.

Die Praxis hat gezeigt, daß zur Erzielung derartig hoher Reinheitsgrade oftmals aufwendige Reinigungsmaßnahmen wie zum Beispiel mehrere aufeinanderfolgende Umkristallisationen von I in verschiedenen Lösungsmitteln erforderlich sind. Es hat sich auch gezeigt, daß es besonders bei der Entfernung sehr kleiner Mengen an Verunreinigungen zu einem Mißverhältnis zwischen Arbeitsund Materialaufwand einerseits und dem erreichten Reinigtingseffekt andererseits kommen kann.

Erschwert wird die Auswahl optimaler Reinigungsvarianten dadurch, daß über die chemische Struktur und Zusammensetzung möglicher bromhaltiger Verunreinigungen von I noch keine vollständigen Kenntnisse vorliegen, wenn man von dem als mögliche bromierte Verunreinigungen von I beschriebenen 5-Carbamoyl-10-brom-5H-dibenz[b,f]azepin absieht.

Bezüglich der Entfernung von bromierten Verunreinigungen von I wurde im Schrifttum (DD-PS 133 053) schon vorgeschlagen, besondere Additionssalze aus I und anorganischen oder organischen Säuren herzustellen.

Der Nachteil derartiger Addukte, die aus neutralem I und einer ein- bzw. auch mehrbasischen Säure bestehen und dadurch in jedem Falle einen ausgeprägten sauren Charakter aufweisen, besteht in der begrenzten Beständigkeit an der Luft bei Raumtemperatur. Addukte von I mit flüchtigen Säuren wie HCI öder HBr oder auch Addukte von I mit schwachen organischen Säuren, wie Essigsäure zersetzen sich bereits nach erfolgter Herstellung und Isolierung beim Stehen an der Luft bei Raumtemperatur. Ihre Lagerfähigkeit und der Umgang mit ihnen ist deshalb nur mit Einschränkungen möglich. Durch die Gefahr der Zersetzung ist gleichzeitig mit Ausbeuteminderungen bei ihrer Herstellung oder weiteren Reinigung zu rechnen.

Hinzu kommt, daß die adduktbildende Eigenschaft von I gegenüber Sauren auch bei Stoffen zu finden ist, die mit I eng strukturverwandt sind. Dies gilt beispielsweise für 5-Carbamoyl-10-brom-5H-dibenz[b,f]azepin, das ähnlich wie I mit Schwefelsäure ein Addukt bilden kann, wenn auch dazu festgestellt werden kann, daß die Geschwindigkeit der Adduktbildung von I mit Schwefelsäure wesentlich größer ist als die der Adduktbildung zwischen 5-Carbamoyl-10-brom-5H-dibenz[b,f]azepin und Schwefelsäure.

Insofern ist die Vollständigkeit der abzutrennenden bromhaltigen Verunreinigung von I in diesem Falle nur begrenzt zu erwarten. Ähnlich sind die Verhältnisse bei entsprechenden Adduktbildungen unter Verwendung von Phosphorsäure.

Es wurde auch schon zur Erzielung eines erniedrigten Restbromgehaltes in I in der DD-PS 133 052 vorgeschlagen, die Bromierung von 5-Chlor- bzw. 5-Bromcarbonyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin zur 5-Chlor- bzw.

S-Brom-carbonyi-IO-brom-IOJI-dihydro-SH-dibenzfb.fjazepin, sowie dessen Dehydrobromierung zu 5-Chlor- bzw. 5-Bromcarbonyl-5H-dibenz-[b,f]azepin in Gegenwart begrenzter Mengen einer organischen Dicarbonsäure wie zum Beispiel Weinsäure durchzuführen.

Während im Labormaßstab ein solches Vorgehen durchaus befriedigende Resultate erbringt, läßt sich gleiches im Rahmen der großtechnischen Herstellung nicht feststellen. Der restbromvermindemde Einfluß solcher Zusätze zeigt sich im industriellen Herstellungsverfahren von I nur teilweise und entspricht nicht den gewünschten Anforderungen.

