DE2628558A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF LOFEPRAMINE HYDROCHLORIDE - Google Patents
PROCESS FOR THE PREPARATION OF LOFEPRAMINE HYDROCHLORIDEInfo
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Dr. rer. nat. Thomas B;.Dr. rer. nat. Thomas B ;.
Aktiebolaget leo, Hälsovägen, Helsingborg (Schweden)Aktiebolaget leo, Hälsovägen, Helsingborg (Sweden)
Verfahren zur Herstellung von LofepraminhydrochloridProcess for the preparation of lofepramine hydrochloride
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung des Hydrochlorids des 4'-Chlor-2-/ L~3-(10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepinyl-(5))-propyl_7-methylamino \ -acetophenons, das nachfolgend als "Lofepraminhydrochlorid" bezeichnet wird. Die freie Base wird im folgenden "Lofepramin" genannt.The present invention relates to a new and improved process for the preparation of the hydrochloride des 4'-chloro-2- / L ~ 3- (10,11-dihydro-5H-dibenz (b, f) azepinyl- (5)) -propyl_7- which is hereinafter referred to as "Lofepraminhydrochlorid" methylamino \ -acetophenons. The free base is called "lofepramine" in the following.
Das Lofepraminhydrochlorid stellt eine Verbindung dar, die sich - wie gefunden wurde - als klinisch wirksam gegen Störungen des Zentralnervensystems erwiesen hat, insbesondere zur Behandlung von psychischen Depressionen. Ein Verfahren zur Herstellung von Lofepraminhydrochlorid ist in der GB-PS 1 177 525 beschrieben, in der zugleich die Bedingungen breit offenbart sind, unter denen die Umsetzung durchgeführt werden kann. Eine bevorzugte Ausführungsform dieser Arbeitsmethode wird von E. Eriksoo und 0. Rohte in Arzneimittelforschung 2_0, Seiten 1561 bis 1569 (1970) beschrieben. Auch diese bekannte Arbeitsmethode bietet jedoch Schwierigkeiten bestimmter Art, insbesondere dann, wenn sie auf großtechni-Lofepramine hydrochloride is a compound that has been found to be clinically effective against disorders of the central nervous system, particularly to treat mental depression. A procedure for the preparation of lofepramine hydrochloride is described in GB-PS 1,177,525, in which the conditions are also broad are disclosed under which the reaction can be carried out. A preferred embodiment of this working method is described by E. Eriksoo and 0. Rohte in Arzneimittelforschung 2_0, pages 1561 to 1569 (1970). Even However, this known working method presents difficulties of a certain kind, especially when they are based on large-scale
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sehen Maßstab übertragen werden soll. So führen bereits geringfügige, unbeabsichtigte Variationen der Verfahrensbedingungen häufig zu verfärbten Produkten, die schwer zu reinigen sind (vgl. hierzu das weiter unten angeführte Vergleichsbeispiel). see scale to be transferred. So already lead minor, inadvertent variations in process conditions often result in discolored products that are difficult to use are to be cleaned (cf. the comparative example given below).
Einer der ursächlichen Gründe für die hiermit verbundenen Schwierigkeiten liegt darin, daß bei Anwendung der bekannten Arbeitsmethode und der früher vorgeschlagenen Bedingungen das Zwischenprodukt Lofepramin aus dem Lösungsmittel, in dem es gebildet worden ist, nicht zweckentsprechend isoliert werden kann, schon gar nicht in fester Form. Ein weiterer Grund liegt in dem Umstand, daß es bei Anwendung der bekannten konventionellen Methode zur Herstellung von Aminhydrochloriden durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in einem organischen Lösungsmittel zur Base hier äußerst schwierig, wenn nicht gar unmöglich ist, die richtige Chlorwasserstoffmenge zuzuführen. Dies gilt besonders für den Fall, in dem der genaue Gehalt an der Base nicht bekannt ist. In der vorliegenden Situation ist die Menge des Chlorwasserstoffs insofern von kritischer Bedeutung, als das Lofepraminhydrochlorid durch einen Säureüberschuß schnell verfärbt wird.One of the main reasons for the difficulties associated with this is that when the known working method and the conditions previously proposed are used, the intermediate product lofepramine cannot be appropriately isolated from the solvent in which it was formed, especially not in solid form. Another reason is that using the known conventional method of preparing amine hydrochlorides by adding a solution of hydrogen chloride in an organic solvent to the base, it is extremely difficult, if not impossible, to supply the correct amount of hydrogen chloride. This is especially true in the case in which the exact content of the base is not known. In the present situation, the amount of hydrogen chloride is critical in that the lofepramine hydrochloride is quickly discolored by excess acid.
