CN1454588A - 一种多肽蛋白质类口服纳米粒制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明是一种多肽蛋白质类口服纳米粒制剂,它具有口服给药方便,患者顺应性好的特点。聚合物或双亲性化合物为包衣材料,利用包衣材料与复乳油水界面吸附的表面活性剂之间形成氢键而达到的,如脱乙酰壳多糖包衣聚酯纳米粒中处于溶胀状态的脱乙酰壳多糖分子内的氨基与亲水性的氧乙烯基中的氧原子或醇羟基形成氢键而制得的;或生物粘附性材料脱乙酰壳多糖直接与多价阴离子间发生凝胶化反应制成的纳米粒制剂。本发明克服了聚酯纳米粒的不足之处,兼有生物粘附性微粒制剂的优点,提高了蛋白质多肽类口服给药物利用度。

Description

一种多肽蛋白质类口服纳米粒制剂
技术领域:
本发明涉及医药技术领域,确切地说它是一种多肽蛋白质类口服纳米粒制剂。
背景技术:
一种多肽蛋白质类口服给药剂型—由生物粘附性材料制备的或以聚合物包衣的粒径在1-500nm范围内的口服纳米粒制剂。具体的说是一种生物粘附性高分子材料脱乙酰壳多糖纳米粒或以此及其它双亲性高分子包衣的聚酯胶态纳米粒。该纳米粒可以进一步保护胰岛素免受破坏,包衣降低纳米粒药物的突释,提高纳米粒的生物粘附性,口服给药后,延长微粒在胃肠道的停留时间,有利于促进胰岛素等药物的胃肠道吸收。
胰岛素口服给药剂型的研究是当前国内外研究的热点及难点,口服给药简便,患者顺从性好。但胰岛素作为一种多肽激素,不经特殊的技术处理直接口服后吸收只有0.1~2%,无临床使用价值。原因主要有三:第一,在胃液酸性环境和消化道中各种蛋白酶作用下,胰岛素易降解失活;第二,胰岛素分子量6000左右,且分子间有很强的聚合趋势,从而使其难以通过扩散作用透过胃肠壁而被吸收;第三,存在肝脏首过效应。所以,虽然关于胰岛素口服给药剂型的研究不少,但生物利用度均未超过15%。近年来,纳米粒作为一种新型载体,将胰岛素等蛋白多肽类药物载入其中,可以保护胰岛素免受胃肠道蛋白酶的作用,提高稳定性,使其生物利用度有所提高,但仍存在问题。
可生物降解聚酯类聚乳酸/羟基乙酸共聚物是被FDA公认的药用高分子辅料,具有生物相容性好及可生物降解性,且其降解产物无毒。当前,普遍用于注射给药微球,起长效作用。采用合适的方法将其制成纳米制剂,载入胰岛素等蛋白质多肽类药物,口服给药可以保护胰岛素免受胃肠道恶劣环境的破坏,促进药物及其微粒的吸收,生物利用度有所提高。然而,这种纳米粒表现出较大的突释效应,使得最初释放出的胰岛素在胃肠道恶劣环境中破坏,限制了生物利用度的进一步提高。为此,以降低突释和促进胃肠道吸收为出发点,制成了包衣纳米粒。生物粘附性材料或其它两亲性化合物包衣可以在纳米粒的周围形成一层滞层,延长药物的扩散路径,从而降低突释,且该材料包衣提高纳米粒的生物粘附性,延长药物与胃肠道粘膜的接触时间,增大胰岛素在此处上皮组织粘液层中的浓度,且包衣材料在处于溶胀状态时特殊的促吸收作用,更有利于胰岛素及其纳米粒的细胞旁路的吸收。脱乙酰壳多糖包衣聚酯纳米粒给药系统即是一种利用聚合物在纳米粒的周围形成包衣阻滞层,降低突释,增加纳米粒的生物粘附性,从而达到促进活性不稳定,口服吸收差的生物大分子药物胃肠道吸收的特点,是一种口服给药的新颖剂型,显示出理想的应用前景。
