CN102327273B - 一种复方丙酸氯倍他索纳米药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种复方丙酸氯倍他索纳米药物,粒径在1nm~100nm之间,其组成成分及重量百分比为:表面活性剂10.0%~50%、助表面活性剂0~8%、油0.5%~20%、双甲脒0.001%~4.0%、丙酸氯倍他索0.001%~4%、特比萘芬0.001%~10%,其余量为蒸馏水,以上成分的重量百分比之和为100%。本发明具有抗菌,消炎,止痒,止痛,杀螨,治疗由皮肤癣菌、小孢子菌、絮状表皮癣菌以及念珠菌属和糠秕癣菌属的酵母菌等真菌引起的真菌性皮肤病,湿疹及各种皮炎。本发明外观为黄色或无色澄清透明的液体,稳定性好,浸润性好,透皮效果好且无毒性,无刺激性,安全性高,制备简单,成本低,便于推广。
Description
技术领域
本发明属医药领域,涉及一种药物的新剂型,特别涉及一种复方丙酸氯倍他索纳米药物及其制备方法。
背景技术
宠物皮肤病的发病率比较高,约占临床病例的20%,犬皮肤病一般不会导致死亡,但治疗周期长、易复发,而且有些病例,尤其是顽固性皮肤病久治不愈,主要是由于犬皮肤病种类繁多,原因复杂,容易误诊。宠物皮肤病往往表现为宠物背部、腹部等被毛粗糙,发疯地抓挠、搓蹭,常用舌头舔患处或撕咬瘙痒部位,患部出血或大面积脱毛;窝附近有皮屑状脱落物;皮质增厚有磷斑;或丘疹、水泡、点状红斑点、脓包等。真菌性皮肤病和螨病临床上最常见,且难治疗,两者往往伴发出现。
特比萘芬(Terbinafine)对于皮肤的致病性真菌包括皮肤癣菌,小孢子菌、絮状表皮癣菌以及念珠菌属和糠秕癣菌属的酵母菌均有广泛的抗真菌活性。对于酵母菌,根据菌种的不同而具有杀菌效应或抑菌效应。特比萘芬可特异地干扰真菌固醇生物合成的早期步骤,由此引起麦角固醇的缺乏以及角鲨烯在细胞内的积聚,从而导致真菌细胞死亡。通过抑制真菌细胞膜上的角鲨烯环氧化酶来发挥作用。
双甲脒(Amitraz)是广谱杀螨剂,主要通过抑制单胺氧化酶的活性杀螨。具有触杀、拒食、驱避作用,也有一定的内吸、熏蒸作用。是常用的杀螨药物,效果较好,目前临床常用的剂型是双甲脒乳油,药物气味较大。
丙酸氯倍他索(Clobetasol Propionate)是一种人工合成的高效局部外用糖皮质激素类药物。具有较强的抗炎、抗瘙痒和毛细血管收缩作用,其抗炎作用约为氢化可的松的112.5倍,倍他米松磷酸钠的2.3倍,氟轻松的18.7倍。同时具有抑制细胞有丝分裂的作用,能有效地渗透进皮肤角质层。临床上若伴有皮肤感染,必须同时使用抗感染药物。
目前临床上常用的治疗宠物皮肤病的药物剂型为口服剂,静脉注射剂,软膏剂等,很多药物对肝脏,胃肠道有很大的毒副作用,静脉注射剂和口服剂避免不了以上副作用的产生,软膏虽然能够大大降低毒副作用,但很多时候透皮吸收效果不理想以至临床效果不理想,且有些药物气味较大。
发明内容
针对上述现有技术中存在的问题与缺陷,本发明的目的在于提供一种复方丙酸氯倍他索纳米药物,该药物对于治疗宠物由真菌引起的皮癣,皮炎或由寄生虫引起的寄生虫性皮肤病,同时又能够止痒,止痛,有较好的治疗效果。且有较好的稳定性,长期保存无药物析出。
