CZ281942B6

CZ281942B6 - Farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ281942B6
Application number: CZ941846A
Authority: CZ
Inventors: Philip John Neale; Anthony James Taylor
Original assignee: Glaxo Group Limited
Priority date: 1992-02-06
Filing date: 1993-02-02
Publication date: 1997-04-16
Also published as: HU211696A9; HUT68986A; OA10091A; TW299234B; IS1622B; AU3452593A; CN1078633A; EP0625046B1; SK279291B6; NO306453B1; CN1048394C; NZ246889A; SK92494A3; WO1993015741A1; BG61862B1; JP3675474B2; ATE157875T1; RO118173B1; MY108748A; IS3974A

Abstract

Řešením je farmaceutický prostředek ve formě aerosolu, který obsahuje a) beclomethasondipropionátmonohydrát s velikostí částic monohydrátu nižší než 20 mikrometrů, b) alespoň 0,015 % hmotnostních vody kromě krystalizační vody, vázané na monohydrát a c) fluorované uhlovodíky nebo chlorované a fluorované uhlovodíky s obsahem vodíku jako hnací prostředek, ŕ

Description

Farmaceutický aerosolový prostředek na bázi beclomethasondipropionátmonohydrátu

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického prostředku na bázi beclomethasondipropionátu ve formě aerosolů: Vynález se zvláště týká nových farmaceutických prostředků'pro podání beciomethasondipropionátu inhalací.

Dosavadní stav techniky

Beclomethasondipropionát je 9a-chlor-16[3-methyl-l,4-pregnadien-lip,17a-21-triol-3,20-dionI7a,21-dipropionát vzorce I

(I).

Je známo, že kortikosteroid vzorce I má místní protizánětlivý účinek. Sloučenina byla popsána 35 v britském patentovém spisu č. 1 047 519. Při léčení astmatických stavů běžně připravované mikronizací. Je však známo, že velikost částic v běžných prostředcích s obsahem bezvodého beclomethasondipropionátu se v průběhu skladování zvyšuje vzhledem ke tvorbě solvátu, takže částice léčiva se stávají příliš velikými pro průnik do bronchiálního systému.

Byla navržena řada řešení k odstranění uvedeného problému. V případě suchých prášků s obsahem beclomethasondipropionátu bylo navrhováno problém překonat použitím uvedené látky ve formě monohydrátu, jak se uvádí v britském patentovém spisu č. 2 107 715. V případě aerosolových prostředků bylo navrhováno také použití mikronizovaných solvátů beclomethasondipropionátu, například solvátů s chlorovanými a fluorovanými uhlovodíky podle GB 1 429 184, 45 s ethylacetátem podle DE 3 018 550, solvátů s alkany o 5 až 8 atomech uhlíku podle EP č. 39 369, s diisopropyletherem podle EP č. 172 672 a s alkoholy o 1 až 5 atomech uhlíku podle WO 86/03750. V britském patentovém spisu č. 2 076 422 se popisuje způsob výroby aerosolů při použití chlorovaných a fluorovaných uhlovodíků, při němž se užívá zpracování při nízkých teplotách 5 až -40 °C. přičemž se uvádí, že tímto způsobem je možno dosáhnout inhibice růstu krystalů.

Je rovněž známo, že přítomnost vody v běžných farmaceutických prostředcích ve formě aerosolu je spojena s řadou potenciálních problémů, takže je obecně přijímán názor, že by ty to prostředky měly být udržovány ve stavu, v podstatě prostém vody. Přísné vyloučení vlhkosti z ovzduší při výrobě a skladování těchto prostředků ještě zvyšuje obtížnost přípravy uspokojivých aerosolů s obsahem uvedené látky a zvyšuje cenu výsledného produktu.

Nyní bylo zjištěno, že některé nové farmaceutické prostředky ve formě aerosolu s obsahem beclomethasondipropionátu jsou překvapivě stálé, i když obsahují vodu.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří farmaceutický aerosolový prostředek na bázi beclomethasondipropionátmonohydrátu, vyznačující se tím, že obsahuje

a) alespoň 0,015 % hmotnostních vody kromě krystalizační vody, vázané monohydrátem, a 15 b) hnací plyn na bázi fluorovaných uhlovodíků nebo chlorovaných a fluorovaných uhlovodíků s obsahem vodíku, a kde velikost částic monohydrátu je menší než 20 mikrometrů.