脱乙酰壳多糖(chitosan)是一种天然亲水性氨基多糖,作为食品添加剂,具有生物粘附性和多种生物活性,且其生物相容性好,毒性低,不溶血,可被体内溶菌酶、胃蛋白酶等多种酶生物降解,降解产物无毒,且能被生物体完全吸收,比较适于作为缓控释辅料。脱乙酰壳多糖最近已被证实能有效地增强亲水性药物如肽和蛋白质通过鼻腔和肠上皮的吸收。有人发现脱乙酰壳多糖可通过打开上皮细胞间的紧密结合,增加小肠上皮细胞间的渗透性,从而增加肽类药物在小肠的吸收。最近,有报道脱乙酰壳多糖包衣脂质体可促进胰岛素口服胃肠道吸收,增加脂质体的生物粘附性,提高该制剂的生物利用度。此外,单独以脱乙酰壳多糖为载体材料,与其它的多价阴离子化合物在水性体系中发生离子趋向凝胶化法反应制备纳米粒,此制备方法简单,且不使用有机溶剂,可最大程度地减少多糖蛋白质类药物的活性损失,且该法制备的纳米粒包封率较高。此纳米粒作为蛋白多肽类药物口服给药载体也显示出理想的应用前景。
有报道载有寡聚核苷酸及DNA的脱乙酰壳多糖纳米粒及微粒制剂口服给药可以促进此类药物的胃肠道吸收。脱乙酰壳多糖纳米粒用于包囊胸腺肽,胰岛素等多肽蛋白类药物口服或鼻腔给药,可以更大程度的促进药物吸收,提高药物对各种蛋白酶的稳定性。综合所有检索文献,制备乳酸/羟基乙酸纳米粒,以脱乙酰壳多糖及其它聚合物包衣,从而促进胰岛素胃肠道吸收,提高胰岛素等蛋白质类口服给药生物利用度尚未见报道;此外,单独以脱乙酰壳多糖为载体,制备其载药纳米粒口服给药促进生物活性大分子药物的胃肠道吸收也未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种生物粘附性脱乙酰壳多糖纳米粒或以此聚合物及其它双亲性高分子包衣的纳米粒口服给药制剂—一种多肽蛋白质类口服纳米粒制剂。它可提高胰岛素对胃肠道各种蛋白酶的稳定性,提高其生物粘附性,从而促进胰岛素的胃肠道吸收。
聚酯纳米粒通过包衣降低了纳米粒的突释,克服了包衣纳米粒提高胰岛素生物利用度的局限;脱乙酰壳多糖纳米粒提高胰岛素对胃肠道各种蛋白酶的稳定性,提高其生物粘附性,从而促进胰岛素的胃肠道吸收。
本发明的目的是通过以下方案实现的:
聚合物或双亲性化合物为包衣材料,利用包衣材料与复乳油水界面吸附的表面活性剂之间形成氢键而达到的,如脱乙酰壳多糖包衣聚酯纳米粒中处于溶胀状态的脱乙酰壳多糖分子内的氨基与亲水性的氧乙烯基中的氧原子或醇羟基形成氢键而制得的;或生物粘附性材料脱乙酰壳多糖直接与多价阴离子间发生凝胶化反应制成的纳米粒制剂。制剂中所涉及的泊洛沙姆可以是泊洛沙姆407,泊洛沙姆338,泊洛沙姆237,泊洛沙姆188,泊洛沙姆108中的任何一种或它们中任何几种的组合,制备复乳时乳化剂的浓度为0.5~1.5%(w/w)。制剂中所涉及的包衣材料可以是脱乙酰度为70~99%中的任何一种或它们中任何几种的组合脱乙酰壳多糖,且脱乙酰壳多糖的浓度为0.1~1.0%(w/w),也可以是双亲性的化合物如泊洛沙姆类中的任何一种或它们中任何几种的组合。在制备聚酯纳米粒时,为提高药物的包封率,复乳制备时内水相中可以加入稳定剂如聚乙烯醇,溶剂挥发阶段含有脱乙酰壳多糖的外水相中可以加入一定浓度的聚乙烯醇、泊洛沙姆中的任何一种或它们的组合。直接由脱乙酰壳多糖制备的纳米粒制剂,在单独以其为辅料制备纳米粒时,制剂中所涉及到的聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)可以是任何分子量的聚氧乙烯或聚氧丙稀及其共聚物(PEO-PPO)如各种分子量的泊洛沙姆中的任何一种或它们的组合。