Ziel der Erfindung

Die Erfindung beschreibt ein neues Verfahren, das die Herstellung von I in hoher Reinheit in effektiver Weise ermöglicht.

Insbesondere ermöglicht die Erfindung die wirksame Entfernung bromhaltiger Verunreinigungen von I in ökonomisch einfacher Weise.

Nachteile bekannter Lösungen nach der DD-PS 133 053 und der DD-PS 133 052 werden durch die erfindungsgemäße Verfahrensweise überwunden.

Insbesondere wird durch die Erfindung der Umgang mit mehr oder weniger instabilen Addukten von I mit Säuren, der nach der DD-PS 133 053 für die Reinigung von I vorgeschlagen worden ist, vermieden.

Des weiteren ist die Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Entfernung von Verunreinigungen von I und damit zur Herstellung von I in hoher Reinheit größer als die Verfahrensweisen nach der DD-PS 133 053 und der DD-PS 133 052.

Auch ist der vergleichbare Arbeitsaufwand für die Herstellung von I in hoher Reinheit durch vollständigere und selektivere Umsetzungen nach der erfindungsgemäßen Verfahrensweise geringer als nach dem Reinigungsverfahren über Säureaddukte von

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Erfindung hat die Aufgabe, eine neue ökonomisch günstige und gleichzeitig technisch einfach realisierbare Arbeitsweise zu entwickeln, die die Herstellung von I in hoher Reinheit ermöglicht.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man verunreinigtes, rohes i mit einem Ammoniumhalogenid der allgemeinen Formel H, worin X ein Halogenatom bedeutet, zu einer Additionsverbindung der allgemeinen Formel III, worin X die oben genannte Bedeutung besitzt, umsetzt und nach Abtrennung derselben aus dieser die Verbindung der Formel I freisetzt.

Die Additionsverbindungen der Formel III sind aus molaren Anteilen von I und Il zusammengesetzt.

Die Umsetzung der Verbindung der Formel I mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Ii wird in organischen oder organisch-wäßrigen Lösungsmitteln durchgeführt.

Beispiele für organische Lösungsmittel sind aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Benzen oderToluen, halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Chlorbenzen oder Brombenzen, niedere Ketone wie Aceton oder Methylethylketon, Ester wie Ethyl- oder Butylacetat oder, wenn X für Chlor oder Brom steht, auch Alkohole mit 1 bis 5 C-Atomen wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder lsopropano|.

Im Falle der Reaktion von Ammoniumjodid mit I zu einer Additionsverbindung der allgemeinen Forme! Ill, in der X für Jod steht, liegt insofern eine Besonderheit vor, als diese Additionsverbindung in Gegenwart von Alkoholen nicht beständig ist und in ihre Einzelkomponenten, daß heißt in I und Ammoniumjodid, gespalten wird.

Deshalb muß für die Herstellung einer derartigen Additionsverbindung aus I und Ammoniumjodid die Gegenwart von Alkoholen vermieden werden.

Als Lösungsmittel für die Umsetzung von I und Ammoniumjodid eignen sich deshalb nur solche Lösungsmittel wie aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Benzen oderToluen, halogeniert^ aiiphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Chlorbenzen oder Brombenzen, niedere Ketone wie Aceton oder Methylethylketon oder Ester wie Ethylacetat oder Butylacetat, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser.

Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß die organischen Lösungsmittel im Gemisch mit Wasser eingesetzt werden.

Dabei ist es gleichgültig, ob das Wasser dem Reaktionsgemisch direkt zugesetzt wird oder ob die Ammoniumhalogenide der allgemeinen Formel Il als wäßrige Lösung zugegeben werden.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, die Ammoniumhalogenide der allgemeinen Formel Il in ungelöster Form einzusetzen.

Es ist auch vorteilhaft, die Verbindung der Formel I in solchen Lösungsmitteln einzusetzen, in denen sie bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur bis zur Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels gut löslich ist.