实现上述发明目的的技术方案是一种复方丙酸氯倍他索纳米药物,各组分含量在下述重量百分比都具有较好效果:该纳米药物的粒径在1nm~100nm之间,由下列组分的原料组成:表面活性剂10.0%~50%、助表面活性剂0~8%、油0.5%~20%、双甲脒0.001%~4.0%、丙酸氯倍他索0.001%~4%、特比萘芬0.001%~10%,其余量为蒸馏水,以上成分的重量百分比之和为100%。
所述的表面活性剂是Tween-80、RH-40,EL-40,Span-80中的任何一种或两种混合物,安全,无刺激。
所述的油是苯乙醇、IPM、乙酸乙酯、维生素E油、杏仁油、小麦胚芽油、三乙酸甘油酯、月桂酸异丙酯、豆油、橄榄油中任一种或几种混合物。
所述的纳米药物表面活性剂和油的重量比例为24:1~1.5:1,优选9:1~1.5:1
本发明的另一目的是提供复方丙酸氯倍他索纳米药物的制备方法,包括以下步骤:
1)称取表面活性剂、助表面活性剂、油、双甲脒、丙酸氯倍他索、特比萘芬、蒸馏水备用;
2)将丙酸氯倍他索加入助表面活性剂,搅拌均匀;
3)将双甲脒,特比萘芬加入表面活性剂搅拌至完全溶解,加入油中作为油相;
4)将步骤2)制备的溶液加入步骤3)制备的油相中,搅拌均匀;
5)在室温下迅速搅拌步骤4)制备的溶液,搅拌的同时缓慢滴加蒸馏水,至体系呈透明澄清的液体。
本发明的复方丙酸氯倍他索纳米药物,粒径小于100nm,体系稳定,无色透明,表面张力低,浸润性好,能使药物很好的附着于患处皮肤表面。
根据纳米药物的形成机理,当表面活性剂亲水亲油平衡(HLB)值与油所需的HLB值相等或相近时易形成稳定的纳米药物,本发明选用的表面活性剂为非离子型表面活性剂,其毒性较小,不易受电解质、无机盐及pH值的影响,且与其他表面活性剂相容性较好的聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL HLB=13.5),聚氧乙烯山梨醇油酸酯(Tween-80 HLB=11),聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremephor RH40 HLB=14~16)。也可与HLB值较低的表面活性剂混合作为表面活性剂。
助表面活性剂可用来调节表面活性剂的HLB值,使表面活性剂和油更容易形成纳米药物。本发明可选用无水乙醇、1,2-丙二醇作为助表面活性剂,助表面活性剂在本发明中不是必要成分,因此在助表面活性剂含量为零时也可形成稳定的纳米药物。
根据纳米药物的形成机理,选用HLB值与表面活性剂相近的油作为油相,可选用的油有肉豆蔻酸酸异丙酯(IPM)、乙酸乙酯,其HLB值与Tween-80 HLB值很接近。也可与其他油混合,使HLB值与表面活性剂的HLB值接近,整体作为油相。
本发明制备方法简单、能耗低、毒性小、安全性高、不需特殊设备可用于大批量生产。
通过对样品进行离心、光照、耐寒和耐热处理,观察其稳定性,看是否有沉淀,分层现象。
离心加速实验
取制得的复方丙酸氯倍他索纳米药物适量于离心管中,密封管口,置高速离心机中,以4000r/min的转速离心,经25min离心后纳米药物液仍保持澄清透明,未见纳米药物离心分层现象。
光稳定性试验
将部分复方丙酸氯倍他索纳米药物和空白纳米药物装入玻璃瓶中,密封置于日光下,室温光照10d,于1d,3d,5d,10d取样。结果表明,复方丙酸氯倍他索纳米药物颜色未发生变化,仍保持澄清透明,未发生分层,沉淀现象。空白纳米药物无变化,仍保持原来无色透明的状态。
温度稳定性试验