Die vorliegende Erfindung hat zum Ziel, eine verbesserte Arbeitsmethode zu entwickeln, bei der die oben angeführten Schwierigkeiten nicht auftreten.It is an object of the present invention to develop an improved method of operation in which those outlined above Difficulties do not arise.
Gemäß der Lehre der Erfindung ist überraschenderweise gefunden worden, daß durch Anwendung eines Zweiphasensystems und durchAccording to the teaching of the invention it has surprisingly been found that by using a two-phase system and through
(I) Inkontaktbringen von (a) 10,11-Dihydro-5-/"3-(methylamino)-propylJ7-5H-dibenz(b,f)azepin mit (b) 2-Brom-4·- chloracetophenon, das (c) in einem Lösungsmittel gelöst(I) contacting (a) 10,11-dihydro-5 - / "3- (methylamino) -propylJ7-5H-dibenz (b, f) azepine with (b) 2-bromo-4 · chloroacetophenone, which (c) is dissolved in a solvent
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ist, das aus der Stoffgruppe Alkanone, Cycloalkanone und Alkyl-alkanoate ausgewählt ist und (1) ein Molekulargewicht zwischen etwa 60 und 150 und (2) eine Löslichkeit in Wasser von über etwa 0,1 % aufweist, und zwar (d) in Gegenwart einer wäßrigen Phase, die mit einer inerten Puffersubstanz auf ein p„ zwischen etwa 6 und 9 gepuffert ist, das Produkt (e) Lofepramin direkt aus dem Reaktionsgemisch in reiner kristallisierter Form ausgefällt wird und dieses Produkt dann (II) mittels konventioneller Methoden, wie Filtration oder Zentrifugieren, isoliert wird.which is selected from the group of substances alkanones, cycloalkanones and alkyl alkanoates and (1) has a molecular weight between about 60 and 150 and (2) a solubility in water of over about 0.1 % , specifically (d) in the presence an aqueous phase which is buffered with an inert buffer substance to a value between about 6 and 9, the product (e) lofepramine is precipitated directly from the reaction mixture in pure crystallized form and this product is then (II) by means of conventional methods such as filtration or centrifugation.
Diese Beobachtung, daß nämlich die Verbindung Lofepramin als Reaktionsprodukt aus diesen beiden Ausgangsmaterialien spontan auskristallisiert werden kann, wenn man das spezifische Lösungsmittel verwendet, das nach der Lehre der Erfindung vorgeschrieben ist, bildet die Grundlage für die vorteilhaften Ergebnisse, die in der ersten Stufe der vorliegenden Erfindung erhalten werden, und sie war in der Tat nicht voraussehbar. Die Nichtvoraussehbarkeit der Erfindung und ihrer überraschenden Ergebnisse ist um so bemerkenswerter, wenn man sie im Licht der früheren Erfahrungen betrachtet, die mit nahe verwandten Verbindungen des gleichen allgemeinen Typs und derselben allgemeinen Struktur gewonnen worden waren, welche Verbindungen dann, wenn man sie aus analogen Reaktionskomponenten und in denselben Lösungsmitteln, wie sie bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, herzustellen versuchte, nicht als Reaktionsprodukte kristallisiert werden konnten.This observation that namely the compound lofepramine as a reaction product of these two starting materials Can be crystallized out spontaneously if one uses the specific solvent that according to the teaching of the invention is prescribed, forms the basis for the beneficial results obtained in the first stage of the present Invention, and indeed it was not foreseeable. The unpredictability of the invention and its surprising results are all the more remarkable when viewed in the light of previous experiences, those obtained with closely related compounds of the same general type and structure which compounds, if they were prepared from analogous reaction components and in the same solvents, as used in the present invention, rather than as reaction products could be crystallized.
