CN105273078A - 一种蛋白多肽类药物的超微粉体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种蛋白多肽类药物的超微粉体及其制备方法。蛋白多肽类药物如环孢素具有免疫抑制,主要用于预防器官和组织移植后的排异反应以及自身免疫性疾病的治疗,但其大多数口服生物利用度差。本发明提供的制备蛋白多肽类药物超微粉体的方法:在含有蛋白多肽类药物的均相溶液中,通过施加频率为10kHz~500kHz,功率为1mW~5000W,声强为0.1mW/cm2~500W/cm2的超声波,快速获得蛋白多肽类药物晶体,再经过固体收集、洗涤、干燥等常规操作,直接获得蛋白多肽类药物超微粉体。本发明所制备的超微粉体不含基质材料,具有载药量高、溶解速度快、易实现更高的生物利用度、稳定性和安全性等特点,从而满足提高药物的生物利用度、减少不良反应的需求。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,特别是一种蛋白多肽类药物的超微粉体及其制备方法。
背景技术
蛋白多肽类药物在现代疾病预防和治疗中的作用日益突出,主要用于预防器官和组织移植后的排异反应以及自身免疫性疾病的治疗。
蛋白多肽类药物口服生物利用度差,通常仅为2-3%,一般不采用口服给药途径,仅有极少数肽类药物可供口服如环孢素,由于具有11个氨基酸组成环状多肽这样独特的分子结构,故而制成油性液体口服制剂;即便如此,其口服给药后生物利用度也较差,且个体差异性大。因此有必要通过提高药物的溶解度和溶出性能,以达到改善其体内吸收、提高生物利用度的目的,从而在有限的药物资源中更为广泛的拓展其应用。
超细粉体(superfinepowder)又称超微粉体,通常包括微米级(1~30μm)、亚微米级(0.1~1μm)和纳米级(1~100nm)。目前对于超微粉体尚无一个严格的定义,从几纳米至几十微米的粉体统称为超微粉体。对纳米材料的定义可以广义的理解为,在三维空间中至少有一维处于纳米尺度范围或由它们作为单元构成的材料。按照维数的概念可以分为①0维纳米材料:材料尺寸在三维空间均为纳米尺度;②1维纳米材料:材料在空间中有二维为纳米尺度;③2维纳米材料:材料在空间中有一维为纳米尺度;④3维纳米材料:在三维空间中含有上述纳米材料的块状。常用的制备超微粉体材料方法有低温气流粉碎、球磨、高压均质等机械破碎法,以及溶剂扩散、溶剂蒸发、超临界流体技术、溶剂沉积、冷冻干燥、喷雾干燥等物理化学方法。机械破碎法的理论基础是基于在给定的应力条件下,造成颗粒的断裂、破碎以及颗粒间的碰撞等,产生0维粒子的超微粉体(三维空间尺寸);而采用喷雾干燥技术等物理化学方法可制备出质量均一、重复性良好的球形粉料,其产生的超微粉体也属于0维粒子。综上所述,目前已公开的制备方法所获得的超微粉体多为0维粒子。
为提高生物利用度,并尝试解决以上问题,药剂学家们都是从制剂方面进行改善:通过采取结构修饰、应用吸收促进剂、酶抑制剂以及制备新型载药、释药系统等手段制备比如环孢素的微乳、脂质体、胰岛素纳米粒、生长激素纳米微球。
中国专利CN101194889A描述了一种采用乳剂溶剂挥发-冷冻干燥的方法制备环孢素A自乳化纳米粒,药物吸附于粒子表面或包埋于粒子内部,电镜下粒子是规则的圆形。
NinaSchafroth等人2012年在《Nanoandmicroparticleengineeringofwaterinsolubledrugsusinganovelspray-dryingprocess》中描述了一种新型喷雾干燥机制备纳米药物的方法,获得的纳米药物是PLGA的载药纳米粒,均为球形颗粒。
吴琼珠等人于2003年在《胰岛素硬脂酸纳米粒的制备及其降血糖作用》一文中,采用乳化-溶剂挥发法制备了胰岛素硬脂酸纳米粒。胰岛素被包封于载体材料中形成圆球形小颗粒。
YanPan等人于2002年在《Bioadhesivepolysaccharideinproteindeliverysystem:chitosannanoparticlesimprovetheintestinalabsorptionofinsulininvivo》一文中,利用胶体制成亲水性多糖的载体,例如壳聚糖,通过一个离子型凝胶化过程制成壳聚糖纳米粒。
中国专利CN102961340A描述了一种纳米级胰岛素的制备方法:二氧化硅气凝胶吸附胰岛素盐酸溶液,干燥后加入到含PEG的乙醇溶液中乳化剂乳化,干燥后研磨过筛。
MullerRH等人于2001年在《Nanosuspensionsasparticulatedrugformulationsintherapyrationalefordevelopmentandwhatwecanexpectforthefuture》中,利用冻干粉流体能量磨新技术将一些蛋白多肽类药物如胰岛素、干扰素、促红素等加工成微粉。
中国专利CN101773473A描述了一种纳米级胰岛素的制备方法:采用超临界反溶剂法制备纳米级胰岛素。
AndrianTandya等人于2006年在《Micronizationofcyclosporineusingdensegastechniques》中采用超临界流体技术制备环孢素微粉,在不同的温度和压力下,都形成球形或类球形的微粒。
