CN1698611A - 纳米马钱子碱脂质体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种纳米马钱子碱脂质体及其制备方法。该纳米马钱子碱脂质体粒径为50~1000nm。本发明将马钱子碱、卵磷脂和胆固醇共溶于一定体积的有机溶剂中,然后经减压蒸发除去上述溶液中的有机溶剂成膜。然后加入含一定浓度表面活性剂的磷酸盐缓冲液,经充分溶胀—自组装—超声分散等过程即得该纳米马钱子碱脂质体悬浮液。采用本发明的方法制备的纳米马钱子碱脂质体,为一种成分分散稳定性良好的纳米脂质体;动物试验表明,与常规马钱子制剂相比,所制备的纳米马钱子碱脂质体毒性降低,并其镇痛效果显著提高,是解决马钱子临床应用中存在的毒性和疗效问题的有效措施。可用于痛风、关节炎、跌打损伤等多种痛性疾病的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及一种纳米马钱子碱脂质体及其制备方法。
背景技术
马钱子为一种多年生的植物,属于马钱科植物。根据文献报道(苗新荣等.马钱子的临床应用概况,新疆中医药,2000,18(2):61;黄喜茹等.马钱子研究进展,上海中医药杂志,2005,39(1):62;应森林等.马钱子临床应用概况,天津中医学院学报,2003,22(1):51;姜静岩等.中药马钱子的新近应用概况,现代中西医结合杂志,2002,11(21):2200-2200。),马钱子具有突出的散结消肿、通络止痛等作用,临床上用于治疗诸如痛风、关节炎、跌打损伤等多种痛性疾病疗效显著。但同时马钱子在临床上的使用又受到多种因素的制约,主要表现在:(1)毒性大,属于国家管制使用药品,其毒性反应主要表现为中枢神经系统、呼吸系统、以及消化道的损害,甚则危及生命;(2)剂型落后,目前马钱子这类毒性较强药物的应用,内服自然主要是丸、散剂,外用主要是膏剂。这些剂型存在着制备工艺落后、卫生标准低下,质量控制困难、稳定性差等缺陷;(3)颗粒大、吸收少、起效慢,目前使用的马钱子碱颗粒较粗,无论是丸散剂还是外用膏剂,都存在着吸收率低下、渗透性差、分布不均匀等弊端,既降低了疗效,也使起效相对缓慢。
上述的多种弊端在很大程度上限制马钱子在临床上的使用。针对这些问题,如何来用先进的加工方法,在确保疗效的基础上,研制出高效、速效、安全、方便的马钱子或含有马钱子有效成分的镇痛剂型,是目前马钱子研究的关键,也是人们所十分关注的课题。
研究发现,马钱子镇痛、抗炎的主要化学成分也是其毒性成分为从马钱子中提取的碱(brusine,即布鲁生),(郭文生李军等,利用主—客体系分离马钱子中马钱子碱的研究,中国药物化学杂志,1995,5(1):28~32)报道了从马钱子中提取马钱子碱的方法,并对其结构进行了表征,马钱子碱的化学结构如下:
马钱子碱是马钱子中除去士的宁以外的另一主要有效成分,具有显著的镇痛抗炎作用和调节免疫能力。在医学上具有解毒、散结、活络和止痛的功效。然而由于其毒性大,实验研究和临床应用均受到极大限制。目前尚未见有关直接应用马钱子碱的临床报道。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种纳米马钱子碱脂质体及其制备方法,以克服现有技术存在的上述缺陷,满足临床治疗的需要。
本发明的技术构思是这样的:
纳米技术的发展给实现中药现代化带来了新的理念和大好的机遇,对于减少药物的用量、增加药物的吸收度、消除或降低药物的毒副反应、提高疗效和拓宽适应症、建立新的药物控释系统、改善药物的输送乃至改进和丰富剂型等方面,都将产生较大的变革。脂质体是药物微囊化常采用的囊材之一。
本发明设想将马钱子的主要药效成分同时也是其毒性成分—马钱子碱纳米化。采用薄膜-超声法,将马钱子碱制备成分散稳定性良好的纳米脂质体,以克服现有技术存在的缺陷,提高马钱子的使用安全性和有效性。