Zur Durchführung der Stufe (III), der Überführung des in der vorangehend beschriebenen Weise aus Stufe (il) erhaltenen Lofepramins in das Hydrochlorid, wird dieses dann gemäß Stufe (lila) in einem flüssigen Chlorkohlenwasserstoff,To carry out stage (III), the transfer of the obtained in the manner described above from stage (II) Lofepramins into the hydrochloride, this is then according to step (purple) in a liquid chlorinated hydrocarbon,
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der nicht mehr als 2 Kohlenstoffatome aufweist und in dem wenigstens ein Kohlenstoffatom sowohl Wasserstoff- als auch Chloratome trägt, insbesondere in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,1-Dichloräthan, 1,2-Dichloräthan und Trichloräthylen, gelöst und gemäß Stufe (HIb) mit einem Überschuß wäßriger Salzsäure, vorzugsweise mit wenig mehr als der äquivalenten Menge dieser Säure, - für gewöhnlich unter Rühren - vermischt, wodurch das Hydrochlorid in der organischen Phase oder an der Grenzfläche zwischen der organischen Phase und der wäßrigen Phase durch Umsetzung der stöchiometrisehen Menge des Lofepramins und des Chlorwasserstoffs gebildet wird. Das Hydrochlorid bleibt in der organischen Phase, aus der es leicht gewonnen werden kann.which has no more than 2 carbon atoms and in which at least one carbon atom carries both hydrogen and chlorine atoms, especially in a solvent such as Methylene chloride, chloroform, 1,1-dichloroethane, 1,2-dichloroethane and trichlorethylene, dissolved and, according to stage (HIb), with an excess of aqueous hydrochloric acid, preferably with a little more than the equivalent amount of this acid, - usually with stirring - mixed, whereby the hydrochloride in the organic phase or at the interface between the organic phase and the aqueous phase by reaction the stoichiometric amount of lofepramine and hydrogen chloride is formed. The hydrochloride remains in the organic phase from which it can easily be obtained.
Der Überschuß der Salzsäure in der wäßrigen Phase beträgt vorzugsweise nicht mehr als etwa 50 % über die stöchiometrische Menge hinaus, und zwar lediglich aus Gründen der Wirtschaftlichkeit. Das Hydrochlorid wird dann gemäß Stufe (IIIc) aus der Lösung in dem organischen Lösungsmittel vermittels Eindampfen bis zur Trockne, gegebenenfalls im Vakuum, isoliert, und der Rückstand kann dann in einem organischen Lösungsmittel, wie Butanon, gelöst und daraus leicht auskristallisiert werden.The excess of hydrochloric acid in the aqueous phase is preferably not more than about 50 % above the stoichiometric amount, and that only for reasons of economy. The hydrochloride is then isolated in step (IIIc) from the solution in the organic solvent by evaporation to dryness, optionally in vacuo, and the residue can then be dissolved in an organic solvent such as butanone and easily crystallized therefrom.
