DE1961527A1

DE1961527A1 - Crystalline form of citric anhydride

Info

Publication number: DE1961527A1
Application number: DE19691961527
Authority: DE
Inventors: Takeru Higuchi; Repta Arnold John
Original assignee: Warner Lambert Pharmaceutical Co
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1968-12-12
Filing date: 1969-12-08
Publication date: 1970-06-25
Also published as: FR2025932A1; GB1229527A; ES374394A1

Description

r. F. Zumstein jun. Patenfan wolf« β Mönchen 2, Bräuhausstraße 4/mr. F. Zumstein jun. Godfather wolf «β Mönchen 2, Bräuhausstrasse 4 / m

53/N
Case 783 43153 / N
Case 783 431

Warner-Lambert Pharmaceutical Co., Morris Plains, N.J./USA Kristalline Form von CitronensäureanhydridWarner-Lambert Pharmaceutical Co., Morris Plains, N.J./USA Crystalline form of citric anhydride

In der vorliegenden Erfindung wird eine neue Form von Citronensäureanhydrid offenbart. Dieses Anhydrid wird hergestellt, indem man Citronensäure, Essigsäureanhydrid und Eisessig bei Zimmertemperatur umsetzt. Zusammen mit einem Alkalimetallbicarbonat liefert dieses Anhydrid eine außerordentliche Form von Carbonati-. on, und eine solche Kombination ist wertvoll in Systemen, wie Brausegetränken oder in anderen schäumenden Dosisformen.In the present invention, a new form of citric anhydride is used disclosed. This anhydride is made by adding citric acid, acetic anhydride and glacial acetic acid at room temperature implements. Together with an alkali metal bicarbonate, this anhydride provides an extraordinary form of carbonate. on, and such a combination is valuable in systems such as effervescent beverages or in other effervescent dosage forms.

Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit einer neuen Klasse von Polycarbonsaureanhydriden,und insbesondere befaßt sich die vorliegende Erfindung mit einer unsymmetrischen kristallinen Form von Citrri.'iensäureanhydrid. Die vorliegende Erfindung schließt ebenfalls ein neues Verfahren zur Herstellung des kristallinen Citronensäureanhydrids ein.The present invention is concerned with a new class of polycarboxylic anhydrides, and in particular the present one is concerned Invention with an unsymmetrical crystalline form of Citrri.'iensäureanhydrid. The present invention concludes also a new process for the preparation of the crystalline citric anhydride.

Das erfindungsgemäße Citronensäureanhydrid hat einen unsymmetrischen Aufbau und kommt als feste kristalline Form vor, zum Unterschied von anderen Formen von Citronensäureanhydrid, die qut bekannt sind. Das vorliegende Citronensäureanhydrid hat die folgende Strukturformel;The citric anhydride according to the invention has an asymmetrical one Structure and occurs as a solid crystalline form, unlike other forms of citric anhydride that are known qut are. The present citric anhydride has the following structural formula;

009826/2U7009826 / 2U7

H OHO

I tiI ti

H-C- CH-C-C

HO-C-CHO-C-C

IlIl

0 H-C-C-OH0 H-C-C-OH

t Ilt Il

H 0H 0

Allgemein gesagt, das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung des Anhydrids wird ausgeführt, indem man handelsübliche wasserfreie Citronensäure mit Eisessig und Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur behandelt. Typischerweise werden etwa 1 Mol Citronensäure als feines Pulver, etwa 1 Mol Eisessig und etwa 2 Mol Essigsäureanhydrid in einem geeigneten Reaktionsgefäß, das mit einer Rührvorrichtung ausgerüstet ist, vermischt. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von nicht mehr als 100 C, vorzugsweise nicht mehr als 6O°C und am bevorzugtesten zwischen 35 und 50°C ausgeführt. Die Temperatur, bei der diese Reaktion eintritt, ist sehr kritisch,da. bei Temperaturen, die höher als ^: 100⁰C liegen, Acetylcitronensäure gebildet wird anstelle des gewünschten Citronensäureanhydrids. Die Umsetzung"wird unter Rühren während eines Zeitraums von etwa 10 bis 20 Stunden durchgeführt. Gegen Ende der Umsetzung wird ein geeignetes organisches Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid oder Chlorbenzol zu der Reaktionsmischung zugefügt. Das Reaktionsprodukt scheidet sich aus der Lösung in Form eines viskosen Öls ab, das beim Stehen zu der gewünschten kristall!- " nen Form des erfindungsgemäßen Citronensäureanhydrids kristallisiert. Generally speaking, the process of the present invention for preparing the anhydride is carried out by treating commercially available anhydrous citric acid with glacial acetic acid and acetic anhydride at room temperature. Typically, about 1 mole of citric acid as a fine powder, about 1 mole of glacial acetic acid and about 2 moles of acetic anhydride are mixed in a suitable reaction vessel equipped with a stirrer. The reaction is carried out at a temperature not higher than 100.degree. C., preferably not higher than 60.degree. C., and most preferably between 35 and 50.degree. The temperature at which this reaction occurs is very critical because. at temperatures which are higher than ^: 100 ⁰ C, acetylcitric acid is formed instead of the desired citric anhydride. The reaction "is carried out with stirring for a period of about 10 to 20 hours. Towards the end of the reaction, a suitable organic solvent, for example chloroform, methylene chloride or chlorobenzene, is added to the reaction mixture. The reaction product separates from the solution in the form of a viscous oil which crystallizes on standing to the desired crystalline form of the citric acid anhydride according to the invention.