本发明的纳米马钱子碱脂质体为一种纳米微球悬浮水溶液,纳米微球的粒径为50~1000nm,其组分包括:卵磷脂、胆固醇和马钱子碱;
卵磷脂∶胆固醇=20~1,重量比;
以卵磷脂和胆固醇的总重量计,马钱子碱的重量含量为1~40%;
所说的卵磷脂选自氢化大豆卵磷脂、大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂中的一种;
所说的胆固醇选自低、高密度脂蛋白胆固醇、血清胆固醇、蛋黄胆固醇或胆囊胆固醇中的一种;
所说的马钱子碱可采用(郭文生,李军等,利用主-客体系分离马钱子中马钱子碱的研究,中国药物化学杂志,1995第5卷第1期)公开的方法从植物马钱子中提取,或直接采用从市场上购买经提纯得到的产品;
本发明的纳米马钱子碱脂质体的制备方法包括如下步骤:
将马钱子碱、卵磷脂和胆固醇溶于有机溶剂中,在20~60℃的温度下,减压挥去有机溶剂,成膜,10~70℃下真空干燥,然后加入含有表面活性剂和缓冲液的水溶液,保持pH为6.0~8.5,溶胀0.1~3小时,用超声波超声粉碎5~100min,即获得带白色乳光的马钱子碱脂质体;
所说的有机溶剂选自氯仿、正己烷、二氯甲烷、乙酸丙酯、三氯乙烯、 甲基异丁基甲酮、四氯乙烯、三氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷、乙酸丁酯、异丁醇、乙苯、对二甲苯、间二甲苯、乙酸戊酯、邻二甲苯、异戊醇或正戊醇中的一种;
所说的表面活性剂选自吐温、Span、十六烷基三甲基溴化胺、N,N一二甲基甲酰胺、聚乙二醇、石油磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、芳基烷基磺酸盐、烷基和烯基磺酸盐、聚氧乙烯醚磺酸盐、木质素磺酸盐或多环芳烃磺酸盐缩合物中的一种;
含有表面活性剂和缓冲液的水溶液中,表面活性剂的重量浓度为0.01~10mg/ml;
所说的缓冲液选自磷酸盐缓冲液,pH为6.0~8.5;
卵磷脂∶胆固醇=20~1,重量比;
以卵磷脂和胆固醇的总重量计,马钱子碱的重量含量为1~40%;
脂质体粒径为50~1000nm。
采用本发明的纳米马钱子碱脂质体治疗痛风、关节炎、跌打损伤等,剂量一般为3~60mg/kg体重,具体可根据患者的年龄、性别和病情由医师决定。
结果显示采用本发明的方法制备的纳米马钱子碱脂质体,为一种成分分散稳定性良好的纳米脂质体,动物试验表明,其毒性小,用于治疗痛风、关节炎、跌打损伤等多种痛性疾病疗效显著,起效快,吸收率高、渗透性好。
附图说明
图1为采用本发明制备的纳米马钱子碱脂质体的透射电镜照片。
具体实施方式
下面将结合实例进一步阐明本发明的内容,但这些实例并不限制本发明的保护范围。
实施例1
称取60mg马钱子碱、450mg氢化卵磷脂和150mg蛋白胆固醇共溶于20ml氯仿,转移至圆底烧瓶中,在40℃的水浴温度下,转速为150r/min,减压蒸发掉有机溶剂成膜,室温下真空干燥24小时。然后加入20ml浓度为9mg/ml的吐温80的水溶液和40ml的磷酸盐缓冲液,将pH调至为7.2,充分溶胀半小时,再经水浴超声10min,再用超声波细胞粉碎机在一定功率下超声20min,即得带白色乳光的马钱子碱脂质体。电镜照片如图1,脂质体粒径为200nm左右。
超声波细胞粉碎机为一种通用设备,上海之信仪器有限公司生产的型号为JYD-900的超声波细胞粉碎机。
实施例2
称取6mg马钱子碱、400mg大豆卵磷脂和200mg蛋白胆固醇共溶于20ml乙酸丙酯,转移至圆底烧瓶中,在35的水浴温度下,转速为300r/min,减压蒸发掉有机溶剂成膜,室温下真空干燥20小时。然后加入10ml浓度为1mg/ml的Span80的水溶液和90ml的磷酸盐缓冲液,将pH调至为8.0,溶胀1小时,再经水浴超声10min,再用超声波细胞粉碎机在一定功率下超声20min,即得带白色乳光的马钱子碱脂质体。
实施例3
