CN1698612A - 纳米马钱子碱脂质体透皮喷雾制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种纳米马钱子碱脂质体透皮喷雾制剂及其制备方法和应用。该制剂由含有一定比例的透皮促进剂和冻干保护剂的纳米马钱子碱脂质体冻干粉和生理盐水按照一定的比例混合而成。本发明的制剂,为一种成分分散稳定性良好的纳米脂质体。它克服纳米马钱子碱脂质体悬浮液储存、运输极不方便、稳定性不好的缺陷,既具有理想稳定性和药效,同时又具有使用、储存、运输方便的优点。动物试验表明,与常规马钱子制剂相比,所制备的纳米马钱子碱脂质体毒性降低,同时其镇痛效果显著提高,是解决马钱子临床应用中存在的毒性和疗效问题的有效措施。可用于痛风、关节炎、跌打损伤等多种痛性疾病的治疗,病疗效显著,起效快,吸收率高、渗透性好。
Description
技术领域
本发明涉及一种马钱子碱制剂,特别涉及一种含有透皮促进剂和冻干保护剂的纳米马钱子碱脂质体的透皮制剂。
背景技术
马钱子为一种多年生的植物,属于马钱科植物。根据文献报道(苗新荣等.马钱子的临床应用概况,新疆中医药,2000,18(2):61),马钱子具有突出的散结消肿、通络止痛等作用,临床上用于治疗诸如痛风、关节炎、跌打损伤等多种痛性疾病疗效显著。但同时马钱子在临床上的使用又受到多种因素的制约,主要表现在:(1)毒性大,属于国家管制使用药品,其毒性反应主要表现为中枢神经系统、呼吸系统、以及消化道的损害,甚则危及生命;(2)剂型落后,目前马钱子这类毒性较强药物的应用,内服自然主要是丸、散剂,外用主要是膏剂。这些剂型存在着制备工艺落后、卫生标准低下,质量控制困难、稳定性差等缺陷;(3)颗粒大、吸收少、起效慢,目前使用的马钱子碱颗粒较粗,无论是丸散剂还是外用膏剂,都存在着吸收率低下、渗透性差、分布不均匀等弊端,既降低了疗效,也使起效相对缓慢。上述的多种弊端在很大程度上限制马钱子在临床上的使用。针对这些问题,如何来用先进的加工方法,在确保疗效的基础上,研制出高效、速效、安全、方便的马钱子或含有马钱子有效成分的镇痛剂型,是目前马钱子研究的关键,也是人们所十分关注的课题。
研究发现,马钱子镇痛、抗炎的主要化学成分也是其毒性成分为从马钱子中提取的碱(brusine,即布鲁生),(郭文生,李军等,利用主—客体系分离马钱子中马钱子碱的研究,中国药物化学杂志,1995,5(1):28~32)文献报道了马钱子中提取马钱子碱的方法,并对其结构进行了表征,马钱子碱的化学结构如下:
本研究小组历经两年,以马钱子的主要药效成分同时也是毒性成分一马钱子碱为对象,采用纳米技术成功制备出了分散、稳定性良好的纳米马钱子碱脂质体悬浮液。动物体内实验结果表明,与常规马钱子碱相比,纳米脂质体化不仅能够显著降低马钱子碱毒性,而且也可以明显提高其药效,为解决马钱子临床应用中存在的毒性和有效性问题提供了一条有效途径。但该纳米马钱子碱脂质体悬浮液储存、运输极不方便。为此,如何研制出既具有理想稳定性和药效,同时又具有使用、储存、运输方便的新剂型是将纳米马钱子碱脂质体进一步推广应用于临床的关键。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种纳米马钱子碱脂质体透皮喷雾制剂及其制备方法和应用,以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的技术构思是这样的:
