CN1244574C - 水溶性黄豆苷元的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了水溶性黄豆苷元的制备方法及其应用，其结构通式为见右下式中的R1 +、R2 +为金属Na离子、K离子，也可以为有机季胺离子，R1 +、R2 +在同一化合物中可以相同或不同，n为0-4的整数。制备方法是将黄豆苷元溶于无机或/或有机碱溶液中，调节溶液的pH值至9.5-14，在搅拌下加入低碳链的单元醇或酮，经静置1-4小时，过滤，洗涤，沉淀于40-80℃减压干燥至恒重，可得白色结晶性粉末，即为水溶性黄豆苷元。本发明的水溶性黄豆苷元既具有与黄豆苷元完全相同的药理作用，同时又具有良好的水溶性和吸收性，这是黄豆苷元所不及的。本发明的水溶性黄豆苷元具有良好的水溶性和吸收性、化学稳定性、纯度高、成本低、工艺简便、适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及利用黄豆苷元制备水溶性黄豆苷元的方法。这一新的化合物作为原料药可制成药用制剂(固体剂型如：片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂等；液体剂型如：粉针、水针、输液、滴眼液、口服液等)，用于治疗心脑血管；妇女更年期综合征；骨质疏松症等疾病。可在医药、保健品、食品、饮料、化妆品，动物药用等领域广泛应用。
背景技术
通用名：黄豆苷元
曾用名：葛根黄豆甙元
英文名：Daidzein
汉语拼音：Huangdouganyuan
化学名：4′，7-二羟基异黄酮
化学结构式：
分子式：C15H10O4
分子量：254.24
黄豆苷元原料药及其制剂(片剂、胶囊剂)是我国独立自主研制开发的，世界首创的治疗心脑血管；妇女更年期综合征；骨质疏松症等疾病的化学合成药物。2001年12月1日国家药品监督管理局正式批准为国家药品标准，并已投放市场，应用于临床。
黄豆苷元是中药葛根及黄豆等豆科植物有效成分，经大量的药理和临床研究证明本品具有明显地扩张冠状动脉、脑动脉、外周血管和微血管；增加冠脉血管、脑血管、外周血管、微血管血流量和循环；降低血管阻力；降低胆固醇和血液粘度；增加心肌收缩功能、减慢心率、减少心肌耗氧量、增加心肌供血；β-肾上腺受体阻滞；异黄酮植物雌激素的作用。因而能有效治疗和预防高血压及症状性高血压；冠心病、心绞痛；心肌梗死；脑血栓；心率失常；眩晕症；突发性耳聋；妇女更年期综合征和骨质疏松症等疾病。
黄豆苷元属异黄酮类化合物，其自身的结构特点，决定了存在一个比较大的缺点和不足，即水溶性极差，在水中无法溶解，因而造成了口服制剂生物利用度极低，限制了给药途径和剂型，极大地影响了临床疗效和临床应用范围。因此，进一步研究开发水溶性黄豆苷元原料药及其制剂就成为迫切需要解决的科研课题。
发明内容
鉴于以上黄豆苷元存在的缺点和不足：
本发明的目的之一是提供的水溶性黄豆苷元，应在保证具有与黄豆苷元完全相同的药理作用的前提下，同时又具有良好的水溶性和吸收性。
本发明的目的之二是提供的水溶性黄豆苷元作为原料，可广泛应用于诸多领域，既可应用于医药领域，制成药用制剂(固体剂型和液体剂型)，又可应用于保健品、食品、饮料、化妆品和动物药用等领域。
本发明的目的之三是提供的水溶性黄豆苷元，既可改善水溶性和吸收性，提高生物利用度和临床疗效。又可增加新的给药途径和剂型，扩大临床应用范围和满足临床的各种不同需求。
