CN106377566B - 蓖麻油环糊精液体分散剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种蓖麻油环糊精液体分散剂及其制备方法。具体地,本发明的蓖麻油环糊精液体分散剂含有蓖麻油、环糊精、和水,并且所述的分散剂中存在所述的蓖麻油与环糊精形成的“蓖麻油‑环糊精”包合物。本发明的蓖麻油环糊精液体分散剂可以显著改善了蓖麻油的不良口感问题,不使用表面活性剂,辅料安全,方法简单,适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及生物材料领域,更具体地涉及一种蓖麻油环糊精液体分散剂及其制备方法。
背景技术
蓖麻油(Castor oil)为大戟科植物蓖麻(Ricinus communis L.)的成熟种子经榨取并精制得到的脂肪油。蓖麻油的主要成分为天然不饱和脂肪酸的甘油三酸酯(triglyceride)。脂肪酸中的主要成分为蓖麻油酸(CH3(CH2)5CH(OH)=CH(CH2)7COOH,约占90%),其次为油酸、亚油酸、棕榈酸等。蓖麻油作为泻下药收载于《中华人民共和国药典》,有润肠通便之功效。蓖麻种子中的油本身并无致泻作用,在小肠内受脂肪分解酶的作用,皂化成蓖麻油酸钠与甘油,蓖麻油酸钠对小肠有刺激性,引起肠蠕动增强,小肠内容物急速向结肠推进。口服蓖麻油吸收后,与其他脂肪酸一样在体内代谢分解,未水解部分很快排泄到大肠,因此,蓖麻油是一种安全的泻剂。蓖麻油一次服用剂量为10-20mL,液体制剂是其最佳给药剂型。然而,蓖麻油不溶于水,且有强烈的刺激性气味,口感较差,直接口服不易为患者接受。服用时会引起部分患者恶心、呕吐,影响用药。且直接服用蓖麻油常常导致腹泻,药物随腹泻流失降低了功效。这就极大地限制了蓖麻油在临床上的应用。
现有技术中,莫英杰等采用干胶法制备蓖麻油乳,取蓖麻油加入阿拉伯胶粉研磨,再加入吐温-80研匀,加入蒸馏水适量研磨制成初乳,再缓慢加入西黄蓍胶,加入蒸馏水至足量,搅匀即得(干胶法制备蓖麻油乳,中国医院药学杂志,1987,7(8):371-372)。此法制备的蓖麻油乳虽掩盖了蓖麻油的不良气味,但表面活性剂稳定的乳剂性质远没有固体微粒稳定的Pickering乳性质优良。苏李等采用明胶为囊材,D-葡萄糖酸-δ内酯为固化剂单凝聚法制备的蓖麻油微胶囊存在操作复杂、包埋率低、粒径较大、形成微胶囊易破易漏油的问题(蓖麻油微囊的研制,中草药,1998,29(12):810-811)。丁祥等采用界面聚合法制备蓖麻油微胶囊水乳液,以甲苯-2,4二异氰酸酯和乙二醇为原料,经界面聚合反应形成聚氨酯囊壳,相对提高了蓖麻油的包埋率和微胶囊的稳定性(蓖麻油微胶囊化及对鼠抗生育研究,四川动物,2007,26(4):792-795)。常明等采用明胶和阿拉伯胶为囊材,甲醛为固化剂,复凝聚法制备出固态蓖麻油微胶囊(蓖麻油缓释微囊的研制,安徽农业科学,2011,39(10):6085-6087)。相较于单凝聚法制备的蓖麻油微胶囊,界面聚合法和复凝聚法制备的微胶囊相对提高了蓖麻油的包埋率和微胶囊的稳定性。上述对蓖麻油剂型的改进存在辅料和制备工艺复杂,由于辅料和制备过程中也会带来毒性问题,难以进行工业化推广,实际应用价值低。蓖麻油作为泻下药现有制剂仍为直接口服。
因此,将蓖麻油研制成合适的给药制剂,以改善其强烈气味和口感,提高其贮存稳定性,且适合于工业化大生产的制剂,是蓖麻油适合于临床广泛应用首先需要解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种蓖麻油环糊精复合乳剂及其制备方法。
在本发明的第一方面,提供了一种蓖麻油环糊精液体分散剂,所述的蓖麻油环糊精液体分散剂含有:蓖麻油、环糊精、和水,并且所述的分散剂中存在所述的蓖麻油与环糊精形成的“蓖麻油-环糊精”包合物。
在另一优选例中,所述的分散剂为水相制剂。
在另一优选例中,所述的分散剂包括乳液、悬浮液、混悬液、或其组合。
在另一优选例中,所述的包合物指蓖麻油进入环糊精的内腔或内部所形成的“蓖麻油-环糊精”复合物。
在另一优选例中,所述的包合物包括蓖麻油全部或部分进入环糊精内腔或内部所形成的复合物(即全包合物或半包合物)。
在另一优选例中,所述的分散剂中,所述的“蓖麻油-环糊精”包合物以选自下组的形式存在:
(a)“蓖麻油-环糊精”包合物;
(b)蓖麻油复合液滴,所述复合液滴包括位于核心的蓖麻油液滴,以及包裹在所述蓖麻油液滴表面的“蓖麻油-环糊精”包合物;
(c)上述(a)和(b)的任意组合。
在另一优选例中,所述的“蓖麻油-环糊精”包合物由n个蓖麻油分子和m个环糊精分子形成,其中n为1-10的正整数,且m为1-10的正整数。