Besonders geeignet sind hierzu Chloroform mit einer Löslichkeit von über 20 % für I bei Raumtemperatur sowie, wenn X Chlor oder Brom bedeutet, auch Methanol oder Ethanol.

Die Umsetzung der Verbindung der Formel I mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Il kann bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels durchgeführt werden.

Die erhaltenen Additionsverbindungen der allgemeinen Formel III können erwünschtenfalls einer Reinigung, zum Beispiel einer Umkristallisation unterzogen werden. Hierzu eignen sich die oben für die Herstellung der Additionsverbindungen der allgemeinen Formel III genannten organischen Lösungsmittel, wobei die für X = Jod gemachten Einschränkungen ebenfalls gelten.

Besonders geeignet für eine Reinigungsoperation sind solche organischen Lösungsmittel, die entweder unumgesetztes I oder unumgesetztes Ammoniumhaiogenid der allgemeinen Formel Il lösen.

Wenn X für Chlor oder Brom steht, sind Alkohole mit 1 bis 5 C-Atomen für eine Umkristallisation der Additionsverbindungen der allgemeinen Formel III besonders geeignet.

Die Additionsverbindungen der allgemeinen Formei III sind gegen die Einwirkung von Wasser bei Raumtemperatur stabil.

Die Freisetzung der reinen Verbindung der Formel I aus den Additionsverbindungen der allgemeinen Formel III kann durch Behandlung derselben mit Alkali erreicht werden, wobei I, Ammoniak und Alkalihalogenid entstehen. Die Zerlegung der Additionsverbindungen der allgemeinen Formel III erfolgt leicht, schnell und quantitativ.

Als Alkali können Alkalihydroxide, Alkalicarbonate oder Alkalisalze einer schwachen Säure eingesetzt werden. In Frage kommen beispielsweise NaOH, KOH, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumsulfit, Kaliumsulfit, Aikaliacetate und andere verwandte Stoffe.

Die Alkalien können dabei sowohl in ungelöster als auch in gelöster Form zur Anwendung kommen.

Die Menge des anzuwendenden Alkali soll im allgemeinen nach den Regeln der Stöchiometrie berechnet werden. Es kann aber auch mit einem Überschuß an Alkali gearbeitet werden.

Die Freisetzung der reinen Verbindung der Formel I aus den Additionsverbindungen der allgemeinen Formel III kann in organischen oder organisch-wäßrigen Lösungsmitteln durchgeführt werden.

Als organische Lösungsmittel eigenen sich zum Beispiel aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Benzen oder Toluen, halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Chlorbenzen oder Brombenzen, niedere Ketone wie Aceton oder Methylethylketon, Ester wie Ethyiacetat oder Butylacetat oder Alkohole mit 1 bis 5 C-Atomen.

Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß die organischen Lösungsmittel im Gemisch mit Wasser eingesetzt werden.

Dabei ist es gleichgültig, ob das Wasser dem Reaktionsgemisch direkt zugesetzt wird oder ob die Alkalien als wäßrige Lösungen zugegeben werden.

Die Freisetzung der reinen Verbindung der Formel I aus den Additionsverbindungen der allgemeinen Formel III kann sowohl bei Raumtemperatur als auch bei erhöhter Temperatur bis zur Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt werden.

Eine besondere Ausführungsform der Erfindung ist dann möglich, wenn die Verbindung der Formel I aus einer Additionsverbindung der Formel III freigesetzt werden soll, in welcher X für Jod steht. In diesem besonderen Fall kann die Zerlegungsreaktion in einem Alkohol mit 1 bis 5 C-Atomen auch ohne die Gegenwart von Alkali bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des eingesetzten Alkohols durchgeführt werden.

In diesem Fall wird nach Auflösen der Additionsverbindung der allgemeinen Formel IM, worin X für Jod steht, in dem eingesetzten Alkohol, das sich leicht durch Erwärmen bewerkstelligen läßt, nach Abkühlen der Lösung auf Temperaturen zwischen O⁰C und Raumtemperatur Ammoniumjodid in Lösung bleiben, während I in gut ausgebildeten, großen Kristallen auskristallisiert.