Monohydrát beclomethasondipropionátu je možno připravit známým způsobem, například podle 20 GB 2 107 715. Velikost částic krystalického monohydrátu je možno zmenšit běžnými metodami, například mikronizací, velikost částic by měla dovolovat inhalaci v podstatě veškerého množství léčiva do plic po podání aerosolu. Velikost částic se tedy s výhodou pohybuje v rozmezí 1-10 mikrometrů, například 1 áž 5 mikrometrů. Výsledný farmaceutický prostředek ve formě aerosolu s výhodou obsahuje 0,005 až 10, zvláště 0,005 až 5 a velmi výhodně 0,01 až 1,0 % 25 hmotnostních beclomethasondipropionátmonohydrátu, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.

Farmaceutické prostředky ve formě aerosolu podle vynálezu obsahují alespoň 0,015 %, například 0,015 až 0,01 % hmotnostních vody kromě krystalizační vody, vázané na monohydrát, s výhodou 30 obsahují tyto prostředky alespoň 0,02, například 0,025 % hmotnostních nebo ještě větší množství přidané vody. Je překvapující, že aerosolové prostředky, obsahující mikronizovaný beclomethasondipropionátmonohydrát a fluorovaný uhlovodík nebo chlorovaný a fluorovaný uhlovodík s obsahem vodíku jako hnací plyn a v podstatě prosté vody, to znamená obsahující méně než 0,005 % hmotnostních vody, jsou nepřijatelné vzhledem k tomu, že se v průběhu 35 skladování krystaly účinné látky zvětšují. Výhodné prostředky podle vynálezu obsahují alespoň

0,026, například 0,026 až 0,08 % hmotnostních vody kromě krystalizační vody, vázané na beclomethasondipropionátmonohydrát.

Je však zřejmé, že rozpustnost jednotlivých fluorovaných uhlovodíků a chlorovaných 40 a fluorovaných uhlovodíků s obsahem vodíku jako hnacích plynů ve vodě'nebude totožná a minimální množství přidané vody, jehož je zapotřebí pro stabilizaci aerosolového prostředku podle vynálezu, bude tedy záviset na použitém hnacím plynu. Například aerosolové prostředky, obsahující beclomethasondipropionátmonohydrát a 1,1,1,2-tetrafluorethan jako hnací plyn s výhodou obsahují alespoň 0,026, například 0,03 až 0,08 % hmotnostních přidané vody. 45 Aerosolové prostředky, obsahující beclomethasondipropionátmonohydrát a 1,1,1,2,3,3,3heptafluor-n-propan jako hnací plyn obsahují alespoň 0,015, například 0,02 až 0,05 % hmotnostních přidané vody.

Hnacími plyny pro použití v prostředku podle vynálezu mohou byt jakékoliv fluorované 50 uhlovodíky nebo chlorované a fluorované uhlovodíky s obsahem vodíku nebo jejich směsi s dostatečným tlakem par k tomu, aby šlo o účinné hnací plyny. S výhodou je hnacím plynem látka, v níž se beclomethasondipropionátmonohydrát nerozpouští. Vhodné hnací plyny zahrnují například chlorované a fluorované uhlovodíky s obsahem 1 až 4 atomů vodíku, jako CH₂C1F, CCIRCHCIF, CF3CHCIF, CHF₂CC1F₂, CHC1FCHF₂, CF₃CH₂C1 a CC1F₂CH₃, fluorované uhlovodíky s obsahem 1 až 4 atomů vodíku, jako CHF₂CHF₂, CF₃CH₂F, CHF₂CH₃a CF₃CHFCF₃, a perfluorované uhlovodíky, jako CF₃CF₃ a CF₃CF₂CF₃.

