CN1234355C - 具有抗感染和抗炎作用的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明为具有抗感染和抗炎作用的药物组合物，由黄芩素/穿心莲内酯以重量比1/0.2～1/2作为有效药用成分与药物中可以接受的辅助添加成分组成。其有效成分清楚、含量高，质量可控，服用量小，疗效确切，副作用小，且具有更好的抗感染和抗炎效果。以该组合物作为有效药用成分，可以制备成具有相应抗感染和抗炎功效的口服型、喷雾型和滴鼻型药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有抗感染和抗炎作用的药物组合物。
背景技术
在天然药物中，黄芩是具有清热、泻火、解毒功效的一味传统中药。已有研究表明，天然药物黄芩中清热、泻火、解毒的主要有效成分为黄芩苷、汉黄芩苷、黄芩素(苷元)、汉黄芩素等黄酮类化合物，且黄芩苷元的作用比其苷强，且黄芩素是以上4种黄酮中抗氧化作用最强的，研究结果显示可能与其结构中A环上3个邻位羟基有密切关系。黄芩素的结构如下式(I)所示。黄芩素的主要药效作用有抗菌抗病毒、抑制炎症反应、清除自由基及抗氧化、抗凝血和抗血栓形成、抗致癌、保肝、利胆和利尿等作用。
穿心莲也是一味常用的中药材，能具有清热解毒，凉血，消肿的功效，常用于感冒发热，咽喉肿痛，口舌生疮等病症。其中具有清热解毒，凉血，消肿功效的主要有效成分为穿心莲内酯，结构如下式(II)所示。其在临床上已被广泛使用，如穿心莲内酯分散片、穿心莲内酯胶囊等。
由于对如青霉素、阿莫西林、西力欣等许多传统抗生素抗药性的蔓延已引起了医药界的高度关注和重视，多重耐药性菌株大量出现及新病毒的出现，使难治性感染越来越常见。与此同时，而传统中草药等天然药物的配伍或有效成分的组合物由于往往可具有互补和协同增效的作用，亦不易产生耐药性，因而对天然药物的发掘和研究日益受到重视。其中包括对黄芩和穿心莲在抗菌和抗病毒方面的功效和作用的研究。目前，传统的中药复方药物由天然药用原料的粗提物加工制成，如“复方黄芩片”、“莲芝消炎胶囊”等，增大了药物制剂的体积和服用量，有效成分复杂，质量难以控制，在一定意义上讲由于有效成分不能充分释放，吸收不完全而造成对药用原料的浪费，且影响药物疗效的发挥。为此，公开号为CN 1266699A的中国专利文献曾报道了以黄芩苷和穿心莲内酯为有效药用成分组合成具有抗感染和解热镇痛作用的药物。
发明内容
针对上述情况，本发明的目的是提供一种组成更为简单、由天然药用原料的有效成分或其药用原料的有效成分提取物组合而成的具有抗感染和抗炎作用的药物，使其有效成分清楚、含量高，质量可控，服用量小，疗效确切，具有更好的抗感染和抗炎效果，且副作用小。在此基础上，本发明进一步还将提供以其作为有效药用成分而具有抗感染和抗炎功效作用的口服型、喷雾型和滴鼻型等可供使用的制剂形式的药物。
本发明具有抗感染和抗炎作用的药物组合物，是由黄芩素与穿心莲内酯以重量比为1/0.2～1/2组成有效药用成分，与药物中可以接受的辅助添加成分共同组成。试验结果显示，在所说该药效药用成分中，尤以使黄芩素与穿心莲内酯的重量比为1/0.5～1/1的范围为更好。
上述如式(I)所示结构的有效药用成分黄芩素为黄色针状结晶，熔点为268～272℃(甲醇)。该成分可以通过全化学合成方式得到，或是由其它相关化合物经化学改造和/或修饰后得到，例如可通过由黄芩苷按常规方法进行水解后得到相应的黄芩素。此外，还可以采用目前更为简单常用的方式，由天然药用原料——可包括一般通常直接采用的药用原料黄芩，以及同样也含有黄芩素成分的其它天然药用原料，如并头草的叶和根、紫葳科植物木蝴蝶的种子和茎皮、车前科植物大车前的叶等多种天然药用原料，经提取和分离后得到。