制剂中可以加入口服不稳定药物,药物的复合物。可以制成口服剂型。制剂中涉及的蛋白质及多肽类药物可以是胰岛素、LHRH,亮丙瑞林等中的任何一种或它们的复合。制剂中涉及的抗病毒类药物可以是寡聚核苷酸、DNA、白喉内毒素、破伤风毒素等中的任何一种或它们的复合。制作工艺如下:脱乙酰壳多糖包衣纳米粒:取胰岛素、乳酸/羟基乙酸共聚物(PLGA)适量,将其分别溶解于一定pH溶液和乙酸乙酯中,待溶解后,恒温20℃,取0.1ml的水相缓缓注入0.5ml的有机相中,同时磁力搅拌,加完后,20℃,超声45s,即得胰岛素初乳(w/o)。将制备的初乳与2.0ml含有一定浓度泊洛沙姆或聚乙烯醇的外水相混合,同法超声45s,即得胰岛素复乳(w/o/w)。再将复乳通过注射器逐滴加入到一定浓度的脱乙酰壳多糖醋酸溶液中,室温减压旋转蒸发至乙酸乙酯挥发完全即得。
脱乙酰壳多糖纳米粒:取一定量的脱乙酰壳多糖、三聚磷酸钠、胰岛素,将其分别溶于稀醋酸、蒸馏水、0.005mol/L的NaOH溶液中。待胰岛素完全溶解后,将其与三聚磷酸钠的溶液混合,再在磁力搅拌下,将其逐滴加入脱乙酰壳多糖的醋酸溶液中即得。制剂中可加入聚氧乙烯、聚氧丙烯或其共聚物以调整纳米粒的性质。
脱乙酰壳多糖包衣聚酯内米粒或脱乙酰壳多糖纳米粒中涉及的药物可以是下述药物中的一种或它们的复方:
(1)蛋白质及多肽类药物
(2)抗病毒药物,如核苷类
本发明的优点是:利用不同脱乙酰度的脱乙酰壳多糖水化后带有不同数目的带正电荷的氨基与泊洛沙姆分子中亲水性氧乙烯链中的氧原子发生氢键作用力,从而在纳米粒的表面吸附一层高分子,形成包衣膜。脱乙酰壳多糖包衣膜的存在克服了聚酯纳米粒的不足之处,兼有生物粘附性微粒制剂的优点,提高了蛋白质多肽类口服给药生物利用度。发明中脱乙酰壳多糖纳米粒可以在较为温和的条件下,利用脱乙酰壳多糖正电性的氨基与多聚阴离子发生离子趋向感胶化反应(iontropic gelatin presses),从而将多肽蛋白类药物载入其中,包封率可达90%左右。该制剂口服给药方便,患者顺应性好。
通过前面的描述,我们给出了口服脱乙酰壳多糖包衣纳米粒的制备工艺。为了考察脱乙酰壳多糖包衣纳米粒对降低胰岛素突释及促进药物及其微粒的胃肠道吸收的能力。我们以胰岛素为模型药物,以泊洛沙姆188为乳化剂,制备胰岛素聚酯复乳;随后,脱乙酰度为88.9%的脱乙酰壳多糖为包衣材料,设计了如下实验:
实验1:包衣对胰岛素聚酯纳米粒体外释药行为的研究。量取纳米粒胶体分散系8ml,置于10ml的离心管中,于10℃,40000r/min离心30min,收集上清液,将沉淀纳米粒用蒸馏水浸泡,再离心,如此操作重复三次,合并上清液并测定胰岛素的浓度,计算包封率X,底部沉淀即得纳米粒,再向此纳米粒中加入pH7.4的磷酸盐缓冲液5ml,同法作8份样品,平行操作。于37(±1)℃恒温,50次/分水平振荡,于0.5h,1h,2h,3h,5h,8h,12h和16h分别取出一管,离心分离上清液,取续滤液进液相色谱柱测定胰岛素的浓度。