DD234861A1 - METHOD OF GENERATING NEW ADDITIONAL COMPOUNDS OF THE 5-CARBAMOYL-5H-DIBENZ (B, F) AZEPINE - Google Patents
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Abstract
Neue Additionsverbindungen des Carbamazepins der allgemeinen Formel I koennen dadurch hergestellt werden, dass man Carbamazepin mit einem Ammoniumhalogenid umsetzt. Die neuen Verbindungen koennen sowohl zur Reinigung des Carbamazepins als auch selbst als Arzneimittel eingesetzt werden.New addition compounds of carbamazepine of the general formula I can be prepared by reacting carbamazepine with an ammonium halide. The new compounds can be used both for the purification of carbamazepine and as a drug itself.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Additionsverbindungen des 5-Carbamoyl-5H-dibenz[b,f]azepins(Carbamazepin) der Formel I, worin X für ein Halogenatom steht.The invention relates to a process for the preparation of novel addition compounds of the 5-carbamoyl-5H-dibenz [b, f] azepine (carbamazepine) of the formula I in which X is a halogen atom.
Diese Verbindungen können sowohl zur Reinigung von Carbamazepin (II) als auch selbst als Arzneimittel verwendet werden. Da Il aus den Additionsverbindungen der Formel I auch unter physiologischen Bedingungen freigesetzt wird, können Stoffe der Formel I als Pro-Drug für Il aufgefaßt werden und als solche an Stelle von Il in der Humanmedizin Verwendung finden. Ihr Anteil an Il macht sie für therapeutische Anwendungen bei Epilepsien, neuralgischen Zuständen und affektiven Störungen bei einigen psychischen Erkrankungen geeignet.These compounds can be used both to purify carbamazepine (II) and even as a drug. Since II is released from the addition compounds of the formula I even under physiological conditions, substances of the formula I can be regarded as pro-drug for II and used as such in place of II in human medicine. Their share of Il makes them suitable for therapeutic applications in epilepsy, neuralgic conditions and mood disorders in some mental illnesses.
Die erfindungsgernäßen Additionsverbindungen der Formel I sind weder hinsichtlich ihrer Herstellbarkeit noch bezüglich ihrer Eigenschaften vorgeschrieben.The erfindungsgernäßen addition compounds of formula I are prescribed neither in terms of their manufacturability nor in terms of their properties.
Lediglich in der DD-PS 133 053 sind Addukte von Il mit anorganischen und organischen Säuren bekannt geworden. Sie unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Stoffen der Formel I insbesondere durch ihren sauren Charakter, der einen deutlichen Gegensatz zum neutralen Charakter der Stoffe der Formel I darstellt.Only in DD-PS 133 053 adducts of II with inorganic and organic acids have become known. They differ from the substances of the formula I according to the invention in particular by their acidic character, which is a clear contrast to the neutral character of the substances of the formula I.
Der saure Charakter von Säureaddukten von Il im Sinne der DD-PS 133 053 schränkt nicht nur die Verwendbarkeit dieser Stoffe ein, sondern wirkt sich gleichzeitig auf die Stabilität und das Lagerverhalten solcher Säureaddukte aus.The acidic character of acid adducts of II in the sense of DD-PS 133 053 not only restricts the usability of these substances, but at the same time has an effect on the stability and the storage behavior of such acid adducts.
Anfänglich gut ausgebildete Kristallisate von Säureaddukten von Il zeigen, je nach Art der zugrundeliegenden Säure, nach mehr oder weniger langer Aufbewahrungszeit Veränderungen, die auf die Instabilität hinweisen.Initially well-formed crystals of acid adducts of II show, depending on the nature of the underlying acid, changes that indicate instability after a more or less long storage period.
Zunächst glänzende und lichtbrechende Kristalloberflächen stumpfen ab, bis schließlich nach mehrwöchiger oder mehrmonatiger Lagerzeit aus ursprünglich farblosen Kristallpulvern unansehnliche, grauverfärbte Stoffe entstehen.First shiny and refractive crystal surfaces dull until finally, after several weeks or more months of storage from originally colorless crystal powders unsightly, gray discolored substances.