透皮制剂是治疗痛性疾病等外伤常用的剂型,具有降低全身毒副作用、提高病变部位的浓度和延长药物作用时间等优点,而且使用方便。为此,本发明采用低温冻干技术将纳米马钱子碱脂质体制备成便于储藏、运输的粉剂。在临床使用前,采用生理盐水制备成纳米马钱子碱脂质体的透皮喷雾制剂。为了提高透皮效果和纳米脂质体的稳定性,在纳米马钱子碱脂质体中引入了透皮促进剂和冻干保护剂。
本发明公开的用于镇痛、消炎的纳米马钱子碱脂质体透皮冻干粉,其特征在于,组分和重量含量包括:
纳米马钱子碱脂质体 40~90%
透皮促进剂 5~50%
冻干保护剂 5~50%。
所说的纳米马钱子碱脂质体的组分包括:卵磷脂、胆固醇和马钱子碱;
卵磷脂∶胆固醇=20~1,重量比;
以卵磷脂和胆固醇的总重量计,马钱子碱的重量含量为1~40%;纳米马钱子碱脂质体的粒径为50~1000nm。
所说的冻干保护剂选自海藻糖、麦芽糖、葡萄糖、甘露醇、甘油或蔗糖等中的一种或其混合物;
所说的透皮促进剂选自牛磺冰片、丙二醇、氮酮、薄荷醇、精油、磷脂、磷酸盐、油酸、单萜或倍半萜等中的一种或其混合物;
本发明还涉及一种纳米马钱子碱脂质体透皮冻干喷雾制剂,包括治疗有效量的纳米马钱子碱脂质体透皮冻干粉和生理盐水,在使用前将所说的纳米马钱子碱脂质体透皮冻干制剂与生理盐水混合即可。生理盐水中,纳米马钱子碱脂质体冻干粉优选的重量含量为1~40%。
本发明的纳米马钱子碱脂质体冻干粉的制备方法包括如下步骤:在含有纳米马钱子碱脂质体的悬浮水溶液中加入冻干保护剂和透皮促进剂,混合溶液冷冻干燥,冻干温度为0~-60℃,得纳米马钱子碱脂质体的冻干粉;
含有纳米马钱子碱脂质体的悬浮水溶液中,纳米马钱子碱脂质体的重量浓度为0.4~36%;
其中:
纳米马钱子碱脂质体 40~90%
透皮促进剂 5~50%
冻干保护剂 5~50%。
含有纳米马钱子碱脂质体的悬浮水溶液的制备方法如下:将马钱子碱、卵磷脂和胆固醇溶于有机溶剂中,在20~60℃的温度下,减压挥去有机溶剂,成膜,10~70℃下真空干燥,然后加入含有表面活性剂和缓冲液的水溶液,保持pH为6.0~8.5,溶胀0.1~3小时,用超声波超声粉碎5~100min,即获得含有纳米马钱子碱脂质体的悬浮水溶液;
所说的有机溶剂选自氯仿、正己烷、二氯甲烷、乙酸丙酯、三氯乙烯、 甲基异丁基甲酮、四氯乙烯、三氯甲烷、甲苯、1,2一二氯乙烷、乙酸丁酯、异丁醇、乙苯、对二甲苯、间二甲苯、乙酸戊酯、邻二甲苯、异戊醇或正戊醇中的一种;
所说的表面活性剂选自吐温、Span、十六烷基三甲基溴化胺、N,N一二甲基甲酰胺、聚乙二醇、石油磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、芳基烷基磺酸盐、烷基和烯基磺酸盐、聚氧乙烯醚磺酸盐、木质素磺酸盐或多环芳烃磺酸盐缩合物中的一种;
含有表面活性剂和缓冲液的水溶液中,表面活性剂的重量浓度为0.01~10mg/ml;
所说的缓冲液选自磷酸盐缓冲液;
卵磷脂∶胆固醇=20~1,重量比;
以卵磷脂和胆固醇的总重量计,马钱子碱的重量含量为1~40%;
本发明的纳米马钱子碱脂质体透皮冻干喷雾制剂可用于治疗痛风、关节炎、跌打损伤等,将纳米马钱子碱脂质体透皮冻干喷雾制剂喷涂于患者的疼痛部位,每日1~5次,剂量一般为3~60mg/kg体重,具体可根据患者的年龄、性别和病情由医师决定。
