CN102716080B - 含异穿心莲内酯固体脂质纳米粒的混悬液及其制备方法和应用 - Google Patents
含异穿心莲内酯固体脂质纳米粒的混悬液及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种含异穿心莲内酯固体脂质纳米粒的混悬液，其中，异穿心莲内酯固体脂质纳米粒分散于纯化水和乳化剂组成的乳化液中，异穿心莲内酯固体脂质纳米粒由异穿心莲内酯和脂质材料组成，异穿心莲内酯、脂质材料与乳化剂的重量比为（1～15）∶（35～70）∶（20～50）；纯化水的用量按每5～20mg乳化剂添加1ml纯化水计。该混悬液通过将异穿心莲内酯包封于固体脂质纳米粒的脂质内核，改善药物的体内吸收，提高其生物利用度，同时具有缓释和靶向性，从而降低毒副作用，提高抗肿瘤疗效。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及含异穿心莲内酯固体脂质纳米粒的混悬液及其制备方法和应用。
背景技术
穿心莲内酯（Andrographolide，AND）是爵床科植物穿心莲（Andrographis paniculata（Burm. f.）Nees）中提取的二萜内酯类化合物，是穿心莲的主要有效成分之一。传统医学研究发现，穿心莲内酯具有抗菌解热、止咳平喘等作用，临床上主要用于治疗上呼吸道炎症和细菌性痢疾等感染性疾病，副作用小。近年来，随着现代医学对穿心莲内酯及其衍生物药理作用研究的深入，发现其具有抗肿瘤作用。异穿心莲内酯是我们前期合成得到的一种穿心莲内酯的衍生物（详见中国专利CN200510113930.9），其化学结构式如下：
经体内、外研究发现，异穿心莲内酯具有抗炎和抗肿瘤活性，但其水溶性差，影响其制剂给药后的药物吸收和药效发挥。另外，普通制剂用于肿瘤治疗，缺乏靶向性，使其应用受到限制。
发明内容
本发明目的在于提供一种含异穿心莲内酯固体脂质纳米粒的混悬液，通过将异穿心莲内酯包封于固体脂质纳米粒的脂质内核，改善药物的体内吸收，提高其生物利用度，同时具有缓释和靶向性，从而降低毒副作用，提高疗效。
本发明另一目的在于提供该混悬液在制备抗肿瘤药物中的应用。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种含异穿心莲内酯固体脂质纳米粒的混悬液，其中，异穿心莲内酯固体脂质纳米粒分散于纯化水和乳化剂组成的乳化液中，异穿心莲内酯固体脂质纳米粒由异穿心莲内酯和脂质材料组成，异穿心莲内酯、脂质材料与乳化剂的重量比为（1～15）∶（35～70）∶（20～50）；纯化水的用量按每5～20mg乳化剂添加1ml纯化水计。
具体的，所述脂质材料选自甘油酯和蜡类等，如可以是单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯和硬脂酸中的一种或两种以上任意比例组成的混合物；所述的乳化剂选自天然表面活性剂和合成表面活性剂，如可以是大豆卵磷脂、泊洛沙姆188和吐温-80中一种或两种以上任意比例组成的混合物。
所述的异穿心莲内酯为穿心莲内酯的衍生物，作为药物的有效成分，其制备方法详见中国专利CN200510113930.9。
所述含异穿心莲内酯固体脂质纳米粒的混悬液的制备方法，其采用热熔－高压乳匀法制备，具体包括以下步骤：
（1）将脂质材料加热熔融，将异穿心莲内酯溶解或均匀分散于上述熔融的脂质材料中，备用；
（2）将乳化剂溶于纯化水中制得乳化液，加热至与上述脂质材料熔融相同的温度，备用；
（3）在高速搅拌条件下，将步骤（1）制得的熔融液加至步骤（2）中制得的乳化液中，形成初乳混悬液，再经均质处理后即得。制得的混悬液中固体脂质纳米粒的粒径为100～300 nm，包封率大于85 %。
优选的，所述步骤（1）中，加热熔融温度以比脂质材料的熔点高0～10 ℃为宜。
所述步骤（3）中，搅拌转速优选3000～5000 r/min；均质处理压力优选60～80 MP，均质次数优选3～5次。
所述含异穿心莲内酯固体脂质纳米粒的混悬液在制备抗肿瘤药物方面的应用。所述混悬液体外药物释放具有缓释性能。