本发明的目的之四是提供的水溶性黄豆苷元，极大地提高了产品的纯度，减少毒性，提高药品的安全性，确保用药安全。
本发明的目的是这样实现的：其结构通式为
式中的R1 +、R2 +为金属Na或/和K离子，也可以为有机季胺离子、乙二胺离子、三乙胺离子或/和三乙醇胺离子；在同一化合物中，R1 +和R2 +可以是相同的离子，也可以是不相同的离子；n为0-4的整数，即可以含有也可以不含有结晶水，通常n为1-4的整数。即经碱中和反应可制成4′，7位的上述金属离子取代物或/和上述有机物离子类取代物。
其制备方法包括以下步骤：将黄豆苷元溶于无机或/和有机碱溶液中，调节溶液的pH值至9.5-14，常温常压，在搅拌下加入低碳链的单元醇或酮，经静置1-4小时，过滤，洗涤，沉淀于40-80℃减压干燥至恒重，可得白色结晶性粉末，即为水溶性黄豆苷元。
上述制备方法中所述低碳链的单元醇或酮为乙醇、丙醇、丁醇或丙酮，可以是其中的一种，也可以是其中的两种、三种、四种任意比例混合的混合物。
本发明水溶性黄豆苷元的应用，包括用黄豆苷元直接或间接地采用碱中和的方法，制成包括固体剂型或液体剂型的药用制剂；包括作为药用原料加入药学上可接受的载体，制成固体剂型或液体剂型；包括人或动物药用。
黄豆苷元属异黄酮类化合物，4′，7位有两个酚羟基，整个分子呈大的共轭体系，成平面状，受分子间氢键力的作用，使其堆积紧密，水溶性极差。因而，口服吸收不完全，生物利用度极低，影响临床疗效。为此，我们采用碱中和的方法使4′，7失去氢，引入金属离子能增加分子间排斥力，使分子间氢键失去作用力，改变其分子间的排列，使其在溶液中形成单分子状态，这种改变从化学角度分析，并未使黄豆苷元的母核结构发生变化，在体内体液生理pH的作用下，能够完全恢复成为黄豆苷元。因而，水溶性黄豆苷元具有与黄豆苷元完全相同的药理作用。同时又具有良好的水溶性和吸收性，提高生物利用度和临床疗效，增加新的给药途径和剂型，扩大临床应用范围和满足临床的各种不同需求。本发明的水溶性黄豆苷元是心脑血管的扩张剂；血液流量的增强剂；微循环的促进剂；雌激素的调节剂。是十分理想的治疗心脑血管、妇女更年期综合征、骨质疏松症等疾病的有效药物。同时亦可广泛应用于保健品、食品、饮料、化妆品和动物药用等领域。
本发明水溶性黄豆苷元的制备方法，还具有先进简便，制造成本低，质量稳定，适于工业化生产的特点。
附图说明
图1为本发明的强光照射HPLC分析图
图2为本发明在40℃保存6个月后的HPLC分析图
图3为本发明的热分析(DSC)图
图4为本发明的热分析(TGA)图
具体实施方式
下面将结合附图通过实施例对本发明做进一步说明，但下述的实例仅仅是本发明其中的例子而已，并不代表本发明所限定的权利范围。该权利范围以权利要求书为准。
实施例一：水溶性黄豆苷元的制备方法之一
取黄豆苷元5g，加氢氧化钠溶液溶解，调节pH为11，滤过，加丙酮100ml，搅拌均匀，放置4小时后，滤过，用少许丙酮洗涤三次，将所得沉淀于40℃减压干燥至恒重，即得3.6g白色结晶性粉末。差热分析表明含有两分子结晶水，见附图3、4，元素分析结果：C 50.32％；H 3.62％；Na 12.67％[黄豆苷元钠二水合物，理论值为C 53.90％；H 3.62％；Na13.75％]
该黄豆苷元钠二水合物(I)，其化学名为4′，7-二氧基异黄酮二钠二水合物，C15H8O4Na2。2H2O
1、溶解性