在另一优选例中,x个“蓖麻油-环糊精”包合物可以形成的包合物聚集体,其中x为2-10的正整数。
在另一优选例中,所述的“蓖麻油-环糊精”包合物可以以游离形式存在。
在另一优选例中,所述的环糊精包括:α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、和/或HP-β环糊精,较佳地为α-环糊精、β-环糊精。
在另一优选例中,所述的环糊精不包括SBE-β环糊精。
在另一优选例中,所述的环糊精不包括SBE-β环糊精指分散剂中,按环糊精的总重量计,SBE-β环糊精的含量≤2%,较佳地≤1%,更佳地≤0.5%,最佳地≤0.05%或为0%。
在另一优选例中,所述的分散剂为含有所述“蓖麻油-环糊精”包合物分散剂,且所述的环糊精为β-环糊精。
在另一优选例中,所述的分散剂中β-环糊精与蓖麻油含量之比(w/w)为1:(1-4),较佳地为1:(2-3)。
在另一优选例中,所述的“蓖麻油-环糊精”包合物的粒径为0.01-100微米,较佳地为0.1-10微米,更佳地为1-5微米。
在另一优选例中,所述的分散剂为含有所述蓖麻油复合液滴的分散剂,且所述的环糊精为α-环糊精、或β-环糊精。
在另一优选例中,所述的分散剂为Pickering乳。
在另一优选例中,所述的环糊精为α-环糊精,且α-环糊精与蓖麻油含量之比(w/w)为1:(0.2-5),较佳地为1:(0.7-3)。
在另一优选例中,所述的环糊精为β-环糊精,且β-环糊精与蓖麻油含量之比(w/w)为1:(1-11),较佳地为1:(2-5),更佳地为1:(2-3)。
在另一优选例中,所述的分散剂中蓖麻油的含量为0.5-10%,较佳地为1.8%-7.2%,更佳地为3.6%-5.4%。
在另一优选例中,所述的分散剂中,所述蓖麻油和环糊精的重量之和(C1+C2)与水的重量(C3)之比为1:99至20:80,较佳地2:98至10:90,更佳地3:97至5:95。
在另一优选例中,所述的分散剂中水的含量为80-99%,较佳地90-98%,更佳地为93-97%。
在另一优选例中,所述的蓖麻油、环糊精和水三者的总重量为所述分散剂总重量的70-100wt%,较佳地80-100wt%,更佳地90-100wt%。
在另一优选例中,所述的分散剂中还含有药学上可接受的载体。
在另一优选例中,所述的药学上可接受的载体选自下组:防腐剂(对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯)、矫味剂(三氯蔗糖)、芳香剂(白柠檬香精)、缓冲剂(柠檬酸和柠檬酸钠)、助悬剂(羧甲基纤维素钠)、或其组合。
在另一优选例中,所述的分散剂中助悬剂的含量为0.01-0.1%,较佳地为0.02-0.07%。
在另一优选例中,所述的分散剂中缓冲剂的含量为0.1-5%,较佳地为0.5-2%。
在另一优选例中,所述的分散剂中不含表面活性剂。
在另一优选例中,所述的分散剂无刺激性气味和口感。
在本发明的第二方面,提供了一种制备本发明第一方面所述的蓖麻油环糊精液体分散剂的方法,包括步骤:
(i)提供一环糊精水溶液,所述的环糊精包括α-环糊精、或β-环糊精;
(ii)向所述的环糊精水溶液中加入蓖麻油,得到第一混合物,
(iii)对所述的第一混合物进行分散处理,从而得到所述的蓖麻油环糊精液体分散剂。
在另一优选例中,所述的环糊精为α-环糊精,且所述第一混合物中α-环糊精与蓖麻油含量之比(w/w)为1:(0.2-5),较佳地为1:(0.7-3)。
在另一优选例中,所述的环糊精为β-环糊精,且所述第一混合物中β-环糊精与蓖麻油含量之比(w/w)为1:(1-11),较佳地为1:(2-5),更佳地为1:(2-3)。
在另一优选例中,所述的分散剂中存在所述的蓖麻油与环糊精形成的“蓖麻油-环糊精”包合物。
在另一优选例中,所述的分散剂中,所述的“蓖麻油-环糊精”包合物以选自下组的形式存在:
(a)“蓖麻油-环糊精”包合物;
(b)蓖麻油复合液滴,所述复合液滴包括位于核心的蓖麻油液滴,以及包裹在 所述蓖麻油液滴表面的“蓖麻油-环糊精”包合物;
(c)上述(a)和(b)的任意组合。
在另一优选例中,在步骤(i)中,将环糊精溶解于50-80℃,较佳地60-70℃的去离子水中,从而得到所述的环糊精水溶液。
在另一优选例中,所述的分散剂中蓖麻油的含量为1-10%,较佳地为2-5%,更佳地为3-4.8%。
在另一优选例中,所述的分散剂中水的含量为80-99%,较佳地为90-98%,更佳地为93-97%。
在另一优选例中,在步骤(iii)中,所述的分散处理包括研磨法分散和剪切分散。
在另一优选例中,所述的研磨法分散利用球磨机进行。