V případě, že se užijí směsi fluorovaných uhlovodíků nebo chlorovaných a fluorovaných uhlovodíků, s obsahem vodíků, může jít o směsi svrchu uvedených sloučenin nebo směsi, s výhodou binární směsi s dalšími fluorovanými uhlovodíky nebo chlorovanými a fluorovanými uhlovodíky s obsahem vodíku, například CHCIF₂, CH₂F₂ a CF₃CH₃. S výhodou se jako hnací plyn užije jediný fluorovaný uhlovodík nebo chlorovaný a fluorovaný uhlovodík s obsahem vodíku. Zvláště výhodnými hnacími plyny jsou fluorované uhlovodíky s obsahem jednoho až atomů vodíku, jako l,l,l.2-tetrafluorethan(CF₃CH₂F) a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan(CF₃CHFCF₃).

Je žádoucí, aby farmaceutický prostředek podle vynálezu neobsahoval žádné složky, které mohou vyvolat degradaci ozonu ve stratosféře. Je zvláště žádoucí, aby prostředek byl prostý volných chlorovaných a fluorovaných uhlovodíků, zvláště takových, které neobsahují vodíkové atomy, jako jsou CC1₃F, CC1₂F₂ a CF₃CCl₃. Pod pojmem v podstatě prostý” se rozumí nižší obsah než 1 % hmotnostní, vztaženo na fluorovaný uhlovodík nebo chlorovaný a fluorovaný uhlovodík s obsahem vodíku jako hnací plyn, zvláště jde o obsah nižší než 0,5 %, například 0,01 % hmotnostní nebo ještě méně.

Hnací plyn může obsahovat pomocnou látku, která má vyšší polaritu a/nebo vyšší teplotu varu než hnací plyn. Polární pomocné látky, které je možno k tomuto účelu použít jsou například alifatické alkoholy o 2 až 6 atomech uhlíku a polyoly, jako ethanol, isopropanol a propylenglykol, zvláště výhodný je ethanol. Obvykle je zapotřebí pouze malého množství polární pomocné látky, například 0,05 až 3,0 % hmotnostních ke zlepšení stability disperze, větší množství než 5 % hmotnostních mohou vést k rozpouštění účinné látky. Prostředky podle vynálezu s výhodou obsahují méně než 1 %, například 0,1 % hmotnostní polární pomocné látky.

výhodou jsou však prostředky podle vynálezu v podstatě prosté polárních pomocných látek, zvláště ethanolu. Vhodné těkavé pomocné látky zahrnují nasycené uhlovodíky, jako propan, n-butan, isobutan, pentan a isopentan a alkylethery, jako dimethylether. Obecně může být až 50 % hmotnostních hnacího plynu tvořeno těkavým pomocným prostředkem, například může jít o 1 až 30 % hmotnostních těkavého nasyceného uhlovodíku o l až 6 atomech uhlíku.

Farmaceutický prostředek ve formě aerosolu podle vynálezu může mimoto obsahovat alespoň jedno smáčedlo, které musí být přijatelné z fyziologického hlediska při podávání inhalací. Do této skupiny spadají smáčedla typu kyseliny olejové, sorbitantrioleátu (Spán 85), sorbitanmonoolátu, sorbitanmonolaurátu, polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurátu, polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleátu, dále je možno použít přírodní lecithin, oleylpolyoxyethylen(2)ether, stearylpolyoxyethylen(2)ether, laurylpolyoxyethylen(4)ether, blokové kopolymery oxyethylenu a oxypropylenu, syntetický lecithin, diethylenglykoldioleát, tetrahydrofurfuryloleát, ethyloleát. isopropylmyristát, glycerylmonooieát, glycerylmonostearát, glycerylmonoricinoleát, cetylalkohol, stearylalkohol, polyethvlenglykol 400, cetylpyridiniumchlorid, benzalkoniumchlorid. olivový olej, glycerylmonolaurát, kukuřičný olej, olej z bavlníkových semen a ze slunečnicových semen.

V případě potřeby je možno použít smáčedlo v aerosolovém prostředku ve formě povlaku částic beclomethasondipropionátmonohydrátu. V tomto případě je často výhodné použití v podstatě neiontových smáčedel, která mají dostatečnou rozpustnost ve v podstatě nepolárních rozpouštědlech, vzhledem k tomu, že tímto způsobem je možno usnadnit povlékání částic léčiva při použití roztoků smáčedel v nepolárních rozpouštědlech, v. nichž má účinná látka omezenou nebo minimální rozpustnost.