取部分复方丙酸氯倍他索纳米药物分装于几个玻璃瓶内,密封后置于冰箱3.5℃室温25℃和高温37℃条件下考察30d,每隔5d取样观察。结果表明,该纳米药物此三种温度条件下均保持澄清透明的外观,未见破乳,分层,析出现象。
以下通过试验来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。
试验例1兔体外除螨效果观察
1.1 试验方法
在我校周边兔场的商品兔中逐只检查,选择病情较重,体重2kg左右的病兔,计500只供试验用。实验分为5组,每组100只,Ⅰ组为双甲脒浓度为0.05%的纳米药物组,Ⅱ组为双甲脒浓度为0.025%的纳米药物组,Ⅲ组为双甲脒浓度为0.01%的纳米药物组,Ⅳ组为1%敌百虫水溶液组,Ⅴ为空白对照组,不进行任何处理,每组用药液涂抹患处每天1次,间隔7天。分别于试验前和试验后7d、14d、21d、28d对每只试验兔进行皮肤病灶评分,评分方法如下:
1分:一肢爪部或鼻部瘙痒、无痂皮;2分:两肢爪部或面部、鼻部瘙痒及少量痂皮;3分:痂皮较厚,四肢及面部、鼻部有病灶;4分:痂皮很厚,四肢,面部、鼻部及双耳都有病灶。
对试验兔在试验前及试验后7d,14d,21d,28d检查皮肤病灶平均活螨数,检查方法:用解剖刀刮取病灶,刮至病灶出血为止,被刮面积约1×1.5cm2,所刮痂皮屑置载玻片上后,微微加温,置显微镜下观察,计算各组每次每平方厘米平均活螨数。试验结果见表1、表2。
1.2 试验结果
表1 实验兔病灶评分情况
表2 试验兔病灶螨虫计数情况
试验结果表明含0.05%双甲脒的复方丙酸氯倍他索纳米药物治疗兔体表螨虫效果优于1%敌百虫溶液。
试验例2 豚鼠体外抗真菌试验
2.1 试验方法
取52只250~300g豚鼠,用10%硫化钠溶液背部脱毛5cm×6cm。24h后,用砂纸将脱毛区中央处做2cm×2cm的擦伤区,重度渗血,然后以2种皮肤真菌混合液(石膏样小孢子菌、犬小孢子菌、石膏样毛癣菌、毛发癣菌)0.2mL涂于皮肤擦伤区,每日观察皮肤感染情况,于第7天,选感染明显(局部红肿、渗出、皮肤出现鳞片样改变)、局部取样检测为阳性的豚鼠40只,随机分为4组,Ⅰ组为复方丙酸氯倍他索纳米药物特比萘芬含量为0.5%组;Ⅱ组为复方丙酸氯倍他索纳米药物特比萘芬含量为1%组;Ⅲ组克霉唑溶液(1.5%)组;以上3组均取10mg/kg涂抹于患处,每日1次,连续14天,每周观察记录病情。Ⅳ组不涂抹任何药物。每周观察有无瘙痒、红斑、丘疹、水疱、鳞屑、角化、浸渍等临床症状。
按照临床和实验室观察指标进行评分,评价标准如下:无=0分,轻=1分,中=2分,重=3分。在治疗前和4周末分别进行评分。实验室真菌学评价在治疗前和4周末分别进行真菌镜检。作疗效评价时,将痊愈病例与显效病例合计为有效病例,计算出有效率。皮损完全消退或仅遗留色素斑,痒感消失,真菌镜检阴性为痊愈;皮损消退≥60%,痒感明显减轻,真菌镜检阴性为显效;皮损消退20%~60%,或继续加重,痒感较轻为好转,真菌镜检为阳性;皮损消退<20%或继续加重,痒感同前或加剧,真菌镜检阳性。试验结果见表3、表4。
2.2 试验结果
表3 临床疗效比较
组别 | 例数 | 痊愈(%) | 显效(%) | 有效(%) | 好转(%) | 无效(%) |
Ⅰ | 40 | 25(62.5) | 1(2.5) | 29(72.5) | 2(5) | 1(2.5) |
Ⅱ | 40 | 36(90) | 2(5) | 38(95) | 2(5) | 0(0) |