称取168mg马钱子碱、400mg蛋黄卵磷脂和20mg血清胆固醇共溶于100ml异戊醇,转移至圆底烧瓶中,在40的水浴温度下,转速为150r/min,减压蒸发掉有机溶剂成膜,室温下真空干燥24小时。然后加入60ml浓度为10mg/ml的聚乙二醇的磷酸盐缓冲液,将pH调至为8.5,充分溶胀半小时,再经水浴超声10min,再用超声波细胞粉碎机在一定功率下超声20min,即得带白色乳光的马钱子碱脂质体。
实施例4
称取60mg马钱子碱、320mg大豆卵磷脂和280mg血清胆固醇共溶于20ml乙酸丙酯,转移至圆底烧瓶中,在40℃的水浴温度下,转速为150r/min,减压蒸发掉有机溶剂成膜,室温下真空干燥24小时。然后加入20ml浓度为9mg/ml的吐温80的水溶液和40ml的磷酸盐缓冲液,将pH调至为6.5,充分溶胀半小时,再经水浴超声10min,再用超声波细胞粉碎机在一定功率下超声20min,即得带白色乳光的马钱子碱脂质体。
实施例5
对实施例1制备的纳米马钱子碱脂质体进行效果评价。
1.评价方法:
急性毒性试验
实验动物:昆明种小鼠,雌雄各半,18~22g,清洁级(复旦大学医学院验动物中心提供)。
实验方法:采用胃肠道给药,即口服灌胃(ig)。灌胃前,动物隔夜禁食12h,不禁水,以避免胃内容物影响药物的吸收而干扰试验结果。小鼠灌胃0.4ml/10g(体重)。
在预实验所获得0%和100%致死量范围内,选择分组并确定各剂量组组距。给药当日,尤其是给药后4h内应严密观察并记录,然后每日上、下午各1次,连续观察7天,记录动物死亡情况,死亡时间。
采用改良寇氏法公式计算LD50
LD50=log-1[xm-i(∑P-0.5)]
xm:最大剂量组剂量的对数值 P:各组动物死亡率,用小数表示
i:相邻两组剂量高剂量与低剂量之比的对数值
∑P:各组动物死亡率之总和, n:每组动物数
Sx50:logLD50的标准误 x50=logLD50
LD50的95%可信限=log-1(x50±1.96Sx50)
LD50的平均可信限=LD50±(LD50的95%可信限的高限-低限)/2镇痛效果评价
实验动物:同上
实验小鼠随机分为:空白对照组(生理盐水);阳性对照组(云南白药酊);空白脂质体组;纳米马钱子碱脂质体组;马钱子碱与空白脂质体机械混合组;马钱子碱磷酸盐溶液组。
采用经典醋酸致痛-扭体法评价马钱子碱的镇痛效果。实验前24h,用硫化钠给小鼠腹部脱毛,脱毛面积3×3cm2,备用。于每组动物腹部脱毛区涂抹不同受试药物,空白对照组涂抹等量生理盐水,共给药3次,每次间隔10min,末次给药20min后各组小鼠腹腔注射0.9%醋酸溶液(0.1ml/10g),观察20min内小鼠出现扭体反应的次数,记录,并计算药物的镇痛百分率。
镇痛百分率=(对照组平均扭体次数-给药组平均扭体次数)/
对照组平均扭体次数×100%
2.评价结果:
(1)急性毒性试验
以马钱子碱的水悬液为对照,采用急性毒性试验研究制备纳米马钱子碱脂质体的LD50,并记录动物的死亡时间。结果如下表1。
表1.马钱子碱的LD50和动物死亡时间
LD50 | 动物死亡时间(最短/最长)min | |
马钱子碱水悬液纳米级马钱子碱脂质体 | 119.4136.5 | 4/358/75 |
由上表1可见,与马钱子碱水悬液相比,纳米马钱子碱脂质体的LD50增加,动物死亡时间延长。
(2)镇痛效果
分别以生理盐水、云南白药酊为空白对照组和阳性对照组,研究空白脂质体组、纳米马钱子碱脂质体组、马钱子碱与空白脂质体机械混合组以及马钱子碱磷酸盐溶液组对醋酸致扭体的镇痛效果。结果如下表2。
表2.马钱子碱不同剂型对醋酸致扭体的镇痛效果比较
组别 | 剂量μl/只 | 动物数 | 扭体反应次数(x±s) | 抑制率% |
Control | 90 | 10 | 60.7±13.7 | / |
云南白药酊组 | 90 | 10 | 22.3±13.0** | 63.3 |