Podstatu vynálezu tvoří rovněž způsob výroby farmaceutického prostředku ve formě aerosolu, který spočívá v tom. že se disperguje mikronizovaný beclomethasondipropionátmonohydrát

- _>

v roztoku smáčedla, například lecithinu ve v podstatě nepolárním rozpouštědle, například nižším alkanu, jako isopentanu nebo chlorovaném a fluorovaném uhlovodíku, například trichlorfluormethanu, disperze se popřípadě homogenizuje, například pomocí ultrazvuku, rozpouštědlo se odstraní a popřípadě se současně a/nebo následně rozruší výsledný pevný materiál a takto 5 získané léčivo ve formě částic, opatřených povlakem smáčedla se disperguje ve zvoleném hnacím prostředku ve vhodném zásobníku pro aerosoly, například při použití ultrazvuku. Může • být výhodné přidat jakékoli pomocné rozpouštědlo po smísení solvátu. opatřeného povlakem a hnacího prostředku tak, aby byly minimalizovány jakékoliv rozpouštěcí účinky pomocného rozpouštědla a zvýšila se stabilita disperze.

Množství smáčedla. použitého při tvorbě povlaku na částicích účinné látky se pohybuje v rozmezí 0,1 až 10. s výhodou 1 až 10 % hmotnostních, vztaženo na množství účinné látky. V případě, že smáčedlo je přítomno ve formě povlaku, je jeho množství s výhodou voleno tak, aby byl vytvořen v podstatě monomolekulámí povlak smáčedla.

Je však výhodné, aby farmaceutický prostředek podle vynálezu byl v podstatě prostý smáčedel.

Ve zvláště výhodném provedení obsahuje farmaceutický prostředek ve formě aerosolu podle vynálezu beclomethasondipropionátmonohydrát, alespoň 0,015 % hmotnostních vody a alespoň 20 jeden fluorovaný uhlovodík nebo chlorovaný a fluorovaný uhlovodík s obsahem vodíku jako hnací prostředek.

Je zřejmé, že farmaceutické prostředky ve formě aerosolu mohou obsahovat ještě další účinné složky. Aerosolové prostředky s obsahem dvou účinných látek v běžném hnacím systému jsou 25 známé například při léčení dýchacích poruch, jako je astma. Prostředek podle vynálezu tedy může obsahovat ještě alespoň jednu další účinnou látku ve formě částic. Další účinné látky je možno volit z látek, které je možno použít k inhalaci a které je možno přidávat ve formě, v podstatě nerozpustné ve zvoleném hnacím prostředku. Takovou účinnou látkou mohou být například analgetika. jako kodein, dihydromorfin, ergotamin, fentanyl nebo morfin, prostředky 30 proti angíně, jako diltiazem, antialergika, jako cromoglykát, ketotifen nebo nedocromil, látky proti infekcím, jako cefalosporiny, peniciliny, streptomycin. sulfonamidy, tetracykliny a pentamidin, antihistaminové látky, jako methalyrilen, protizánětlivé látky, jako fluticason, flunisolid, budesonid. tipredan nebo triamcinolanacetonid, látky proti kašli, jako noscapin, bronchodilatační látky, jako salmeterol, salvutanol, efedrin, adrenalin, fenoterol. formoterol, 35 isoprenalin, metaproterenol, fenylefrin, fenylpropanolamin, pirbuterol, reproterol, timiterol, terbutalin, isoetharin, tulobuterol, orciprenalin nebo (-)-4-amino-3.5-dichlor-alfa-///6-/2-(2pyridinyl)ethoxy/hexvl/amino/methyl/benzenmethanol, diuretika, jako amilorid, anticholinergní látky, jako ipratropium, atropin nebo oxitropium, hormony, jako kortison, hydrokortison nebo prednisolon xanthiny, jako aminofyllin, cholintheofyllinát, lysintheofýllinát nebo theofyllin 40 a bílkoviny a peptidy, použitelné k léčebným účelům, jako insulin nebo glukagon. Je zřejmé, že v případě potřeby je tyto účinné látky možno použít ve formě solí, například s alkalickými kovy nebo s aminy nebo ve formě adičních solí s kyselinami, nebo ve formě esterů, jako nižších alkylesterú nebo solvátú, například hydrátů, tak, aby bylo možno dosáhnout optimálního účinku a/nebo optimální stálosti prostředku a/nebo minimalizace rozpustnosti účinné látky v hnacím 45 prostředku.