该混悬液大鼠灌胃给药，具有缓释特性，改善药物吸收，提高药物生物利用度。
该混悬液小鼠灌胃给药，可改变药物体内分布特性，减少药物在心脏组织的分布，增加对肝、脾组织的靶向性。
该混悬液荷瘤小鼠灌胃给药，具有明显抑制肿瘤生长作用，与原药相比，抑瘤率显著提高。
异穿心莲内酯在水中溶解度差，口服给药生物利用度低。本发明将其制成固体脂质纳米粒，可改善药物的口服吸收，提高其生物利用度，同时具有缓释和靶向性，作为抗肿瘤药物应用，可降低毒副作用，提高疗效。本发明制得的含异穿心莲内酯固体脂质纳米粒混悬液可口服给药，满足治疗需要。
本发明创新点在于：针对异穿心莲内酯具有抗肿瘤作用，但存在水溶性差，缺乏靶向性，影响药物吸收和药效发挥等问题，通过将其包封于固体脂质纳米粒的脂质内核，改善药物的体内吸收，提高其生物利用度，同时具有缓释和靶向性，从而降低毒副作用，提高疗效。
固体脂质纳米粒（solid lipid nanoparticles，SLN）采用室温条件下为固态的天然或合成脂质材料作为载体，将药物包封或内嵌于载体形成的脂质核中，粒径在10～1000nm之间。高压乳匀法的原理是通过高压推动液体通过微米级的狭缝，流体在短距离内迅速加速，产生较高的剪切力和空穴力，将颗粒破碎至纳米级。此方法在制备过程中可避免或减少有机溶剂用量，提高制剂的安全性，降低环境污染，并已有相关设备可满足工业化大生产的要求。
与乳剂、脂质体等纳米载体的给药系统相比，固体脂质纳米粒的优点在于：载体所用脂质材料通常可生物降解，生物相容性好；药物被包封于脂质核骨架中，稳定性好；具有缓释和靶向性，用于抗肿瘤药物治疗癌症具有优越性；已有相关生产设备可满足工业大生产需要。
附图说明
图1为本发明制得的混悬液中异穿心莲内酯固体脂质纳米粒的粒径分布图；
图2为本发明制得的混悬液中异穿心莲内酯固体脂质纳米粒的Zeta电位图；
图3为异穿心莲内酯原药混悬液和本发明制得的混悬液的体外释药曲线图；
图4为异穿心莲内酯原药混悬液和本发明含异穿心莲内酯固体脂质纳米粒的混悬液大鼠灌胃给药后，血药浓度－时间曲线图。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明作进一步的详细说明，但本发明的保护范围并不局限于此。
下述各实施例中所用异穿心莲内酯参见中国专利ZL200510113930中所述工艺制备。各实施例制得的混悬液中异穿心莲内酯固体脂质纳米粒的粒径、电位和包封率等指标的测定采用如下方法。
（1）测定异穿心莲内酯固体脂质纳米粒的粒径大小和电位
取纯化水稀释固体脂质纳米粒混悬液，采用Zata-sizer Nano ZS90激光散射粒度仪测定其粒径和Zeta电位。
（2）测定异穿心莲内酯固体脂质纳米粒的包封率
采用超滤管离心法测定纳米粒的包封率。取1.0 ml异穿心莲内酯固体脂质纳米粒混悬液加乙腈溶解，0.22μm微孔滤膜过滤，采用高效液相色谱法测定续滤液中药物浓度，计算药物总量（W总）。另取1.0 ml异穿心莲内酯固体脂质纳米粒混悬液，置于截留分子量10000的离心超滤管中，15,000 r/min离心30 min，测定滤液中药物浓度，计算游离药物量（W游）。按下式计算包封率：包封率=[(W总-W游)/W总]×100%。
实施例1
取600mg单硬脂酸甘油酯于70℃水浴加热熔融，然后将100mg异穿心莲内酯加至上述熔融液中混合均匀。取200mg大豆卵磷脂溶于20ml纯化水中，并水浴加热至70℃。在搅拌转速为4000r/min条件下，将上述单硬脂酸甘油酯和异穿心莲内酯熔融液加至大豆卵磷脂水溶液中，形成初乳混悬液。然后用高压乳匀机均质处理5次（均质压力60～80MP），即得。
所得混悬液中异穿心莲内酯固体脂质纳米粒的粒径为247.1 nm（见图1），Zeta电位为-39.7 mV（见图2），包封率为92.9%。
实施例2