Gleichzeitig kann in einigen Fällen wie dem Acetat von Il oder dem Hydrochlorid von Il eine mit der Zeit zunehmende Abgasung bzw. Verdampfung der dem sauren Il-Addukt zugrundeliegenden Säure beobachtet werden.At the same time, in some cases, such as the acetate of II or the hydrochloride of II, an increasing exhaustion or evaporation of the acid underlying the acid II adduct may be observed over time.
Durch die Erfindung ist es möglich, neue, bisher nicht beschriebene Additionsverbindungen von Il mit neutralem Charakter und verbesserten Verwendungseigenschaften, insbesondere mit verbesserter Stabilität herzustellen, die als Arzneimittel anstelle von Il eingesetzt werden können.The invention makes it possible to prepare novel, previously undescribed addition compounds of II having a neutral character and improved use properties, in particular with improved stability, which can be used as medicaments instead of II.
Ein weiterer Vorteil der Erfindung besteht darin, daß aus den neuen Additionsverbindungen der allgemeinen Formel I bei ihrer Anwendung als Arzneimittel das Carbamazepin im Darm in gleichmäßig mikrokristalliner Form freigesetzt wird, was bei der bekannten Schwerlöslichkeit des Carbamazepins in Wasser von besonderer Bedeutung ist, weii dadurch die Lösungsgeschwindigkeit und die Resorption des Carbamazepins erheblich verbessert und eine gleichmäßige Bioverfügbarkeit gewährleistet wird.Another advantage of the invention is that is released from the new addition compounds of the general formula I when applied as a drug, the carbamazepine in the intestine in uniformly microcrystalline form, which in the known poor solubility of carbamazepine in water is of particular importance weii thereby the Dissolution rate and the absorption of carbamazepine significantly improved and a uniform bioavailability is ensured.
Darüberhinaus können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I auch zur Reinigung von Carbamazepin eingesetzt werden, weil die Vor- und Nebenprodukte der Carbamazepin-Synthese, insbesondere bromhaltige Verunreinigungen, keine derartigen Additionsverbindungen bilden, so daß nach Zerlegung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Bestandteile ein extrem bromarmes Carbamazepin erhalten werden kann.Moreover, the novel compounds of general formula I can also be used for the purification of carbamazepine because the by-products and by-products of carbamazepine synthesis, in particular bromine-containing impurities, do not form such addition compounds, so that after decomposition of the compounds of general formula I into their constituents an extremely low bromine carbamazepine can be obtained.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Additionsverbindungen des Carbamazepins der Formel I herzustellen, worin X die oben genannte Bedeutung hat.The object of the invention is to produce novel addition compounds of the carbamazepine of the formula I in which X has the abovementioned meaning.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man Carbamazepin der Formel Il mit einem-Ammoniumhalogenid der Formel III, worin X die oben genannte Bedeutung besitzt, umsetzt.According to the present invention, this is achieved by reacting carbamazepine of the formula II with an ammonium halide of the formula III in which X has the abovementioned meaning.
Die Additionsverbindungen der allgemeinen Formel I sind aus molaren Anteilen von Il und III zusammengesetzt.The addition compounds of general formula I are composed of molar fractions of II and III.
Die Reaktion der Verbindung der Formel Il mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IM zu einer Additionsverbindung der allgemeinen Formel I wird in organischen oder organisch-wäßrigen Lösungsmitteln durchgeführt.The reaction of the compound of the formula II with a compound of the general formula III to form an addition compound of the general formula I is carried out in organic or organic-aqueous solvents.
Als organische Lösungsmittel für die Herstellung der erfindungsgemäßen Additionsverbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich beispielsweise aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Benzen oder Toluen, halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Chlorbenzen oder Brombenzen, niedere Ketone wie Aceton oder Methylethylketon, Ester wir Ethyl- oder Butylacetat oder, wenn X für Chlor oder Brom steht, auch Alkohole mit 1 bis 5 C-Atomen wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isoprcpanol.Suitable organic solvents for the preparation of the addition compounds of general formula I according to the invention are, for example, aliphatic or aromatic hydrocarbons such as hexane, benzene or toluene, halogenated aliphatic or aromatic hydrocarbons such as chloroform, chlorobenzene or bromobenzene, lower ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, esters we ethyl or butyl acetate or, when X is chlorine or bromine, also alcohols having 1 to 5 C atoms such as methanol, ethanol, n-propanol or Isoprcpanol.