上述超微粉体制备方法基本都是制备纳米药物制剂而不是药物自身微粉化,都存在包封率低,过程中形成的胶体溶液热力学不稳定,容易发生不同程度的聚集,稳定性差,制备工艺复杂、工业化生产投资高,生产效率低下。
此外,目前常用于药物微粉化的方法包括介质研磨、高压均质、气流粉碎等机械破碎法,以及超临界流体技术、反溶剂重结晶、溶剂扩散、溶剂蒸发、反应沉淀、喷雾干燥和冷冻干燥等物理化学方法。
介质研磨法是目前超微粉体制备中应用最为广泛的技术,具有装置及制备过程简单的特点;但单批次生产周期长,生产效率不高,而且在研磨过程中粒子碰撞以及机械运动释放大量热量,容易造成低熔点药物的变质;同时介质材料在研磨过程中的溶蚀、脱落产生机械杂质,可能造成对药物无法去除的污染。
高压匀质法虽然具有工艺重现性稳定、易于放大等特点,但设备复杂,只有较少药物适用该设备进行超微粉化的制备;该方法同样存在因设备零件的溶蚀、脱落造成对药物的污染问题;同时均质阀体和均质阀等部件高频率的磨损、能耗高等因素造成生产成本居高不下。
气流粉碎法是通过气流粉碎机使物料粉碎,不需要介质不易产生污染,生产能力大;但是这种方法适用于具有一定硬度的药物,且在高速气流粉碎过程中细微变化即容易造成局部紊乱,产生大颗粒,工艺稳定性差。
超临界流体技术,即利用超临界流体的特点,实现气相或液相重结晶,使物质颗粒微细化,颗粒大小分布均匀。此技术开辟了制备超微粉体的新途径,特别适合制备某些具有热敏性、氧化性、生物活性物质的超微粉体。但是由于超临界技术对设备的要求较高且超临界流体状态受温度、压力影响极大,状态难以保持,相关应用设备的研究仍有待进一步加强。
反溶剂重结晶、溶剂扩散、溶剂蒸发、反应沉淀等方法,由于晶体生长的不可控性,造成产品尺寸差异大,且一般都伴有高速搅拌或高速离心或高压均质,而喷雾干燥和冷冻干燥则是作为干燥方式收集干颗粒通常需与其他方法联用;以上这些方法工业化生产设备不易配置,操作危险系数大,成本高。
上述超微粉体制备方法的各种缺陷,是导致至今未有蛋白多肽类药物以超微粉形态上市的主要因素。
发明内容
针对现有技术上的不足,本发明提供了一种蛋白多肽类药物超微粉体及其制备方法,具体制备方法为:在一种含有蛋白多肽类药物的温度为-30℃~100℃的均相溶液中,通过施加超声波频率为10kHz~500kHz,功率为1mW~5000W,声强为0.1mW/cm2~500W/cm2的超声波,快速获得蛋白多肽类药物晶体,再经过固体收集、洗涤、干燥等常规操作,直接获得蛋白多肽类药物超微粉体。
本发明中均相溶液所用的溶剂通常包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙二醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃、乙腈、乙醚、石油醚、叔丁基甲醚、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亚砜(DMSO)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸、醋酐、苯在内的低级醇(C1-6)、低级酮(C3-12)、低级醚(C2-12)、低级酸(C1-6)、低级酯(低级醇和低级酸的酯化产物)、芳香烃、烷烃、卤代烷和水等单一溶剂,或两种及两种以上溶剂的组合。均相溶液中,蛋白多肽类药物与溶剂的重量体积比(w/v,g/mL)为:1:1~1:300。
本发明提供的蛋白多肽类药物超微粉体制备方法,可以在均相溶液中加入晶种,可以加入适当的稳定剂,可以加入适当的能与溶剂相溶但对药物没有溶解性能或溶解性能很小的溶剂(即反溶剂),可以施加搅拌方式。
本发明提供的蛋白多肽类药物超微粉体制备方法,可在均相溶液中加入稳定剂的量为0~5%(相对体系溶液的重量体积百分比),所述稳定剂包括但不仅限于甲基纤维素、乙基纤维素、甘油、蓖麻油、大豆油、中链甘油三酯、聚甘油单油酸酯、环糊精类、聚维酮以及表面活性剂如吐温、司盘、卖泽、卞泽、季铵盐、泊洛沙姆、油酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、卵磷脂、硬脂酸、聚乙二醇辛基苯基醚等。
上述方法制备的蛋白多肽类药物超微粉体,从统计学角度计,50%及以上的粒子具有以下特征:在空间上有二维尺度小于30μm,或者有一维尺度小于30μm,其最大维度尺寸与最小维度尺寸之比为不小于2:1/3:1/4:1/5:1/6:1/7:1/8:1/9:1/10:1。
本发明中蛋白多肽类药物包括胰岛素、环孢素、促甲状腺释放激素、胃泌素、水蛭素、生长激素、干扰素、降钙素、促红素,及其它们具有生理活性的异构体或衍生物。
本发明涉及的蛋白多肽类药物可用于制备各种药物组合物,以制造临床上常用的药物剂型如口服固体制剂、混悬剂等,还可用于制成其他剂型如含片、贴剂、乳剂等。
本发明的蛋白多肽类药物超微粉体,在适宜介质中(15~25℃)5min内的溶解量是非超微粉体原料溶解量的120%及以上。适宜介质可以是含有0~5%的表面活性剂如十二烷基硫酸钠、吐温、聚乙二醇、泊洛沙姆等的水溶液,可以是PH值1~10的缓冲盐溶液。
本发明制备的药物超微粉体不同于其它纳米制剂,如纳米乳、固体脂质纳米粒、纳米胶束和聚合物纳米粒;超微粉体不含基质材料,仅由药物组成,或只含有少量稳定剂,具有载药量高、易实现更高的生物利用度、稳定性和安全性,应用更为广泛。