取600mg单硬脂酸甘油酯于70℃水浴加热熔融，然后将50mg异穿心莲内酯加至上述熔融液中混合均匀。取400mg大豆卵磷脂溶于20ml纯化水中，并水浴加热至70℃。在搅拌转速为4000r/min条件下，将上述单硬脂酸甘油酯和异穿心莲内酯熔融液加至大豆卵磷脂水溶液中，形成初乳混悬液。然后用高压乳匀机均质处理5次（均质压力70～80MP），即得。
所得混悬液中异穿心莲内酯固体脂质纳米粒的粒径为221.1 nm，Zeta电位为-36.7 mV，包封率为92.5%。
实施例3
取600mg山嵛酸甘油酯于75℃水浴加热熔融，然后将100mg异穿心莲内酯加至上述熔融液中混合均匀。取300mg泊洛沙姆188溶于20ml纯化水中，并水浴加热至75℃。在搅拌转速为5000r/min条件下，将上述单硬脂酸甘油酯和泊洛沙姆188熔融液加至泊洛沙姆188水溶液中，形成初乳混悬液。然后用高压乳匀机均质处理5次（均质压力60～80 MP），即得。
所得混悬液中异穿心莲内酯固体脂质纳米粒的粒径为181.2 nm，Zeta电位为-32.9 mV，包封率为90.7%。
实施例4
取600mg山嵛酸甘油酯于75℃水浴加热熔融，然后将150mg异穿心莲内酯加至上述熔融液中混合均匀。取300mg大豆卵磷脂溶于20ml纯化水中，并水浴加热至75℃。在搅拌转速为4000r/min条件下，将上述山嵛酸甘油酯和异穿心莲内酯熔融液加至大豆卵磷脂水溶液中，形成初乳混悬液。然后用高压乳匀机均质处理5次（均质压力60～80 MP），即得。
所得混悬液中异穿心莲内酯固体脂质纳米粒的粒径为197.5 nm，Zeta电位为-35.9 mV，包封率为88.3%。
实施例5
取600mg硬脂酸于70℃加热熔融，然后将100mg异穿心莲内酯加至上述熔融液中混合均匀。取300mg吐温-80溶于20ml纯化水中，并加热至70℃。在搅拌转速4000r/min条件下，将上述硬脂酸和异穿心莲内酯熔融液加至吐温-80水溶液中，形成初乳混悬液。然后用高压乳匀机均质处理5次（均质压力60～80 MP），即得。
所得混悬液中异穿心莲内酯固体脂质纳米粒的粒径为242.8 nm，Zeta电位为-44.5mV，包封率为87.9%。
实施例6
取300mg单硬脂酸甘油酯和300mg硬脂酸，70℃加热熔融，混匀，然后将100mg异穿心莲内酯加至上述熔融液中混合均匀。取300mg大豆卵磷脂溶于20ml纯化水中，并加热至70℃。在搅拌转速4000 r/min条件下，将上述脂质材料和异穿心莲内酯熔融液加至大豆卵磷脂水溶液中，形成初乳混悬液。然后用高压乳匀机均质处理5次（均质压力60～80 MP），即得。
所得混悬液中异穿心莲内酯固体脂质纳米粒的粒径为251.4nm，Zeta电位为-41.0mV，包封率为91.4%。
药物试验1
采用透析法，以0.05%十二烷基硫酸钠水溶液为释放介质，测定异穿心莲内酯原药混悬液（100mg异穿心莲内酯分散于20ml纯化水中，下同）和本发明实施例1制得混悬液的体外释药情况，结果见图3。 由图3可看出，本发明含异穿心莲内酯固体脂质纳米粒混悬液的体外释药具有缓释特性。
药物试验2
取雄性SD大鼠12只，随机分为2组，每组6只，分别以异穿心莲内酯原药混悬液和本发明实施例1制得混悬液灌胃给药，剂量均为80 mg/Kg。给药后分别于0.5h、1h、2h、3 h、4 h、6 h、8 h、12 h、24 h尾静脉取血约0.5ml，置于肝素化的离心管中, 5000 r/min离心，得血浆样品。采用高效液相色谱法测定样品中异穿心莲内酯浓度，绘制血药浓度—时间曲线，结果见图4。
由图4可看出，本发明含异穿心莲内酯固体脂质纳米粒混悬液大鼠灌胃给药后，体内释药具有缓释特性，与原药相比，达峰时延后；可改善药物吸收。以原药为对照，异穿心莲内酯固体脂质纳米粒的相对生物利用度为312.22 %。
药物试验3
取昆明小鼠120只，随机分成20组，每组6只，其中10组以异穿心莲内酯原药混悬液灌胃给药，另外10组以本发明实施例1制得混悬液灌胃给药，剂量均为100 mg/Kg。给药后分别于0.5h、1h、2h、3 h、4 h、6 h、8 h、12 h、24 h小鼠摘眼球取血，并迅速处死解剖收集相应组织器官（分别为心、肝、脾、肺和肾）。采用高效液相色谱法测定各样品中异穿心莲内酯浓度。以异穿心莲内酯原药为对照，按下式计算各组织器官的相对摄取率（re），re =[(AUC0-t)纳米粒]/[(AUC0-t)原药]，通过相对摄取率评价固体脂质纳米粒小鼠灌胃给药后，药物的组织靶向性，结果见表1。