如胡世林等人在“黄芩研究的某些新进展”(《中国药学杂志》2001，36(11))曾报道，采用超临界提取方法由黄芩得到的黄芩素收率可达到8.6mg/g，比常规方法的5.7mg/g高51％。在采用由天然药用原料提取物方式得到的黄芩素成分时，除可采用经进一步纯化后的所需单一形式纯净化合物外，也可以采用同时还含有主要存在于其提取物中的如汉黄芩素、千层纸素A、可加黄芩素、7-甲氧基黄芩素及其它的黄酮苷元化合物等成分，以及允许存在的其它杂质成分的提取混合物。试验结果显示，在本发明的上述药物组合物中，采用以含有黄芩素的重量≥70％的黄芩总苷元进行替换，一般不会对其抗感染和抗炎作用有明显的影响或改变。
如上述式(II)结构的有效药用成分穿心莲内酯为无色方形、棱形或片状结晶(乙醇或甲醇)，熔点为230～231℃。与黄芩素类似，作为有效药用成分的该穿心莲内酯同样既可以通过全化学合成的方式，或是由其它相关化合物经化学改造和/或修饰的途径得到，也可以采用由天然药用原料的穿心莲经乙醇提取和分离后得到。同时，还可以用含有相当比例量的穿心莲内酯的由穿心莲原料得到的乙醇提取物进行替换。当直接使用其乙醇提取物替换时，该提取物通常是包含该内酯在内的穿心莲总内酯，只要在其中所含作为杂质的其它成分不会对本发明上述药物中有效成分的作用产生不利影响的前提下，根据不同制剂的要求和允许范围，并非必需要求使用单一纯净形式的化合物而允许这些杂质成分以适当的形式和/或比例同时存在。
因此，对于在本申请上述药物组合物中所说的两个有效药用成分，除可以分别采用其单一纯净化合物的组成形式外，根据其来源、方式和/或不同制剂及其过程中的不同需要，可以允许同时还含有其它无法避免的杂质、辅助性添加成分、或者不会对所说有效成分的药效作用造成不利影响和/或干扰的成分。
以上述组成形式的有效药用成分，与药物中可以接受的相应药用辅料或载体等辅助添加成分组合，并按相应的制药方法加工，即可成为相应的口服型药物制剂。如，片剂、缓控释剂、滴丸、颗粒剂、胶囊剂、微丸等。例如，与在口服制剂中可以被接受的崩解剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、填充剂等常用的辅助添加成份混合后，按相应的常规工艺方法处理，即可制成为片剂、丸剂、胶囊剂或适当形式的缓释剂、控释剂等固体制剂形式的口服药物；与常用的增溶剂、乳化剂、润湿剂、起泡或消泡剂等表面活性剂、稀释剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂、增稠剂等混合，按相应的常规工艺方法处理，即可制成为相应的喷雾剂或滴鼻剂药物。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应就此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，凡根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种修改、替换或变更，均包括在本发明的范围内。
具体实施方式
实施例1：
分别取黄芩素1000g、穿心莲内酯1000g，加辅料淀粉1000g，混合均匀，制粒，压制10000片，即得本发明所述的片剂。
实施例2：
分别取黄芩素500g、穿心莲内酯250g，加乙醇加热溶解，再加入到PEG-6000熔融液中，充分搅拌挥尽乙醇，在滴丸机中制成10000粒滴丸，即得本发明所述的丸剂型药物。
实施例3：
取黄芩总苷元(黄芩素重量含量≥70％)2000g和穿心莲内酯500g，干压制粒，装制胶囊10000粒，即得本发明所述的胶囊剂。
实施例4：