本发明涉及的蛋白多肽类药物超微粉体制备方法,工艺路线简单,工艺条件温和,可利用单个或多个设备组合,进行连续化生产,能便捷的与药物工业化生产的工艺流程实现无缝衔接;粉体形貌稳定:设定不同工艺参数,即可获得不同尺寸的稳定的均一粉体,生产工艺平行性好,所得产物均一性好、质量稳定。本发明的技术可成为制造各种化学药物及生化药物超微粉体新型制剂的技术平台。
附图说明
图1为环孢素原料显微镜图(×1000);
图2为实施例1超微粉体的显微镜图(×1000);
图3为实施例13超微粉体的显微镜图(×1000);
图4为实施例21超微粉体的显微镜图(×1000);
图5为实施例43超微粉体的2μm电镜图;
图6为实施例43超微粉体的2μm电镜图;
图7为实施例43超微粉体的50μm电镜图;
图8为实施例75超微粉体的显微镜图(×1000);
图9为实施例43、75超微粉体与环孢素原料的体外溶解速率曲线图。
具体实施方式
下面通过具体实施例进一步对本发明的技术方案进行具体说明。应该理解,下面的实施例只是作为具体说明,而不限制本发明的范围,同时本领域的技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
环孢素原料10g,加40ml丙酮,加热溶解,加水20ml,冰浴降温,20kHz,150W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体(电子显微镜XSP-BM-2C,附图2)。
实施例2
胰岛素原料20g,加入77ml丙酮:水(43%:57%),加热溶解,冰浴降温,20kHz,150W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例3
降钙素原料10g,加入69ml丙酮:水(20%:80%),加热溶解,冰浴降温,10kHz,150W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例4
环孢素原料20g,加134ml丙酮:水(52%:48%),加热溶解,冰浴降温,40kHz,150W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例5
水蛭素原料10g,加入102ml丙酮:水(29%:71%),加热溶解,冰浴降温,20kHz,250W超声,得到淡黄色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例6
环孢素原料10g,加入38ml丙酮,加热溶解,先加水5ml,冰浴降温,40kHz,250W超声,并继续加水,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例7
降钙素原料10g,加入30ml水,加热溶解,加丙酮,至产生浑浊,加入水至溶解,再加入丙酮,循环往复,共加入水37ml,丙酮55ml,室温,50kHz,100W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例8
环孢素原料5g,加入20ml甲醇,加热溶解,加水11ml,冰浴降温,10kHz,350W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例9
胰岛素原料10g,加入45ml水,加热溶解,加甲醇22ml,冰浴降温,20kHz,150W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例10
胰岛素原料50g,加入450ml水,加热溶解,加甲醇215ml,冰浴降温,40kHz,450W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例11
降钙素原料10g,加入39ml水,加热溶解,加甲醇30ml,冰浴降温,20kHz,200W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例12
促甲状腺激素原料20g,加入66ml水,加热溶解,加甲醇40ml,室温,20kHz,100W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例13
环孢素原料10g,加入68ml甲醇:水(62%:38%),加热溶解,冰浴降温,40kHz,150W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体(电子显微镜XSP-BM-2C,附图3)。
实施例14
胰岛素原料10g,加入70ml水:甲醇(77%:23%),加热溶解,冰浴降温,30kHz,150W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例15
环孢素原料10g,加入40ml甲醇,加热溶解,先加水5ml,冰浴降温,20kHz,300W超声,并继续加水,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例16