取上述化合物(I)1g，加水25ml，摇匀即得澄清的溶液，另取黄豆苷元1mg加水250ml加热煮沸10分钟，溶液浑浊，说明本发明的水溶性黄豆苷元比黄豆苷元在水中的溶解性有显著提高。
2、稳定性
取化合物(I)，置15ml无色透明的西林瓶中，密塞，置光照强度为4000～5000Lux照度的光照箱中放置10天，于40℃±2℃、相对湿度为75％±5％的恒温培养箱中，放置6个月，外观未见明显改变，采用HPLC检测，含量未见明显改变，降解产物，未见明显增加见(附图1.2)表明该化合物具有较好的稳定性。
3、药理活性
(I)对离体豚鼠心脏冠脉流量的影响
本发明的实验药化合物(I)水溶性黄豆苷元2mg/ml 0.2ml/次；
阳性对照药刺五加注射液(黑龙江完达山制药厂，批号200109122)5mg/ml 0.2ml/次；
实验方法1、离体心脏制备：取豚鼠(体重300-350g)，击后脑至昏，颈动脉放血，剪开胸腔与心包膜，取出心脏，立即放入低温(4℃左右)洛氏液中，并轻轻挤压，排出淤血，在升主动脉最高处剪开一小口，插入主动脉插管。
2、冠脉流量测定：使心脏适应和恢复10分钟左右，连续测量3分钟的每分钟流量，若数值相近，以平均值作为给药前的正常流量，从主动脉插管上方橡皮管注入试药，测量给药后1～5分钟的每分钟流量，找出极值，计算并统计。
实验结果
表1化合物(I)对冠脉流量的影响(X±SD)
| 组别 | 剂量 | 冠脉流量(ml/min) | |||
| 给药前 | 给药后 | ||||
| 1min | 2min | 3min | |||
| 水溶性黄豆苷元刺五加注射液 | 2mg/ml×0.2ml/次5mg/ml×0.2ml/次 | 7.2±0.447.4±0.58 | 10.0±1.68*10.9±1.00** | 9.4±1.43*9.5±0.46** | 8.4±0.74*8.9±0.45** |
*P＜0.05 **P＜0.01
结果表明：水溶性黄豆苷元可显著增加离体豚鼠心脏给药后1、2、3分钟冠脉流量，与给药前相比有显著差异。
实施例二：水溶性黄豆苷元的制备方法之二
取黄豆苷元5g，加氢氧化钠溶液溶解，调节pH为10，滤过，加异丙醇100ml，搅拌均匀，放置3小时后，滤过，用少许异丙醇洗涤三次，将所得沉淀于80℃减压干燥至恒重，即得5.8g白色结晶性粉末。
实施例三：水溶性黄豆苷元的制备方法之三
取黄豆苷元5g，加氢氧化钾溶液溶解，调节pH为14，滤过，加丙酮100ml，搅拌均匀，放置4小时后，滤过，用少许丙酮洗涤三次，沉淀于40℃减压干燥至恒重，即得4.4g白色结晶性粉末。
实施例四：水溶性黄豆苷元的制备方法之四
取黄豆苷元5g，加乙二胺溶液溶解，调节pH为12.5，滤过，加乙醇和丙酮混合溶液(v∶v＝1∶3)50ml，搅拌均匀，放置4小时后，滤过，用少许丙酮洗涤三次，将所得沉淀于40℃减压干燥至恒重，即得4.6g白色结晶性粉末。
实施例五：水溶性黄豆苷元的制备方法之五
取黄豆苷元5g，加氢氧化钠溶液溶解，调节pH为12，滤过，加异丙醇和丙酮混合溶液(v∶v＝1∶1)50ml，搅拌均匀，放置4小时后，滤过，用少许丙酮洗涤三次，将所得沉淀于40℃减压干燥至恒重，即得6g白色结晶性粉末。
实施例六：水溶性黄豆苷元的制备方法之六
取黄豆苷元5g，加氢氧化钠溶液溶解，调节pH为13，滤过，加乙醇和异丙醇混合溶液100ml，搅拌均匀，放置4小时后，滤过，用少许乙醇洗涤三次，将所得沉淀于55℃减压干燥至恒重，即得5.2g白色结晶性粉末。