计算胰岛素在各时间点累积释放百分率,并绘制释药曲线如附图1,由附图1可以看出,包衣纳米粒体外释放,突释作用相对较低,脱乙酰壳多糖形成的吸附层对药物扩散的阻滞作用所致,吸附层越厚,其阻滞作用越强,对胰岛素聚酯纳米粒载药形式的研究结果表明,该纳米粒载药主要是以吸附载药为主,胰岛素初期阶段释放是纳米粒表面或近表面吸附胰岛素的解吸附与扩散作用,后期主要是分散在纳米粒内部微孔中药物因聚合物的降解及介质对微粒的溶蚀作用而导致药物逐步扩散释放。包衣降低了突释,且随着包衣材料浓度的增大,突释效应降低增加。表明本发明对降低聚酯纳米粒的突释,减少口服后胃肠道初期快速释放药物的破坏,发挥对胰岛素的保护作用,对提高胰岛素口服给药的生物利用度是可行的。
实验2:包衣对胰岛素聚酯纳米粒四氧嘧啶致糖尿病大鼠血糖水平的研究。取血糖水平在13.89~16.67mmol/l的四氧嘧淀致糖尿病模型大鼠48只,随机分为6组(各组大鼠血糖值差别不得超过±0.06mmol·l-1)。分别sc胰岛素溶液1U·kg-1,po胰岛素溶液10U·kg-1,po胰岛素聚酯纳米粒胶体分散系10U·kg-1,po胰岛素脱乙酰壳多糖混合溶液10U·kg-1,po脱乙酰壳多糖包衣胰岛素聚酯纳米粒胶体分散系10U·kg-1,同时一组饥饿对照。于不同时间点,眼眶取血0.5ml,离心分离血清,依葡萄糖氧化酶法测定血糖值。附图2不同制剂以不同方式给药后对糖尿病大鼠血糖水平的变化:口服10U/kg胰岛素聚酯纳米粒胶体分散系(×),口服10U/kg脱乙酰索多糖包衣胰岛素聚酯纳米粒胶体分散系(○),口服10U/kg胰岛素溶液(□),口服10U/kg胰岛素脱乙酰壳多糖混合溶液(▲),对照组(●),皮下注射1U/kg胰岛素溶液(◇),*P<0.05表示脱乙酰壳多糖包衣对普通未包衣纳米粒,**P<0.01脱乙酰壳多糖包衣纳米粒对口服胰岛素溶液)。由附图2可知,口服胰岛素与脱乙酰壳多糖混合溶液与胰岛素溶液对照组相比,6h有显著的降血糖作用(*P<0.05)。po 10U·kg-1脱乙酰壳多糖包衣纳米粒与普通未包衣纳米粒相比,给药后6h,糖尿病大鼠血糖降低了52.9%,明显高于未包衣纳米粒;10h后,血糖降到42.1%,明显低于未包衣纳米粒;14h~16h,引起的降血糖作用显著高于普通纳米粒(*<P0.05)。梯形法计算曲线上面积得口服10U·kg-1脱乙酰壳多糖包衣和普通胰岛素聚酯纳米粒相对于sc给药药理相对生物利用度分别为15.4%±1.2%和10.3%±1.2%。由此表明,以生物粘附性脱乙酰壳多糖对聚酯纳米粒包衣可以改变纳米粒的生物粘附性,促进胰岛素及其微粒胃肠道吸收;降低纳米粒表面负电性,从而减少了纳米粒进入循环系统后被巨噬细胞吞噬的量,提高了生物利用度。
附图说明:
图1不同浓度的脱乙酰壳多糖包衣对胰岛素聚酯纳米粒在pH7.4的磷酸缓冲液中释放曲线的影响。
图2为不同制剂以不同方式给药后对糖尿病大鼠血糖水平的变化图。
具体实施方式:
实施例1:
脱乙酰壳多糖包衣胰岛素聚酯纳米粒:取胰岛素、乳酸/羟基乙酸共聚物(PLGA)各15mg、30mg,将其分别溶解于3.0ml,0.005mol/L的氢氧化钠溶液和0.5ml的乙酸乙酯中,待溶解后,恒温20℃,取0.1ml的水相缓缓注入0.5ml的有机相中,同时磁力搅拌,加完后,20℃,超声45s,即得胰岛素初乳(w/o)。将制备的初乳与2.0ml含有1.0%的poloxamer188的外水相混合,同法超声45s,即得胰岛素复乳(w/o/w)。再将复乳通过注射器逐滴加入到一定浓度的脱乙酰壳多糖醋酸溶液中,室温减压旋转蒸发至乙酸乙酯挥发完全即得。