采用本发明的方法制备的纳米马钱子碱脂质体透皮冻干喷雾制剂,为一种成分分散稳定性良好的纳米脂质体。它克服纳米马钱子碱脂质体悬浮液储存、运输极不方便、稳定性不好的缺陷,既具有理想稳定性和药效,同时又具有使用、储存、运输方便的优点。动物试验表明,与常规马钱子制剂相比,所制备的纳米马钱子碱脂质体毒性降低,同时其镇痛效果显著提高,是解决马钱子临床应用中存在的毒性和疗效问题的有效措施。可用于痛风、关节炎、跌打损伤等多种痛性疾病的治疗,病疗效显著,起效快,吸收率高、渗透性好。
具体实施方式
下面将结合实例进一步阐明本发明的内容,但这些实例并不限制本发明的保护范围。
实施例1
含有纳米马钱子碱脂质体的悬浮水溶液的制备:
称取60mg马钱子碱、450mg氢化卵磷脂和150mg胆固醇共溶于20ml氯仿,转移至圆底烧瓶中,在40℃的水浴温度下,转速为150r/min,减压蒸发掉有机溶剂成膜,室温下真空干燥12小时。然后加入20ml浓度为9mg/ml的吐温80的水溶液和40ml的磷酸盐缓冲液,充分溶胀半小时,再经水浴超声10min,再用超声波细胞粉碎机在一定功率下超声20min,即得带白色乳光的马钱子碱脂质体,其中马钱子碱的含量为1mg/ml,马钱子碱脂质体的含量为11mg/ml。脂质体粒径为200nm。
超声波细胞粉碎机为一种通用设备,如上海之信仪器有限公司公司生产的型号为JYD-900的超声波细胞粉碎机。
实施例2
纳米马钱子碱脂质体冻干粉的制备:
在60ml含有11mg/ml马钱子碱脂质体的纳米马钱子碱脂质体的悬浮液中加入40mg的牛磺冰片和40mg葡萄糖,将上述混合溶液放于真空冷冻干燥机中于-50℃下干燥24h,即得纳米马钱子碱脂质体的冻干粉。该粉剂性能稳定,便于长期储藏,运输方便,在生理盐水中易分散。
实施例3
纳米马钱子碱脂质体冻干粉的制备:
在60ml含有11mg/ml马钱子碱脂质体的纳米马钱子碱脂质体的悬浮液中加入50mg的氮酮和40mg甘露醇,将上述混合溶液放于真空冷冻干燥机中于-40℃下干燥20h,即得纳米马钱子碱脂质体的冻干粉。该粉剂性能稳定,便于长期储藏,运输方便,在生理盐水中易分散。
实施例4
纳米马钱子碱脂质体冻干粉的制备:
在30ml含有11mg/ml的纳米马钱子碱脂质体的悬浮液中加入250mg的丙二醇和250mg甘露醇,将上述混合溶液放于真空冷冻干燥机中于-45℃下干燥15h,即得纳米马钱子碱脂质体的冻干粉。该粉剂性能稳定,便于长期储藏,运输方便,在生理盐水中易分散。
实施例5
在10ml含有11mg/ml的纳米马钱子碱脂质体的悬浮液中加入50mg的薄荷醇和50mg海藻糖,将上述混合溶液放于真空冷冻干燥机中于-45℃下干燥15h,即得纳米马钱子碱脂质体的冻干粉。该粉剂性能稳定,便于长期储藏,运输方便,在生理盐水中易分散。
将用此方法制备的纳米马钱子碱脂质体的冻干粉分散在310g的生理盐水中,即获得纳米马钱子碱脂质体透皮喷雾制剂,分散容易,性能稳定。
实施例6
对实施例5制备的纳米马钱子碱脂质体透皮喷雾制剂进行效果评价:
1.评价方法:
(1)急性毒性试验。
实验动物:昆明种小鼠,雌雄各半,18~22g,清洁级(复旦大学医学院验动物中心提供)。
试验小鼠随机分为:普通马钱子碱水悬浮液组、纳米马钱子碱喷雾剂组。
实验方法:采用胃肠道给药,即口服灌胃(ig)。灌胃前,动物隔夜禁食12h,不禁水,以避免胃内容物影响药物的吸收而干扰试验结果。小鼠灌胃0.4ml/10g(体重)。
在预实验所获得0%和100%致死量范围内,选择分组并确定各剂量组组距。给药当日,尤其是给药后4h内应严密观察并记录,然后每日上、下午各1次,连续观察7天,记录动物死亡情况,死亡时间。
采用改良寇氏法公式计算LD50
LD50=log-1[xm-i(∑P-0.5)]