取黄芩素50g和穿心莲内酯100g经常规微粉化处理后备用。将豆磷脂20g与预热的(80℃)水、吐温-80及甘油50ml混合，于高速组织捣碎机内，搅拌；加入豆油50g和上述黄芩素、穿心莲内酯微粉，再进行高速搅拌；加同样预热的水至500ml后，转入高压乳匀机，匀化。分装，置塑料软瓶中，每支10ml，即为本发明所述的滴鼻剂。或置耐压容器中，加阀门、封帽，压入抛射剂，摇匀，即为本发明所述的喷雾剂。
以上述实施例2黄芩素/穿心莲内酯为2/1形式的药物作为试验样品药物，进行了急性毒性试验：
取小鼠20只，一次灌胃最大给药量19.04g/kg(相当于临床每日拟推荐剂量的865倍)。给药后可见一过性呼吸浅快、倦伏少动等抑制状态，推测与灌胃容积过大所致。以后连续观察7天，动物的外观、行为活动、精神状态、大小便及其颜色、被毛、肤色、呼吸、鼻、跟、口腔分泌物等均未见异常，试验结束时肉眼解剖未见明显病理改变。从上述药物的急性毒性所试剂量以及给药后毒性表现判断，本品属无明显毒性药物。
以本发明上述由黄芩素/穿心莲内酯按不同比例组成有效药用成分的药物组合物作为试验药物(组合物(I))，进行了有关抗菌、抗病毒、抗炎作用的部分药效学试验，并与前述文献所述的以黄芩苷和穿心莲内酯作为药效药用成分的对照药物(组合物(II))的抗菌、抗病毒、抗炎作用对比试验。
一、抗菌、抗病毒作用
实验药物中选择的本发明试验药物组合物(I)中的黄芩素/穿心莲内酯的比例(重量)分别为：10/0、10/2、10/5、10/10、10/20、0/10，其中的10/0和0/10两组，分别相当于仅以单一黄芩素和穿心莲内酯作为有效药用成分的药物；对比文献对照药物组合物(II)中的黄芩苷/穿心莲内酯比例为10/2和10/5。
1、抗菌作用
采用(肉汤)二倍稀释法将受试药物进行一系列二倍稀释后再定量接种检测菌，测定各待测样品的最低抑菌浓度(MIC)，采用活菌计数法测定最低杀菌浓度(MBC)。35℃孵育18-24h后观察，抑制检测菌肉眼可见生长的最低药物浓度为测定药物对检测菌的最低抑制浓度(MIC)，再将未见细菌生长管培养液0.1ml转种于无药琼脂平皿表面，35℃继续培养18h，仍无细菌生长或菌落数＜5个CFU/ml的药物最低浓度为最低杀菌浓度(MBC)。本发明药物黄芩素/穿心莲内酯组合物(10/2、10/5、10/10、10/20)与其中的两个单一药用成分组(10/0、0/10)、以及对照药物黄芩苷/穿心莲内酯组合物(10/2、10/5)的MIC和MBC对比试验结果如表1所示。
表1的试验结果清楚表明，以不同比例形式的两种药效成分组成的本发明药物实验样品(黄芩素/穿心莲内酯10/2、10/5、10/10、10/20)，对试验菌株呈现有抗菌和杀菌作用，均强于单一有效成分的黄芩素(10/0)和穿心莲内酯(0/10)组。并且上述本发明药物的抗菌和杀菌作用亦明显强于对照药物组合物(II)的黄芩苷/穿心莲内酯(10/2、10/5)组。表1的结果还显示出，本发明药物组合物(I)中黄芩素/穿心莲内酯(10/2、10/5、10/10、10/20)不同比例形式实验样品的体外抗菌活性基本相似，但其中以黄芩素/穿心莲内酯10/5稍优。
2、抗病毒作用
采用组织细胞半数感染量(TCID50)的方法，根据药物对细胞病变的抑制效果，以确定试验药物对Adv3和RSV的抗病毒效果。
(1)药液配制：用RPMI-1640对试验药物进行对倍稀释，其药液浓度分别为2.5mg/ml，1.25mg/ml，0.625mg/ml，0.3125mg/ml。病毒唑的浓度分别为0.062，0.031，0.015和0.008mg/ml。
(2)对Vero细胞和Hep-2细胞的最大无毒浓度测定：在96孔细胞培养板的Vero单层细胞和Hep-2单层细胞中分别加入不同浓度的试验药物，置37℃和5％CO2培养箱中96小时，观察细胞病变，测定其对Vero细胞和Hep-2单层细胞的最大无毒浓度。