实施例2:
内水相中含有聚乙烯醇的脱乙酰壳多糖包衣胰岛素聚酯纳米粒:只是在胰岛素的内水相中加入一定浓度如0.5%的聚乙烯醇。
实施例3:
胰岛素脱乙酰壳多糖纳米粒:配制3mg/mL脱乙酰壳多糖溶液及同浓度的三聚磷酸钠各5mL溶液,取5mg/mL的胰岛素溶液0.48mL与0.56mL的三聚磷酸钠溶液混合,在磁力搅拌下,将此混合溶液滴入到2mL的脱乙酰壳多糖溶液中即得。
实施例4:
胰岛素脱乙酰壳多糖/聚氧乙烯纳米粒:制备工艺同实施例3,聚氧乙烯的加入方法是取一定量的聚氧乙烯,在纳米粒形成前将其溶于脱乙酰壳多糖溶液中或三聚酸钠溶液中,或纳米粒形成后,将其溶于胶体微粒分散系中即得。
实施例5:
胰岛素脱乙酰壳多糖/泊洛沙姆188纳米粒:制备工艺同实施例3,泊洛沙姆188的加入法同实施例4。

Claims (10)

1、一种多肽蛋白质类口服纳米粒制剂,其特征在于:聚合物或双亲性化合物为包衣材料,利用包衣材料与复乳油水界面吸附的表面活性剂之间形成氢键而达到的,如脱乙酰壳多糖包衣聚酯纳米粒中处于溶胀状态的脱乙酰壳多糖分子内的氨基与亲水性的氧乙烯基中的氧原子或醇羟基形成氢键而制得的;或生物粘附性材料脱乙酰壳多糖直接与多价阴离子间发生凝胶化反应制成的纳米粒制剂。
2、根据权利要求1所述的一种多肽蛋白质类口服纳米粒制剂,其特征在于:制剂中所涉及的泊洛沙姆可以是泊洛沙姆407,泊洛沙姆338,泊洛沙姆237,泊洛沙姆188,泊洛沙姆108中的任何一种或它们中任何几种的组合,制备复乳时乳化剂的浓度为0.5~1.5%(w/w)。
3、根据权利要求1所述的一种多肽蛋白质类口服纳米粒制剂,其特征在于:制剂中所涉及的包衣材料可以是脱乙酰度为70~99%中的任何一种或它们中任何几种的组合脱乙酰壳多糖,且脱乙酰壳多糖的浓度为0.1~1.0%(w/w),也可以是双亲性的化合物如泊洛沙姆类中的任何一种或它们中任何几种的组合。
4、根据权利要求1所述的一种多肽蛋白质类口服纳米粒制剂,其特征在于:在制备聚酯纳米粒时,为提高药物的包封率,复乳制备时内水相中可以加入稳定剂如聚乙烯醇,溶剂挥发阶段含有脱乙酰壳多糖的外水相中可以加入一定浓度的聚乙烯醇、泊洛沙姆中的任何一种或它们的组合。
5、根据权利要求1所述的一种多肽蛋白质类口服纳米粒制剂,其特征在于:直接由脱乙酰壳多糖制备的纳米粒制剂,在单独以其为辅料制备纳米粒时,制剂中所涉及到的聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)可以是任何分子量的聚氧乙烯或聚氧丙稀及其共聚物(PEO-PPO)如各种分子量的泊洛沙姆中的任何一种或它们的组合。
6、根据权利要求1所述的一种多肽蛋白质类口服纳米粒制剂,其特征在于:制剂中可以加入口服不稳定药物,药物的复合物。
7、根据权利要求1所述的一种多肽蛋白质类口服纳米粒制剂,其特征在于:可以制成口服剂型。
8、根据权利要求5所述的一种多肽蛋白质类口服纳米粒制剂,其特征在于:制剂中涉及的蛋白质及多肽类药物可以是胰岛素、LHRH,亮丙瑞林等中的任何一种或它们的复合。
9、根据权利要求5所述的一种多肽蛋白质类口服纳米粒制剂,其特征在于:制剂中涉及的抗病毒类药物可以是寡聚核苷酸、DNA、白喉内毒素、破伤风毒素等中的任何一种或它们的复合。