Diese zweite Stufe der erfindungsgemäßen Arbeitsweise, die umfaßt eine völlig unkonventionelle Lösung des Problems der Bildung des Salzsäure-Additionssalzes des bestimmten freien basischen tertiären Amin-Zwischenprodukts durch dessen wirksamen Kontakt mit einer wäßrigen Phase, die eine gelöste, über die zur vollständigen Umsetzung mit dem Zwischenprodukt erforderliche Menge hinausgehende Menge Salzsäure enthält, wobei das besagte Zwischenprodukt in einem bestimmten Typ einer organischen Phase gelöst ist, beugt jenen Nachteilen vor, die bei den vorbekannten praktischen Methoden zurThis second stage of the method of operation according to the invention, which comprises a completely unconventional solution to the problem of Formation of the hydrochloric acid addition salt of the particular free basic tertiary amine intermediate by its effective Contact with an aqueous phase, which has a dissolved, over which for complete reaction with the intermediate product Required amount contains excess hydrochloric acid, said intermediate in a certain Type of an organic phase is dissolved, prevents those disadvantages that the previously known practical methods for
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Herstellung des gleichen Endprodukts aus denselben beiden Reaktionskomponenten in Erscheinung treten, und sie ermöglicht die Gewinnung des gewünschten Salzsäure-Additionssalzes in einer bisher unerreichten Reinheit und ohne die unerwünschte Verfärbung, die das Produkt aufwies, das man nach den bisher verfügbaren Prozeduren erhielt, und zwar trotz des Umstandes, daß ein beträchtlicher Überschuß an Salzsäure verwendet werden kann, der wiederum ein genaues Abmessen der Mengen der Reaktionskomponenten unnötig macht.Production of the same end product from the same two reaction components appear, and it enables Obtaining the desired hydrochloric acid addition salt in a previously unattained purity and without the undesired Discoloration exhibited by the product obtained using the procedures previously available, in spite of it the fact that a substantial excess of hydrochloric acid can be used, which in turn enables accurate measurement of the Makes amounts of the reaction components unnecessary.
Die Kombination dieser beiden Arbeitsstufen zu einem ein Ganzes bildenden Arbeitsprozeß ermöglicht es, daß diese Vorteile zusammen mit Ausbeuten und Umwandlungsgraden in bisher nicht erreichter Höhe mit Leichtigkeit erzielt werden.The combination of these two work stages to form a whole work process enables these advantages together with yields and degrees of conversion in a previously unattained level can be achieved with ease.
Bei der zur Bildung des Lofepramins durchgeführten Hauptreaktion stellen Äthylacetat, Methyl-isobutylketon, Octanon-(2), Heptanon-(3), Diisobutylketon, tert.-Butylacetat, n-Butylacetat, n-Amylacetat, Äthyl-isobutyrat, Butanon, Cyclohexanon, Propylacetat und Isopropylacetat die bevorzugt in Frage kommenden Lösungsmittel dar. Die besonders vorteilhaften Lösungsmittel weisen Molekulargewichte zwischen etwa 60 und 105 auf und ihre Löslichkeit im Wasser beträgt mehr als etwa 0,5 %· Besonders gut geeignet sind Äthylacetat und Methyl-isobutylketon.In the main reaction carried out to form lofepramine, ethyl acetate, methyl isobutyl ketone, octanone (2), heptanone (3), diisobutyl ketone, tert-butyl acetate, n-butyl acetate, n-amyl acetate, ethyl isobutyrate, butanone, cyclohexanone, Propyl acetate and isopropyl acetate are the preferred solvents. The particularly advantageous solvents have molecular weights between about 60 and 105 and their solubility in water is more than about 0.5 %. Ethyl acetate and methyl isobutyl ketone are particularly suitable.
Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 10 bis 400C, insbesondere bei Raumtemperatur, d.h. bei 20 bis 25°C, durchgeführt. (Zu den geeigneten Puffersubstanzen gehören Alkalibicarbonate, -carbonate und -phosphate ).The reaction is preferably carried out at a temperature of about 10 to 40 0 C, especially at room temperature, ie at 20 ° to 25 ° C is performed. (Suitable buffer substances include alkali bicarbonates, carbonates and phosphates).