Der Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens ist überraschend, weil die Reaktion von I und einem Ammoniumhaiogenid der Formel Il zu einer Additionsverbindung der allgemeinen Formel III spezifischen Charakter hat und weil ein gleiches Additionsverhalten für eng strukturverwandte Stoffe von I wie zum Beispiel 5-Carbamcyl-10-brom-5H-dibenz(b,f]azepin, die als Vor- und Nebenprodukte der Carbamazepin-Synthese auftreten, bisher trotz verschiedenster Reaktionsvarianten nicht nachgewiesen werden konnte.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

47 g Carbamazepin mit einem Restbromgehalt von 150 ppm werden in 300 ml Aceton und einer Lösung von 20 g Ammoniumbromid in 10 ml Wasser versetzt und im Wasserbad 30 Minuten gekocht, kalt abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Man erhält 62 g Carbamazepin-Ammoniumbromid-Additionsverbindung mit einem Fp. 197-2QO⁰C. Die Additionsverbindung wird in 250 ml Methanol unter Zusatz von 12 g KOH 1 Stunde am Rückfluß gekührt und heiß abgesaugt. Aus dem Fiitrat kristallisiert reines I, Fp.: 192⁰C mit einem Gehalt von 30 ppm Brom. r

Beispiel 2

34 g der entsprechend Beispiel 1 hergestellten Ammoniumbromid-Additionsverbindung werden in 170 ml Methanol/Wasser (1:1) und 12 g KOH 45 Minuten am Rückfluß erwärmt. Dabei entweicht Ammoniak. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur kristallisiert I aus, das abgesaugt und neutral gewaschen wird. Fp.: 191 X. Nach Umkristalüsaticn aus der dreifachen Menge Methanol beträgt der Schmelzpunkt 1S1,5°C. Restbromgehalt: 40 ppm.

- 4 - /OO 8**

Beispiel 3

24 g I (6230 ppm Brom) werden in 150 ml Chloroform gelöst und mit einer Lösung von 14,5 g Ammoniumjodid in 10 ml Wasser versetzt. Beim Verrühren bei Raumtemperatur kristallisiert die I-Ammoniumjodid-Additionsverbindung in farblosen feinen Nadeln aus. Man saugt das Kristallisat über eine Rlternutsche ab und wäscht den Filterrückstand mit frischem Chloroform. Die erhaltene Additionsverbindung zeigt nach Trocknen bei 100⁰C einen Schmelzpunkt von 202-204⁰C. Zur Zerlegung löst man nunmehr die Ad'ditionsverbindung unter Erhitzen bis zum leichten Sieden in der4fachen Menge Methanol. Die heiße Lösung wird filtriert und bei 0 bis 5⁰C der Kristallisation überlassen. Nach mehrstündiger Kristallisationszeit erhält man 15 g eines hochreinen I, das in großen, gut ausgebildeten Kristallen ausfällt. Fp.: 192⁰C. Restbromgehalt: 31 ppm

Beispiel 4

47 g I mit einem Restbromgehalt von 150 ppm werden in 200 ml Butylacetat im siedenden Wasserbad erhitzt, wobei Lösung eintritt. Nunmehr tropft man eine Lösung von 20 g Ammoniumbromid in 10 ml Wasser zu. Nach 30 Minuten Reaktionszeit kühlt man die Reaktionsmischung auf 15°C ab und filtriert von der ausgefallenen I-Ammoniumbromid-Additionsverbindung ab. Die Additionsverbindung wird mit frischem Butylacetat gewaschen. Fp.: 198°C.

Wenn man wie in Beispiel 1 weiter verfährt, indem man eine Zerlegung der erhaltenen Additionsverbindung in Methanol in Gegenwart von KOH durchgeführt, erhält man I mit einem Fp. 192⁰C und einem Restbromgehalt von 30 ppm.

Beispiel 5

Ein gleiches Ergebnis erhält man, wenn man nach Beispiel 4 verfährt, jedoch an Stelle von Butylacetat Toluen einsetzt.