Es wurde gefunden, daß man bessere Ausbeuten erhält, wenn man wasserfreie Citronensäure anstelle von kristalliner wasserhaltiger Citronensäure einsetzt. Im allgemeinen läuft die Reaktion schneller und mit besseren Ausbeuten ab, wenn die feste Säure in das Reaktionsgefäß in Form eines feinen Pulvers eingeführt v/ird. Der Ablauf der Reaktion kann leicht verfolgtIt has been found that better yields are obtained if anhydrous citric acid is used instead of crystalline, aqueous citric acid Citric acid begins. In general, the reaction proceeds faster and with better yields when the solid Acid is introduced into the reaction vessel in the form of fine powder. The course of the reaction can easily be followed

009826/2U7009826 / 2U7

werden, wenn man die Geschwindigkeit der Auflösung der Citronensäure in dem Reaktionssystem beobachtet.if you consider the rate of dissolution of citric acid observed in the reaction system.

Das erfindungsgemäße feste Citronensäureanhydrid bietet unerwartete Vorteile gegenüber früher bekannten Anhydriden. Einer der Hauptvorteile liegt in der Tatsache', daß es ein einzigartiges, teilweise latentes Ansäuerungsmittel darstellt. Wird es beispielsweise mit einem Alkalxmetallbicarbonat, wie Natriumbicarbonat, vereinigt, so werden große Mengen Kohlendioxyd entwickelt, wenn eine derartige Mischung in Wasser gelöst wird. Es ist daher ein überlegenes Mittel zum Ansäuern gegenüber den schon bekannten Mitteln, die man in brausenden Systemen eingesetzt hat. In Arzneimittelformulierungen, beispielsweise, wenn das erfindungsgemäße Citronensäureanhydrid,Natriumbicarbonat und Aspirin für eine Dosisform formuliert v/erden, um Aspirin zu verabreichen, ist das erfindungsgemäße Anhydrid der üblicherweise verwendeten Citronensäure überlegen, da es die Anhydridgruppe enthält, die mit vorhandener Feuchtigkeit reagiert und dabei das Aspirin, das den aktiven Bestandteil darstellt, davor schützt, daß es zersetzt wird, wodurch die Lagerbeständigkeit erhöht wird.The solid citric anhydride of the present invention offers unexpected ones Advantages over previously known anhydrides. One of the main advantages lies in the fact that it has a unique, partially represents latent acidulant. For example, if it is used with an alkali metal bicarbonate such as sodium bicarbonate, combined, large amounts of carbon dioxide are evolved when such a mixture is dissolved in water will. It is therefore a superior means of acidification compared to the already known means that are used in effervescent systems Has. In pharmaceutical formulations, for example when the citric anhydride, sodium bicarbonate and Aspirin formulated into a dosage form to administer aspirin, the anhydride according to the invention is superior to the commonly used citric acid, since it has the anhydride group that reacts with existing moisture, with the aspirin, which is the active ingredient, in front of it protects it from being decomposed, thereby increasing the shelf life.