在另一优选例中,所述的研磨法分散的处理时间为0.1-8h,较佳地为0.5-3h。
在另一优选例中,利用研磨法分散制备的分散剂中含有所述的“蓖麻油-环糊精”包合物。
在另一优选例中,所述剪切分散利用高速分散机进行。
在另一优选例中,所述的剪切分散的处理时间为1-60min,较佳地为5-30min。
在另一优选例中,所述的剪切分散的转速为1,000-20,000r/min,较佳地为10,000-15,000r/min。
在另一优选例中,所述剪切分散法制备分散剂时蓖麻油加入环糊精水溶液中时的温度为0-70℃,优选为20-30℃。
在另一优选例中,利用剪切分散法制备的分散剂中含有所述的蓖麻油复合液滴。
在另一优选例中,在步骤(iii)中,还包括步骤:
(a)以离心或蒸发的方式,去除经分散处理的第一混合物中的部分水,从而得到第二混合物;
(b)向所述的第二混合物中加入药学上可接受的载体,从而得到所述的蓖麻油环糊精液体分散剂。
本发明的目的在于提供一种改善蓖麻油口感的液体分散剂,具体包括两种环糊精包合物体系:一种是以“蓖麻油-环糊精”包合物为主要成分的蓖麻油环糊精包合物液体分散剂,一种是以“蓖麻油复合液滴”为主要成分的蓖麻油环糊精Pickering乳,其中,所述的“蓖麻油复合液滴”包括位于核心的蓖麻油液滴,以及包裹在所述蓖麻油液滴表面的“蓖麻油-环糊精”包合物,所述的Pickering乳也可以含有游离的“蓖麻油-环糊精”包合物。
将蓖麻油制备成环糊精包合物和Pickering乳后,与蓖麻油原料药相比,显著改善了蓖麻油的强烈刺激性气味和口感,患者的用药顺应性,同时又将蓖麻油与空气中的氧隔离开来,避免了蓖麻油的氧化,有利于蓖麻油的保存。与蓖麻油原料药相比仍具有泻下药效,但蓖麻油环糊精包合物液体分散剂发挥药效较缓慢,而Pickering乳与蓖麻油原料药相比起效时间和药效相近。
本发明所述的蓖麻油环糊精包合物液体分散剂和Pickering乳所用辅料安全、制备方法简单、快速,易操作,适合于工业化大生产。
本发明所述的改善蓖麻油口感的蓖麻油环糊精液体分散剂给药技术包括研磨法制备蓖麻油环糊精包合物液体分散剂和剪切分散法制备蓖麻油Pickering乳。
本发明所述的蓖麻油Pickering乳中的蓖麻油以两种组合物形式存在于蓖麻油/环糊精/水体系:以“蓖麻油-环糊精”包合物形式存在和一部分作为“蓖麻油复合液滴”内部油相的形式存在。
蓖麻油环糊精包合物液体分散剂,外观为乳白色不透明液体,无明显多余油珠漂浮现象,包合物粒径为微米级。
蓖麻油Pickering乳,外观为乳白色不透明液体,无明显多余油珠漂浮现象,乳滴粒径为微米级。
本发明所述的环糊精包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精及其衍生物HP-β环糊精。其中研磨法制备蓖麻油环糊精包合物液体分散剂优选结果为β-环糊精,剪切分散法制备蓖麻油Pickering乳优选结果为α-环糊精和β-环糊精。
本发明所述的研磨法制备蓖麻油环糊精包合物液体分散剂是指量取常温下β-环糊精饱和水溶液和蓖麻油加入球磨罐中,罐中预先加入罐体积二分之一的陶瓷珠,密封后置球磨机中研磨混合一定时间,然后取出罐中液体于烧杯中,静置平衡至室温,得到包合物溶液。包合物溶液经离心去适量水层后,加入药学上可接受的辅料后,再定容至一定体积。
本发明所述的研磨法制备蓖麻油环糊精包合物液体分散剂中环糊精与蓖麻油的用量比例为1:1-1:4(w/w),优选为1:2(w/w)。
本发明所述的研磨法制备蓖麻油环糊精包合物液体分散剂中环糊精与蓖麻油的研磨混合时间为0.1-8h,优选为0.5-3h。
本发明所述的研磨法制备蓖麻油环糊精包合物液体分散剂中所述的加入药学上可接受的辅料包括防腐剂(对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯)、矫味剂(三氯蔗糖)、芳香剂(白柠檬香精)、缓冲剂(柠檬酸和柠檬酸钠)、助悬剂(羧甲基纤维素钠)。
所述的助悬剂用量为0.01-0.1%,优选为0.02-0.7%;所述的缓冲剂用量为0.1-5%,优选为0.5-2%。
本发明所述的剪切分散法制备蓖麻油环糊精Pickering乳是指将处方量的环糊精溶解于70℃去离子水中,然后将溶液冷却至室温,定容,作为连续相。将蓖麻油加入连续相中,使用可调高速分散机,以一定转速将混合物乳化一定时间即得蓖麻油Pickering乳。
所述的剪切分散法制备蓖麻油环糊精Pickering乳,环糊精与蓖麻油的用量比例为α-环糊精:蓖麻油为1:0.2-1:5(w/w),优选为1:0.7-1:3(w/w);β-环糊精:蓖麻油为1:1-1:11(w/w),优选为1:2-1:5(w/w)。