实施例七：水溶性黄豆苷元粉针制备方法
取供注射用无菌水溶性黄豆苷元25g，于无菌条件下直接分装于10ml西林瓶中，规格为每支100mg(以黄豆苷元计)，用时先用2ml注射用水溶解后，加入到250或500ml生理盐水，5％或10％葡萄糖输液500ml中，可供静脉滴注。
实施例八：水溶性黄豆苷元冻干粉针制备方法之一
取供注射用黄豆苷元20g，加氢氧化钠溶液溶解，调节pH为10.5，滤过，补加注射用水至500ml，无菌条件下，用0.22μm滤膜，滤过除菌后，取2.5ml分装于10ml西林瓶冷冻干燥即得。用时先用5ml注射用水溶解后，加入到250或500ml生理盐水，5％或10％葡萄糖输液500ml中，可供静脉滴注。
实施例九：水溶性黄豆苷元冻干粉针制备方法之二
取供注射用水溶性黄豆苷元25g，加注射用水溶解并稀释至500ml后，滤过除菌后，于无菌条件下，取2.5ml分装于10ml西林瓶中，冷冻干燥即得。用时先用5ml注射用水溶解后，加入到250或500ml生理盐水，5％或10％葡萄糖输液500ml中，可供静脉滴注。
实施例十：水溶性黄豆苷元输液的制备方法
取水溶性黄豆苷元2.5g，氯化钠9g，焦亚硫酸钠0.1g，加注射用水溶解并稀释至1000ml，滤过后分装于50-250ml输液瓶中，灭菌后，可供静脉滴注。
实施例十一：水溶性黄豆苷元片剂的制备方法
取水溶性黄豆苷元50g，可压淀粉50g，蔗糖粉20g，滑石粉1g，钛白粉2g，硬脂酸镁0.3g混匀后直接压片，规格为50mg/片(以黄豆苷元计)，片重约为125mg，溶出度100％/30分钟。
实施例十二：水溶性黄豆苷元胶囊的制备方法
取水溶性黄豆苷元125g，淀粉75g，滑石粉3g，混匀后直接装入胶囊，规格为50mg/粒(以黄豆苷元计)。胶囊重约为200mg，溶出度为100％/30分钟。
Claims (7)
1.一种水溶性黄豆苷元，其特征在于：结构通式为
式中的R1 +、R2 +分别为Na离子、K离子、乙二胺离子、三乙胺离子或三乙醇胺离子，R1 +、R2 +在同一化合物中可以相同或不同，n为0-4的整数。
2.权利要求1所述的水溶性黄豆苷元，其特征在于：n为1-4的整数。
3.一种权利要求1所述的水溶性黄豆苷元的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将黄豆苷元溶于相应的无机或有机碱溶液中，调节溶液的PH值至9.5-14，常温常压，在搅拌下加入乙醇、丙醇、丁醇和丙酮中的一种或其混合物，经静置1-4小时，过滤、洗涤，沉淀于40-80℃减压干燥至恒重，可得白色结晶性粉末，即为权利要求1所述的水溶性黄豆苷元。
4.一种权利要求1所述的水溶性黄豆苷元的药用制剂，其特征在于：将权利要求1所述的水溶性黄豆苷元作为药用原料加入药学上可接受的载体制成所述药用制剂。
5.根据权利要求4所述的水溶性黄豆苷元的药用制剂，其特征在于：该药用制剂用黄豆苷元直接或间接地采用中和法制成。
6.根据权利要求4所述的水溶性黄豆苷元的药用制剂，其特征在于：该药用制剂的药用对象为人和动物。
7.根据权利要求4所述的水溶性黄豆苷元的药用制剂，其特征在于：该药用制剂为固体剂型或液体剂型。
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