Im Falle der Reaktion von Ammoniumjodid mit einer Verbindung der Formel Il zu einer Additionsverbindung der Formel I, in der X für Jod steht, liegt insofern eine Besonderheit vor, als diese Additionsverbindung in Gegenwart von Alkoholen nicht beständig ist und in ihre Einzelkomponenten, daß heißt in Il und Ammoniumjodid, gespalten wird.In the case of the reaction of ammonium iodide with a compound of formula II to an addition compound of formula I in which X is iodine, there is a special feature in that this addition compound in the presence of alcohols is unstable and in their individual components, that is in Il and ammonium iodide, is split.
Deshalb muß für die Herstellung einer derartigen Additionsverbindung aus H und Ammoniumjodid die Gegenwart von Alkoholen vermieden werden.Therefore, for the preparation of such an addition compound of H and ammonium iodide, the presence of alcohols must be avoided.
Als Lösungsmittel für die Umsetzung von Il mit Ammoniumjodid eignen sich deshalb nur solche Lösungsmittel wir aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wir Hexan, Benzen oder Toluen, halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Chlorbenzen oder Brombenzen, niedere Ketone wie Aceton oder Methylethylketon oder Ester wie Ethylacetat oder Butylacetat, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser.Suitable solvents for the reaction of II with ammonium iodide, therefore, are only solvents such as aliphatic or aromatic hydrocarbons such as hexane, benzene or toluene, halogenated aliphatic or aromatic hydrocarbons such as chloroform, chlorobenzene or bromobenzene, lower ketones such as acetone or methyl ethyl ketone or esters such as ethyl acetate or Butyl acetate, optionally in the presence of water.
Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß die organischen Lösungsmittel im Gemisch mit Wasser eingesetzt werden.A particular embodiment of the invention is that the organic solvents are used in admixture with water.
Dabei ist es gleichgültig, ob das Wasser dem Reaktionsgemisch direkt zugesetzt wird oder ob die Ammoniumhalogenide der allgemeinen Formel III als wäßrige Lösung zugegeben werden.It is immaterial whether the water is added directly to the reaction mixture or whether the ammonium halides of the general formula III are added as an aqueous solution.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, die Ammoniumhalogenide der allgemeinen Formel Il in ungelöster Form einzusetzen.Another embodiment of the invention is to use the ammonium halides of the general formula II in undissolved form.
Es ist auch vorteilhaft, die Verbindung der Formel Ii in solchen Lösungsmitteln einzusetzen, in denen sie bei Raumtemperatur des eingesetzten Lösungsmittels gut löslich ist.It is also advantageous to use the compound of formula II in such solvents in which it is readily soluble at room temperature of the solvent used.
Besonders geeignet sind hierzu Chloroform mit einer Löslichkeit von über 20% für Il bei Raumtemperatur sowie, wenn X Chlor oder Brom bedeutet, auch Methanol oder Ethanol.Particularly suitable for this purpose are chloroform having a solubility of more than 20% for II at room temperature and, when X is chlorine or bromine, also methanol or ethanol.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel Il mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III kann bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels durchgeführt werden.The reaction of the compound of the formula II with a compound of the general formula III can be carried out at temperatures from room temperature to the boiling point of the solvent used.
Die Reaktion der Verbindung der Formel Il mit einer Verbindung der Formel III kann schon bei Raumtemperatur durch längeres Verrühren der Reaktionsmischungen ablaufen. Vorzugsweise arbeitet man unter Erwärmen des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls bis zum Siedepunkt der eingesetzten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische.The reaction of the compound of formula II with a compound of formula III can proceed even at room temperature by prolonged stirring of the reaction mixtures. Preference is given to working with heating of the reaction mixture, optionally to the boiling point of the solvents or solvent mixtures used.