本发明所述的剪切分散法制备蓖麻油环糊精Pickering乳中的制备温度为0-70℃,优选为20-30℃。
本发明所述的剪切分散法制备蓖麻油环糊精Pickering乳中的剪切分散时间为1-60min,优选为5-30min。
本发明所述的剪切分散法制备蓖麻油环糊精Pickering乳中的剪切分散转速为1,000-20,000r/min。优选为10,000-15,000r/min。
本发明所述的研磨法制备蓖麻油环糊精包合物液体分散剂的蓖麻油利用率高,蓖麻油利用率在95%以上。本发明所述的改善蓖麻油口感的蓖麻油环糊精液体分散剂仍具有蓖麻油泻下药效。
应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在此不再一一累述。
附图说明
图1为实施例1中蓖麻油环糊精包合物分散液的显微图。
图2为实施例2中蓖麻油环糊精Pickering乳的显微图。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入地研究,首次意外地发现一种蓖麻油环糊精液体分散剂及其制备方法。实验表明,以α-环糊精、或β环糊精为主要辅料可以制备蓖麻油环糊精分散剂,而以SBE-β环糊精为辅料则不能制备均匀分散剂。本发明的分散剂中存在所述的蓖麻油与环糊精形成的“蓖麻油-环糊精”包合物,不使用表面活性剂,辅料安全,方法简单,适合工业化大生产。
蓖麻油
蓖麻油(Castor oil)为大戟科植物蓖麻(Ricinus communis L.)的成熟种子经榨取并精制得到的脂肪油。蓖麻油的主要成分为天然不饱和脂肪酸的甘油三酸酯(triglyceride)。脂肪酸中的主要成分为蓖麻油酸(CH3(CH2)5CH(OH)=CH(CH2)7COOH,约占90%),其次为油酸、亚油酸、棕榈酸等。蓖麻油作为泻下药收载于《中华人民共和国药典》,有润肠通便之功效。蓖麻种子中的油本身并无致泻作用,在小肠脂肪酶内受脂肪分解酶的作用,皂化成蓖麻油酸钠与甘油,蓖麻油酸钠对小肠有刺激性,引起肠蠕动增强,小肠内容物急速向结肠推进。口服蓖麻油吸收后,与其他脂肪酸一样在体内代谢分解,未水解部分很快排泄到大肠,因此,蓖麻油是一种安全的泻剂。
液体制剂是蓖麻油得最佳给药剂型。然而,蓖麻油不溶于水,且有强烈的刺激性气味,口感较差,一次服用剂量为10-20mL,直接口服不易为患者接受。服用时会引起部分患者恶心、呕吐,影响用药。且直接服用蓖麻油常常导致腹泻,药物随腹泻流失降低了功效。这就极大地限制了蓖麻油在临床上的应用。
环糊精
环糊精(Cyclodextrin)是芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖基转移酶作用于淀粉后得到的一系列环状低聚糖的总称。天然的环糊精分别由6、7、8个吡喃葡萄糖单体通过α-1,4糖苷键连接而成,分别为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精。环糊精的内部空腔呈疏水性,能与一定大小和形状的疏水性分子或基团通过分子间作用形成稳定的非共价复合物,即环糊精包合物(Cyclodextrin inclusion complex)。
α-环糊精,又名阿尔法环糊精、环六糖、环状麦芽六糖,英文名称:Alpha-Cyclodextrin(α-CD),分子式:C36H60O30。
β环糊精又名贝塔环糊精、环七糖、环麦芽七糖,英文名称:β-Cyclodextrin(β-CD),分子式:C42H70O35。
SBE-β环糊精,即磺丁基-β-环糊精是β-环糊精6位(也包括2、3位)OH被磺丁基(CH2)4SO3H取代的产物。磺丁基-β-环糊精是阴离子型高水溶性环糊精衍生物,能很好地与药物分子包合形成非共价复合物,从而提高药物的稳定性、水溶性、安全性,降低肾毒性、缓和药物溶血性,控制药物释放速率,掩盖不良气味等。
药物制成环糊精包合物后,能提高药物的溶解度,保护药物分子免受光和氧化作用,掩盖药物的不良气味或味道,降低药物的刺激性与毒副作用。目前,环糊精主要为制备为包合物固体,但干燥后的包合物固体不适于蓖麻油的给药剂量及发挥其泻下的功效。目前尚无采用环糊精包合蓖麻油且将其制备成液体分散剂的报道。
蓖麻油环糊精液体分散剂
本发明提供了一种蓖麻油环糊精液体分散剂,其含有:蓖麻油、环糊精、和水,所述的分散剂中存在所述的蓖麻油与环糊精形成的“蓖麻油-环糊精”包合物。
如本文所用,术语“蓖麻油环糊精包合物液体分散剂”、“蓖麻油环糊精包合物分散液”、“包合物分散剂”、“包合物溶液”可互换使用,均指以“蓖麻油-环糊精”包合物为主要成分的液体分散剂。其外观为乳白色不透明液体,无明显多余油珠漂浮现象,包合物粒径为微米级。