空白纳米脂质体组 | 90 | 10 | 58.2±14.5 | / |
纳米马钱子碱脂质体组 | 180 | 10 | 28.6±8.5** | 52.9 |
马钱子碱水悬液组 | 180 | 10 | 53.7±11.9## | 11.5 |
马钱子碱与空白纳米脂质体机械混合组 | 180 | 10 | 50.3±15.0## | 17.1 |
与空白对照组相比**P<0.01;与纳米马钱子碱脂质体组相比##P<0.01
由表2可见,同空白对照组相比,空白纳米脂质体对对醋酸致小鼠扭体几乎无抑制作用;而纳米马钱子碱脂质体对醋酸致小鼠扭体有显著的抑制作用,且疗效显著优于未经脂质体包裹的普通马钱子碱和马钱子碱与空白纳米脂质体机械混合组(P<0.01)。由此可见,纳米空白脂质体几乎无镇痛作用,普通马钱子碱的镇痛作用较差;而纳米脂质体与普通马钱子碱经过简单的机械混合后镇痛效果有所提高,但幅度较小;只有当马钱子碱与纳米脂质体通过自组装形成具有特殊结构的纳米马钱子碱脂质体时,才能实现与阳性对照组相当的镇痛作用效果。
由此可见,纳米脂质体化不仅可以降低马钱子碱的毒性,而且可以显著提高其镇痛效果,是解决马钱子临床应用中存在毒性及疗效问题的有效措施。根据所制备的纳米马钱子碱的特性,可用于治疗痛风、关节炎、跌打损伤等多种痛性疾病,起效快、渗透性好、吸收率高。
Claims (9)
1.一种纳米马钱子碱脂质体,其特征在于,为一种纳米微球悬浮水溶液,纳米微球组分包括:卵磷脂、胆固醇和马钱子碱;
卵磷脂∶胆固醇=20~1,重量比;
以卵磷脂和胆固醇的总重量计,马钱子碱的重量含量为1~40%。
2.根据权利要求1所述的纳米马钱子碱脂质体,其特征在于,纳米微球粒径为50~1000nm。
3.根据权利要求1所述的纳米马钱子碱脂质体,其特征在于,所说的卵磷脂选自氢化大豆卵磷脂、大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂中的一种。
4.根据权利要求1所述的纳米马钱子碱脂质体,其特征在于,所说的胆固醇选自蛋白胆固醇、血清胆固醇、蛋黄胆固醇或胆囊胆固醇中的一种。
5.根据权利要求1~4任一项所述的纳米马钱子碱脂质体的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:将马钱子碱、卵磷脂和胆固醇溶于有机溶剂中,减压挥去有机溶剂,成膜,干燥,然后加入含有表面活性剂和缓冲液的水溶液,保持pH为6.0~8.5,溶胀,用超声波超声分散,即获得马钱子碱脂质体。
6.根据权利要求5所述的纳米马钱子碱脂质体的制备方法,其特征在于,所说的有机溶剂选自氯仿、正己烷、二氯甲烷、乙酸丙酯、三氯乙烯、 甲基异丁基甲酮、四氯乙烯、三氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷、乙酸丁酯、异丁醇、乙苯、对二甲苯、间二甲苯、乙酸戊酯、邻二甲苯、异戊醇或正戊醇中的一种。
7.根据权利要求5所述的纳米马钱子碱脂质体的制备方法,其特征在于,所说的表面活性剂选自吐温、Span、十六烷基三甲基溴化胺、N,N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇、石油磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、芳基烷基磺酸盐、烷基和烯基磺酸盐、聚氧乙烯醚磺酸盐、木质素磺酸盐或多环芳烃磺酸盐缩合物中的一种。
8.根据权利要求5所述的纳米马钱子碱脂质体的制备方法,其特征在于,含有表面活性剂和缓冲液的水溶液中,表面活性剂的浓度为0.01~10mg/ml。
9.根据权利要求5所述的纳米马钱子碱脂质体的制备方法,其特征在于,所说的缓冲液选自磷酸盐缓冲液。
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