Das nach der erfindungsgemäßen, oben angegebenen Arbeitsweise erhaltene Lofepraminhydrochlorid weist eine beträcht-The lofepramine hydrochloride obtained by the procedure according to the invention, given above, has a considerable
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lieh verbesserte Reinheit und ein wesentlich verbessertes Aussehen auf, und das Verfahren eignet sich, wie gefunden wurde, gut für eine Herstellung in großtechnischem Maßstab. Das Produkt kann für den beabsichtigten Zweck ohne weitere Reinigung verwendet werden.borrowed improved purity and a much improved one Appearance, and the process has been found to be well suited for large-scale manufacture. The product can be used for its intended purpose without further purification.
Die Erfindung soll nun durch die nachstehenden Beispiele, die keinerlei einschränkenden Charakter haben, näher erläutert werden.The invention will now be explained in more detail by the following examples, which are not restrictive in any way will.
50 kg 10,11-Dihydro-5-^~3-(methylamino)-propylJ7-5H--dibenz-(b,f)azepinhydrochlorid werden in 150 1 Wasser gelöst, und es werden 50 1 Äthylacetat zugegeben und darauf folgt ein Zusatz von 16,8 1 einer wäßrigen 10-molaren Natriumhydroxidlösung. Die Temperatur wird auf 20 bis 240C eingestellt. Dann werden 22,2 kg Natriumbicarbonat zugegeben, woran sich ein Zusatz von 42,4 kg 2-Brom-4'-chloracetophenon in vier gleichen Portionen alle 15 Minuten anschließt, wobei das Reaktionsgemisch intensiv gerührt wird. Das Rühren wird 2 Stunden lang fortgesetzt, und während dieser Zeit tritt ein weißer Niederschlag auf. Der aus Lofepramin bestehende Niederschlag wird dann abfiltriert und mit 50 1 Wasser, mit 50 1 Methanol und zum Schluß wieder mit 50 1 Wasser ausgewaschen. Das so erhaltene Zwischenprodukt wird in 100 1 Methylenchlorid gelöst und 1 Stunde mit einer Lösung von 13 1 konzentrierter Salzsäure in 50 1 Wasser verrührt. Die Methylenchloridlösung wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und danach im Vakuum zur Trockne eingedampft.50 kg of 10,11-dihydro-5- ^ ~ 3- (methylamino) -propylJ7-5H-dibenz- (b, f) azepine hydrochloride are dissolved in 150 l of water, and 50 l of ethyl acetate are added, followed by an addition of 16.8 l of an aqueous 10 molar sodium hydroxide solution. The temperature is adjusted to 20 to 24 0 C. 22.2 kg of sodium bicarbonate are then added, followed by the addition of 42.4 kg of 2-bromo-4'-chloroacetophenone in four equal portions every 15 minutes, the reaction mixture being stirred vigorously. Stirring is continued for 2 hours during which time a white precipitate appears. The precipitate consisting of lofepramine is then filtered off and washed out with 50 l of water, with 50 l of methanol and finally again with 50 l of water. The intermediate product thus obtained is dissolved in 100 l of methylene chloride and stirred for 1 hour with a solution of 13 l of concentrated hydrochloric acid in 50 l of water. The methylene chloride solution is separated off, dried over anhydrous sodium sulfate and then evaporated to dryness in vacuo.
Der ölige Rückstand wird aus 175 1 Butanon auskristallisiert, und es werden 66 kg Lofepraminhydrochlorid vom SchmelzpunktThe oily residue is crystallized from 175 l of butanone, and 66 kg of lofepramine hydrochloride have a melting point
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152 bis 1540C erhalten, was einer Gesamtausbeute von etwa 88 % entspricht.152 to 154 0 C obtained, which corresponds to an overall yield of about 88 % .