水蛭素原料10g,加入40ml水,加热溶解,冰浴降温,40kHz,50W超声,得到淡黄色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例17
降钙素原料300g,加入1350ml水,加热溶解,加乙醇250ml,冰浴降温,20kHz,3000W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例18
胰岛素原料10g,加入55ml乙醇:水(12%:88%),加热溶解,冰浴降温,60kHz,150W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例19
降钙素原料10g,加入35ml水,加热溶解,先加乙醇5ml,冰浴降温,20kHz,150W超声,并继续加乙醇,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例20
促甲状腺激素原料10g,加入65ml水,加热溶解,先加乙醇2ml,冰浴降温,20kHz,150W超声,并继续加乙醇,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例21
环孢素原料10g,加入40ml乙醇,加热溶解,加水12ml,冰浴降温,40kHz,250W超声,并继续加乙醇,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体(电子显微镜XSP-BM-2C,附图4)。
实施例22
环孢素原料15g,加入80ml乙腈,加热溶解,加水23ml,冰浴降温,40kHz,150W超声,并继续加乙醇,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例23
环孢素原料10g,加入50ml异丙醇,加热溶解,加水11ml,冰浴降温,20kHz,150W超声,并继续加乙醇,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例24
胰岛素原料10g,加入47ml水,加热溶解,加异丙醇29ml,冰浴降温,40kHz,250W超声,并继续加乙醇,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例25
干扰素原料10g,加入78ml水,加热溶解,加异丙醇36ml,室温,10kHz,350W超声,超声,得到晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例26
生长激素原料10g,加入75ml水,加热溶解,加异丙醇20ml,冰浴降温,20kHz,250W超声,得到晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例27
水蛭素原料10g,加入45ml水,加热溶解,加异丙醇20ml,冰浴降温,40kHz,250W超声,得到淡黄色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例28
环孢素原料10g,加入45ml异丙醇,加热溶解,先加水3ml,冰浴降温,20kHz,150W超声,并继续加水,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例29
环孢素原料20g,加入150ml异丙醇:水(40%:60%),加热溶解,冰浴降温,20kHz,150W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例30
胰岛素原料50g,加入343ml水:异丙醇(55%:45%),加热溶解,冰浴降温,20kHz,300W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例31
环孢素原料10g,加入40ml乙醇,加热溶解,加石油醚80ml,冰浴降温,20kHz,250W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例32
环孢素原料50g,加入210ml乙酸乙酯,加热溶解,加氯仿430ml,冰浴降温,30kHz,3000W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例33
胰岛素原料10g,加入45ml水,加热溶解,加乙腈50ml,冰浴降温,20kHz,150W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例34
降钙素原料10g,加入36ml水,加热溶解,加乙腈65ml,冰浴降温,20kHz,150W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例35
水蛭素原料10g,加入42ml水,加热溶解,加二甲亚砜60ml,冰浴降温,20kHz,300W超声,得到淡黄色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例36
生长激素原料5g,加入35ml水,加热溶解,加乙腈10ml,冰浴降温,20kHz,150W超声,得到晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例37