(3)对Adv3病毒致Vero细胞病变的抑制试验：在96孔细胞培养板的Vero单层细胞内，每孔感染Adv3 10TCID50(7LgTCID50)病毒液，2小时后倾去病毒液，每孔内再加入不同浓度的试验药物或病毒唑，培养96小时后观察细胞病变。
(4)对RSV病毒致Hep-2细胞病变的抑制试验：在96孔细胞培养板的Hep-2单层细胞内，每孔感染RSV 10TCID50(6LgTCID50)病毒液，2小时后倾去病毒液，每孔内再加入不同浓度的试验药物或病毒唑，培养96小时后观察细胞病变。
(5)实验结果
①各试验药物对Vero细胞的最大无毒浓度，经CPE法测定，均小于5.0mg/ml，在正式药物试验中，则采用＜5.0mg/ml的药物进行体外抗病毒试验。
表1 不同配比组合物最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)(单位：mg/ml)
| 实验菌株 | 本发明药物组合物(I)(黄芩素/穿心莲内酯) | 对照药物组合物(II)(黄芩苷/穿心连内酯) | ||||||||||||||
| 10/0 | 10/2 | 10/5 | 10/10 | 10/20 | 0/10 | 10/2 | 10/5 | |||||||||
| MIC | MBC | MIC | MBC | MIC | MBC | MIC | MBC | MIC | MBC | MIC | MBC | MIC | MBC | MIC | MBC | |
| 金黄色葡萄球菌 | 0.39 | 0.78 | 0.39 | 0.78 | 0.20 | 0.39 | 0.20 | 0.78 | 0.39 | 1.56 | 0.78 | 3.12 | 1.56 | 3.12 | 0.78 | 3.12 |
| 产气杆菌 | 0.78 | 3.12 | 0.78 | 1.56 | 0.78 | 1.56 | 0.78 | 1.56 | 0.78 | 1.56 | 1.56 | 3.12 | 3.12 | 6.25 | 3.12 | 6.25 |
| 绿脓杆菌 | 3.12 | 6.25 | 1.56 | 3.12 | 1.56 | 3.12 | 1.56 | 3.12 | 1.56 | 6.25 | 3.12 | 12.5 | 6.25 | 12.5 | 3.12 | 12.5 |
| 肺炎链球菌 | 0.78 | 3.12 | 0；39 | 0.78 | 0.39 | 0.78 | 0.39 | 1.56 | 0.78 | 3.12 | 1.56 | 6.25 | 3.12 | 6.25 | 1.56 | 3.12 |
| 流感杆菌 | 0.78 | 1.56 | 0.39 | 1.56 | 0.20 | 0.39 | 0.39 | 1.56 | 0.39 | 3.12 | 1.56 | 3.12 | 3.12 | 6.25 | 3.12 | 6.25 |
| 大肠埃希菌 | 1.56 | 3.12 | 1.56 | 3.12 | 0.39 | 1.56 | 0.78 | 1.56 | 0.78 | 3.12 | 3.12 | 6.25 | 6.25 | 25 | 6.25 | 25 |
| 肺炎克雷伯菌 | 0.78 | 3.12 | 0.39 | 0.78 | 0.20 | 0.78 | 0.39 | 0.78 | 0.39 | 1.56 | 1.56 | 6.25 | 3.12 | 6.25 | 1.56 | 3.12 |
| 铜绿假单孢菌 | 0.78 | 1.56 | 0.39 | 0.78 | 0.20 | 0.39 | 0.20 | 0.78 | 0.78 | 1.56 | 1.56 | 3.12 | 3.12 | 6.25 | 3.12 | 6.25 |