xm:最大剂量组剂量的对数值 P:各组动物死亡率,用小数表示
i:相邻两组剂量高剂量与低剂量之比的对数值
∑P:各组动物死亡率之总和, n:每组动物数
Sx50:logLD50的标准误 x50=logLD50
LD50的95%可信限=log-1(x50±1.96Sx50)
LD50的平均可信限=LD50±(LD50的95%可信限的高限-低限)/2
(2)镇痛效果评价
实验动物:同上
实验小鼠随机分为:空白对照组(生理盐水);阳性对照组(云南白药酊);空白脂质体组:纳米马钱子碱脂质体喷雾剂组;马钱子碱与空白脂质体机械混合组;马钱子碱磷酸盐溶液组。
采用经典醋酸致痛-扭体法评价镇痛效果。实验前24h,用硫化钠给小鼠腹部脱毛,脱毛面积3×3cm2,备用。于每组动物腹部脱毛区涂抹不同受试药物,空白对照组涂抹等量生理盐水,共给药3次,每次间隔10min,末次给药20min后各组小鼠腹腔注射0.9%醋酸溶液(0.1ml/10g),观察20min内小鼠出现扭体反应的次数,记录,并计算药物的镇痛百分率。
镇痛百分率=(对照组平均扭体次数-给药组平均扭体次数)/
对照组平均扭体次数×100%
2.评价结果
(1)急性毒性试验
以马钱子碱的水悬液为对照,采用急性毒性试验研究制备纳米马钱子碱脂质体透皮喷雾制剂的LD50,并记录动物的死亡时间。结果如下表1。
表1.马钱子碱的LD50和动物死亡时间
LD50 | 动物死亡时间(最短/最长)min | |
马钱子碱水悬液纳米级马钱子碱脂质体的透皮喷雾制剂 | 119.4142.5 | 4/3512/75 |
由上表1可见,与马钱子碱水悬液相比,纳米马钱子碱脂质体透皮喷雾制剂的LD50增加,动物死亡时间延长。
(2)镇痛效果
分别以生理盐水、云南白药酊为空白对照组和阳性对照组,研究空白脂质体组、纳米马钱子碱脂质体透皮喷雾制剂组、马钱子碱与空白脂质体机械混合组以及马钱子碱磷酸盐溶液组对醋酸致扭体的镇痛效果。结果如下表2。
表2.马钱子碱不同剂型对醋酸致扭体的镇痛效果比较
组别 | 剂量μl/只 | 动物数 | 扭体反应次数(x±s) | 抑制率% |
Control | 90 | 10 | 60.7±13.7 | / |
云南白药酊组 | 90 | 10 | 22.3±13.0## | 63.3 |
空白纳米脂质体组 | 90 | 10 | 58.2±14.5 | / |
纳米马钱子碱脂质体透皮喷雾制剂组 | 180 | 10 | 26.6±8.1## | 54.3 |
马钱子碱水悬液组 | 180 | 10 | 56.7±11.9## | 11.5 |
马钱子碱与空白纳米脂质体机械混合组 | 180 | 10 | 50.3±15.0## | 17.1 |
与空白对照组相比**P<0.01;与纳米马钱子碱脂质体组相比##P<0.01
由表2可见,同空白对照组相比,空白纳米脂质体对对醋酸致小鼠扭体几乎无抑制作用;而纳米马钱子碱脂质体透皮喷雾制剂对醋酸致小鼠扭体有显著的抑制作用,且疗效显著优于未经脂质体包裹的普通马钱子碱和马钱子碱与空白纳米脂质体机械混合组(P<0.01)。
由此可见,采用本发明方法制备的纳米马钱子碱脂质体透皮冻干喷雾制剂,不仅储存、运输方便,而且使用方便,同时还降低了马钱子碱的毒性,提高马钱子碱的药效,是一种较理想的马钱子碱制剂,有望在临床上获得应用。
Claims (9)
1.一种纳米马钱子碱脂质体透皮冻干粉,其特征在于,组分和重量含量包括:
纳米马钱子碱脂质体 40~90%
透皮促进剂 5~50%