如本文所用,术语“Pickering乳”、“蓖麻油环糊精Pickering乳”可互换使用,均指以“蓖麻油复合液滴”为主要成分的液体分散剂,所述的“蓖麻油复合液滴”包括位于核心的蓖麻油液滴,以及包裹在所述蓖麻油液滴表面的“蓖麻油-环糊精”包合物,所述的Pickering乳也可以含有游离的“蓖麻油-环糊精”包合物。其外观为乳白色不透明液体,无明显多余油珠漂浮现象,乳滴粒径为微米级。
香豆素显色反应
香豆素是是一类结构较为特殊的肉桂酸内酯,可作为脂溶性染料,具有明显的光诱导电荷转移特征,它们的吸收光谱和荧光光谱都不同程度地受溶剂极性的影响,环糊精分子内腔疏水,外部亲水,能与许多化合物形成主客体包络物,被包络的客体分子不仅空间环境而且化学环境都发生了变化,使其光物理参数和光化学特征明显地改变。在水溶液中,当香豆素化合物分子从水相转移至环糊精腔内时,将会在吸收光谱和荧光光谱上有所反映。
本发明的主要优点包括:
(a)本发明的蓖麻油环糊精液体分散剂可以显著改善蓖麻油的强烈刺激性气味和口感;
(b)本发明的蓖麻油环糊精液体分散剂将蓖麻油与空气中的氧隔离开来,避免了蓖麻油的氧化,蓖麻油的稳定性好;
(c)本发明的蓖麻油环糊精液体分散剂发挥药效较缓慢,可以避免蓖麻油对肠胃的过度刺激;
(d)本发明的蓖麻油环糊精液体不含表面活性剂,安全性好;
(e)本发明的制备方法用料安全、制备方法简单、快速,易操作,适合于工业化大生产。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和份数按重量计算。
实施例1
量取常温下β-环糊精饱和水溶液100mL(浓度为18mg/mL,体积为V),称量3.6g蓖麻油加入球磨罐中(β-CD与蓖麻油投料比为1:2),罐中预先加入罐体积二分之一的陶瓷珠,密封后置球磨机中研磨混合8h,然后取出罐中液体于烧杯中,静置平衡至室温,得到包合物溶液。包合物溶液肉眼观察为乳白色不透明溶液,上层无明显油珠漂浮,显微下无明显乳滴,体系中以生成包合物固体颗粒为主,包合物粒径平均为5微米。包合物显微形态如图1所示。健康自愿者3人口服2mL所制蓖麻油环糊精包合物分散液,自述,相对于直接口服2mL蓖麻油,刺激性口感与气味显著消失。
实施例2
量取常温下β-环糊精饱和水溶液100mL(浓度为18mg/mL,体积为V),称量1.8g蓖麻油加入球磨罐中(β-CD与蓖麻油投料比为1:1),罐中预先加入罐体积二分之一的陶瓷珠,密封后置球磨机中研磨混合5min,然后取出罐中液体于烧杯中,静置平衡至室温。制得的包合物溶液肉眼观察为乳白色不透明溶液,溶液上层有少量乳层。
实施例3
量取常温下β-环糊精饱和水溶液100mL(浓度为18mg/mL,体积为V),称量7.2g蓖麻油加入球磨罐中(β-CD与蓖麻油投料比为1:4),罐中预先加入罐体积二分之一的陶瓷珠,密封后置球磨机中研磨混合5min,然后取出罐中液体于烧杯中,静置平衡至室温。制得的包合物溶液肉眼观察为乳白色不透明溶液,溶液下层显微下可见乳滴。
实施例4
量筒量取常温下SBE-β-CD水溶液100mL(浓度为90mg/mL),称量3.6g蓖麻油加入球磨罐中,罐中预先加入罐体积二分之一的陶瓷珠,密封后置球磨机中研磨混合5min,然后取出罐中液体于烧杯中。肉眼观察可见经研磨混合后的混合物呈明显的油水分离状态,包合物没有形成。
实施例5
量取常温下β-环糊精饱和水溶液100mL(18mg/mL),称量3.6g蓖麻油加入球磨罐中,罐中预先加入罐体积二分之一的陶瓷珠,密封后置球磨机中分别研磨混合60min,然后取出罐中液体于烧杯中,静置平衡至室温,得到包合物溶液。包合物溶液肉眼观察为乳白色不透明溶液,上层无明显油珠漂浮。取溶液适量置于载玻片进行显微观察,包合物粒径大小为5μm左右。另取包合物溶液适量置于2mL离心管中,滴管滴加香豆素溶液2滴,摇匀后离心(5000rpm,5min),溶液上层无明显的香豆素荧光绿色,包合物表面显明显的荧光绿色,包合物溶液中无多余未参与反应的蓖麻油。
实施例6
量取常温下β-环糊精饱和水溶液100mL(18mg/mL),称量3.6g蓖麻油加入球磨罐中,罐中预先加入罐体积二分之一的陶瓷珠,密封后置球磨机中分别研磨混合15min,然后取出罐中液体于烧杯中,静置平衡至室温。制得的包合物溶液肉眼观察为乳白色不透明溶液,上层无明显油珠漂浮。包合物粒径大小 为5μm左右。香豆素显色反应结果为:溶液上层无明显的香豆素荧光绿色,包合物表面显明显的荧光绿色,包合物溶液中无多余未参与反应的蓖麻油。
实施例7