降钙素原料10g,加入30ml水,加热溶解,先加乙腈2ml,冰浴降温,20kHz,250W超声,并继续加乙腈,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例38
生长激素原料10g,加入77ml水,加热溶解,先加乙腈5ml,冰浴降温,20kHz,350W超声,并继续加乙腈,得到晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例39
干扰素原料5g,加入44ml四氢呋喃,加热溶解,加水147ml,冰浴降温,40kHz,350W超声,得到晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例40
降钙素原料10g,加入32ml四氢呋喃,加热溶解,先加水82ml,冰浴降温,20kHz,200W超声,并继续加水,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例41
水蛭素原料10g,加入40ml四氢呋喃,加热溶解,加水203ml,冰浴降温,20kHz,150W超声,得到淡黄色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例42
环孢素原料10g,加入40ml丙酮,加热溶解,加石油醚360ml,冰浴降温,40kHz,150W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例43
环孢素原料10g,加入40ml丙酮,加热溶解,加石油醚362ml,冰浴降温,20kHz,200W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体(美国FEISirion200场扫描电镜,附图5、6、7)。
实施例44
促甲状腺激素原料10g,加入40mlN,N-二甲基甲酰胺,加热溶解,加水130ml,冰浴降温,20kHz,150W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例45
胃泌素原料10g,加入40mlN,N-二甲基甲酰胺,加热溶解,加水170ml,冰浴降温,60kHz,150W超声,得到淡黄色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例46
水蛭素原料5g,加入60mlN,N-二甲基甲酰胺,加热溶解,加水220ml,冰浴降温,20kHz,200W超声,得到淡黄色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例47
生长激素原料10g,加入40ml二甲亚砜,加热溶解,加水90ml,冰浴降温,20kHz,150W超声,得到晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例48
干扰素原料10g,加入46ml二甲亚砜,加热溶解,加水104ml,冰浴降温,20kHz,150W超声,得到晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例49
环孢素原料10g,加入40ml乙醚,加热溶解,加石油醚290ml,冰浴降温,20kHz,250W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例50
环孢素原料10g,加入40ml乙醚,加热溶解,加乙酸乙酯150ml,冰浴降温,40kHz,150W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例51
水蛭素原料40g,加入150ml苯,加热溶解,乙腈442ml,冰浴降温,80kHz,450W超声,超声20min,得到淡黄色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例52
环孢素原料10g,加入60ml氯仿,加热溶解,加石油醚400ml,冰浴降温,20kHz,250W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例53
环孢素原料10g,加入50ml二氯甲烷,加热溶解,加石油醚420ml,冰浴降温,20kHz,150W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例54
环孢素原料10g,加入40ml甲醇,加热溶解,加乙酸乙酯360ml,冰浴降温,20kHz,200W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例55
胰岛素原料10g,加入90ml二甲亚砜,加热溶解,加乙酸乙酯300ml,冰浴降温,40kHz,300W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例56
胰岛素原料20g,加入367ml二甲亚砜:水(22%:78%),加热溶解,冰浴降温,20kHz,150W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例57