Die erhaltenen Additionsverbindungen der allgemeinen Formel I können erwünschtenfalls einer Reinigung, zum Beispiel einer Umkristallisation unterzogen werden. Hierzu eignen sich die oben für die Herstellung der Additionsverbindungen der allgemeinen Formel 1 genannten organischen Lösungsmittel, wobei die für X = Jod gemachten Einschränkungen ebenfalls gelten.The obtained addition compounds of the general formula I may, if desired, be subjected to purification, for example recrystallization. Suitable for this purpose are the organic solvents mentioned above for the preparation of the addition compounds of general formula 1, where the restrictions made for X = iodine are likewise valid.
Besonders geeignet für eine Reinigungsoperation sind solche organischen Lösungsmittel, die entweder unumgesetztes Il oder unumgesetztes Ammoniumhalogenid der allgemeinen Formel III lösen.Particularly suitable for a cleaning operation are those organic solvents which dissolve either unreacted II or unreacted ammonium halide of the general formula III.
Wenn X für Chlor oder Brom steht, sind Alkohole mit 1 bis 5 C-Atomen für eine Umkristallisation der Additionsverbindungen der allgemeinen Formel I besonders geeignet.When X is chlorine or bromine, alcohols having 1 to 5 carbon atoms are particularly suitable for recrystallization of the addition compounds of general formula I.
Die Additionsverbindungen der allgemeinen Formel I sind gegen die Einwirkung von Wasser bei Raumtemperatur stabil.The addition compounds of general formula I are stable against the action of water at room temperature.
Die erfindungsgemäßen Additionsverbindungen der allgemeinen Formel I sind farblos, zeigen einen definierten Schmelzpunkt und eine stets reproduzierbare Zusammensetzung aus molaren Anteilen von Il und III. Man erhält sie in gut ausgebildeten Kristallen, die keine Hygoskopie zeigen und an der Luft auch bei längerem Aufbewahren sich nicht verändern.The addition compounds of general formula I according to the invention are colorless, show a defined melting point and an always reproducible composition of molar proportions of II and III. They are obtained in well-formed crystals that show no hygoscopy and do not change in the air even after prolonged storage.
Durch die Einwirkung von Alkalien, vorzugsweise in Form von wäßrigen Lösungen, kann man die erfindungsgemäßen Verbindungen der Forme! I leicht und vollständig unter Bildung von II, flüchtigem Ammoniak und Alkaiihalogenid zerlegen.By the action of alkalis, preferably in the form of aqueous solutions, the novel compounds of the forms! I decompose readily and completely to give II, volatile ammonia and alkali halide.
Da unter physiologischen Bedingungen im alkalischen Milieu des Darmbereiches aus einer Additionsverbindung der Formell das wirksame Molekül der Formel Il freigelegt wird, ist es möglich, diese Additionsverbindungen der allgemeinen Formel I für galer.ische Zubereitungen zum Zwecke der medizinischen Anwendung einzusetzen.Since the active molecule of the formula II is exposed under physiological conditions in the alkaline environment of the intestinal area from an addition compound of the formula, it is possible to use these addition compounds of the general formula I for galer.ische preparations for the purpose of medical application.
Insbesondere bietet sich hier die Herstellung von Tabletten oder Dragees mit bestimmtem Gehalt eines Stoffes der Formel I an.In particular, the production of tablets or dragees with a certain content of a substance of the formula I lends itself here.
Für die Herstellung von Tabletten und Dragees ist zu beachten, daß auf Grund der erhöhten Molmassen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I im Vergleich zur Molmasse von Il entsprechende, erhöhte Anteile von Verbindungen der allgemeinen Formel I pro Dosierungseinheit eingesetzt werden müssen, um die therapeutisch notwendige Menge von Il zur Verfügung zu stellen.For the production of tablets and dragees, it should be noted that due to the increased molecular weights of the compounds of the general formula I according to the invention compared to the molecular weight of II corresponding, increased proportions of compounds of general formula I per dosage unit must be used to the therapeutically necessary To provide quantity of Il.