量取常温下β-环糊精饱和水溶液100mL(18mg/mL),称量3.6g蓖麻油加入球磨罐中,罐中预先加入罐体积二分之一的陶瓷珠,密封后置球磨机中分别研磨混合3min,然后取出罐中液体于烧杯中,静置平衡至室温。制得的包合物溶液肉眼观察为乳白色不透明溶液,上层无明显油珠漂浮。制得的包合物溶液肉眼观察为乳白色不透明溶液,上层无明显油珠漂浮,包合物粒径大小为5μm左右。香豆素显色反应结果为:溶液上层均无明显的香豆素荧光绿色,包合物表面显明显的荧光绿色,包合物溶液中无多余未参与反应的蓖麻油。
实施例8
量取常温下β-环糊精饱和水溶液100mL(浓度为18mg/mL),称量3.6g蓖麻油加入球磨罐中,罐中预先加入罐体积二分之一的陶瓷珠,密封后置球磨机中分别研磨混合5min,然后取出罐中液体于烧杯中,静置平衡至室温,得到包合物溶液。将包合物溶液离心去适量水层后,定容至33mL(V为所制备的蓖麻油包合物溶液总体积,33mL)。共制备3批包合物溶液,批号:20151106、20151118、20151204。
将蓖麻油包合物溶液摇匀后,精密移取3mL(v),抽滤后(定量滤纸使用前的重量W1),滤饼用1mL纯水洗涤3次。滤饼连同滤纸置于真空干燥箱干燥(40℃,12h),称重得W2,计算每批包合物的收量(公式1)。
精密称量上述干燥包合物(批号20151106、20151118、20151204)约55mg(m1),置于10mL的玻璃离心管中,加入正己烷10mL,超声30min,水浴60℃30min,离心后将上层正己烷倒入30mL广口瓶中;再加入正己烷10mL提取。共提取3次,合并正己烷提取液。将包合物提取后得到的固体置于烘箱干燥(60℃,30min)并称重(m2),计算提取得到的蓖麻油提取量(公式2)。
按公式(3)计算每批包合物的蓖麻油利用率。
蓖麻油提取量=m1-m2 (2)
三批20151106、20151118、20151204包合物的蓖麻油利用率分别为103.6%、103.5%、91.7%。
实施例9
300mL包合物溶液经离心去适量水层,加入辅料如下:称量对羟基苯甲酸乙酯10mg和对羟基苯甲酸丙酯10mg溶解于1mL乙醇中;柠檬酸0.5g;柠檬酸钠1.0g;三氯蔗糖60mg;白柠檬香精350mg;2.5%羧甲基纤维素钠2.0g。辅料先溶解于包合物溶液离心后的水层中,再加入包合物溶液中,定容至100mL。加入辅料后的包合物溶液外观仍为乳白色不透明液体,口感更佳,有柠檬芳香气味。
实施例10
精密称量7.2g的α-环糊精置于100mL容量瓶中,加入去离子水适量,于70℃水浴加热,然后将溶液冷却至室温(25℃),定容至刻度,即得浓度为72mg/mL的α-环糊精溶液作为连续相。分别将72mg/mL的α-环糊精溶液稀释2倍和4倍,得到浓度分别为36mg/mL、18mg/mL的α-环糊精溶液。将蓖麻油(5%,v/v)加入连续相(95%,v/v)中,(其中,72、36、18mg/mL的α-环糊精与蓖麻油的分别为,α-环糊精:蓖麻油=1:0.7、1:1.4、1:2.8),使用可调高速分散机,以10 000r/min的转速将混合物乳化3min。乳液显微图见附图2表明,α-环糊精与蓖麻油的成乳效果较好。乳液外观呈乳白色,连续相α-环糊精浓度分别为18、36、72mg/mL的乳滴粒径平均分别为34、27、18μm。健康自愿者3人口服2mL所制蓖麻油环糊精Pickering乳液,自述,相对于直接口服2mL蓖麻油,刺激性口感与气味显著消失。
实施例11
精密称量1.8g的β-环糊精置于100mL容量瓶中,加入去离子水适量,于70℃水浴加热,然后将溶液冷却至室温(25℃),定容至刻度,即得浓度为18mg/mL的β-环糊精溶液作为连续相。分别将18mg/mL的β-环糊精溶液稀释2倍和4倍,得到浓度分别为9、4.5mg/mL的β-环糊精溶液。将蓖麻油(5%,v/v)加入连续相(95%,v/v)中,(其中,18、9、4.5mg/mL的β-环糊精与蓖麻油的比例分别为,β-环糊精:蓖麻油=1:2.8、1:5.6、1:11.3),使用可调高速分散机,以10 000r·min-1的转速将混合物乳化3min。乳液显微图表明,β-环糊精浓度在4.5-18mg/mL之间,β-环糊精与蓖麻油的成乳效果较好。
实施例12
精密称量1.8g的α-环糊精置于100mL容量瓶中,加入去离子水适量,于70℃水浴加热,然后将溶液冷却至室温(25℃),定容至刻度,即得浓度为18mg/mL的α-环糊精溶液作为连续相。将蓖麻油(5%,v/v)加入连续相(95%,v/v) 中,使用可调高速分散机,以10,000r/min的转速将混合物乳化3min。乳液制备后静置1h,乳液外观呈均匀的乳白色,无明显油珠挂壁现象,乳滴平均粒径为35μm。