环孢素原料10g,加入278ml乙醇:乙酸乙酯(14%:86%),加热溶解,冰浴降温,20kHz,350W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例58
环孢素原料20g,加入78ml甲醇,加热溶解,先加乙酸乙酯5ml,冰浴降温,30kHz,250W超声,并继续加乙酸乙酯,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例59
环孢素原料10g,加入344ml氯仿:乙酸甲酯(15%:85%),加热溶解,冰浴降温,20kHz,150W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例60
干扰素原料10g,加入470ml乙酸乙酯:甲醇:水(40%:10%:50%),加热溶解,冰浴降温,50kHz,150W超声,得到晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例61
环孢素原料10g,加入70ml的乙酸乙酯,加热溶解,加石油醚,至产生浑浊,加入乙酸乙酯至溶解,再加入石油醚,循环往复,共加入乙酸乙酯77ml,石油醚590ml,冰浴降温,200kHz,150W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例62
环孢素原料20g,加入90ml的乙醇,加热溶解,加石油醚,至产生浑浊,加入乙醇至溶解,再加入石油醚,循环往复,共加入乙醇97ml,石油醚890ml,冰浴降温,20kHz,800W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例63
促甲状腺激素原料20g,加入148ml的水,加热溶解,加乙醇,至产生浑浊,加入水至溶解,再加入乙醇,循环往复,共加入水157ml,乙醇356ml,冰浴降温,60kHz,400W超声,得到晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例64
胰岛素原料20g,加入97ml含0.5%乙基纤维素的丙酮:水(43%:57%),加热溶解,冰浴降温,10kHz,150W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例65
降钙素原料10g,加入90ml含1.5%吐温80的丙酮:水(55%:45%),加热溶解,冰浴降温,20kHz,200W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例66
环孢素原料10g,加入50ml含0.2%PEG400的丙醇,加热溶解,加含0.2%PEG400的水29ml,冰浴降温,20kHz,150W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例67
降钙素原料10g,加入35ml含3.0%卖泽52的水,加热溶解,加含3.0%卖泽52的乙醇20ml,冰浴降温,30kHz,100W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例68
胰岛素原料10g,加入75ml含1.5%泊洛沙姆188的乙醇:水(61%:39%),加热溶解,冰浴降温,40kHz,150W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例69
降钙素原料10g,加入50ml含0.5%甘油的水,加热溶解,加含0.5%甘油的乙醇21ml,冰浴降温,20kHz,200W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例70
环孢素原料5g,加入40ml含0.3%蓖麻油的丙酮,加热溶解,加含0.3%蓖麻油石油醚412ml,冰浴降温,30kHz,250W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例71
生长激素原料10g,加入623ml含0.2%十二烷基硫酸钠的水:乙腈(70%:30%),加热溶解,20kHz,150W超声,得到晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例72
降钙素原料10g,加入300ml含1.0%泊洛沙姆407的水:乙腈(85%:15%),加热溶解,20kHz,250W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例73
环孢素原料10g,加入500ml含0.1%大豆油的丙酮:石油醚(15%:85%),加热溶解,冰浴降温,40kHz,250W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例74
胰岛素原料10g,加入50ml含0.05%司盘60的氯仿,加热溶解,加含0.05%司盘60的石油醚450ml,冰浴降温,50kHz,600W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例75
