CN101983632A - 一种复方替米考星纳米乳抗菌药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种复方替米考星纳米乳抗菌药物,粒径在1-100nm之间,其组成成份及质量百分比为:替米考星0.01%~15.2%、氟苯尼考0.001%~2.12%、表面活性剂13.38%~36%、助表面活性剂0~26.5%、油2.43%~5.32%、氟苯尼考助溶剂0.004%~2.12%、替米考星助溶剂0~2.07%、蒸馏水14.89%~84.17%,上述原料的质量百分比之和为100%。该药物外观呈淡黄色澄清透明的液体,具有粘度低、稳定性好、分散性强、吸收迅速等特点,并可提高药物的生物利用度、使药物在体内的半衰期延长、疗效增强、毒性降低,并具有缓释和靶向作用。
Description
技术领域
本发明属于兽药领域,涉及一种兽用抗菌药物的新剂型,特别涉及一种复方替米考星纳米乳抗菌药物及其制备方法。
技术背景
替米考星为畜禽专用的大环内酯类抗生素,对革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌、霉形体、螺旋体等均有抑制作用,尤其对胸膜肺炎放线杆菌、溶血性巴氏杆菌及畜禽霉形体作用最强。因为替米考星的主要靶器官为肺和乳房,药物浓度高,因此主要用于畜禽呼吸道感染和奶牛乳房炎。但是由于替米考星在水中不溶,现在用的传统制剂是替米考星磷酸盐,其内服后因易被胃酸破坏,吸收不完全、生物利用度低、体内半衰期短,另外其对心脏有一定的毒性。
发明内容
针对上述现有技术的缺陷与不足,本发明的目的在于提供一种生物利用度高、靶向性和缓释性好的复方替米考星纳米乳抗菌药物。
实现上述发明目的的技术方案是一种复方替米考星纳米乳抗菌药物,该纳米乳抗菌药物的粒径在1-100nm之间,其组成成份及质量百分比为:替米考星0.01%~15.2%、氟苯尼考0.001%~2.12%、表面活性剂13.38%~36%、助表面活性剂0~26.5%、油2.43%~5.32%、氟苯尼考助溶剂0.004%~2.12%、替米考星助溶剂0~2.07%、蒸馏水14.89%~84.17%,上述原料的质量百分比之和为100%。
本发明复方替米考星纳米乳抗菌药物的优选配比是:替米考星1.25%~11.07%、氟苯尼考0.005%~1.11%、表面活性剂24.75%~31.8%、助表面活性剂7.5%~22.15%、油2.5%~5.32%、氟苯尼考助溶剂0.02%~1.9%、替米考星助溶剂1.4%~2.07%、蒸馏水32.47%~49.71%,上述原料的质量百分比之和为100%。
本发明复方替米考星纳米乳抗菌药物的最佳配方是:替米考星11.07%、氟苯尼考1.11%、吐温-80 26.58%、无水乙醇13.29%、丙二醇8.86%、IPM5.32%、氟苯尼考助溶剂1.11%、米考星助溶剂1.64%、蒸馏水31.02%。
根据纳米乳的形成机理,当表面活性剂的亲水亲油平衡(HLB)值与油所需的HLB值相等或相近时,容易形成性质非常稳定的纳米乳。本发明根据此方法选用毒性相对较小,不易受电解质、无机盐类及酸碱的影响且与其他表面活性剂的相容性好的氢化蓖麻油聚氧乙烯醚(40)(RH-40)、吐温-80作为表面活性剂。
助表面活性剂是用来调节表面活性剂的HLB值,使表面活性剂与油更容易形成纳米乳。本发明选用1,2-丙二醇、无水乙醇作为助表面活性剂来调节HLB值,而且它们也是替米考星很好的溶剂。
根据纳米乳形成机理,油是配合表面活性剂参与形成稳定纳米乳的,肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、乙酸乙酯的HLB值和吐温-80的HLB值接近,易形成稳定的纳米乳,所以本发明选用的油是肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、乙酸乙酯。
本发明所述的替米考星纳米乳抗菌药物中表面活性剂和助表面活性剂最佳质量比为6∶5。
本发明所述的替米考星纳米乳抗菌药物中,表面活性剂和助表面活性剂之和与油的最佳质量比例为9∶1。