10、一种如权利要求1所述的多肽蛋白质类口服纳米粒制剂的制备方法,其特征在于:
a、脱乙酰壳多糖包衣纳米粒的制备:取胰岛素、乳酸/羟基乙酸共聚物(PLGA)适量,将其分别溶解于一定pH溶液和乙酸乙酯中,待溶解后,恒温20℃,取0.1ml的水相缓缓注入0.5ml的有机相中,同时磁力搅拌,加完后,20℃,超声45s,即得胰岛素初乳(w/o)。将制备的初乳与2.0ml含有一定浓度泊洛沙姆或聚乙烯醇的外水相混合,同法超声45s,即得胰岛素复乳(w/o/w)。再将复乳通过注射器逐滴加入到一定浓度的脱乙酰壳多糖醋酸溶液中,室温减压旋转蒸发至乙酸乙酯挥发完全即得;
b、脱乙酰壳多糖纳米粒的制备:取一定量的脱乙酰壳多糖、三聚磷酸钠、胰岛素,将其分别溶于稀醋酸、蒸馏水、0.005mol/L的NaOH溶液中。待胰岛素完全溶解后,将其与三聚磷酸钠的溶液混合,再在磁力搅拌下,将其逐滴加入脱乙酰壳多糖的醋酸溶液中即得,制剂中可加入聚氧乙烯、聚氧丙烯或其共聚物以调整纳米粒的性质;
脱乙酰壳多糖包衣聚酯内米粒或脱乙酰壳多糖纳米粒中涉及的药物可以是下述药物中的一种或它们的复方:
(1)蛋白质及多肽类药物
(2)抗病毒药物,如核苷类。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101700266A (zh) * 2009-11-19 2010-05-05 新疆维吾尔自治区中药民族药研究所 雪莲纳米粒及其制备方法和应用
CN105213432A (zh) * 2014-05-28 2016-01-06 重庆莱美药业股份有限公司 草分枝杆菌口服纳米粒及其制备方法
CN105273078A (zh) * 2014-06-10 2016-01-27 无锡信仁堂药物技术有限公司 一种蛋白多肽类药物的超微粉体及其制备方法
CN112423734A (zh) * 2018-06-27 2021-02-26 奈科斯特拉研究有限公司 具有改善的肠吸收的纳米粒形式的用于口服施用多硫酸戊聚糖的组合物

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101700266A (zh) * 2009-11-19 2010-05-05 新疆维吾尔自治区中药民族药研究所 雪莲纳米粒及其制备方法和应用
CN101700266B (zh) * 2009-11-19 2013-12-04 国药集团新疆制药有限公司 雪莲纳米粒及其制备方法和应用
CN105213432A (zh) * 2014-05-28 2016-01-06 重庆莱美药业股份有限公司 草分枝杆菌口服纳米粒及其制备方法
CN105213432B (zh) * 2014-05-28 2019-04-19 重庆莱美药业股份有限公司 草分枝杆菌口服纳米粒及其制备方法
CN105273078A (zh) * 2014-06-10 2016-01-27 无锡信仁堂药物技术有限公司 一种蛋白多肽类药物的超微粉体及其制备方法
CN112423734A (zh) * 2018-06-27 2021-02-26 奈科斯特拉研究有限公司 具有改善的肠吸收的纳米粒形式的用于口服施用多硫酸戊聚糖的组合物

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