Zvláště výhodný prostředek ve formě aerosolu obsahuje salbutamol. například ve formě volné báze nebo sulfáty nebo salmeterol. například ve formě xinafoátu v kombinaci s beclomethasondipropionátmonohydrátem. Zvláště výhodná je kombinace salmeterolxinafoátu a 50 beclomethasondipropionátmonohydrátu.

Prostředky podle vynálezu je možno připravit dispergováním účinné látky a přidáním vody ve vhodném hnacím prostředku v příslušném zásobníku, například při použití ultrazvuku.

-4 CZ 281942 Β6

Prostředky podle vynálezu vytvářejí v průběhu stání slabě vločkovité suspenze, je však překvapující, že tyto suspenze je možno snadno redispergovat mírným protřepáním za vzniku suspenzí s velmi dobrými vlastnostmi, vhodných pro použití v tlakových inhalačních přístrojích i po delším skladování. Je výhodné použít co nejmenší množství pomocných látek a s výhodou se vyvarovat použití pomocných látek, jako smáčedel a pomocných rozpouštědel vzhledem k tomu, že prostředky mají být v podstatě prosté chuti a zápachu a mají být méně dráždivě a méně toxické než běžné prostředky.

Chemická a fyzikální stálost a farmaceutická přijatelnost aerosolových prostředků podle vynálezu může být stanovena známými postupy. Například chemickou stálost složek je možno prokázat vysokotlakou kapalinovou chromatografií HPLC, například po delším skladování výrobku. Fyzikální stálost je možno určit běžnými analytickými postupy, jako zkouškou na odměření látky ventilem při stanovení průměrné hmotnosti účinné látky při jednom uvedení ventilu do chodu, nebo zkouškou na reprodukovatelnost množství účinné látky při jednom uvedení ventilu do chodu a zkouškou na distribuci aerosolu.

Distribuci velikosti částic v aerosolovém prostředku podle vynálezu je možno měřit běžným způsobem, například zkouškou Twin Impinger nebo kaskádovou rázovou zkouškou. Zkouška Twin Impinger znamená stanovení uložení uvolněné dávky při použití tlakového přístroje A k inhalaci, tak, jak je tato zkouška definována v britském lékopise 1988, str. A204 - 207, dodatek XVII C. Tímto způsobem je možno vypočítat vdechnutelnou frakci aerosolového prostředku. Pod pojmem vdechnutelná frakce se rozumí to množství účinné složky, které se shromáždí ve spodní komoře při jednom uvedení ventilu do chodu, vyjádřeno v procentech celkového množství účinné látky, které se uvolní při uvedení ventilu do chodu. Bylo prokázáno, že prostředky podle vynálezu mají množství vdechnutelné frakce alespoň 20 % hmotnostních, s výhodou 25 až 70, například 30 až 60 % hmotnostních.

Prostředky podle vynálezu je možno plnit do zásobníků, vhodných pro farmaceutické prostředky ve formě aerosolů. Zásobník musí vydržet tlak par hnacího prostředku, může jít o nádobku z plastické hmoty nebo ze skla, opatřeného povlakem z plastické hmoty, s výhodou jde o nádobku z kovu, například hliníku, nádobka může být anodisována, opatřená povlakem laku a/nebo plastické hmoty, zásobník se pak uzavře odměmým ventilem. Odměmý ventil je konstruován tak. aby bylo možno odměřit stanovené množství prostředků uvedením ventilu do chodu a je opatřen těsněním, aby nedocházelo k úniku hnacího prostředku ventilem. Těsnění může být tvořeno jakýmkoliv vhodným elastomemím materiálem, jako polyethylenem s nízkou hustotou, chlorbutylovou pryží, černou nebo bílou butadienakrylonitrilovou pryží, butylovou pryží nebo neoprenem. Vhodné ventily se běžně dodávají a jsou vyráběny známým firmami, jako Valois, Francie (DF10, DF30, DF60), Bespak plc., UK (například BK300, BK356) a 3MNeotechnic Ltd., UK (například Spraymiser™).