Ⅲ | 40 | 12(30) | 9(22.5) | 35(87.5) | 5(12.5) | 0(0) |
Ⅳ | 10 | 0 (0) | 0(0) | 0 (0) | 0(0) | 10(100) |
注:试验组Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ痊愈率(%)分别与试验组Ⅲ对照比较,有统计学显著差异(P<0.01)。
表4 各试验组对致病真菌的清除情况
组别 | 总例数 | 消除数 | 未消除数 | 清除率(%) |
Ⅰ | 40 | 32 | 18 | 80 |
Ⅱ | 40 | 39 | 1 | 97.5 |
Ⅲ | 40 | 21 | 19 | 52.5 |
Ⅳ | 10 | 0 | 10 | 0 |
注:试验组Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ清除率率(%)分别与试验组Ⅲ对照比较,有统计学显著差异(P<0.01)。
结果表明,含1%特比萘芬的复方丙酸氯倍他索纳米药物的有效率较高,优于克霉唑溶液。
试验例3 小鼠体外抗炎试验
3.1 试验方法
取20~22 g雄性小鼠40只,按体重随机分为4 组,每组10只。给予每只鼠右耳2% 复方巴豆油10μL 致炎,20 min 后,Ⅰ组为含0.02%丙酸氯倍他索复方丙酸氯倍他索纳米药物组,Ⅱ组为含0.05%丙酸氯倍他索复方丙酸氯倍他索纳米药物组,Ⅲ组为阳性对照药0.05%卤米松软膏组,以上各组各50 mg,Ⅳ为阴性对照品0.5% 羧甲基纤维素钠溶液0.05mL均匀涂小鼠左右耳。4 h 后,用直径9 mm 打孔器打下左右耳片,万分之一电子天平称重。T检验比较组间差异,结果见表5。
3.2 试验结果
组别 | 鼠数/只 | 肿胀率/% | 抑炎率/% |
Ⅰ | 10 | 50.95±28.57 | 50.28 |
Ⅱ | 10 | 15.57±26.84* | 85.58 |
Ⅲ | 10 | 21.48±20.59** | 79.67 |
Ⅳ | 10 | 99.85±38.87 | — |
注:与阴性对照组比较:*P<0.05 **P<0.01
结果表明,含0.05%丙酸氯倍他索复方丙酸氯倍他索纳米药物外涂给药具有明显的抑制炎症的作用,抑炎率>85%。
以下通过实施例来进一步阐述本发明药物的制备方法。
实施例1
1)将0.013g丙酸氯倍他索加入0.1g 1,2-丙二醇和0.1g无水乙醇的混合物中,搅拌均匀;
2)将0.01g双甲脒,0.26g特比萘芬加入9.2g Tween-80表面活性剂搅拌至完全溶解,然后加入0.69g IPM、0.005g杏仁油和0.005g小麦胚芽油的混合物中,搅拌均匀作为油相;
3)将步骤1)制备的溶液加入步骤2)制备的油相中,搅拌均匀;
4)在室温下迅速搅拌步骤3)制备的溶液,搅拌的同时缓慢滴加15g蒸馏水,至体系呈透明澄清的液体。
实施例2
丙酸氯倍他索 0.02g 双甲脒 0.016g
特比萘芬 0.3g RH-40 8g
IPM 0.84g 丙三醇 0.2g
蒸馏水 15.81g 月桂酸异丙酯 0.96g
实施例3
丙酸氯倍他索 0.013g 双甲脒 0.013g
特比萘芬 0.26g Tween-20 8.4g
三乙酸甘油酯 0.5g 豆油 0.5g
橄榄油 0.5g 无水乙醇 0.1g
蒸馏水 17.34g
实施例4
丙酸氯倍他索 0.01g 双甲脒 0.01g