实施例13
精密称量1.8g的α-环糊精置于100mL容量瓶中,加入去离子水适量,于70℃水浴加热,然后将溶液冷却至室温(25℃)。称取0.58g NaCl加入α-环糊精水溶液中,使NaCl溶解,定容至100mL,即得盐浓度为100mM的18mg/mL的α-CD水溶液作为连续相。将蓖麻油(5%,v/v)加入连续相(95%,v/v)中,使用可调高速分散机,以10,000r/min的转速将混合物乳化3min。由乳液的外观和显微可见,连续相加入100mM NaCl后可以制备得到蓖麻油Pickering乳。
实施例14
精密称量1.8g的α-环糊精置于100mL容量瓶中,加入去离子水适量,于70℃水浴加热,然后将溶液冷却至室温(25℃),定容至刻度,即得浓度为18mg/mL的α-环糊精溶液作为连续相。将蓖麻油(5%,v/v)加入连续相(95%,v/v)中,使用可调高速分散机,以10,000r/min的转速将混合物乳化8min。乳液制备后静置1h,乳液外观呈均匀的乳白色,无明显油珠挂壁现象,乳滴平均粒径为33μm。
实施例15
精密称量3.6g的SBE-β-CD置于100mL容量瓶中,加入去离子水适量,于70℃水浴加热,然后将溶液冷却至室温(25℃),定容至刻度,即得浓度为360mg/mL的SBE-β-CD溶液作为连续相。分别将360mg/mL的SBE-β-CD溶液稀释4倍和40倍,得到浓度分别为90mg/mL、9mg/mL的SBE-β-CD溶液。将蓖麻油(5%,v/v)加入连续相(95%,v/v)中,使用可调高速分散机,以10000rpm的转速将混合物乳化3min。乳液制备后乳化后混合物呈明显的油水分离状态,因此,SBE-β-CD不能与蓖麻油成乳。
实施例16
精密称量1.8g的α-环糊精置于100mL容量瓶中,加入去离子水适量,于70℃水浴加热,然后将溶液冷却至室温(25℃),定容至刻度,即得浓度为18mg/mL的α-环糊精溶液作为连续相。将蓖麻油(5%,v/v)加入连续相(95%,v/v)中,使用可调高速分散机,以20,000r/min的转速将混合物乳化3min。乳液外观呈均匀的乳白色,无明显油珠挂壁现象,平均乳滴粒径为23.07μm,乳液的稳定性好。
实施例17
取ICR小鼠40只,雌雄各半,体重20±2g,实验前禁食禁水12h。随机分为4组,分别为空白对照组(生理盐水)、阳性对照组(蓖麻油-CMC-Na混悬液,蓖麻油浓度为0.108g/mL)、蓖麻油/β-环糊精包合物混悬液给药组(蓖麻油浓度为0.108g/mL)、蓖麻油/α-环糊精Pickering乳给药组(蓖麻油浓度为0.108g/mL)。阳性对照组灌胃给予含2%墨汁的蓖麻油-CMC-Na混悬液0.5mL,给药组分别灌胃给予含2%墨汁的蓖麻油环糊精包合物混悬液和Pickering乳0.5mL,空白对照组灌胃给予含2%墨汁的生理盐水0.5mL。灌胃后各组动物单独放入代谢笼中,自由进食饮水。从给含墨汁的药物溶液开始记录首粒黑便的排出时间,以及6h内各组动物排出的干粪便数、排便总重量及是否出现稀粪现象等。连续观察6h,比较各组上述各项指标的差异。实验数据以均数±标准偏差(.x±SD)表示,组间比较采用两个独立样本t检验(均值t检验)。P<0.05为差异有显著性。结果见下表。
表1蓖麻油环糊精包合物和Pickering乳的药效研究结果(x±SD,n=10)
阳性对照组的首便时间与空白对照组相比,t=2.394,p=0.037<0.05,首便时间较空白对照组明显提前;6h排便总重与空白对照组相比,t=-2.790,p=0.012<0.05,6h排便量显著增加。结果表明蓖麻油原料药具有导泻作用。
蓖麻油环糊精包合物组的首便时间与阳性对照组相比,t=-4.011,p=0.002<0.05,首便时间较阳性对照组明显滞后。蓖麻油环糊精包合物组6h排便总重与阳性对照组相比p=0.510>0.05,两组排便总重无差异。结果表明,蓖麻油环糊精包合物同样具有导泻作用,部分小鼠有稀便产生。蓖麻油环糊精包合物起效时间较慢,作用较温和。
蓖麻油环糊精Pickering乳组首便时间与阳性对照组相比,t=-1.463,p=0.166>0.05,两组首便时间无差异。蓖麻油环糊精Pickering乳组6h排便总重与阳性对照组相比,t=-1.845,p=0.085>0.05,两组排便总重无差异。结果表明,蓖麻油环糊精Pickering乳剂具有导泻作用,部分小鼠有稀便产生,起效时间比阳性对照组缓慢,但快于包合物组,作用温和。
以上结果表明,蓖麻油制备成环糊精包合物、Pickering乳后,仍具有相同的泻下作用,但发挥作用较缓慢,其中环糊精包合物的作用最为缓慢。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (22)