Auf anderen Gebieten, beispielsweise,wo Citronensäureanhydrid früher als Stabi/lisator verwendet wurde, fand man, daß das erfindungsgemäße Anhydrid wegen seiner unsymmetrischen Struktur wirkungsvoller ist.In other areas, for example, where citric anhydride was previously used as a stabilizer, it was found that the inventive Anhydride is more effective because of its asymmetrical structure.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung. Das erfindungsgemäße Verfahren kann ebenfalls zur Herstellung anderer PoIycarbonsäureanhydride, wie Maleinsäureanhydrid und ähnlichen, verwendet werden.The following example illustrates the invention. The inventive Process can also be used to produce other polycarboxylic acid anhydrides, such as maleic anhydride and the like can be used.

example Synthesis and isolation of citric anhydride

Eine heterogene Mischung, die 183 g (0,953 Mol) pulverisierte wasserfreie Citronensäure, 90,3 g (1,50 Mol) Eisessig und 194,4gA heterogeneous mixture comprising 183 grams (0.953 moles) of powdered anhydrous citric acid, 90.3 grams (1.50 moles) of glacial acetic acid, and 194.4 grams

009 826/2U7009 826 / 2U7

-A--A-

(1,90 Mol) Essigsäureanhydrid enthält, wurde unter gutem Rühren auf 36 bis 38 C in einem geschlossenen Gefäß erhitzt, bis sich die gesamte Citronensäure gelöst hatte.(19 bis 20 Stünden). Die Lösung wurde dann durch Glaswolle filtriert. Das Reaktionsgefäß wurde mit 500 ml heißem Chloroform ausgespült, das dann zu der filtrierten Lösung zugegeben wurde. Die entstehende Mischung wurde gerührt,und man ließ sie abkühlen, und innerhalb einer halben Stunde begann sich ein viskoses Öl abzuscheiden. Beim weiteren Rühren v?andelte sich das Öl in einen weißen kristallinen Feststoff um, der abfiltriert wurde, wobei man in einer Atmosphäre mit niedrigem Feuchtigkeitsgehalt arbeitete. Der Niederschlag wurde mit 700 ml v/armem Chloroform gewaschen und 24 Stunden über Kaliumhydroxydplättchen bei einem Druck von weniger als 1 mm Hg und einer Temperatur von etwa 45 getrocknet. Der weiße kristalline Feststoff schmolz bei 12O bis 123°, und durch NMR-Spektrum und andere physikalische Messungen konnte gezeigt werden, daß das unsymmetrische Citronensäureanhydrid vorlag. Die Ausbeute der Umsetzung betrug etwa 40 %.(1.90 moles) of acetic anhydride was added with good stirring Heated to 36 to 38 C in a closed vessel until all of the citric acid had dissolved (19 to 20 hours). the Solution was then filtered through glass wool. The reaction vessel was rinsed with 500 ml of hot chloroform, which then closed was added to the filtered solution. The resulting mixture was stirred and allowed to cool, and within a half An hour later a viscous oil began to separate out. With further Stirring turned the oil into a white crystalline Solid which was filtered off operating in a low humidity atmosphere. The precipitation was washed with 700 ml v / poor chloroform and dried over potassium hydroxide platelets for 24 hours at a pressure of less than 1 mm Hg and a temperature of about 45. The white crystalline solid melted at 120-123 °, and by NMR spectrum and other physical measurements could show that the unsymmetrical citric anhydride was present. the The yield of the reaction was about 40%.

Durch direkte Titration mit wäßrigem Natriumhydroxyd fand man ein Äquivalentgewicht von 58,3 (berechnet: 58,0). Das Molekulargewicht, bestimmt durch kryoskopische Messungen in Dioxan, war 183 (berechnet: 174). Die bei der Elementaranalyse gefundenen Werte von C = 41,09 % und H = 3,54 % waren in guter Übereinstimmung mit den berechneten Werten von C = 41,39% und H = 3,47 %.It was found by direct titration with aqueous sodium hydroxide an equivalent weight of 58.3 (calculated: 58.0). The molecular weight determined by cryoscopic measurements in dioxane was 183 (calculated: 174). The values of C = 41.09% and H = 3.54% found in the elemental analysis were in good agreement with the calculated values of C = 41.39% and H = 3.47%.

009826/2U7009826 / 2U7

Claims

Compound of formula

H 0

I. titi ;o;O H - FF. CC.
~ \ ~ \ HO - I.
C. - C ^ I. flfl OH II. 0 H -. C. -C- II. HH

H 0

2.) Process for the preparation of a compound of the formula according to claim 1, characterized in that about 1 mole of citric acid, about 1 mole of glacial acetic acid and about 2 moles of acetic anhydride ^{are contacted at a temperature which is not above 100 °} C., and so reaction product formed is isolated.

3.) Process for the preparation of a compound according to claim 1, characterized in that about 1 mol of citric acid, about 1 hol of glacial acetic acid and about 2 mol of acetic anhydride at a temperature νο, η about 35 to 50 ° C Ip to 20. Stjun'den implemented , chloroform is added to the reaction mixture and the reaction product thus formed is isolated.