特比萘芬 0.2g EL-40 9.4g
IPM 0.5g 无水乙醇 0.1g
蒸馏水 28g
实施例5
丙酸氯倍他索 0.006g 双甲脒 0.006g
特比萘芬 0.1g Span-80 9.8g
IPM 0.2g 无水乙醇 0.1g
蒸馏水 18g
实施例6
丙酸氯倍他索 0.01g 双甲脒 0.01g
特比萘芬 0.2g RH-40 8.8g
IPM 1.1g 无水乙醇 0.1g
蒸馏水 20.4g
实施例7
丙酸氯倍他索 0.02g 双甲脒 0.02g
特比萘芬 0.3g Tween-80 7g
乙酸乙酯 2.9g 无水乙醇 0.1g
蒸馏水 17.13g
实施例8
丙酸氯倍他索 0.02g 双甲脒 0.02g
特比萘芬 0.3g EL-40 7g
乙酸乙酯 2.9g 无水乙醇 0.1g
蒸馏水 16.8g
实施例9
丙酸氯倍他索 0.02g 双甲脒 0.02g
特比萘芬 0.3g RH-40 7g
乙酸乙酯 2.9g 无水乙醇 0.15g
蒸馏水 14.45g
实施例10
丙酸氯倍他索 0.02g 双甲脒 0.02g
特比萘芬 0.3g RH-40 7.5g
乙酸乙酯 2.39g 维生素E油 0.01g
无水乙醇 0.1g 蒸馏水 18g 。
Claims (4)
1. 一种复方丙酸氯倍他索纳米药物,其特征在于,该纳米药物的粒径在1nm~100nm之间,由下列组分的原料组成:表面活性剂10.0%~50%、助表面活性剂0~8%、油0.5%~20%、双甲脒0.001%~4.0%、丙酸氯倍他索0.001%~4%、特比萘芬0.001%~10%,其余量为蒸馏水,以上成分的重量百分比之和为100%;
所述表面活性剂是Tween-80,RH-40,EL-40,Span-80 ,Tween-20中的任何一种或两种混合物;
所述助表面活性剂是无水乙醇,1,2-丙二醇,丙三醇的任意一种或几种混合物;
所述油是IPM、乙酸乙酯、维生素E油、杏仁油、小麦胚芽油、三乙酸甘油酯、月桂酸异丙酯、豆油、橄榄油中任一种或几种混合物。
2.根据权利要求1所述的复方丙酸氯倍他索纳米药物,其特征在于:表面活性剂15.0%~45%、助表面活性剂0.1%~7.0%、油1%~18%、双甲脒0.01%~3%、丙酸氯倍他索0.01%~3%、特比萘芬0.01%~8%,其余量为蒸馏水,以上成分的重量百分比之和为100%。
3.根据权利要求1所述的复方丙酸氯倍他索纳米药物,其特征在于:表面活性剂20%~35%、助表面活性剂1%~6%、油4.0%~15%、双甲脒0.1%~2.5%、丙酸氯倍他索0. 1%~2.5%、特比萘芬0. 1%~6%,其余量为蒸馏水,以上成分的重量百分比之和为100%。
4.权利要求1所述复方丙酸氯倍他索纳米药物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)称取表面活性剂、助表面活性剂、油、双甲脒、丙酸氯倍他索、特比萘芬、蒸馏水备用;
2)将丙酸氯倍他索加入助表面活性剂,搅拌均匀;
3)将双甲脒,特比萘芬加入表面活性剂搅拌至完全溶解,加入油中作为油相;
4)将步骤2)制备的溶液加入步骤3)制备的油相中,搅拌均匀;
5)在室温下迅速搅拌步骤4)制备的溶液,搅拌的同时缓慢滴加蒸馏水,至体系呈透明澄清的液体。
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