1.一种蓖麻油环糊精液体分散剂,其特征在于,所述的蓖麻油环糊精液体分散剂含有:蓖麻油、环糊精、和水,并且所述的分散剂中存在所述的蓖麻油与环糊精形成的“蓖麻油-环糊精”包合物,
其中,所述的“蓖麻油-环糊精”包合物以选自下组的形式存在:
(a)“蓖麻油-环糊精”包合物;
(b)蓖麻油复合液滴,所述复合液滴包括位于核心的蓖麻油液滴,以及包裹在所述蓖麻油液滴表面的“蓖麻油-环糊精”包合物;
(c)上述(a)和(b)的任意组合;
并且,所述的分散剂中的“蓖麻油-环糊精”包合物以形式(a)存在时 ,所述的环糊精为β-环糊精,且所述的分散剂中β-环糊精与蓖麻油含量之比(w/w)为1:(1-4);
所述的分散剂为含有所述蓖麻油复合液滴的分散剂时,所述的环糊精为α-环糊精、或β-环糊精,且α-环糊精与蓖麻油含量之比(w/w)为1:(0.2-5);β-环糊精与蓖麻油含量之比(w/w)为1:(2-5)。
2.如权利要求1所述的分散剂,其特征在于,所述的包合物指蓖麻油进入环糊精的内腔或内部所形成的“蓖麻油-环糊精”复合物。
3.如权利要求1所述的分散剂,其特征在于,所述以形式(a)存在的“蓖麻油-环糊精”包合物由n个蓖麻油分子和m个环糊精分子形成,其中n为1-10的正整数,且m为1-10的正整数。
4.如权利要求1所述的分散剂,其特征在于,所述的分散剂中的“蓖麻油-环糊精”包合物以形式(a)存在,且所述的分散剂中β-环糊精与蓖麻油含量之比(w/w)为1:(2-3)。
5.如权利要求1所述的分散剂,其特征在于,所述的分散剂为含有所述蓖麻油复合液滴的分散剂,
其中,所述的环糊精为α-环糊精,且α-环糊精与蓖麻油含量之比(w/w)为1:(0.7-3);
或者,所述的环糊精为β-环糊精,且β-环糊精与蓖麻油含量之比(w/w) 为1:(2-3)。
6.如权利要求1所述的分散剂,其特征在于,所述的环糊精不包括SBE-β环糊精。
7.如权利要求1所述的分散剂,其特征在于,所述的分散剂中水的含量为80-99%。
8.如权利要求1所述的分散剂,其特征在于,所述的分散剂中水的含量为90-98%。
9.如权利要求1所述的分散剂,其特征在于,所述的分散剂中水的含量为93-97%。
10.如权利要求1所述的分散剂,其特征在于,所述的分散剂中蓖麻油的含量为1-10wt%。
11.如权利要求1所述的分散剂,其特征在于,所述的分散剂中蓖麻油的含量为1.8-7.2wt%。
12.如权利要求1所述的分散剂,其特征在于,所述的分散剂中蓖麻油的含量为3.6-5.4wt%。
13.如权利要求1所述的分散剂,其特征在于,所述以形式(a)存在的“蓖麻油-环糊精”包合物的粒径为0.01-100微米。
14.如权利要求13所述的分散剂,其特征在于,所述粒径为0.1-10微米。
15.如权利要求14所述的分散剂,其特征在于,所述粒径为1-5微米。
16.如权利要求1所述的分散剂,其特征在于,所述的分散剂中不含表面活性剂。
17.一种制备权利要求1所述的蓖麻油环糊精液体分散剂的方法,其特征在于,包括步骤:
(i)提供一环糊精水溶液,所述的环糊精包括α-环糊精、或β-环糊精;
(ii)向所述的环糊精水溶液中加入蓖麻油,得到第一混合物,
(iii)对所述的第一混合物进行分散处理,从而得到所述的蓖麻油环糊精液体分散剂;
并且,所述的环糊精为α-环糊精时,所述第一混合物中α-环糊精与蓖麻油含量之比(w/w)为1:(0.2-5);
所述的环糊精为β-环糊精时,所述第一混合物中β-环糊精与蓖麻油含量之比(w/w)为1:(2-5)。
18.如权利要求17所述的方法,其特征在于,所述的环糊精为α-环糊精,且所述第一混合物中α-环糊精与蓖麻油含量之比(w/w)为1:(0.7-3)。
19.如权利要求17所述的方法,其特征在于,所述的环糊精为β-环糊精,且所述第一混合物中β-环糊精与蓖麻油含量之比(w/w)为1:(2-3)。
20.如权利要求17所述的方法,其特征在于,所述的分散剂中存在所述的蓖麻油与环糊精形成的“蓖麻油-环糊精”包合物。
21.如权利要求17所述的方法,其特征在于,在步骤(iii)中,所述的分散处理包括研磨法分散和剪切分散。
22.如权利要求17所述的方法,其特征在于,在步骤(iii)中,还包括步骤:
(a)以离心或蒸发的方式,去除经分散处理的第一混合物中的部分水,从而得到第二混合物;
(b)向所述的第二混合物中加入药学上可接受的载体,从而得到所述的蓖麻油环糊精液体分散剂。
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