本发明是采用伪三元相图法筛选出最佳配方制备替米考星纳米乳。当表面活性剂和助表面活性剂质量比为6∶5,表面活性剂和助表面活性剂之和与油的质量比例为9∶1时形成的纳米乳区最大,最稳定,同时载药量最高。组方中所用的氢化蓖麻油聚氧乙烯醚(40)(RH-40)、吐温-80毒性相对较小,不易受电解质、无机盐类及酸碱的影响;用1,2一丙二醇、无水乙醇作助表面活性剂形成的纳米乳乳化能力强,另外它还用来调节HLB值,而且它们也是替米考星很好的溶剂;肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、乙酸乙酯的HLB值和吐温-80的HLB值接近,易形成稳定的纳米乳,另外它们的分子量小,小分子油相的作用与助表面活性剂类似,易嵌入到表面活性剂中,与之共同形成界面膜,增溶能力大于大分子油相;在纳米乳体系中水所占的百分比越高,形成纳米乳的可能性越大。
本发明的替米考星纳米乳抗菌药物呈淡黄色澄清透明的液体,在低温-4℃下长期放置没有结晶析出,在60℃高温条件下也无混浊现象,可见是一种稳定的药物剂型;而且制备方法简单、能耗低、毒性小、安全性高、不需特殊设备可用于大批量生产,从而用于临床治疗畜禽疾病。
用途:该药物主要用于牛、猪、鸡、羊等动物由敏感菌引起的感染性疾病,特别是畜禽呼吸道感染,如猪的喘气病、传染性胸膜肺炎、鸡的支原体病和动物巴氏杆菌病,同时对奶牛乳房炎主要菌系具有良好作用。
本发明的替米考星纳米乳的具体使用方法及用量:混饮,用本品100ml(10%)兑水130Kg,供畜禽自由饮用,连用3天。注意事项:本品仅用于饮水,不可注射,须兑水混匀后才能使用,不能直接使用,蛋鸡产蛋期禁用。
与现有技术相比,本发明的具有以下优点:
1)具有粘度低、稳定性好、分散性强、吸收迅速、靶向释药等特点,并可提高药物的生物利用度、延长药物在体内的半衰期、降低毒副作用。
2)它还具有表面张力低、浸润性好的特点,所以能使药物很好的附着于细菌上,渗透进入细菌内部干扰其代谢而发挥抑菌或杀菌作用。
附图说明
图1复方替米考星纳米乳的透射电镜照片
图2复方替米考星纳米乳的粒径分布图
具体实施方式
下面结合具体实施方式,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解,在阅读了本发明讲授的内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1 配制替米考星药物浓度为0.01%的复方替米考星纳米乳
替米考星 0.010g
氟苯尼考 0.001g
二甲基亚砜 0.004g
RH-40 13.380g
IPM 2.430g
蒸馏水 84.175g
具体制备方法如下:
1)先将替米考星完全溶于表面活性剂或助表面活性剂或助表面活性剂和替米考星助溶剂的混合物中;
2)将氟苯尼考溶于氟苯尼考助溶剂中,搅拌使其溶解;
3)将步骤1)和步骤2)制备的溶液混合,搅拌均匀;
4)若步骤2)中若含表面活性剂,则直接加入油搅拌均匀;若不含表面活性剂,则加入表面活性剂搅拌均匀后,再加入油搅拌混匀;最后缓慢滴加蒸馏水,滴加的同时不断搅拌,直至形成均匀透明的体系,即得本发明的替米考星纳米乳抗菌药物。
实施例2 配制替米考星药物浓度为0.15%的替米考星纳米乳
替米考星 0.150g
氟苯尼考 0.003g
二甲基亚砜 0.012g
RH-40 27.000g
IPM 3.000g
蒸馏水 69.835g
实施例3 配制替米考星药物浓度为0.95%的替米考星纳米乳
替米考星 0.950g
1,2一丙二醇 10.000g
氟苯尼考 0.005g
二甲基亚砜 0.020g
RH-40 22.500g
IPM 2.500g
蒸馏水 64.025g
实施例4 配制替米考星药物浓度为1.25%的替米考星纳米乳
替米考星 1.250g
1,2一丙二醇 7.500g
氟苯尼考 0.005g
二甲基甲酰胺 0.020g
RH-40 24.000g
IPM 3.800g
蒸馏水 63.425g
实施例5 配制替米考星药物浓度为2.4%的替米考星纳米乳
替米考星 2.40g
氟苯尼考 0.15g
二甲基亚砜 0.72g
无水乙醇 12.00g
吐温-80 36.00g
IPM 5.28g
蒸馏水 43.45g