| 溶血链球菌 | 1.56 | 3.12 | 0.78 | 1.56 | 0.39 | 1.56 | 0.78 | 1.56 | 1.56 | 3.12 | 3.12 | 6.25 | 6.25 | 12.5 | 3.12 | 6.25 |
| 克氏肺炎杆菌 | 3.12 | 6.25 | 1.56 | 3.12 | 0.78 | 1.56 | 0.78 | 3.12 | 1.56 | 6.25 | 6.25 | 12.5 | 12.5 | 25 | 6.25 | 12.5 |
| 阴沟杆菌 | 3.12 | 6.25 | 1.56 | 3.12 | 0.78 | 3.12 | 0.78 | 3.12 | 1.56 | 6.25 | 3.12 | 12.5 | 6.25 | 25 | 3.12 | 12.5 |
②各试验药物对Adv3病毒致Vero细胞病变的抑制作用，对RSV病毒致Hep-2细胞病变的抑制作用。试验结果如表2所示。
表2 不同组成的试验药物体外抗病毒作用
| 药物 | 病毒株 | 药物浓度(mg/ml) | 病毒对照 | 细胞对照 | ||||
| 2.5 | 1.25 | 0.625 | 0.3125 | |||||
| 组合物(I) | 10/0 | Adv3RSV | -- | -- | 1+1+ | 2+2+ | 4+4+ | -- |
| 10/2 | Adv3RSV | -- | -- | -- | 1+1+ | 4+4+ | -- | |
| 10/5 | Adv3RSV | -- | -- | -- | 1+1+ | 4+4+ | -- | |
| 10/10 | Adv3RSV | -- | -- | -- | 1+1+ | 4+4+ | -- | |
| 10/20 | Adv3RSV | -- | -- | -- | 2+2+ | 4+4+ | -- | |
| 0/10 | Adv3RSV | -- | -- | 2+2+ | 3+3+ | 4+4+ | -- | |
| 组合物(II) | 10/2 | Adv3RSV | -- | -- | 2+2+ | 3+3+ | 4+4+ | -- |
| 10/5 | Adv3RSV | -- | -- | 2+2+ | 3+3+ | 4+4+ | -- | |
| 对照药物(病毒唑) | 0.062 | 0.0031 | 0.015 | 0.008 | ||||
| Adv3RSV | -- | -- | -2+ | 2+3+ | 4+4+ | -- | ||
注：“-”表示细胞无病变；
“1+”约25％细胞发生病变，“2+”约50％细胞发生病变，“3+”约75％细胞发生病变，
“4+”约100％细胞发生病变。
由表2结果可以看出：本发明药物组合物(I)各组成比例的黄芩素/穿心莲内酯组合物(10/2、10/5、10/10、10/20)在0.625mg/ml浓度时，对Adv3和RSV都具有显著的抑制作用，且强于单一形式的黄芩素(10/0)、穿心莲内酯(0/10)和对照组合物(II)的黄芩苷/穿心莲内酯组合物(10/2、10/5)。黄芩素和穿心莲内酯的有效抑制浓度为1.25mg/ml。
3、抗炎作用
在上述试验结果的基础上，以黄芩素/穿心莲内酯(2/1)形式的本发明药物组合物(I)为试验药物进一步进行了下述抗炎作用的实验研究。
(1)对小鼠棉球肉芽肿的影响 雄性小鼠100只随机分为10组，在戊巴比妥钠(40mg/kg)麻醉下，于各鼠右侧腋窝下消毒，切口0.3cm，皮下植入10mg灭菌棉球，缝合消毒。此后每日各组ig给药，每天一次，连续14d。末次给药后24h摘取带肉芽组织的棉球在60℃18h干燥后称重，用带肉芽的棉球重量减去棉球重量(10mg)，即为肉芽组织重量，结果如表3所示。由表3可见本发明药物试验样品黄芩素/穿心莲内酯组合物(10/5)，大、小剂量组对棉球肉芽组织重量均有明显的抑制作用，且强于单独使用形式的黄芩素(10/0)、穿心莲内酯(0/10)和黄芩苷/穿心莲内酯组合物(10/5)的相应剂量组。