Beispiel 6

47 g I werden unter Erwärmen in 500 ml 96%igem Ethanol gelöst. Danach wird eine filtrierte Lösung von 10,7 g Ammoniumchlorid in 50 ml Wasser zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten im leichten Sieden gehalten. Anschließend wird auf 15⁰C innentemperatur abgekühlt und die dabei auskristallisierende Additionsverbindung abgesaugt. Man wäscht den Filterrückstand mit frischem Ethanol und trocknet ihn bei 100⁰C.

Ausbeute: 46 g I-NH«C!-Additionsverbindung (etwa. 75% der Theorie).

Nach Umkristallisation der erhaltenen Additionsverbindung aus Ethanol liegt diese analysenrein vor (Fp.: 206⁰C).

Durch Zerlegung dieser Additionsverbindung mittels KOH in Methanol gemäß Beispiel 1 erhält man hochreines I.

CO - NH, NH₄X II

GO -III

Claims (13)

1. Erfindungsanspruch:

   1. Verfahren zur Herstellung von 5-Carbamoyl-5H-dibenz[b,f]-azepin der Formel I in hoher Reinheit, dadurch gekennzeichnet, daß man I mit einem Ammoniumhalogenid der allgemeinen Formel II, worin X ein Halogenatom bedeutet, zu einer Additionsverbindung der allgemeinen Formel III, worin X die oben genannte Bedeutung besitzt, umsetzt und nach Abtrennung derselben aus dieser die Verbindung der Formel I freisetzt.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung von I mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Il in organischen oder organisch-wäßrigen Lösungsmitteln durchführt.
3. 3. Verfahren nach den Punkten 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Lösungsmittel aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, niedere Ketone, Ester, oder, wenn X für Chlor oder Brom steht, auch Alkohole mit 1 bis 5 C-Atomen eingesetzt werden.
4. 4. Verfahren nach den Punkten 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die organischen Lösungsmittel im Gemisch mit Wasser eingesetzt werden.
5. 5. Verfahren nach den Punkten 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung von I mit einem Ammoniumhalogenid der Formel II, worin X die oben genannte Bedeutung besitzt, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des betreffenden Lösungsmittels durchgeführt wird.
6. 6. Verfahren nach den Punkten 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Additionsverbindungen der allgemeinen Formel III einer weiteren Reinigung, zum Beispiel einer Umkristallisation, unterzogen werden.
7. 7. Verfahren nach den Punkten 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Freisetzung der Verbindung der Formel I aus einer Additionsverbindung der Formel III in organischen oder organisch-wäßrigen Lösungsmitteln durchgeführt wird.
8. 8. Verfahren nach den Punkten 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Lösungsmittel aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, niedere Ketone, Ester oder Alkohole mit bis 5 C-Atomen eingesetzt werden.
9. 9. Verfahren nach den Punkten 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die organischen Lösungsmittel im Gemisch mit Wasser eingesetzt werden.
10. 10. Verfahren nach den Punkten 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Freisetzung der Verbindung der Formel I aus einer Additionsverbindung der allgemeinen Formel III, worin X die oben genannte Bedeutung besitzt, mittels Alkalien durchgeführt wird.
11. 11. Verfahren nach den Punkten 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkalien zur Freisetzung der Verbindung der Formel I Alkalihydroxide, Alkalicarbonate oder Alkalisalz einer schwachen Säure eingesetzt werden.
12. 12. Verfahren nach den Punkten 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Freisetzung der Verbindung der Formel I aus einer Additionsverbindung der Formel III, worin X Jod bedeutet, in einem Alkohol mit 1 bis 5 C-Atomen in Abwesenheit einer Alkaliverbindung durchgeführt wird.
13. 13. Verfahren nach den Punkten 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Freisetzung der Verbindung der Formel I aus einer Additionsverbindung der allgemeinen Formel III, worin X die oben genannte Bedeutung besitzt, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des betreffenden Lösungsmittels durchgeführt wird.

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