实施例6 配制替米考星药物浓度为3.6%的替米考星纳米乳
替米考星 3.60g
氟苯尼考 0.16g
二甲基亚砜 0.66g
无水乙醇 16.50g
吐温-80 24.75g
IPM 4.62g
蒸馏水 49.71g
实施例7 配制替米考星药物浓度为6.25%的替米考星纳米乳
替米考星 6.25g
氟苯尼考 0.48g
二甲基亚砜 1.44g
无水乙醇 19.20g
吐温-80 28.80g
乙酸乙酯 5.28g
蒸馏水 38.55g
实施例8 配制替米考星药物浓度为8.8%的复方替米考星纳米乳
替米考星 8.80g
氟苯尼考 0.80g
二甲基甲酰胺 2.00g
无水乙醇 12.00g
丙二醇 8.00g
磷酸 1.40g
吐温-80 28.00g
IPM 3.60g
蒸馏水 35.40g
实施例9 配制替米考星药物浓度为9.5%的复方替米考星纳米乳
替米考星 9.50g
氟苯尼考 0.76g
二甲基亚砜 1.90g
无水乙醇 15.20g
丙二醇 7.60g
磷酸 1.44g
吐温-80 22.80g
IPM 3.42g
蒸馏水 37.38g
实施例10 配制替米考星药物浓度为10.2%的复方替米考星纳米乳
替米考星 10.20g
氟苯尼考 0.82g
二甲基亚砜 2.04g
无水乙醇 16.32g
丙二醇 8.16g
柠檬酸 1.43g
吐温-80 24.48g
IPM 4.08g
蒸馏水 32.47g
实施例11 配制替米考星药物浓度为15.2%的复方替米考星纳米乳
替米考星 15.2g
氟苯尼考 2.12g
二甲基亚砜 2.12g
无水乙醇 15.9g
丙二醇 10.6g
柠檬酸 2.07g
吐温-80 31.8g
IPM 5.30g
蒸馏水 14.89g
试验例1 复方替米考星纳米乳的稳定性考察
1)高速离心试验对纳米乳稳定性的影响
取制备的复方替米考星纳米乳抗菌药物液适量于离心管中,密封管口,置高速离心机中,以12000r/min的转速进行离心,经20min离心纳米乳液仍保持澄清透明,未见替米考星析出及油水分层现象。
2)光稳定性试验
将本发明的纳米乳适量装入玻璃瓶内,密封后(4500±500)lx光照条件下室温放置,分别于0d、5d、10d取样观察。结果表明,乳液保持澄清透明外观,未见分层和破乳等现象。
3)留样观察实验
取部分复方替米考星纳米乳,分装于几个玻璃瓶中,密封之后分别置于冰箱-4℃、室温、60℃条件下留样考察60d,每隔5d取样观察。结果表明,该纳米乳在三种温度条件下均保持澄清透明的外观,未破乳、分层和结晶析出。透射电子显微镜下观察,替米考星纳米乳的液滴呈球形,其粒径人小为1-100nm,且分布均匀,分散性良好。
试验例2:本发明对人工感染禽巴氏杆菌的疗效对比试验
1.实验动物:红羽杂仔鸡180只,由陕西杨凌某养殖场购入,未曾接种禽巴氏杆菌苗,自由采食及饮水,饲养至35日龄进行试验。
2.实验方法:
(1)实验动物分组:挑选生长良好的180只鸡,称重,随机分成6个组,每组30只。
(2)菌液培养:实验用多杀性巴氏杆菌由西北农林科技大学兽医微生物菌种室鉴定提供。将菌种接种于血清肉汤中,37℃培养20~24h涂片镜检纯粹后,将菌液用灭菌生理盐水进行稀释,根据预实验结果决定攻菌量。
(3)药物的配制:A:复方替米考星纳米乳的配制:分别用蒸馏水将11%的复方替米考星纳米乳稀释成高、中、低三个浓度,浓度分别为100、75、50mg/L(以替米考星计)。B:市售对照组:配制替米考星可溶性粉和氟苯尼考可溶性粉的混合液,用蒸馏水将替米考星可溶性粉稀释成浓度为75mg/L、氟苯尼考可溶性粉浓度为7.5mg/L的溶液。
(4)人工感染方法及给药方式:1~5组鸡0.2ml的菌液经胸肌注射接种,第6组胸肌注射生理盐水0.2ml,接种2h后,1~4组鸡开始饮用加药水,连续给药5天。所有实验鸡继续观察至接种后第15天。具体见表1。
表1 本发明对人工感染禽巴氏杆菌的疗效对比试验分组
(5)观察内容:分别观察接种前后每只鸡的临床表现,如精神状态、食欲、呼吸变化等。记录个足迹的发病数及死亡数,剖检死亡鸡,观察肝、脾、肺、心脏等的变化。取所有死亡鸡肝、脾涂血琼脂平皿培养,检查是否有巴氏杆菌以确定死因。实验前、后对每组存活鸡进行称重,统计增重率;同时宰杀部分鸡,观察各脏器有无病理变化,并取肝、脾进行细菌培养。