(2)对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响 小鼠100只随机分为10组，ig给药1h后，尾静脉注射1％伊文思蓝0.1ml/只，并同时腹腔注射0.6％醋酸0.2ml/只，20min后，拉颈椎处死动物，剪开腹腔，用5ml蒸馏水冲洗腹腔数次，吸取腹腔洗出液离心5min，590nm测定吸收值(OD)，结果如表3所示。由表3可见本发明药物试验样品黄芩素/穿心莲内酯组合物(10/5)，大、小剂量组均能明显抑制小鼠腹腔毛细血管通透性，且强于单独使用形式的黄芩素(10/0)、穿心莲内酯(0/10)和黄芩苷/穿心莲内酯组合物(10/5)的相应剂量组。
表3 试验药物对小鼠棉球肉芽肿和腹腔毛细血管通透性的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 棉球肉芽肿干重(mg/10mg) | 抑制率(％) | 光密度值 |
| 对照组 | - | 11.93±2.14 | 0.567±0.126 | |
| 地塞米松 | 0.0045 | 8.81±1.12** | 26.2 | 0.373±0.124** |
| 黄芩素/穿心莲内酯 | 10.5 | 8.97±2.05**9.44±2.17* | 24.820.9 | 0.397±0.138*0.431±0.125* |
| 黄芩苷/穿心莲内酯 | 10.5 | 9.28±2.24*9.86±2.26 | 22.217.4 | 0.415±0.102*0.485±0.131 |
| 黄芩素 | 10.5 | 9.22±2.43*9.95±2.51 | 22.716.6 | 0.425±0.127*0.491±0.143 |
| 穿心莲内酯 | 10.5 | 9.30±2.06*9.84±2.37 | 22.017.5 | 0.406±0.122*0.482±0.136 |
与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01
上述的试验结果清楚表明，采用本发明提出的以黄芩素和穿心莲内酯作为有效药用成分的药物组合物，在综合的抗菌、抗病毒和抗炎作用方面可具有明显的协同作用，其结果不仅优于其中各有效药用成分的单独使用，也明显强于目前已有报道的采用由黄芩苷和穿心莲内酯为有效药用成分的组合物，是在其基础上得到的具有更加显著优越性的进一步优化的药物组合物，具有令人满意的开发前景和价值。
Claims (5)
1.具有抗感染和抗炎作用的药物组合物，其特征在于由黄芩素/穿心莲内酯以重量比1/0.2～1/2作为有效药用成分与药物中可以接受的辅助添加成分组成。
2.如权利要求1所述的具有抗感染和抗炎作用的药物组合物，其特征在于所说有效药用成分中的黄芩素与穿心莲内酯的重量比为1/0.5～1/1。
3.如权利要求1所述的具有抗感染和抗炎作用的药物组合物，其特征在于所说有效药用成分为黄芩素的重量含量≥70％的黄芩总苷元。
4.如权利要求1至3之一所述的具有抗感染和抗炎作用的药物组合物，其特征在于由所说的有效药用成分与药物中可以接受的辅助添加成分组成口服型药物制剂。
5.如权利要求1至3之一所述的具有抗感染和抗炎作用的药物组合物，其特征在于由所说的有效药用成分与药物中可以接受的辅助添加成分组成喷雾剂及滴鼻剂。
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