Pro výrobu velkých šarží pro plnění inhalačních přístrojů v průmyslovém měřítku je možno užít běžných průmyslových postupů a zařízení tak, jak jsou ve farmaceutickém průmyslu užívány pro výrobu aerosolových prostředků. Je možno například postupovat tak, že se odměmý ventil spojí s hliníkovým zásobníkem za vzniku prázdného inhalačního přístroje. Účinná látka v částicové formě a voda se vloží do plnicí nádoby a kapalný hnací prostředek se pod tlakem plní přes plnicí nádobu do nádoby pro zpracování. Suspenze účinné látky se promísí před přívodem do plnicího stroje a pak se podíl této suspenze naplní přes odměmý ventil do zásobníku. Je také možno postupovat tak, že se voda, rozpustí v kapalném hnacím prostředku před přípravou suspenze účinné látky v hnacím prostředku s obsahem vody. Suspenze účinné látky se pak pod tlakem plní do prázdného přístroje běžným způsobem. U šarží, připravených pro farmaceutické použití se hmotnost každého naplněného přístroje kontroluje, přístroj se označí číslem šarže a uloží před zkouškou na uvolnění účinné látky.

- 5 CZ 281942 Β6

Každý naplněný přístroj se před použitím opatří vhodným náústkem tak, aby bylo možno vytvořit přístroj pro odměřování inhalované dávky do plic nebo do nosní dutiny nemocného. Vhodný nástavec nebo náústek je například tvořen pomůckou pro ovládání ventilu a válcovým nebo konickým průchodem, jímž může být účinná látka přivedena z naplněného přístroje odměmým ventilem do nosu nebo do úst nemocného. Inhalační přístroje jsou upraveny pro uvolnění předem určené dávky účinné látky při každém uvedení ventilu do chodu, jde například o 10 až 5000 mikrogramů účinné látky v jedné dávce.

Účinná látka může být určena k léčení mírných, středně závažných, těžkých akutních nebo chronických příznaků nebo k profylaktickému upotřebení. Je zřejmé, že mimoto bude podávaná dávka záviset na věku a stavu nemocného, na použité účinné látce a na častosti podání a určí ji ošetřující lékař. V případě kombinace účinných látek bude uvolněná dávka každé složky obvykle odpovídat dávce, která by byla užita pro tuto složku v případě, že by byla použita sama o sobě. Účinné látky je možno podávat jednou nebo vícekrát denně, například 1 až 8x denně a při každém podání je možno uvést ventil do chodu 1,2, 3 nebo 4x.

Vhodná denní dávka se může pohybovat například v rozmezí 100 až 2000 mikrogramů beclomethasondipropionátu v závislosti na závažnosti onemocnění.

Při jednom uvedení ventilu do chodu je možno uvolnit například 50, 100, 200 nebo 250 mikrogramů beclomethasondipropionátu. Typicky obsahuje každý naplněný přístroj 100, 160 nebo 240 odměřených dávek účinné látky.

Naplněné inhalační přístroje a inhalační přístroje s odměmým ventilem rovněž tvoří část podstaty vynálezu.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno použít k léčení onemocnění dýchacích cest, například astmatu tak, že se podá účinná dávka pomocí inhalace.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení wnálezu

Příklad 1 mg mikronisovaného beclomethasondipropionátmonohydrátu spolu s 6,1 mg vody se naváží do čisté, suché skleněné lahve, opatřené povlakem z plastické hmoty. Pak se z vakuové baňky přidá ještě 18,2 g 1,1,1,2-tetrafluorethanu s obsahem vody přibližně 17 ppm. Láhev se rychle uzavře odměmým ventilem. Výsledný aerosol obsahuje 330 ppm vody a jedním uvedením ventilu do chodu se uvolní 75,8 mg směsi s obsahem 250 mikrogramů beclomethasondipropionátmonohydrátu.