(6)疗效判定标准:A死亡率:试验期间,出现鸡巴氏杆菌病的典型症状并死亡,尸体剖检,肝、脾、心脏、肠黏膜、肌胃出现典型病变特征,细菌检查阳性,即判定为感染死亡。根据死亡鸡数计算死亡率。B有效率:实验鸡经饮水给药治疗后,治愈的和没有死亡但有临床表现的鸡均判定为有效。试验结束后根据每组存活鸡数占实验鸡数的比例计算有效率。C增重率:计算试验开始和结束时每组鸡的平均体重,以健康对照组的增重率为100%,计算其他各组鸡的相对增重率。
3.实验结果人工感染后20~24h左右,各组病鸡特别是4、5组鸡,开始出现精神极度沉郁,羽毛松乱,缩颈闭眼,不愿走动,离群呆立或卧下,有些病鸡出现腹泻,并陆续开始出现死亡。至24h后,对照组鸡大部分基本上不摄食,很少饮水,昏睡,拉黄色或灰白色稀粪,到72h左右,大部分死亡。所有死亡鸡取肝、脾涂布血平皿均分离到大量巴氏杆菌。
为本发明治疗人工感染禽巴氏杆菌疾病时,高、中、低剂量组的有效率分别为96.67%、93.33%和66.67%,相对增重率分别为85.5%、85%、75%;市售对照组有效率为73.33%、相对增重率为78.2%。如表2所示。结果显示,高、中剂量的复方替米考星纳米乳对人工感染禽巴氏杆菌疾病的治疗效果均显著优于低剂量复方替米考星纳米乳和市售对照组(P<0.05)。
复方替米考星纳米乳治疗鸡巴氏杆菌疾病的临床推荐剂量:浓度为75mg/L(以TMS计),每日2次,供鸡自由饮水,对重症病例,可以适当提高用药量。
表2 药物对鸡慢性呼吸道疾病的治疗效果
通过单药纸片搭桥试脸、复合药物纸片试脸、单药最小抑菌浓度(MIC)测定、联合药敏、Kirby-Baueer试验,研究复方替米考星纳米乳时对几种常见病原菌的体外联合杭菌效应.结果表明:替米考星和氟苯尼考联用时表现为协同抗菌作用。
Claims (8)
1.一种复方替米考星纳米乳抗菌药物,其特征在于,该纳米乳抗菌药物的粒径在1~100nm之间,其组成成份及其质量百分比为:
替米考星 0.01%~15.2%
氟苯尼考 0.001%~2.12%
表面活性剂 13.38%~36%
助表面活性剂 0~26.5%
油 2.43%~5.32%
氟苯尼考助溶剂 0.004%~2.12%
替米考星助溶剂 0~2.07%
蒸馏水 14.89%~84.17%
上述成份的质量百分比之和为100%。
2.根据权利要求1所述的复方替米考星纳米乳抗菌药物,其特征在于,由下述重量百分比的原料制成:
替米考星 1.25%~11.07%
氟苯尼考 0.005%~1.11%
表面活性剂 24.75%~31.8%
助表面活性剂 7.5%~22.15%
油 2.5%~5.32%
氟苯尼考助溶剂 0.02%~1.9%
替米考星助溶剂 1.4%~2.07%
蒸馏水 32.47%~49.71%
上述成份的质量百分比之和为100%。
3.根据权利要求书1所述的复方替米考星纳米乳抗菌药物,其特征在于,由下述重量百分比的原料制成:
替米考星 11.07%
氟苯尼考 1.11%
吐温80 26.58%
无水乙醇 13.29%
丙二醇 8.86%
IPM 5.32%
氟苯尼考助溶剂 1.11%
替米考星助溶剂 1.64%
蒸馏水 31.02%。
4.根据权利要求1~3所述的复方替米考星纳米乳抗菌药物,其特征在于:所述的表面活性剂为非离子型表面活性剂氢化蓖麻油聚氧乙烯醚40或吐温-80。
5.根据权利要求1~3所述的复方替米考星纳米乳抗菌药物,其特征在于:所述的助表面活性剂为无水乙醇和/或1,2-丙二醇。
6.根据权利要求1~3所述的复方替米考星纳米乳抗菌药物,其特征在于:所述的油为肉豆蔻酸异丙酯或乙酸乙酯中。
7.根据权利要求1~3所述的复方替米考星纳米乳抗菌药物,其特征在于:所述的氟苯尼考助溶剂为二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。
8.根据权利要求1~3所述的复方替米考星纳米乳抗菌药物,其特征在于:所述的替米考星助溶剂为柠檬酸或磷酸。
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