Es wird die Arbeitsweise des Beispiels 1 wiederholt, wobei an Stelle des in Beispiel 1 verwendeten Äthylacetats Methylisobutylketon, Cyclohexanon, Butanon, Propylacetat und Isopropylacetat benutzt werden. Es werden analoge Ergebnisse erhalten.The procedure of Example 1 is repeated, but instead of the ethyl acetate used in Example 1, methyl isobutyl ketone, Cyclohexanone, butanone, propyl acetate and isopropyl acetate can be used. The results are analogous obtain.
Es wird die Arbeitsweise des Beispiels 1 wiederholt, wobei an Stelle des in Beispiel 1 verwendeten Methylenchlorids Chloroform, 1,1-Dichloräthan, Trichloräthylen und 1,2-Dichloräthan benutzt werden. Es werden analoge Ergebnisse erhalten.The procedure of Example 1 is repeated, but instead of the methylene chloride used in Example 1 Chloroform, 1,1-dichloroethane, trichlorethylene and 1,2-dichloroethane to be used. Similar results are obtained.
10,11-Dihydro-5-/~3-(methylamino)-propyl_7-5H-dibenz(b,f)-azepinhydrochlorid (5»7 kg) werden in 15 1 Wasser gelöst, und es werden 35 1 Benzol und danach 4,24 kg 2-Brom-4fchloracetophenon in vier gleichen Portionen alle 15 Minuten zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch intensiv gerührt wird. Das Rühren wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang fortgesetzt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und verworfen. Die organische Phase wird mit 1 1 2-m wäßriger Salzsäure und Wasser gewaschen, und es werden 6,2 1 einer 3-m Lösung von Chlorwasserstoff in Äthyläther zugegeben. Das entstandene Gemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 25 1 Butanon gelöst. Nach dem Abkühlen kristallisiert das Lofepraminhydrochlorid in Form grünstichig grauer Kristalle aus, und es wird abfiltriert. Die Ausbeute beträgt 5,2 kg, der Schmelzpunkt liegt bei 15010,11-Dihydro-5- / ~ 3- (methylamino) -propyl_7-5H-dibenz (b, f) -azepine hydrochloride (5 »7 kg) are dissolved in 15 l of water, and 35 l of benzene and then 4 , 24 kg of 2-bromo-4 f chloroacetophenone are added in four equal portions every 15 minutes, the reaction mixture being stirred vigorously. Stirring is continued at room temperature for 2 hours. The aqueous phase is separated off and discarded. The organic phase is washed with 1 1 2 m aqueous hydrochloric acid and water, and 6.2 1 of a 3 m solution of hydrogen chloride in ethyl ether are added. The resulting mixture is evaporated to dryness in vacuo and the residue is dissolved in 25 l of butanone. After cooling, the lofepramine hydrochloride crystallizes out in the form of greenish gray crystals, and it is filtered off. The yield is 5.2 kg, the melting point is 150
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bis 152°C. Durch Umkristallisation aus Butanon wird die Verfärbung nicht beseitigt. Technisch unbefriedigende Ergebnisse werden auch erhalten, wenn die Umsetzung in Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Aceton, Methylacetat, Methanol und Äthanol durchgeführt wird.up to 152 ° C. The discoloration is not removed by recrystallization from butanone. Technically unsatisfactory results are also obtained when the reaction is carried out in toluene, methylene chloride, chloroform, acetone, methyl acetate, methanol and ethanol is carried out.
Selbstverständlich ist die Erfindung nicht auf die genauen Einzelheiten der Betriebsweise oder auf die genauen Verbindungen, wie sie hier angegeben und beschrieben sind, beschränkt, da dem Fachmann augenfällige Modifikationen und Äquivalente geläufig sind; die Erfindung ist daher nur durch den Umfang der beigefügten Ansprüche beschränkt.Of course, the invention is not limited to the precise details of the mode of operation or the precise connections, as they are given and described here, limited, since modifications and obvious to the person skilled in the art Equivalents are common; the invention is therefore to be limited only by the scope of the appended claims.
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