Příklad 2

52,2 g mikronisovaného beclomethasondipropionátmonohydrátu, 44 ml vody a 1,l,1,2-tetrafluorethan do 72,8 kg se uloží do tlakové nádoby a důkladně promísí mísícím zařízením při vysokém střihovém namáhání. Podíly 18.2 g vzniklé suspenze se plní do hliníkových nádobek, opatřených odměmým ventilem, nádobky se plní pod tlakem přes ventil při použití běžného plnicího zařízení. Výsledné inhalační přístroje obsahují směs s obsahem 605 ppm přidané vody a 13.04 mg beclomethasondipropionátmonohydrátu. Při každém uvedení ventilu do

-6CZ 281942 B6 chodu se uvolní 75,8 mg směsi s obsahem 50 mikrogramů beclomethasondipropionátmonohydrátu.

Příklad 3

260,7 g mikronisovaného beclomethasondipropionátmonohydrátu, 44 ml vody a 1,1,1,2-tetrafluorethan do 72,8 kg se uloží do tlakové nádoby a důkladně promisí mísícím zařízením při vysokém střihovém namáhání. Podíly 18,2 g vzniklé suspenze se plní do hliníkových nádobek, uzavřených odmémým ventilem, plnění se provádí pod tlakem přes ventil při použití běžného plnicího zařízení. Směs v inhalačním přístroji obsahuje 605 ppm přidané vody a 65,2 mg beclomethasondipropionátmonohydrátu. Při každém uvedení ventilu do chodu se uvolní 75,8 mg směsi s obsahem 250 mikrogramů beclomethasondipropionátu.

Příklad 4 mg mikronisovaného beclomethasondipropionátmonohydrátu se přímo naváží do otevřené hliníkové nádobky spolu se 6 mikrolitry vody. Pak se nádobka uzavře odměmým ventilem a přes ventil se pod tlakem přidá 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorethan do hmotnosti 21,4 g. Výsledný aerosol obsahuje 280 ppm přidané vody a při jednom uvedení ventilu do chodu se uvolní 89,2 mg směsi s obsahem 258,3 mikrogramů beclomethasondipropionátmonohydrátu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický aerosolový prostředek na bázi beclomethasondipropionátmonohydrátu, vyznačující se tím, že obsahuje

a) alespoň 0,015 % hmotnostních vody kromě krystalizační vody, vázané monohydrátem, a

b) hnací plyn na bázi C| - C₄ chlorovaných a fluorovaných uhlovodíků s obsahem vodíku, C| C₄ fluorovaných uhlovodíků s obsahem vodíku nebo perfluorovaných uhlovodíků, a kde velikost částic monohydrátu je menší než 20 mikrometrů.
2. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že beclomethasondipropionátmonohydrát ve formě částic je jeho hlavní složkou, přičemž dále obsahuje alespoň 0,015 % hmotnostních vody a alespoň jeden hnací plyn na bázi C| - C₄chlorovaných a fluorovaných uhlovodíků s obsahem vodíku, C, - C₄ fluorovaných uhlovodíků s obsahem vodíku nebo perfluorovaných uhlovodíků.
3. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároků 1 nebo 2, tím, že obsahuje 0.015 až 0,1 % hmotnostních přidané vody.
4. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároků 1 až 3, tím, že obsahuje alespoň 0,026 % hmotnostních přidané vody.
5. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároků 1 až 4, tím, že obsahuje 0.026 až 0,08 % hmotnostních přidané vody.

vyznačující se vyznačující se vyznačující se

- 7 CZ 281942 B6
6. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároků I až 5, vyznačující se tím, že hnací prostředek je tvořen fluorovaným uhlovodíkem s obsahem l až 4 atomů vodíku.
7. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že jako hnací prostředek obsahuje 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan.
8. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároku 6,' vyznačující se tím, že jako hnací prostředek obsahuje 1,1,1,2-tetrafluorethan.
9. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje 0,03 až 0,08 % hmotnostních přidané vody a 1,1,1,2-tetrafluorethan jako hnací prostředek.
10. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje 0,02 až 0,05 % hmotnostních přidané vody a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-npropan jako hnací prostředek.
11. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že beclomethasondipropionátmonohydrát obsahuje v množství 0,005 až 10 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
12. Farmaceutický aerosolový prostředek podle nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že jeho vdechnutelná frakce obsahuje alespoň 20 % hmotnostních účinné látky.

Konec dokumentu