环孢素原料100g,加入350ml含0.1%中链甘油三酯的丙酮,加热溶解,加含0.1%中链甘油三酯的石油醚2590ml,冰浴降温,20kHz,500W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体(电子显微镜XSP-BM-2C,附图8)。
实施例76
促甲状腺激素原料10g,加入60ml含0.5%PEG2000的水,加热溶解,加含0.5%PEG2000的乙醇50ml,冰浴降温,20kHz,150W超声,得到白色晶体;收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
体外溶解速率:分别称取环孢素原料和实施例43、75的产品100mg,置于含900ml0.1%SDS溶液的作为溶解介质的溶出杯中,恒温22℃、50rpm条件下,用RC-6型溶出仪试验,分别在5、10、15、30、45、60min取样,每次取样5ml,同时补充5ml新鲜同温介质。所取样液经0.22μm滤膜过滤,滤液用红外激光指示器照射(若未观察到散射,则该溶液不含纳米颗粒)。将滤液用空白介质稀释至合适浓度后,用TU-1901型紫外分光光度计于210nm处检测(以溶解溶剂作为空白),计算各时间点浓度并绘制溶解速率图表(附图9)。
Claims (5)
1.一种蛋白多肽类药物的超微粉体,其特征在于:所述超微粉体的一维或二维尺寸为1nm~30μm,最大维度尺寸与最小维度尺寸之比为不小于2:1/3:1/4:1/5:1/6:1/7:1/8:1/9:1/10:1。
2.根据权利要求1所述的蛋白多肽类药物超微粉体,其特征在于:所述蛋白多肽类药物包括胰岛素、环孢素、促甲状腺释放激素、胃泌素、水蛭素、生长激素、干扰素、降钙素、促红素,及其它们具有生理活性的异构体或衍生物。
3.一种制备蛋白多肽类药物超微粉体的方法,其步骤如下:
(1)制备一种含有蛋白多肽类药物的均相溶液,其中蛋白多肽类药物与溶剂的重量体积比(w/v,g/mL)为:1:1~1:300;所用的溶剂为:甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙二醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃、乙腈、乙醚、石油醚、叔丁基甲醚、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亚砜(DMSO)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸、醋酐、苯在内的低级醇(C1-6)、低级酮(C3-12)、低级醚(C2-12)、低级酸(C1-6)、低级酯(低级醇和低级酸的酯化产物)、芳香烃、烷烃、卤代烷和水中的一种或多种;
(2)在温度为-30℃~100℃的情况下,对步骤(1)所制备的均相溶液施加频率为10kHz~500kHz、功率为1mW~5000W、声强为0.1mW/cm2~500W/cm2,获得蛋白多肽类药物晶体;
(3)经过固体收集、洗涤、干燥等操作,获得蛋白多肽类药物超微粉体,其一维或二维尺寸小于30μm,最大维度尺寸与最小维度尺寸之比为不小于2:1/3:1/4:1/5:1/6:1/7:1/8:1/9:1/10:1。
4.根据权利要求3所述蛋白多肽类药物超微粉体的制备方法,其特征在于:所述蛋白多肽类药物包括胰岛素、环孢素、促甲状腺释放激素、胃泌素、水蛭素、生长激素、干扰素、降钙素、促红素,及其具有生理活性的异构体或衍生物。
5.权利要求1或2所述蛋白多肽类药物超微粉体在制备药物组合物方面的用途。
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CN1973827A (zh) * | 2006-12-15 | 2007-06-06 | 北京化工大学 | 一种超细吸入型糖皮质激素药物粉体的制备方法 |
CN102746216A (zh) * | 2011-04-18 | 2012-10-24 | 张兆勇 | 一种盐酸贝尼地平纳米粒及其制备方法 |
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---|---|---|---|---|
CN1454588A (zh) * | 2003-01-30 | 2003-11-12 | 沈阳药科大学 | 一种多肽蛋白质类口服纳米粒制剂 |
CN1973827A (zh) * | 2006-12-15 | 2007-06-06 | 北京化工大学 | 一种超细吸入型糖皮质激素药物粉体的制备方法 |
CN102746216A (zh) * | 2011-04-18 | 2012-10-24 | 张兆勇 | 一种盐酸贝尼地平纳米粒及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
檀金川,魏晓娜,张芬芳: "《中西医结合肾病学》", 31 July 2011 * |
王凯,卢懿,戚建平,尹宗宁,吴伟: "环孢素A固体分散体与纳米结晶在Beagle犬体内的生物利用度比较", 《中国医药工业杂志》 * |
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