与异穿心莲内酯原药相比，本发明含异穿心莲内酯固体脂质纳米粒混悬液小鼠灌胃给药，可改变药物体内分布特性，减少心脏组织的药物量，增加对肝、脾组织的靶向性。
药物试验4
取昆明小鼠30只，18～22g，均为雄性。取接种8天生长良好的HepA小鼠腹水，用生理盐水按1︰5稀释，按0.2ml/只接种于小鼠右侧腋窝下。将接种后的小鼠分成3组，每组10只，其中第1组为对照组，灌胃给予生理盐水；第2组为原药组，灌胃给予异穿心莲内酯混悬液（剂量为300mg/kg/d）；第3组为纳米粒组，灌胃给予本发明实施例1制得的混悬液（剂量300mg/kg/d），连续10天。停药次日处死，剥离肿瘤，称取瘤重，按下式计算相应各组的抑瘤率，结果见表2。
抑瘤率＝（对照组瘤重－给药组瘤重）/对照组瘤重×100%
。
与异穿心莲内酯原药相比，本发明含异穿心莲内酯固体脂质纳米粒混悬液荷瘤小鼠灌胃给药，肿瘤重量明显降低（P＜0.05），抑瘤率（80.64%）显著高于原药组（57.53%）。
综上所述，本发明采用热熔—高压乳匀法制备含异穿心莲内酯固体脂质纳米粒的混悬液，粒径在100～300nm，包封率在85%以上。与异穿心莲内酯原药相比，载药固体脂质纳米粒的混悬液可延缓药物释放，提高药物的生物利用度，同时改变药物的体内分布特性，降低心脏组织中药物的分布，具有肝、脾组织靶向性，荷瘤小鼠体内抗肿瘤实验的抑瘤率显著提高。
Claims (5)
1.一种含异穿心莲内酯固体脂质纳米粒的混悬液，其特征在于，异穿心莲内酯固体脂质纳米粒分散于乳化剂和纯化水组成的乳化液中，异穿心莲内酯固体脂质纳米粒由异穿心莲内酯和脂质材料组成，异穿心莲内酯、脂质材料与乳化剂的重量比为（1～15）∶（35～70）∶（20～50）；纯化水的用量按每5～20mg乳化剂添加1ml纯化水计；所述含异穿心莲内酯固体脂质纳米粒的混悬液采用热熔－高压乳匀法制备，具体包括以下步骤：（1）将脂质材料加热熔融，将异穿心莲内酯溶解或均匀分散于上述熔融的脂质材料中，备用；（2）将乳化剂溶于纯化水中制得乳化液，加热至与上述脂质材料熔融相同的温度，备用；（3）在搅拌条件下，将步骤（1）制得的熔融液加至步骤（2）中制得的乳化液中，形成初乳混悬液，再经均质处理后即得。
2.如权利要求1所述含异穿心莲内酯固体脂质纳米粒的混悬液，其特征在于，所述脂质材料选自单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯和硬脂酸中的一种或两种以上任意比例组成的混合物；所述的乳化剂选自大豆卵磷脂、泊洛沙姆188和吐温-80中的一种或两种以上任意比例组成的混合物。
3.权利要求1或2所述含异穿心莲内酯固体脂质纳米粒的混悬液的制备方法，其特征在于，采用热熔－高压乳匀法制备，具体包括以下步骤：
（1）将脂质材料加热熔融，将异穿心莲内酯溶解或均匀分散于上述熔融的脂质材料中，备用；
（2）将乳化剂溶于纯化水中制得乳化液，加热至与上述脂质材料熔融相同的温度，备用；
（3）在搅拌条件下，将步骤（1）制得的熔融液加至步骤（2）中制得的乳化液中，形成初乳混悬液，再经均质处理后即得。
4.如权利要求3所述含异穿心莲内酯固体脂质纳米粒的混悬液的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中，加热熔融温度比脂质材料的熔点高0～10 ℃；在步骤（3）中，搅拌转速为3000～5000 r/min，均质处理压力60～80 MP，均质次数3～5次。
5.如权利要求3所述含异穿心莲内酯固体脂质纳米粒的混悬液的制备方法，其特征在于：制得的混悬液中固体脂质纳米粒的粒径为100～300 nm，包封率大于85 %。
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