冻干保护剂 5~50%
所说的纳米马钱子碱脂质体的组分包括:卵磷脂、胆固醇和马钱子碱;
卵磷脂∶胆固醇=20~1,重量比;
以卵磷脂和胆固醇的总重量计,马钱子碱的重量含量为1~30%。
2.根据权利要求1所述的纳米马钱子碱脂质体透皮冻干粉,其特征在于,纳米马钱子碱脂质体的粒径为50~1000nm。
3.根据权利要求1所述的纳米马钱子碱脂质体透皮冻干粉,其特征在于,所说的冻干保护剂选自海藻糖、麦芽糖、葡萄糖、甘露醇、甘油或蔗糖中的一种或其混合物。
4.根据权利要求1所述的纳米马钱子碱脂质体透皮冻干粉,其特征在于,所说的透皮促进剂选自牛磺冰片、丙二醇、氮酮、薄荷醇、精油、磷脂、磷酸盐、油酸、单萜或倍半萜中的一种或其混合物。
5.一种纳米马钱子碱脂质体透皮冻干喷雾制剂,包括权利要求1~4任一项所述的治疗有效量的纳米马钱子碱脂质体透皮冻干粉和生理盐水,将纳米马钱子碱脂质体透皮冻干粉分散在生理盐水中。
6.根据权利要求5所述的纳米马钱子碱脂质体透皮冻干喷雾制剂,其特征在于,纳米马钱子碱脂质体冻干粉在喷雾制剂中所占的重量含量为1~40%。
7.根据权利要求5所述的纳米马钱子碱脂质体透皮冻干喷雾制剂的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:在含有纳米马钱子碱脂质体的悬浮水溶液中加入冻干保护剂和透皮促进剂,混合溶液冷冻干燥,冷冻温度为0~-60℃,即得纳米马钱子碱脂质体的冻干粉。
8.含有纳米马钱子碱脂质体的悬浮水溶液中,纳米马钱子碱脂质体的重量浓度为0.4~36%。
9.权利要求1~4任一项所述的纳米马钱子碱脂质体透皮冻干粉制备在治疗痛风、关节炎或跌打损伤药物中的应用。
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CN101524448B (zh) * | 2008-03-04 | 2012-04-18 | 华东理工大学 | 一种镇痛抗炎的中药组合物及其制剂的制备方法和应用 |
CN101797239B (zh) * | 2009-02-05 | 2012-09-05 | 北京因科瑞斯医药科技有限公司 | 马钱子总碱囊泡及其制备方法 |
CN114272211A (zh) * | 2021-12-30 | 2022-04-05 | 安徽医科大学第一附属医院 | 一种td-1修饰的脂质体载药系统、制备方法及其应用 |
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- 2005-06-07 CN CN 200510026516 patent/CN1698612A/zh active Pending
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101524448B (zh) * | 2008-03-04 | 2012-04-18 | 华东理工大学 | 一种镇痛抗炎的中药组合物及其制剂的制备方法和应用 |
CN101797239B (zh) * | 2009-02-05 | 2012-09-05 | 北京因科瑞斯医药科技有限公司 | 马钱子总碱囊泡及其制备方法 |
CN102293749A (zh) * | 2011-06-30 | 2011-12-28 | 上海中医药大学附属普陀医院 | 一种马钱子碱免疫纳米微粒 |
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