24 g Carbamazepin (II) werden in 130 ml Chloroform gelöst, dann wird eine Lösung von 10 g Ammoniumbromid in 5 ml Wasser zugegeben und die Mischung 1 Stunde im siedenden Wasserbad erwärmt. Dabei kristallisiert ein farbloses Produkt aus, das abgesaugt, mit Chloroform gewaschen und getrocknet wird. Man erhält 25 g einer farblosen Il-Ammoniumbromid-Additionsverbindung mit einem Schmelzpunkt von 195-2020C. Durch Auskochen in Chloroform erhöht sich der Schmelzpunkt auf 202 bis 2040C.24 g of carbamazepine (II) are dissolved in 130 ml of chloroform, then a solution of 10 g of ammonium bromide in 5 ml of water is added and the mixture is heated for 1 hour in a boiling water bath. A colorless product crystallizes out, which is filtered off, washed with chloroform and dried. This gives 25 g of a colorless II-ammonium bromide addition compound having a melting point of 195-202 0 C. By boiling in chloroform, the melting point increases to 202 to 204 0 C.
72 g Il werden in 400 ml Butylacetat gelöst. Dann wird eine Lösung von 40 g Ammoniumbromid in 40 ml Wasser zugegeben und die Mischung 1 Stunde im siedenden Wasserbad unter Rühren erwärmt. Anschließend wird die Suspension 1 Stunde bei 15"C gerührt, abgesaugt und mit Butylacetat gewaschen und getrocknet. Man erhält 104 g ll-NH4Br-Additionsverbindung, Fp.: 202-204,50C.72 g of II are dissolved in 400 ml of butyl acetate. Then a solution of 40 g of ammonium bromide in 40 ml of water is added and the mixture is heated for 1 hour in a boiling water while stirring. Subsequently, the suspension is stirred for 1 hour at 15 "C, filtered off and washed with butyl acetate and dried. This gives 104 g of ll-NH 4 Br-addition compound, m.p .: 202 to 204.5 0 C.
47 g Il werden unter Erwärmen in 500 ml 96%igem Ethanol gelöst. Danach wird eine filtrierte Lösung aus 10,7 g Ammoniumchlorid in 50 ml Wasser zugetropft und die Reaktionslösung noch kurze Zeit nachgerührt, wobei das Addukt in farblosen, feinen Nadeln zu kristallisieren beginnt. Nach Abkühlen auf 10-150C wird abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 44g Il-NH^CI-Additionsverbindung, Fp.: 2060C. Nach Umkristallisation aus Ethanol ist die Verbindung analysenrein.47 g II are dissolved with heating in 500 ml of 96% ethanol. Thereafter, a filtered solution of 10.7 g of ammonium chloride in 50 ml of water is added dropwise and the reaction solution stirred for a short time, the adduct begins to crystallize in colorless, fine needles. After cooling to 10-15 0 C is filtered off with suction, washed with ethanol and dried. This gives 44 g of Il-NH ^ Cl addition compound, mp: 206 0 C. After recrystallization from ethanol, the compound is reagent grade.
24 g Il werden in 150 ml Chloroform gelöst. Man setzt eine Lösung von 14,5 g Ammoniumjodid in 10 ml Wasser zu und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Die ausgefallene Il-NH4J-Additiorisverbindung wird abgesaugt, mit Chloroform gewaschen und getrocknet. Man erhält 17 g Il-NH4J-Additionsverbindung vom Fp.: 200-203°C.24 g of II are dissolved in 150 ml of chloroform. A solution of 14.5 g of ammonium iodide in 10 ml of water is added and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. The precipitated Il-NH 4 J-Additiorisverbindung is filtered off with suction, washed with chloroform and dried. This gives 17 g of Il-NH 4 J addition compound, mp. 200-203 ° C.
. NH4X, NH 4 X
IIII
NH ,,XNH ,, X
IIIIII
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN113395958A (en) * | 2019-02-01 | 2021-09-14 | H.隆德贝克有限公司 | Injectable carbamazepine compositions substantially free of 10-bromo-carbamazepine |
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1985
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| CN113395958A (en) * | 2019-02-01 | 2021-09-14 | H.隆德贝克有限公司 | Injectable carbamazepine compositions substantially free of 10-bromo-carbamazepine |
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